p38MAP激酶抑制劑及使用它的方法

2023-06-07 22:50:51 3

專利名稱：：p38MAP激酶抑制劑及使用它的方法p38MAP激酶抑制劑及使用它的方法
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：本發明涉及稠合吡唑並嘧啶衍生物及相關的化合物，它們的製備方法，包含它們的藥物製劑及使用它們的方法。促分裂原活化蛋白激酶(MAP)是脯氨酸-定向的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，它們通過雙重磷酸化激活它們的底物。所述激酶是通過多種信號活化的，這些信號包括營養和滲透壓、UV光、生長因子、內毒素以及炎性細胞因子。一組MAP激酶是p38激酶組，包括多種同工型(例如p38a、p39p、p38Y和p38S)。p38激酶負責磷酸化和活化轉錄因子以及其它激酶，並且被物理和化學應激、促炎細胞因子和細菌脂多糖激活。更為重要的是，據顯示p38磷酸化產物介導了炎性細胞因子，包括TNF和IL-1以及環加氧酶-2的產生。這些細胞因子的每一種都涉及多種疾病狀態和症狀。例如，TNF-a是一種主要由激活的單核細胞和巨噬細胞產生的細胞因子。過量或不受控制地產生TNF-a己經被認為是類風溼性關節炎發病的起因之一。最近，已經表明抑制TNF的產生在炎症、炎性腸病、多發性硬化和哮喘的治療中有廣泛應用。TNF還涉及病毒感染，例如HIV、流感病毒以及皰疹病毒，包括l型單純皰疹病毒(HSV-1)、2型單純皰疹病毒(HSV-2)、巨細胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人皰疹病毒-6(HHV-6)、人皰疹病毒-7(HHV-7)、人皰疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻氣管炎等。類似地，IL-1也是由激活的單核細胞和巨噬細胞產生的，在許多病理生理響應包括類風溼性關節炎、發熱和骨再吸收的減少中起作用。另外，p38的介入可能與中風、阿爾茨海默氏病、骨關節炎、肺損傷、膿毒性休克、血管發生、皮炎、牛皮癬和特異性皮炎有關。治療專利專家意見雜誌C/(9—.7te屍她她)，2000,M(1)。p38MAP激酶作為腫瘤學中的治療靶的作用已經綜述Podar等，治療革巴的專家意見CeWo"Aerapew"c7^ge&)2005,9，359-381;Schultz，藥物研究進展(屍ragmw/"Drag7e"^r/2)2003'60，59-92。通過抑制p38激酶而對這些細胞因子進行抑制有益於控制、減輕和緩解許多這些疾病狀態。本發明提供式Ia或Ib的化合物或其藥用鹽，其中n為0至4;R'為任選取代的苯基；R2為雜芳基，雜環基，-C(=0)-Ra，-CN，-S(0)mRa，-NRbC(=0)-Ra，-0-C一0)-Ra或-NRbS02Ra，其中m是0至2，Ra是垸基，雜烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羥基或烷氧基，並且Rb是氫或烷基；R3為氫或烷基；R4為氫，烷基，羥基，氨基，雜烷基，雜烷氧基，雜烷基氨基，雜環基，雜環基烷基，羥基環烷基，環烷基烷基，烷基磺醯基，烷基亞磺醯氨基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烷氧基，雜芳烷氧基，-(CHRc)r-C(=0)-Rd，-(CHRc)r-0-C(=0)-Rd，-(CHRc)r-NH-C(=0)-Rd或-S02-Rd，其中Re是氫，烷基或雜垸基；Rd是烷基，羥基，氨基，雜烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜環基;r是0至4;每個R5獨立地是烷基，滷素，滷代烷基，烷氧基，滷代烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，雜烷基，雜環基，雜環基烷基，羥基環垸基，環烷基烷基，烷氧基垸基氧基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，芳垸氧基，雜芳烷氧基，氰基垸氧基，鏈烯基烷氧基，炔基烷氧基，羥基烷基氧基，羥基烷基炔基烷氧基，-(CHRe)s-C(=0)-Rf，-(CHRe)s-0-C(=0)-Rf，-(CHRe)s-NH-C(O)-Rf或-S02-Rf，其中Re是氫，垸基或雜烷基；Rf是烷基，羥基，氨基，烷基氨基，雜垸基，芳基，芳浣基，雜芳基或雜環基；和s是0至4;X和Y是氮，或X和Y中的一個是氮而另一個是CRg;其中Rg是氫，垸基，羥基，垸氧基，氨基，滷代垸基，氰基，滷素，雜烷基，C—0)-Rh或-S02-Rh，其中Rh是氫或垸基；D、E和G中的一個或兩個是氮，或D、E和G是碳；W為鍵，O，S(O)t，CH2或NRi;其中t是0至2，並且Ri是氫，烷基，雜烷基，雜環基，羥基環烷基，^(0)-1^或-802-^，其中Ri是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜烷基或雜環基；或者W和W—起形成氰基；或者W和Ri與它們連接的原子一起可以形成雜環；A為O，CH2，S(O)u，C(=0)，NRk，或CH(ORk)，其中u是0至2，並且Rk是氫或垸基。