一種含間質水解劑的抗癌緩釋注射劑的製作方法

2023-06-07 23:51:56 2

專利名稱：一種含間質水解劑的抗癌緩釋注射劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含間質水解劑的抗癌緩釋注射劑，屬於藥物技術領域。具體而言，本發明提供一種同載間質水解劑和抗癌藥物的緩釋注射劑或緩釋植入劑，其中的抗癌藥物為烷化劑、嘌呤衍生物和/或激素類抗癌藥物。該抗癌緩釋劑可有效地抑制或破壞實體腫瘤間質及腫瘤血管，並能抑制腫瘤的新生血管，有效降低腫瘤內的張力、間質壓力、間質粘性，進而提高其間質液導率，有利於藥物進入實體腫瘤以及在腫瘤內的有效擴散。
背景技術：
癌症的治療主要包括手術、放療及化療等方法。其中手術治療不能清除散在的瘤細胞，因此常復發或導致腫瘤細胞因手術刺激而擴散轉移；放療和傳統的化療不具選擇性，難於腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應的限制。參見孔等「瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤」《外科腫瘤雜誌》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長」，參見梁等「抗癌藥物脈衝篩選後增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力並伴有基因表達的改變」《國際癌症雜誌》111期484-93頁，2004年(Liang Y，et al.，Int JCancer.2004；111(4)484-93)。
抗腫瘤藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應。大量體內外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等「瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤」《外科腫瘤雜誌》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等「瘤內放置順鉑治癒大鼠原發腦腫瘤」《外科腫瘤雜誌》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請號001111264，001111272)及美國發明專利(專利號6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實體腫瘤由腫瘤細胞和腫瘤間質組成，其中腫瘤間質中的血管不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散，參見尼提等「細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響」《癌症研究》60期2497-503頁，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。
腫瘤間質中的血管及結締組織中的纖維蛋白及膠原蛋白等成分與過度增生的腫瘤細胞導致實體腫瘤的間質壓力(interstitial pressure)高、間質粘性(interstitialviscosity)大、組織張力係數(tissue tensile modulus)大、間質液導率(hydraulicconductance)低。以上諸因素大大限制了藥物進入實體腫瘤以及在腫瘤內的有效擴散，因此構成腫瘤化療的主要障礙。
不僅如此，腫瘤間質中的血管對常規化療藥物並不敏感，常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。

發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種含間質水解劑的抗癌緩釋注射劑，屬於藥物技術領域。具體而言，本發明提供一種同載間質水解劑和抗癌藥物的緩釋注射劑或緩釋植入劑，其中的抗癌藥物為烷化劑、嘌呤衍生物和/或激素類抗癌藥物。
間質水解劑和烷化劑、嘌呤衍生物和/或激素類抗癌藥物單獨應用時均能抑制腫瘤生長，聯合應用時還能增加腫瘤細胞對相互的敏感性。國內外已廣泛用於治療多種實體腫瘤。然而在應用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。
除此之外，將間質水解劑和或抗癌藥物製成緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的併發症、降低病人的費用。以上意外發現構成本發明的主要內容。
本發明抗實體腫瘤緩釋劑包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分中的間質水解劑為血管抑制劑和/或蛋白水解酶。血管抑制劑除具有抑制腫瘤細胞生長的作用外，可有效地抑制或破壞腫瘤的血管並能抑制腫瘤的新生血管的形成，進而不僅使腫瘤細胞失去生長所需的支架及營養物質的來源，與蛋白水解酶合用或單獨應用還可明顯促進化療藥物進入腫瘤及在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散；蛋白水解酶可有效降解腫瘤間質中的血管及結締組織中的纖維蛋白及膠原蛋白等成分，有效降低腫瘤內的張力、間質壓力、間質粘性，進而提高其間質液導率，有利於藥物進入實體腫瘤以及在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散。以上意外發現構成本發明的主要內容。
本發明的複方藥物組合物可製成任意製劑形式，如，但不限於，膠囊、緩釋劑、顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、注射劑、軟膏、貼劑、植入劑、緩釋劑植入劑、緩釋劑注射劑等。其中以緩釋劑為優選，以緩釋劑植入劑和緩釋劑注射劑為最優選。
本發明針對現有技術的不足，提供一種新的含間質水解劑和抗癌藥物的緩釋注射劑。
本發明間質水解劑緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒。
抗癌有效成分為間質水解劑與抗癌藥物的組合，間質水解劑選自血管抑制劑和或蛋白水解酶，抗癌藥物為烷化劑、嘌呤衍生物和/或激素類抗癌藥物。
間質水解劑製成的藥物主要經口服或靜脈注射等常規途徑給藥，本發明的給藥方式為局部緩釋給藥，在顯著增強藥物的治療效果的同時明顯降低其全身的毒性作用。就具有抗癌活性的間質水解劑而言，並非所有緩釋輔料均可達到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發明中所選的間質水解劑在人體或動物體內於一定的時間內緩慢釋放的藥用輔料必須經過大量創造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經過大量的創造性勞動才能確定。相關數據，特別是動物體內釋放特性的數據需要經過體內外大量創造性的實驗才能獲得，並非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。
以上意外發現構成本發明的主要內容。
間質水解劑為血管抑制劑和/或蛋白水解酶，血管抑制劑除具有抑制腫瘤細胞生長的作用外，可有效地抑制或破壞腫瘤的血管並能抑制腫瘤的新生血管的形成，進而不僅使腫瘤細胞失去生長所需的支架及營養物質的來源，與蛋白水解酶合用或單獨應用還可明顯促進化療藥物進入腫瘤及在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散；蛋白水解酶可有效降解腫瘤間質中的血管及結締組織中的纖維蛋白及膠原蛋白等成分，有效降低腫瘤內的張力、間質壓力、間質粘性，進而提高其間質液導率，有利於藥物進入實體腫瘤以及在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散。
蛋白水解酶選自彈性蛋白酶、胰彈性蛋白酶、金屬蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、鏈黴蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶、枯草桿菌蛋白酶、木瓜酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、纖溶酶、舍雷硫代肽酶、胰酶、組織蛋白酶-G、半胱氨酸蛋白酶、硫酯酶、醯胺轉移酶、轉酯酶活性、纖溶酶原激活劑、膠原酶、多形核白細胞絲氨酸蛋白酶、核酸酶、脂肪酶、酯酶、鏈激酶、糖苷酶、透明質酸酶、神經氨酸酶、澱粉酶、鬆弛肽、幹擾素(γ-幹擾素)和纖維蛋白酶中的一種或其組合。
其中以彈性蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、鏈黴蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G、纖溶酶原激活劑、膠原酶、鏈激酶、糖苷酶、透明質酸酶、溶菌酶、鬆弛肽、幹擾素(γ-幹擾素)和纖維蛋白酶為優選。
血管抑制劑選自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙麴黴素、TNP-470中的一種或其組合。
以上新生新生血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限於，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述新生血管抑制劑在緩釋劑中所佔的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，5％-30％為最佳。
本發明的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成生物有效成分0.5-60％緩釋輔料41-99.9％助懸劑 0.0-30％(B)溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒。
其中，普通溶媒包括蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液；特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。當緩釋微粒(A)中的助懸劑為「0」時，溶媒(B)為特殊溶媒。
本發明所述之緩釋微粒由藥用有效成分與緩釋輔料和/或助懸劑組成，其中，有效成分可為間質水解劑與烷化劑、嘌呤衍生物和/或激素類抗癌藥。
烷化劑選自下列之一或組合環磷醯胺(CTX)、美法侖(Melphalan)、瘤可寧(chlorambucil)、4H-過氧環磷醯胺(4H-CTX)、異環磷醯胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥環磷醯胺、磺磷醯胺(Sufosfamide)、地磷醯胺(Defosfamide)、馬磷醯胺(Mafosfamide)、培磷醯胺(Perfosfamide)、曲磷胺(Trofosfamide)、卡唑硫醯胺、美他法侖(Metamelfalan)、氮甲(Formylmerphalan)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奧舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、依託格魯(乙環氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、哌泊溴烷(雙溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌醯硫烷，Piposulfan)、癌寧(triethylenemelamine)、環氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替哌(Benzodepa)、嘌嘧替哌(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替哌(Aza-TEPA)、烏瑞替哌(Uredepa)或上述藥物的鹽。
上述烷化劑以環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依託格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌為優選。
上述烷化劑的鹽包括硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
烷化劑在緩釋劑中的重量百分比從0.01％-90％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
鳥嘌呤類似物選自苄基鳥嘌呤、O6-苄基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基2』-脫氧鳥苷、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-O6-苄基鳥嘌呤、8-甲基-O6-苄基鳥嘌呤、8-羥基-O6-苄基鳥嘌呤、8-溴基-O6-苄基鳥嘌呤、8-氧-O6-苄基鳥嘌呤、8-三氟甲基-O6-苄基鳥嘌呤、O6-苄基尿酸、O6-苄基黃嘌呤、O6-苄基-2-氟次黃嘌呤、二乙醯-O6-苄基-8-氧鳥嘌呤、O6-苄基-8-甲基鳥嘌呤、O6-苄基-8-氧代鳥嘌呤、O6-苄基-8-溴化鳥嘌呤、O6-苄基-8-三氟甲基鳥嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-苄基-N2N2-二甲基鳥嘌呤、O6-苄基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-新戊醯氧甲基鳥嘌呤、O6-苄基-7-新戊醯氧甲基鳥嘌呤、O6-苄基-8-溴基-7-新戊醯氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-苄基-7-新戊醯氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-苄基-7-新戊醯氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-苄基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-苄基-9-甲基鳥嘌呤、或乙醯基-O6-苄基-8-氧基鳥嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-苄基-N2 N2-二甲基鳥嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-苄基-N2-鳥苷、N(7)-甲基鳥嘌呤、O6-苄基-9-氰基鳥嘌呤、O6-苄基-N2-鳥苷、O6-環鏈烯基鳥嘌呤、1-環丁烯甲基鳥嘌呤、1-環戊烯基甲基鳥嘌呤和O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤中的一種或其組合。
鳥嘌呤類似物在組合物中所佔的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.1％-50％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。均為重量百分比。
激素類抗癌藥主要為類固醇激素和激素拮抗劑，包括，但不限於，曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、託瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、比卡魯胺。
以上激素類抗癌藥可用於各種激素依賴的腫瘤，但不同藥物具有相對腫瘤選擇性，如，他莫昔芬、吡魯米特、魯比特康、濤瑞米芬等主要用以治療依賴雌激素的腫瘤，如乳腺癌及子宮內膜癌；氟他米特、誇單矽藍、和比卡魯胺主要用以治療依賴雄激素的腫瘤，如前列腺癌；而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、雷洛昔芬、氨魯米特、氯米芬、託瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦則用以治療乳腺癌、前列腺癌及子宮內膜癌。