在一個實施方案中，本發明提供式Ia或Ib的化合物，其中n為0至4;R1為任選取代的苯基；R2為雜芳基，雜環基，-C(=0)-Ra，-CN，-S(0)mRa，-NRbC(=0)-Ra，-0-C^O)-Ra或-NRbS02Ra，其中m是0至2，Ra是烷基，雜烷基，氨基，垸基氨基，二氨基，羥基或垸氧基，並且Rb是氫或烷基；R3為氫或烷基；R4為氫，烷基，羥基，氨基，雜烷基，雜烷氧基，雜烷基氨基，雜環基，雜環基烷基，羥基環垸基，環烷基垸基，垸基磺醯基，烷基亞磺醯氨基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烷氧基，雜芳垸氧基，-(CHRe)r-C(=0)-Rd，-(CHRc)r-0-C(=0)-Rd，-(CHRc)r-NH-C(=0)-Rd或-S(VRd，其中Re是氫，烷基或雜烷基；Rd是烷基，羥基，氨基，雜烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜環基；r是0至4;每個R5獨立地是烷基，滷代烷基，烷氧基，滷代烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，雜烷基，雜環基，雜環基烷基，羥基環烷基，環烷基烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，氰基垸氧基，炔基烷氧基，羥基烷基炔基烷氧基，-(CHRe)s-C(=0)-Rf，-(CHRe)s-0-C(=0)-Rf，-(0111、-麗-(:(=0)-1^或-802-1^，其中Re是氫，烷基或雜垸基；Rf是垸基，羥基，氨基，垸基氨基，雜垸基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜環基；和S是0至4;X和Y是氮，或X和Y中的一個是氮而另一個是CRg;其中Rg是氫，垸基，羥基，烷氧基，氨基，滷代烷基，氰基，滷素，雜烷基，C(O)-Rh或-S02-Rh，其中Rh是氫或烷基；D、E和G中的一個或兩個是氮，或D、E和G是碳；W為鍵，O，S(O)t，CH2或NRJ;其中t是0至2，並且Ri是氫，烷基，雜烷基，雜環基，羥基環烷基，《(=0)-^或-802-1^，其中RJ是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜烷基或雜環基；或者W和Ri與它們連接的原子一起可以形成雜環；A為O，CH2，S(O)u，C(=0)，NRk，或CH(OR")，其中u是0至2，並且Rk是氫或烷基。本發明的另一個方面提供了一種藥物製劑，其包含一種或多種式I化合物和用於該藥物製劑的藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑。本發朋的化合物是蛋白激酶的抑制劑，表現出有效的體內抗p38活性。相對於細胞周期蛋白依賴性激酶和酪氨酸激酶，它們對p38激酶具有選擇性。因此，本發明的化合物可以用於治療由促炎細胞因子例如TNF和IL-1介導的疾病。因而，本發明的另一個方面提供用於治療p38介導的疾病或症狀的方法，其中將治療有效量的一種或多種式I化合物向患者給藥。在本公開內容中引用的所有出版物都通過引用而將它們的全部內容結合在本文中。除非另外說明，本申請中，包括說明書和權利要求中使用的下列術語具有下面所給出的定義。必須注意的是，如在說明書和後附權利要求書中所用的，單數形式"一個"、"一種"或"所述的"包括多個所指對象，除非上下文清楚地表示有另外的含義。"烷基"是指1至6個碳原子的直鏈飽和一價烴部分或3至6個碳原子的支鏈飽和一價烴部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。"亞烷基"是指1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴部分或3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴部分，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。"鏈烯基"是指2至6個碳原子的直鏈一價烴基或3至6個碳原子的支鏈一價烴基，其含有至少一個雙鍵，例如乙烯基，丙烯基等。"亞鏈烯基"是指二價鏈烯基。"炔基"是指2至6個碳原子的直鏈一價烴基或3至6個碳原子的支鏈一價烴基，其含有至少一個叄鍵，例如乙炔基，丙炔基等。"亞炔基"是指二價炔基。"烷氧基"是指式-OR的部分，其中R是如本文中所定義的烷基部分。烷氧基部分的實例包括但不限於，甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。9"烷氧基烷基"是指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra是烷基，並且Rb是亞烷基，垸基和亞烷基如本文所定義。示例性的垸氧基烷基包括，舉例而言，2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、l-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和l-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。"烷氧基烷基氧基"和"垸氧基烷氧基"，它們可以互換地使用，是指式-O-R-O-R'的基團，其中R'是烷基，並且R是如本文定義的亞垸基。"烷基氨基"是指式-NR-R'的部分，其中R是氫或烷基，並且R'是如本文所定義的垸基。"垸氧基氨基"是指式-NR-OR'的部分，其中R是氫或垸基，並且R'是如本文所定義的烷基。"烷硫基"是指式-SR的部分，其中R是本文所定義的垸基。"烷基磺醯基"是指式-S02R的部分，其中R是如本文定義的垸基。"烷基磺醯基烷基"是指式Ra-SCVRb-的部分，其中Ra是烷基，並且Rb是如本文定義的亞烷基。示例性烷基磺醯基垸基包括例如3-甲磺醯基丙基，2-甲磺醯基乙基，2-甲磺醯基丙基等。"炔基烷氧基"是指式-O-R-R'的基團，其中R是亞垸基，並且R'是如本文定義的炔基。"氨基"是指基團-NR'R",其中R'和R"各自獨立地是氫或垸基。如本文使用的"氨基"包括"垸基氨基"和"二垸基氨基"。"烷基氨基垸基"是指基團-R-NHR'，其中R是亞烷基，並且R'是垸基。烷基氨基烷基包括甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，乙基氨基乙基等。"