激素類抗癌藥在組合物中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
可用的藥用輔料很多，本發明是從數百種輔料中篩選的幾種緩釋輔料，所選的緩釋輔料能將本發明所選的藥物在人及動物體內釋放數十天，釋放從數小時開始，持續30-50天(見說明書中的實施例)。所得到的產品是抗癌緩釋劑。緩釋輔料的選擇，特別是與不同藥物的組合需要經過大量的創造性勞動才能確定，並非經過有限的實驗就能確定，因而具有非顯而易見性。
緩釋輔料粘度範圍IV(dl/g)為0.1～1.0，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環已酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
本發明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優選如下彈性蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、鏈黴蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G、纖溶酶原激活劑、膠原酶、鏈激酶、糖苷酶、透明質酸酶、溶菌酶、鬆弛肽、幹擾素、纖維蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼託馬或馬立馬司他與1-40％的環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依託格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌、苄基鳥嘌呤、O6-苄基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基尿酸、O6-苄基黃嘌呤、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、託瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
緩釋輔料為生物可容性、可(或非)降解吸收多聚物，優選矽橡膠、外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。
本發明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限於，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以5,000-30,000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限於，5000-100,000，但以5,000-50,000為優選，以10,000-30,000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限於，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的複合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的複合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限於，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度範圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉變溫度範圍為55～65℃，熔點175～185℃。
除上述輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限於，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限於，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限於，鉀鹽和鈉鹽等。
助懸劑用於製備和/或有效懸浮、穩定和/或保護各種藥物或緩釋微球(或微囊)，從而使所製得的注射劑注射性好、不容易堵塞、穩定性好、不易分層、黏度高。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。
溶媒的應用主要指特殊溶媒的應用在於有效懸浮、穩定和/或保護各種藥物或緩釋微球(或微囊)，從而製備相應的注射劑。特殊溶媒的應用會使所製得的注射劑具有更好的注射性、穩定性好及較高的黏度。
普通溶媒可為，但不限於，蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液，藥典有相應規定；本發明所指的特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑可為，但不限於，羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。特殊溶媒中助懸劑的含量為0.1-30％體積重量百分比，優選如下a)0.5-5％羧甲基纖維素鈉；或b)0.5-5％羧甲基纖維素鈉和0.1-0.5％吐溫80；或c)5-20％甘露醇；或d)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐溫80；或e)0.5-5％羧甲基纖維素鈉、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐溫80。
上述均為體積重量百分比，單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/l。下同。
助懸劑的含量因溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量、注射劑的製備方法及助懸劑的種類及其組成而定，如，羧甲基纖維素鈉可為0.5-5％，但以1-3％為優選，甘露醇和/或山梨醇為5-30％，但以10-20％為優選，而土溫20、土溫40或土溫80為0.05-2％，但以0.10-0.5％為優選。多數情況下，緩釋微粒由有效成分與緩釋輔料組成，溶媒為特殊溶媒。當溶媒為普通溶媒時，所懸浮之藥物或緩釋微球(或微囊)則由有效成分、緩釋輔料和/或助懸劑組成。換言之，當緩釋微粒(A)中的助懸劑為「0」時，溶媒(B)為特殊溶媒，當緩釋微粒(A)中的助懸劑不為「0」時，溶媒(B)可為普通溶媒或特殊溶媒。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。
注射劑的製備包括緩釋微球或藥物微粒的製備、溶媒的製備以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮，最後製成注射劑。
其中，緩釋微球或藥物微粒可用若干種方法製備如，但不限於，混合法、熔融法、溶解法、噴霧乾燥法製備微球、溶解法結合冷凍(乾燥)粉碎法、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、冷凍(乾燥)粉碎法、乾燥法、噴霧乾燥法和乳化法為優選。微球則可用於製備上述各種緩釋注射劑。懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)的粒徑因具體需要而定，可為，但不限於，1-300um，但以20-200um為優選，30-150um最優選。藥物或緩釋微球可製成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸。緩釋輔料為上述生物可容性、可生物降解或非生物降解多聚物。