二烷基氨基烷基"是指基團-R-NR'R"，其中R是亞烷基，並且R鄰R"是如本文定義的烷基。二垸基氨基垸基包括二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基等。"氮基垸氧基"是指基團-OR-R'，其中R'是氨基，並且R是如本文定義的亞烷基。"烷基磺醯基醯氨基"是指式-NR'S02-R的部分，其中R是垸基，並且R'是氫或烷基。"芳基"指一價單環或雙環芳香烴部分，其任選被一個或多個取代基，三個取代基取代，每個取代基優選選自烷基、羥基、烷氧基、滷代烷基、滷代烷氧基、滷素、硝基、氰基、氨基、單-和二烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、醯基、雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳垸基和任選取代的雜芳烷基。特別優選的芳基取代基是滷化物。更具體而言，術語芳基包括但不限於，苯基、l-萘基、2-萘基等，其每一個可以是取代或未取代的。"芳烷基"是指式-R-R'的部分，其中R是亞烷基，並且R'是如本文定義的芳基。"芳烷氧基"是指基團-O-R-R'，其中R是亞垸基，並且R'是如本文定義的芳基。"取代的芳烷基"或"任選取代的芳垸基"是指芳浣基，其中芳基部分分別是取代的或任選取代的。"氰基垸氧基"是指式-O-R-CN的基團，其中R是如本文定義的亞烷基。"環烷基"指的是3至7個環碳的飽和一價環狀烴部分，例如，環丙基、環丁基、環己基、4-甲基-環己基等。環烷基可以任選被一個或多個取代基，優選被一個、兩個或三個取代基取代。優選地，環垸基取代基選自垸基、羥基、垸氧基、滷代垸基、滷代烷氧基、滷素、氨基、單-和二烷基氨基、雜烷基、醯基、芳基和雜芳基。"環烷基垸基"是指式R、Rd-的部分，其中Re是環垸基，並且Rd是如本文定義的亞烷基。"卣素(halo)"、"滷素(halogen)"和"滷化物，，在本文中可以互換地使用，並且指的是氟、氯、溴或碘。優選的滷化物是氟和氯，其中氟是特別優選的滷化物。"滷代垸基"是指被一個或多個相同或不同的滷素原子取代的烷基，例如，-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、畫CH2CCl3等。"雜烷基"是指如本文中所定義的烷基部分，其中一個或多個，優選一個、兩個或三個氫原子已經被取代基所代替，所述的取代基獨立地選自-ORa，-NRbRe(其中如果Rb和Re都獨立地為烷基、環垸基或環烷基烷基，則n是0或1，而如果不是，則n為0，-S(O)nRd(其中n是0至2的整數)，條件是，雜垸基部分的連接點是通過碳原子的，其中Ra是氫，醯基，烷氧基羰基，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，垸基磺醯基，氨基羰基，氨基磺醯基氨基，環烷基，或環烷基烷基；W和Re彼此獨立地是氫，醯基，垸氧基羰基，氨基羰基，氨基羰基，氨基磺醯基氨基，羥基烷基，烷氧基烷基，烷基磺醯基，環垸基，環烷基垸基，烷基磺醯基，氨基磺醯基，單-或二-烷基氨基磺醯基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，羥基烷基，烷氧基垸基，羥基烷基磺醯基或烷氧基烷基磺醯基；並且在n是0時，Rd是氫，烷基，環烷基，環垸基烷基，或芳基，並且在n是1或2時，Rd是烷基，環烷基，環烷基烷基，羥基垸基，烷氧基烷基，烷基氨基，氨基羰基，氨基磺醯基氨基，垸基磺醯基，氨基，或任選取代的苯基。代表性實例包括但不限於2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基-l-羥基甲基乙基，2，3-二羥基丙基，1-羥基甲基乙基，3-羥基丁基，2,3-二羥基丁基，2-羥基小甲基丙基，2-氮基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺醯基乙基，氨基磺醯基甲基，氨基磺醯基乙基，氨基磺醯基丙基，甲基氨基磺醯基甲基，甲基氨基磺醯基乙基，甲基氨基磺醯基丙基等。因而，羥基烷基和烷氧基烷基是雜垸基的子集。"雜芳基"是指5至12個環原子的一價單環或二環部分，具有至少一個芳環，所述芳環包含一個、兩個或三個選自N、O或S(優選N或O)的環雜原子，其餘的環原子是C，條件是雜芳基部分的連接點將在芳環上。該雜芳環任選被一個或多個取代基獨立地取代，並且優選被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自垸基、滷代垸基、羥基、烷氧基、滷素、硝基和氰基。更具體而言，術語雜芳基包括但不限於，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯並呋喃基、四氫苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯並噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並異噁唑基或苯並噻吩基、咪唑並[l,2-a]-吡啶基、咪唑並[2，l-b]噻唑基及它們的衍生物。"雜芳烷基"是指式-R-R'的部分，其中R是亞烷基，並且R'是如本文定的雜芳基。"雜芳烷氧基"是指基團-O-R-R'，其中R是亞垸基，並且R'是如本文定的雜芳基。"雜環基"是指3至8個環原子的飽和或不飽和非芳香環狀部分，其中一個或兩個環原子是選自N、O或S(0)n(其中n是0至2的整數)的雜原子，優選為N或O，餘下的環原子是C，其中一個或兩個C原子可以任選地被羰基所代替。雜環基環可以任選被一個或多個取代基獨立地取代，優選被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自烷基、滷代烷基、羥基垸基、滷素、硝基、氰基、氰基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-和二烷基氨基、芳烷基、-^-<:(0)116(其中乂是0或順、n是0或l，Re是氫、垸基、滷代烷基、羥基(當n是0時)、烷氧基、氨基、單-和二烷基氨基或任選取代的苯基，並且W是H或垸基)、-亞烷基-C(O)Rg(其中Rg是烷基、-ORh或NRiRJ，並且Rh是氫、垸基或滷代烷基，並且Ri和RJ獨立地是氫或垸基)和-S(O)nRk(其中n是0至2的整數)，從而當n是0時，Rk是氫、垸基、環垸基或環垸基烷基，並且當n是l或2時，Rk是烷基、環烷基、環烷基烷基、氨基、醯基氨基、單垸基氨基或二烷基氨基。雜環基取代基的特別優選基團包括烷基、滷代垸基、羥基烷基、滷素、羥基、烷氧基、氨基、單-和二烷基氨基、芳烷基和-S(O)nRk。具體地，術語雜環基包括但不限於，四氫呋喃基、吡啶基、四氫吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、硫代嗎啉代-l-氧化物、硫代嗎啉代-l,l-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氫-2//-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺醯基-哌啶-4-基及它們的衍生物，其每一個都可以被任選取代。"雜環基垸基"是指式-R-R'的部分，其中R是亞垸基並且R'是雜環基，亞垸基和雜環基如本文所定義。"雜環基氧基"是式-OR的部分，其中R是如本文所定義的雜環基。"雜環基烷氧基"是指式-OR-R'的部分，其中R是亞烷基並且R'是雜環基，亞垸基和雜環基如本文所定義。"羥基垸氧基"是指式-OR的部分，其中R是如本文定義的羥基垸基。"羥基烷基氨基"是指式-NR-R'的部分，其中R是氫或烷基，並且R'是如本文定義的羥基垸基。"羥基垸基氨基烷基"是指式-R-NR'-R"的部分，其中R是亞垸基，R'是氫或垸基，並且R"是如本文定義的羥基烷基。"羥基烷基"指的是雜烷基的子集，並且具體指的是如本文中所定義的垸基部分，該烷基部分被一個或多個，優選一個、兩個或三個羥基所取代，條件是同一碳原子帶有的羥基不超過一個。代表性的實例包括但不限於，羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、l-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、2-羥基畫1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。"羥基環烷基"指的是如本文所定義的環烷基部分的子集，並且具體指的是如本文所定義的環垸基部分，其中環烷基部分中的一個或多個，優選一個、兩個或三個氫原子被羥基取代基所代替。代表性的實例包括但不限於，2-、3-或4-羥基環己基等。"羥基烷基氧基"是指式-O-R-OH的基團，其中R是如本文定義的亞烷基。"羥基烷基炔基垸氧基"是指式-O-R-R'-R"-OH的基團，其中R和R"是亞垸基，並且R'是如本文定義的亞炔基。"離去基團"具有合成有機化學中常規的含義，即能夠被親核試劑置換的原子或基團，包括滷素(如氯、溴和碘)、鏈烷磺醯氧基、芳烴磺醯氧基、垸基羰氧基(例如，乙醯氧基)、芳基羰基氧基、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N,O-二甲基羥基氨基等。"任選取代的"，在與"芳基"，苯基"，"雜芳基"、"環烷基"或"雜環基"聯合使用時，是指獨立地被1至4個取代基，優選1或2個取代基任選取代的芳基，苯基，雜芳基，環垸基或雜環基，所述的取代基選自烷基，環垸基，環垸基垸基，雜垸基，羥基烷基，滷素，硝基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，醯基氨基，單-垸基氨基，二-烷基氨基，滷代烷基，滷代烷氧基，雜烷基，-COR(其中R是氫，垸基，苯基或苯基烷基)，-(CR，R")n-COOR(其中n是0至5的整數，R，和R，，獨立地為氫或烷基，並且R是氫，烷基，環烷基，環垸基垸基，苯基或苯基烷基)，或-(CR，R，，)n-CONRaRb(其中n為0至5的整數，R，和R"獨立地為氫或烷基，並且Ra和Rb彼此獨立地為氫，烷基，環烷基，環垸基垸基，苯基或苯基烷基)，或如本文其它地方提供的。"藥用賦形劑"是指用於製備藥物組合物的通常是安全、無毒並且既無生物學上的也無其它方面的不良作用的賦形劑，而且包括可用於獸醫用以及人類藥用的賦形劑。說明書和權利要求書中使用的"藥用賦形劑"包括一種或一種以上的這類賦形劑。化合物的"藥用鹽"是指藥學上可接受並具有所需的母體化合物的藥理學活性的鹽。此類鹽包括(l)與無機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸形成的酸加成鹽，所述有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環戊垸丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、穀氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子代替或與有機鹼配位時生成的鹽，所述的金屬離子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子，並且所述的有機鹼例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。"保護基團"指的是當連接到分子中活性基團上時掩蔽、減少或防止所連接基團的反應性的一組原子。