溶媒的製備則取決於溶媒的種類， 普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液，但必需嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的製備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土溫80(0.1％)溶於生理鹽水中得相應得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特徵之一。溶媒的黏度取決於助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所製得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的製備有多種方法，一種是將助懸劑為「0」的緩釋微粒(A)直接混於特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為「0」的緩釋微粒(A)混於特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混於普通溶媒中，然後加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混於特殊溶媒中製得相應的混懸液，然後用真空乾燥等辦法去除混懸液中的水分，之後再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用於說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限於，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用於18-22號注射針頭和特製的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
注射劑的給藥途逕取決於多種因素。可經靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(如腹腔、胸腔、關節腔內及椎管內)、組織內、瘤內、瘤周、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。對於實體腫瘤，雖然可經上述途徑給藥，但以選擇性動脈、腔內、瘤內、瘤周注射為優選。為於原發或轉移腫瘤所在部位獲有效濃度，也可經多種途徑聯合給予，如靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(如腹腔、胸腔、關節腔內及椎管內)或選擇性動脈注射的同時結合局部注射。如此聯合給藥特別適用於對實體腫瘤。如瘤內、瘤周注射的同時結合全身注射。
注射劑的應用是利用高粘度的特殊溶媒將含藥微粒(球)，特別是緩釋微粒，製成相應的緩釋注射劑，從而使相應的藥物能夠以注射的方式輸入所需藥物的病人或哺乳動物體內。所注入的藥物可為，但不限於，上述藥物微粉或藥物緩釋微粒。
注射劑的應用包括緩釋微球或藥物微粒的應用、溶媒的應用以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮後製成的注射劑的應用。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可製成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然後與注射溶媒混合後製成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統懸浮於注射液中所得的製劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限於，蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液。助懸劑的目的在於有效懸浮含藥微球，從而利於注射之用。
抗癌有效成分主要為間質水解劑和抗癌藥物。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為間質水解劑或抗癌藥物時，抗癌緩釋注射劑主要用於增加其它途徑應用的抗癌藥物或間質水解劑的作用效果，或用於對放療或其它療法的增效。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為間質水解劑或抗癌藥物時，抗癌緩釋注射劑的應用及增效方式為(1)局部注射含間質水解劑的緩釋注射劑與其他途徑應用的抗癌藥物聯合；(2)局部注射含抗癌藥物的緩釋注射劑與其他途徑應用的間質水解劑聯合；或(3)局部注射含抗癌藥物的緩釋注射劑與局部應用的含間質水解劑的緩釋注射劑的聯合。
局部應用的抗癌緩釋注射劑還用於對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限於，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥。
抗癌藥物在緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。間質水解劑與抗癌藥物聯合應用時，間質水解劑與烷化劑和/或激素類抗癌藥的重量比為為1-19∶1到1∶1-19，以1-9∶1到1-9∶1為優選，以1-5∶1到1-5∶1為最優選。
微球用於製備緩釋注射劑，如混懸型緩釋注射劑、凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。在各種注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選。混懸型緩釋注射劑是將含有效成分的藥物緩釋微球或藥物微粒懸浮於溶媒中所得的製劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限於，蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液；嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑範圍可在1-300um，但以20-200um為優選，30-150um最優選；凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶於某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)後形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用於製備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，在各種高分子聚合物中以水溶性高分子聚合物為主選，如聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合。
優選的緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物。本發明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；
(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
因此，本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑，如，但不限於，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限於，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入劑，可因不同臨床需要而製成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種製備緩釋製劑的方法如，但不限於，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然後壓製成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然後固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解於溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散於聚合物溶液中，然後蒸發溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧乾燥法；及(v)冷凍乾燥法等。
抗癌緩釋植入劑的應用式同緩釋注射劑，緩釋植入劑的的抗癌有效成分及其重量百分比同緩釋注射劑，但優選為(1)1-40％的間質水解劑與1-40％的環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依託格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合；或(2)1-40％的間質水解劑與1-40％的苄基鳥嘌呤、O6-苄基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基尿酸或O6-苄基黃嘌呤的組合；或(3)1-40％的間質水解劑與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、託瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
所指間質水解劑優選彈性蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、鏈黴蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G、纖溶酶原激活劑、膠原酶、鏈激酶、糖苷酶、透明質酸酶、溶菌酶、鬆弛肽、纖維蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他。
抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝於整個藥用輔料中，也可包裝於載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌緩釋植入劑的有效成分也可均勻地包裝於脂質體中，或以現有技術方法製成微球。
抗癌植入劑呈多種形狀，如，但不限於，顆粒劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。其最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而製成各種形狀及各種劑型，如，但不限於，緩釋劑植入片、顆粒、膠囊、球、丸、散、棒。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種製備緩釋製劑的方法如，但不限於，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然後壓製成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然後固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解於溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散於聚合物溶液中，然後蒸發溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧乾燥法；及(v)冷凍乾燥法等。
本發明抗癌緩釋植入劑的抗癌有效成分及重量百分比可參照緩釋注射劑。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為間質水解劑或抗癌藥物時，抗癌緩釋植入劑的應用及增效方式同緩釋注射劑。
本發明抗癌緩釋植入劑可經多種途徑給予，在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、腔內、瘤內、瘤周放置為主，以瘤內、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優選，以腫瘤體內直接放置為最佳。
抗癌藥物的用量取決於很多因素，如，但不限於，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應。一般而言，間質水解劑及抗癌藥物可為0.01-1000毫克/公斤體重，以1-800毫克/公斤體重為理想，以5-80毫克/公斤體重為最理想，激素類抗癌藥物可為0.01-500毫克/公斤體重，以1-100毫克/公斤體重為理想，以5-50毫克/公斤體重為最理想緩釋植入劑的主要成份可製成多種劑型。如，但不限於，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限於，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。可為0.1-5mm(粗)×1-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
給藥途逕取決於多種因素，為於原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為間質水解劑或抗癌藥物時，抗癌緩釋植入劑的應用及增效方式同緩釋注射劑。
本發明可以用於製備治療人及動物的各種腫瘤的藥物製劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源於大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限於，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發明的技術方法作進一步的描述試驗1、不同方式應用烷化劑(美法侖)的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至1釐米直徑後將其分組。每組劑量均為2.5mg/kg美法侖。測定不同時間腫瘤內藥物含量(％)，結果表明，美法侖經不同方式應用後的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高並有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發現構成本發明的重要特徵。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。
試驗2、不同方式應用的藥物(膠原酶)的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至0.5釐米直徑後將其分組。每組劑量均為5mg/kg膠原酶。治療後第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，膠原酶經不同方式應用後的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高並有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。用間質水解劑作重複實驗，得同樣實驗結果。
試驗3、間質水解劑(透明質酸酶)和抗癌藥物的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為對照組和治療組(1-11)。治療組分為間質水解劑和抗癌藥物組。所用藥物劑量均為5mg/kg，間質水解劑經瘤內注射，抗癌藥物經腹腔注射。治療後第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結果表明，間質水解劑及所用抗癌藥物(曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬)在該濃度單獨應用時對腫瘤生長均有顯著的抑制作用(*P值小於0.05)，當聯合應用時可表現出非常顯著的增效作用(**P值小於0.001)。
試驗4、間質水解劑(膠原酶)和抗癌藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用按照試驗3所述方法測定膠原酶和抗癌藥物緩釋注射劑的抑瘤作用，所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。除膠原酶為2.5mg/kg外均為15mg/kg。其腫瘤細胞生長抑制效果(％)見表2所示。