保護基團的實例可以參見T.W.Green和P.G.Futs，有機化學中的保護基CPra&c"ve/"Ogam'cC&w&^y)(Wiley，1991年第二版)；Harrison和Harrison等，合成有機化學概要(Cow/e"^wwq/\S;^/7"/cOgam'cMeAo^)，1-8巻(JohnWiley&Sons,1971-1996)。代表性的氨基保護基團包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲矽垸基(TMS)、2-三甲基甲矽垸基-乙磺醯基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基-羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護基團包括羥基被醯基化或被烷基化的基團，例如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚類、四氫吡喃基醚類、三烷基甲矽烷基醚類和烯丙基醚類。疾病的"治療，，或"療法"包括(l)預防疾病，也就是使疾病的臨床症狀不會在哺乳動物中發展，所述的哺乳動物可能與該疾病接觸或易患有該疾病但還不曾經歷或顯現出疾病症狀，(2)抑制疾病，即，阻止或減輕該疾病或其臨床症狀的發展，或(3)緩解疾病，也就是引起疾病或其臨床症狀的減退。"治療有效量"指當向哺乳動物給藥以治療疾病時，足以實現對該疾病的治療的化合物的量。"治療有效量"應根據化合物、疾病及其嚴重性和被治療哺乳動物的年齡、體重等來改變。如本文所用的，術語"如上所定義的那些"和"本文中所定義的那些"在本文中可以互換使用，並且當涉及變量時，通過引用而結合該變量的廣義定義，以及優選的、更優選的和最優選的定義(如果有的話)。"調節劑"是指與目標相互作用的分子。相互作用包括但不限於，如本文中所定義的激動劑、拮抗劑等。"任選的"或"任選地"是指隨後描述的事件或情形可能而不是必須地發生，並且該描述包括其中所述事件或情形發生的情況，以及不發生的情況。"疾病狀態"是指任何疾病、狀態、症狀或適應症。"惰性有機溶劑"或"惰性溶劑"是指溶劑在與其結合而描述的反應的條件下是惰性的，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷或二氯代甲垸、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁垸、吡啶等。除非有相反的規定，在本發明的反應中使用的溶劑都是惰性溶劑。"溶劑化物"是指含有化學計量比或非化學計量比量的溶劑的溶劑加成形式。某些化合物傾向於以晶體固態捕獲固定摩爾比率的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，則形成的溶劑化物是水合物；當溶劑是醇時，形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通過將一個或多個水分子與一種物質組合而形成的，在該物質中水保持其作為H20的分子態，這種組合能夠形成一種或多種水合物。"對象"是指哺乳動物或非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳綱的任何成員，包括但不限於，人類；非人的靈長類如黑猩猩屬和其它猿，以及猴種;農畜如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜如兔、狗和貓；實驗動物，包括嚙齒類如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥類等。術語"對象"不表示特定的年齡或性別。術語"上面定義的那些"和"本文中所定義的那些"，當涉及變量時，通過引用而結合該變量的廣義定義，以及其優選的、更優選和最優選的定義，如果有的話。術語"處理"、"接觸"和"反應"，當涉及化學反應時，是指在適宜的條件下加入或混合兩種或更多種的試劑，以生成所示和/或所需要的產物。應當理解的是，生成所示和/或所需產物的反應可以不必直接由最初加入的兩種試劑的組合而得到，即，可以存在一種或多種在混合物中生成的中間體，所述的中間體最終導致所示和/或所需產物的形成。大體上，本申請中使用的命名法基於AUTONOMv.4.0，一種用於生成IUPAC系統命名的Beilstein研究所計算機化系統。本文中所示的化學結構是使用ISIS2.2版得到的。本文所示結構中的碳、氧或氮原子上出現的任何空的價態表示氫的存在。在結構中存在手性中心，但沒有示出具體的對映異構體的情況下，所述的結構同時包含與所述的手性中心相關的對映異構體。在許多實施方案中，本發明的化合物是式Ia的化合物。在式Ia或式lb的一些實施方案中，W是氫。在式Ia或式lb的一些實施方案中，D是氮。在式Ia或式lb的一些實施方案中，E是氮。在式Ia或式lb的一些實施方案中，G是氮。在式Ia或式lb的一些實施方案中，D和G是氮。在式Ia或式lb的一些實施方案中，D，E和G是碳。在式Ia或式lb的一些實施方案中，D和E是碳和G是氮。在式Ia或式lb的一些實施方案中，X和Y是氮。在式Ia的其它實施方案中，X和Y中的一個是氮而另一個是CRe。在式Ia或式lb的一些實施方案中，X是氮和Y是CRe。在式Ia或式lb的一些實施方案中，X是CRe和Y是氮。在式Ia或式lb的一些實施方案中，A是0，S或NR、優選地這樣的實施方案中，A是O。在式Ia或式lb的一些實施方案中，R'是2-滷代苯基或2,4-二滷代苯在式Ia或式lb的一些實施方案中，W是NRf或O，並且W是雜烷基。在式Ia或式lb的一些實施方案中，W是NRf或O，並且W是羥基垸基，烷氧基烷基或烷基磺醯基浣基。在式Ia或式lb的一些實施方案中，W是NRf或O，並且R"是羥基烷基。在式Ia或式lb的一些實施方案中，W是鍵和W是氫。在式Ia或式lb的一些實施方案中，RS是-S(0)mRa。在式Ia或式lb的一些實施方案中，W是-S(0)mRa，並且m是2。在式Ia或式lb的一些實施方案中，W是-S(0)mRa，並且m是0。