表2
以上結果表明，間質水解劑為膠原酶，抗癌藥物為B米潑昔芬，B他莫昔芬，C可莫昔芬，D雷洛昔芬，E甾抗雌。上述在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗5、間質水解劑和抗癌藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用按照試驗3所述方法測定膠原酶和抗癌藥物緩釋注射劑的抑瘤作用，所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。間質水解劑(胰蛋白酶)和抗癌藥物的劑量為10mg/kg，治療30天。結果表明，所用間質水解劑及抗癌藥物(環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺)單獨應用時對多種腫瘤生長均有明顯的抑制作用(P＜0.05)，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用(P＜0.01)。進一步試驗表明，如此明顯的增效作用還見於胃蛋白酶、鏈黴蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G、纖溶酶原激活劑、膠原酶、鏈激酶、糖苷酶、透明質酸酶、溶菌酶、鬆弛肽、纖維蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他等間質水解劑與地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依託格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合。
試驗6、間質水解劑(吉非替尼)和抗癌藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(間質水解劑或抗癌藥物)和聯合治療組(間質水解劑和抗癌藥物)。藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療後第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果。結果表明，所用間質水解劑及抗癌藥物(苄基鳥嘌呤、O6-苄基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤)單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用(P＜0.05)，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用(P＜0.01)。進一步試驗表明，如此明顯的增效作用還見於厄洛替尼與苄基鳥嘌呤、O6-苄基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基尿酸或O6-苄基黃嘌呤組合的組合。
試驗7、間質水解劑(鬆弛肽)和抗癌藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。抗癌藥物經瘤內注射，間質水解劑經腹腔注射。劑量均為5mg/kg。治療後第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表3)。
表3
以上結果表明，所用間質水解劑及抗癌藥物(苄基鳥嘌呤、O6-苄基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
同樣的增效作用還見於溶菌酶與O6-苄基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基尿酸或O6-苄基黃嘌呤的聯合。
試驗8、間質水解劑(纖溶酶)和抗癌藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋植入劑經瘤內放置。劑量除纖溶酶為5mg/kg外均為15mg/kg。治療後第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。
表4
以上結果表明，所用間質水解劑和抗癌藥物(地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺、六甲嘧胺)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗9、間質水解劑(脂肪酶)和抗癌藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定間質水解劑和抗癌藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表5。
表5
以上結果表明，所用間質水解劑及和抗癌藥物(曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗10、纖溶酶原激活劑和抗癌藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定間質水解劑和抗癌藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表6。
表6
以上結果表明，所用間質水解劑和抗癌藥物(艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、蘇尼替尼)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗11、間質水解劑和抗癌藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗7所述方法測定間質水解劑和抗癌藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結果表明間質水解劑(膠原酶、透明質酸酶、厄洛替尼)能顯著增強曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、託瑞米芬、來曲唑、依西美坦或比卡魯胺等抗癌藥物的抑瘤效果，增效作用在50-88％(P＜0.01)。
總之，所用間質水解劑和各種抗癌藥物單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。因此，本發明所述的有效成分為間質水解劑和/或任意一種抗癌藥物的組合。含有以上有效成分的藥物可製成緩釋微球，進而製成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優選，混懸注射劑的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，並非對其內容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg膠原酶和10mg亮丙瑞林，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％膠原酶和10％亮丙瑞林的注射用微球。然後將微球懸浮於含15％甘露醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為20cp-300cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是聚苯丙生中p-CPP∶SA為50∶50，所含抗癌有效成分及其重量百分比為5％的膠原酶、透明質酸酶、吉非替尼或厄洛替尼與15％的環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、去甲斑蝥素、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合，緩釋注射劑的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)。
實施例3.