在其中Ra是雜垸基的式Ia的實施方案中，這樣的雜垸基優選是羥基烷基，氨基垸基，垸氧基垸基，烷基磺醯基烷基，烷基亞磺醯氨基烷基或烷基氨基亞磺醯氨基烷基。更優選這樣的雜烷基是羥基烷基，氨基垸基，垸氧基烷基或烷基磺醯基烷基。還更優選這樣的雜烷基是羥基烷基或烷氧基院基o在式Ia或式lb的一些實施方案中，n是l，115在它連接的苯環的2-位，並且RS是在它連接的苯環的5-位的-S(0)m-Ra。在式Ia或式lb的一些實施方案中，W是含有選自0、N和S中的1或2個雜原子的5或6元單環雜芳基。在式Ia或式lb的一些實施方案中，W是噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，異噁唑基或異噻唑基。在式Ia或式lb的一些實施方案中，W是吡啶基，嘧啶基或吡唑基。在式Ia或式lb的一些實施方案中，R2是含有選自O、N和S中的1或2個雜原子的5或6元單環雜芳基。在式Ia或式lb的一些實施方案中，W是四氫呋喃基，嗎啉基或吡咯基。在式Ia或式lb的一些實施方案中，W是哌啶基，哌嗪基，嗎啉基或四氫吡喃基，優選嗎啉-4-基。在式Ia的一些實施方案中，R2是-C(-O)-Ra。在式Ia的-一些實施方案中，W是-NRbS02Ra。在式Ia或式lb的一些實施方案中，W是-CN。在式Ia或式lb的一些實施方案中，D，E和G是碳和W是氫。在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，W是氫和X和Y是氮。在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，W是-S(0)m-Ra，Ra是烷基或羥基垸基，並且m是2。在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，R2是-S(0)m-Ra,Ra是烷基或羥基垸基，m是2，並且A是O。在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，R2是-S(0)m-R3，Ra是垸基或羥基烷基，m是2，A是O，並且R'是2-滷代苯基或2，4-二卣代苯基。在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，R2是-S(0)m-R3，Ra是垸基或羥基烷基，m是2，A是O，R'是2-滷代苯基或2，4-二滷代苯基，並且n是0或l。在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，R2是-S(O)m-Ra，Ra是垸基或羥基烷基，m是2，A是O，R'是2-滷代苯基或2，4-二滷代苯基，n是0或l，並且RS是烷基，烷氧基，滷素，烷氧基烷氧基或苄基氧基。在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，W是-S(0)m-Ra，Ra是垸基或羥基烷基，m是2，A是O，R'是2-滷代苯基或2,4-二卣代苯基，n是O或l,RS是垸基，垸氧基，滷素，烷氧基烷氧基或苄基氧基，並且Ra是烷基。在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，W是-S(0)nrRa，Ra是烷基或羥基垸基，m是2，A是O，R'是2-滷代苯基或2，4-二滷代苯基，n是0或l，RS是烷基，垸氧基，滷素，垸氧基烷氧基或苄基氧基，Ra是烷基，並且W是NRf或O，並且W是雜垸基。在這樣的實施方案中的優選雜垸基包括羥基垸基，氨基烷基，烷氧基烷基，烷基磺醯基垸基，垸基亞磺醯氨基垸基和垸基氨基亞磺醯氨基垸基。更優選這樣的雜烷基是羥基垸基，氨基烷基，垸氧基烷基或烷基磺醯基垸基。在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，R2是-S(0)m-Ra，m是2，A是O，R1是2-滷代苯基或2,4-二滷代苯基，n是0或1，RS是烷基，烷氧基，滷素，烷氧基烷氧基或節基氧基，Ra是烷基或羥基烷基，W是鍵和W是氫。在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-滷代苯基或2，4-二滷代苯基，n是O或l,115是位於它連接的苯環的2-位的烷基，烷氧基，滷素，烷氧基烷氧基或節基氧基，W是位於它連接的苯環的5-位的-S(0)nrRa，m是2和Ra是垸基或羥基院基o在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-滷代苯基或2，4-二滷代苯基，n是l，115是位於它連接的苯環的2-位的滷素，W是位於它連接的苯環的5-位的-S(0)m-Ra，m是2和Ra是烷基或羥基烷基。在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-滷代苯基或2，4-二滷代苯基，n是l，115是位於它連接的苯環的2-位的滷素，W是位於它連接的苯環的5-位的-S(0)m-Ra，m是2，Ra是烷基，W是鍵，並且W是氫。在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，Ri是2-滷代苯基或2，4-二滷代苯基，n是l，R5是位於它連接的苯環的2-位的滷素，W是位於它連接的苯環的5-位的-S(0)nrRa，m是2，Ra是垸基，W是O或NRf，並且W是羥基烷基，烷氧基烷基或烷基磺醯基垸基，優選羥基垸基。在式Ia的一些實施方案中，D和E是碳，G是氮，W是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，W是2-滷代苯基或2,4-二滷代苯基，n是l，R5是位於它連接的苯環的2-位的垸基，垸氧基，滷素，垸氧基烷氧基或苄基氧基，W是位於它連接的苯環的5-位的-S(0;-Ra，m是2和Ra是烷基或羥基垸基。'在式Ia的一些實施方案中，D，E和G是碳，R是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-滷代苯基或2,4-二滷代苯基，n是l，115是位於它連接的苯環的2-位的滷素，W是位於它連接的苯環的5-位的-S(0)n^Ra，m是2和Ra是甲基。在式Ia的一些實施方案中，D和E是碳，G是氮，R是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-滷代苯基或2,4-二滷代苯基，n是l，R5是位於它連接的苯環的2-位的烷基，烷氧基，滷素，垸氧基烷氧基或節基氧基，W是位於它連接的苯環的5-位的-S(0)m-Ra，m是2和Ra是烷基。在式Ia的一些實施方案中，所述的化合物更具體地是下式II的化合物射p是0至4;每個W獨立地是滷素，垸基，烷氧基，滷代垸基，滷代烷氧基或氰基；和n，m，W，Ra，R4和R5如本文中所定義。在式II的一些實施方案中，W是NRf或O，並且R"是雜垸基。在式II的一些實施方案中，W是鍵和W是氫。在式II的一些實施方案中，p是l或2和W是滷素，優選氟。在式II的一些實施方案中，n是0或l，並且RS是烷基，烷氧基，滷素，烷氧基烷氧基或苄基氧基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是滷素，n是0或l，並且RS是烷基，烷氧基，滷素，烷氧基烷氧基或苄基氧基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是滷素，n是0或l，並且RS是烷基，烷氧基，滷素，烷氧基烷氧基或苄基氧基，並且Ra是垸基或羥基烷基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是滷素，n是0或l，並且RS是烷基，垸氧基，滷素，烷氧基烷氧基或苄基氧基，並且Ra是雜烷基，優選羥基垸基，垸氧基烷基或烷基磺醯基烷基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是滷素，n是0或l，R5是烷基，垸氧基，滷素，烷氧基烷氧基或苄基氧基，Ra是烷基或羥基烷基，在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是滷素，n是0或l，R5是位於它連接的苯環的2-位的烷基，烷氧基，滷素，烷氧基烷氧基或節基氧基，Ra是烷基或羥基烷基，m是2，並且基團Ra-S(O)m-位於它連接的苯環的5-位。在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是滷素，n是0或l，並且RS是烷基，垸氧基，滷素，垸氧基烷氧基或節基氧基，Ra是烷基或羥基烷基，W是NRf或O，並且W是雜烷基。在這樣的實施方案中的優選雜垸基包括羥基烷基，氨基烷基，烷氧基垸基，烷基磺醯基烷基，烷基亞磺醯氨基烷基和烷基氮基亞磺醯氨基烷基。更優選這樣的雜烷基是羥基烷基，氨基烷基，烷氧基垸基或烷基磺醯基烷基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是滷素，n是0或l，並且W是烷基，烷氧基，滷素，垸氧基垸氧基或苄基氧基，W是烷基，W是鍵和R"是氫。在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是滷素，n是l，W是滷素，Ra是烷基或羥基垸基，W是NRf或O，並且W是羥基烷基，烷氧基烷基或烷基磺醯基烷基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是滷素，n是l，115是滷素，Ra是烷基或羥基垸基，W是鍵，並且RA是氫。在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是滷素，n是l，W是滷素，Ra是甲基，W是NR/或0，並且W是羥基烷基，烷氧基烷基或烷基磺醯基垸基，優選羥基垸基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是滷素，n是l,115是滷素，Ra是甲基，W是鍵，並且R"是氫。在式Ia的一些實施方案中，所述的化合物更具體地是下式III的化合物其中W，Ra,尺4和115如本文中所定義。在式III的一些實施方案中，Ra是垸基或羥基烷基。在式III的一些實施方案中，Ra是雜垸基，優選羥基垸基，垸氧基烷基或烷基磺醯基烷基，並且再更優選羥基烷基。在式ffl的一些實施方案中，W是NRf或O，並且W是雜烷基。在這樣的實施方案中的優選雜垸基包括羥基烷基，氨基烷基，垸氧基垸基，烷基磺醯基烷基，烷基亞磺醯氨基垸基和垸基氨基亞磺醯氨基烷基。更優選這樣的雜烷基是羥基烷基，氨基烷基，烷氧基烷基或烷基磺醯基烷基。在式ffl的一些實施方案中，W是鍵和W是氫。在式m的一些實施方案中，rs是焼基，烷氧基，滷素，垸氧基烷氧基或苄基氧基。在式III的一些實施方案中，Ra是烷基，並且RS是烷基，烷氧基，滷素，垸氧基烷氧基或苄基氧基。在式III的一些實施方案中，Ra是烷基或羥基烷基，RS是烷基，垸氧基，滷素，烷氧基烷氧基或苄基氧基，W是NRf或O，並且W是雜烷基。在式m的一些實施方案中，Ra是烷基或羥基烷基，rs是烷基，烷氧基，滷素，烷氧基烷氧基或苄基氧基，W是鍵和W是氫。在式m的一些實施方案中，Ra是烷基，RS是滷素，垸氧基烷氧基或節基氧基，W是NRf或O，並且R"是羥基烷基，烷氧基烷基或烷基磺醯基烷基。在式III的一些實施方案中，Ra是烷基，W是滷素，垸氧基烷氧基或節基氧基，W是鍵，並且W是氫。在式III的一些實施方案中，Ra是甲基，Rs是滷素，W是NRf或O，並且W是羥基烷基，烷氧基垸基或垸基磺醯基烷基。在式III的一些實施方案中，Ra是甲基，Rs是滷素，W是鍵和W是氫。在R1，R2，R3，R4，R5，R6，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，R、RJ或Rk中的任何一個是烷基或含有烷基部分的本發明實施方案中，這樣的烷基優選是低級垸基，即C,-C6烷基，並且更優選是C,-C4烷基。