將70mg分子量峰值為20000-40000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入15mg透明質酸酶和15mg美法侖，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的含藥固體組合物冷凍粉碎製成含15％透明質酸酶和15％美法侖的微粉，然後懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-340cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所用輔料為分子量峰值為40000-60000的聚乳酸(PLGA，50∶50)，所含抗癌有效成分及其重量百分比為10％的胃蛋白酶、分散酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶或纖溶酶與10％的環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺或去甲斑蝥素的組合；100cp-690cp(20℃-30℃時)。
實施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入20毫克纖溶酶和10毫克他莫昔芬，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20％纖溶酶和10％他莫昔芬的注射用微球。然後將微球懸浮於含5-15％山梨醇的注射液中，製得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-160cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為20％的纖溶酶、組織蛋白酶-G、纖溶酶原激活劑、鏈激酶或糖苷酶與10％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、託瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合；緩釋注射劑的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)。
實施例7.
將70mg分子量峰值為20000-40000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入20mg鏈激酶和10mg來曲唑，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20％鏈激酶與10％來曲唑的注射用微球。然後將微球懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為180cp-260cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是分子量峰值為40000-60000的聚乳酸(PLA)，所含抗癌有效成分及其重量百分比為15％的鏈激酶、糖苷酶、透明質酸酶、溶菌酶、鬆弛肽或纖維蛋白酶與15％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、他莫昔芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合；黏度為200cp-560cp(25℃-30℃時)。
實施例9將70mg聚苯丙生(20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入20mg間質水解劑和10mgO6-丁基鳥嘌呤，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20％間質水解劑和10％O6-丁基鳥嘌呤的注射用微球。然後將微球懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-160cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是聚苯丙生為20∶80，所含抗癌有效成分及其重量百分比為20％的溶菌酶、鬆弛肽、纖維蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼或培立替尼與10％苄基鳥嘌呤、O6-苄基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-苄基尿酸或O6-苄基黃嘌呤的組合；黏度為560cp-640cp(25℃-30℃時)。
實施例11加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9和10相同，但所不同的所含抗癌有效成分及其重量百分比為15％血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼或蘇尼替尼與15％的環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、去甲斑蝥素、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合，黏度為260cp-680cp(25℃-30℃時)。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所用緩釋輔料為(1)60-95％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)；(2)75-95％的聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]；或(3)70-95％的聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。
實施例13將70mg分子量峰值為25000-45000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg膠原酶、10mg透明質酸酶和10mg美法侖，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％膠原酶、10％透明質酸酶和10％美法侖的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比為(1)10％的膠原酶和10％透明質酸酶與10％的環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、去甲斑蝥素、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合；或(2)10％的膠原酶和10％透明質酸酶與10％的苄基鳥嘌呤、O6-苄基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基尿酸或O6-苄基黃嘌呤組合；或(3)10％的膠原酶和10％透明質酸酶與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、他莫昔芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]；g)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20。
上述實施例對本發明的技術方法作了進一步的描述。是為了舉例說明而不是要限定本發明的範圍。實際上，除本文所示和所述之外的本發明的各種改變，對於本領域熟練技術人員來說都可從說明書和圖表中顯而易見。當然這些改變應在所附的權利要求的範圍內。因此，應該認識到前面的說明書著重公開了本發明的某些特定實施方式及對其所做的等同改變或替換都是在所附權利要求書所述的構思和範圍內。
權利要求
1.一種含間質水解劑的抗癌緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括生物有效成分0.5-60％緩釋輔料41-99.9％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為抗癌有效量的間質水解劑與抗癌有效量的抗癌藥物的組合，抗癌藥物為烷化劑、嘌呤類似物和/或激素類抗癌藥；間質水解劑選自血管抑制劑和/或蛋白水解酶；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)。
2.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於烷化劑選自環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依託格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌之一或其組合。
3.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於嘌呤類似物選自苄基鳥嘌呤、O6-苄基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基2』-脫氧鳥苷、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-O6-苄基鳥嘌呤、8-甲基-O6-苄基鳥嘌呤、8-羥基-O6-苄基鳥嘌呤、8-溴基-O6-苄基鳥嘌呤、8-氧-O6-苄基鳥嘌呤、8-三氟甲基-O6-苄基鳥嘌呤、O6-苄基尿酸、O6-苄基黃嘌呤、O6-苄基-2-氟次黃嘌呤、二乙醯-O6-苄基-8-氧鳥嘌呤、O6-苄基-8-甲基鳥嘌呤、O6-苄基-8-氧代鳥嘌呤、O6-苄基-8-溴化鳥嘌呤、O6-苄基-8-三氟甲基鳥嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-苄基-N2N2-二甲基鳥嘌呤、O6-苄基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-新戊醯氧甲基鳥嘌呤、O6-苄基-7-新戊醯氧甲基鳥嘌呤、O6-苄基-8-溴基-7-新戊醯氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-苄基-7-新戊醯氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-苄基-7-新戊醯氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-苄基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-苄基-9-甲基鳥嘌呤、或乙醯基-O6-苄基-8-氧基鳥嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-苄基-N2 N2-二甲基鳥嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-苄基-N2-鳥苷、N(7)-甲基鳥嘌呤、O6-苄基-9-氰基鳥嘌呤、O6-苄基-N2-鳥苷、O6-環鏈烯基鳥嘌呤、1-環丁烯甲基鳥嘌呤、1-環戊烯基甲基鳥嘌呤或O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤之一或其組合。
4.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於激素類抗癌藥為阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫醯基)壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、γ-亞麻油酸、2-甲氧雌二醇、甲氧基降孕三烯炔二醇、4-羥基他莫昔芬、六氯環己烷、雷洛昔芬、己烯雌酚、雌二醇、雌酮、17α-雌二醇、雌二醇、2-羥雌酮、5，7，4三羥基異黃酮、黃體酮、美雄烷、雄激素、吡魯米特、魯比特康、濤瑞米芬、氟他米特、誇單矽藍、比卡魯胺、氨魯米特、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羥孕酮、達提斯可苷、環硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、託瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦或睪內酯。
5.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於蛋白水解酶選自彈性蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、鏈黴蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G、纖溶酶原激活劑、膠原酶、鏈激酶、糖苷酶、透明質酸酶、溶菌酶、鬆弛肽、幹擾素、纖維蛋白酶中的一種或其組合；血管抑制劑選自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他、煙麴黴素中的一種或其組合。
6.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於間質水解劑與抗癌藥物的重量比為1-19∶1到1∶1-19。
7.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
8.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於所述之藥物製劑為緩釋微球製成的緩釋劑、植入劑或緩釋植入劑。
9.根據權利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特徵在於所述之緩釋植入劑所用的緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；間質水解劑與抗癌藥物的重量比為1-19∶1到1∶1-19。
10.根據權利要求1和8所述之抗癌緩釋劑，其特徵在於所述之緩釋劑用於製備治療起源於人及動物的大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物，經瘤內或瘤周注射或放置給藥。
全文摘要
一種含間質水解劑的抗癌藥物緩釋劑為緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒。抗癌有效成分為間質水解劑與烷化劑、嘌呤類似物和/或激素類抗癌藥的組合；緩釋輔料選自聚乳酸及其共聚物、聚苯丙生、聚乳酸共聚物或混合物、EVAc之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素等，助懸劑的黏度為80cp－3000cp(20℃－30℃時)。緩釋微球還可製成緩釋植入劑，緩釋植入劑和緩釋注射劑腫瘤內或瘤周注射或放置，可有效地抑制或破壞實體腫瘤間質及腫瘤血管，並能抑制腫瘤的新生血管，有效降低腫瘤內的間質壓力，進而提高其間質液導率，有利於藥物進入實體腫瘤以及在腫瘤內的有效擴散，並能增強化療和/或放療的療效。
文檔編號A61K47/42GK1969828SQ20061020118
公開日2007年5月30日 申請日期2006年12月1日 優先權日2006年12月1日
發明者孫娟, 鄒會鳳, 劉恩祥, 賀潤平 申請人:濟南康泉醫藥科技有限公司