式I化合物的藥用酸加成鹽包括從無機酸衍生的鹽，所述的酸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等；以及從有機酸衍生的鹽，所述的有機酸如脂肪族單-和二-羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，這些鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、擰檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還包括胺基酸的鹽如精氨酸鹽等，和葡糖酸鹽，半乳糖醛酸鹽[例如參見Berge等，藥物科學雜誌0/0/P/wrwacew"ca/5We"ce)，1977，"，1-19)。鹼性化合物的酸加成鹽可以通過以常規方式將游離鹼形式與足夠量的所需的酸接觸來製備。通過以常規方式將該鹽形式與鹼接觸並分離游離鹼，可以再生出遊離鹼形式。該游離鹼形式在某些物理性質如在極性溶劑中的溶解度方面有些不同於它們各自的鹽形式，但對於本發明的目的而言，這些鹽與它們各自的游離鹼在其它方面是等價的。根據本發明的代表性化合物示於下表1中。表1tableseeoriginaldocumentpage24tableseeoriginaldocumentpage25tableseeoriginaldocumentpage26tableseeoriginaldocumentpage27本發明的化合物可以由下面所示和所述的說明性合成反應方案中所述的各種方法製備。在製備這些化合物中所用的原料和試劑通常或者可以從商業供應商如奧爾德利希化學公司(AldrichChemicalCo.)獲得，或者通過本領域技術人員已知的方法，按照在參考文獻中規定的程序製備，所述參考文獻如有機合成費爾舍禾卩費爾舍氏試齊U(F/e"ra"dF/"^^/orOgam'cS"Ae^);Wiley&Sons:紐約，1991，巻1-15;羅德氏碳化合物化學(io必'sC/zem/^7o/0^6o"Compow"A)，Elsevier科學出版社，1989，巻1-5和增刊；和有機反應(Ogaw'cWeac"o"力，Wiley&Sons:紐約，1991，巻1-40。下面的合成反應方案僅僅是一些方法的舉例說明，通過所述的方法可以合成本發明的化合物，並且可以對這些合成反應方案進行各種修飾，而且本發明的技術人員在參考本申請中所包含的公開內容後將受到啟示。如果需要，可以對合成反應方案中的原料和中間體使用常規技術進行分離和純化，所述的常規技術包括但不限於，過濾、蒸餾、結晶、色譜等。這些物質可以使用常規手段，包括物理常數和光譜數據，來表徵。除非有相反的規定，本文中所述的反應優選在下面的條件下進行惰性氣氛，大氣壓，反應溫度約-78。C至約150°C、更優選約0°C至約125°C，並且最優選和適宜地為室溫(或環境溫度)(RT)附近，例如約20°C。用於製備本發明的吡唑並嘧啶化合物的具體方法之一示於下面的方案A中，其中R是烷基和p，n，D，E，G,W，X，Y，Ra，R4，R5和W如本文中所定義。方案A在方案A的步驟1中，將雙苯氧基化合物3_用格利雅試劑L處理，接著用苯甲醛(其中D，E和G是碳)化合物L處理，提供醇化合物4。然後將醇塵還原成相應的酮化合物￡。化合物￡與肼反應進行環閉合，得到吡唑並-嘧啶化合物f。然後可以將化合物L用溫和的氧化劑如過酸處理，得到烷基磺醯基化合物g，其是根據本發明的式Ia的化合物。在本發明的一些實施方案中，可以由相應的苯甲醯氯代替苯甲醛￡，直接得到酮化合物￡，因此不需要進行步驟2的氧化。在方案A的另一變體中，R"可以是離去基團如苄基，並且代替步驟4中的硫氧化，將化合物L在酸性條件下用N-氯琥珀醯亞胺處理，形成苯磺醯氯。然後可以將苯磺醯基用氨、烷基胺或二烷基胺處理，提供其中w是氨基的化合物。本領域的技術人員應當理解，考慮對上述方案的一些修改並且在本發明的範圍內。例如，當w是需要保護的雜垸基(例如氨基烷基)時，一些步驟將包括使用與特殊反應條件不相容的官能團用的保護基團。製備本發明化合物更具體的細節描述於下面的實施例部分。本發明包括藥物組合物，該藥物組合物包含本發明的至少一種化合物，或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非消旋混合物，或藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種藥用載體，和任選的其它治療和/或預防成分。通常，本發明的化合物將以治療有效量，通過所接受的起類似效用的藥劑給藥方式中的任何一種給藥。適宜的劑量範圍典型地為每天1-500mg，優選每天1-100mg，並且最優選每天l-30mg，這取決於眾多因素，如待治療疾病的嚴重性、患者的年齡和相對的健康，所使用化合物的效力，給藥的方案和形式，給藥針對的症狀以及有關醫師的喜好和經驗。治療這種疾病的領域中的普通技術人員將能夠在不經過多實驗並且依靠個人知識和本申請的公開內容的情況下，確定本發明的化合物對於給定疾病的治療有效量。通常，本發明化合物將以藥物製劑形式給藥，所述的製劑包括適宜於下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌肉內、動脈內、鞘內、皮下或靜脈內)給藥；或以適宜於通過吸入或吹入給藥的形式給藥。優選的給藥方式通常是口服，使用可以根據痛苦的程度而調節的方便的每日劑量服法。可以將本發明的化合物與一種或多種常規的輔劑、載體或稀釋劑放入藥物組合物或單位劑量形式中。藥物組合物和單位劑量形式可以包括常規比例的常規成分，具有或沒有另外的活性化合物或要素，並且單位劑量形式可以含有與將採用的預定每日劑量範圍相稱的任何適宜有效量的活性成分。藥物組合物的採用形式可以是固體如片劑或填充膠囊，半固體，粉劑，持續釋放製劑，或液體如溶液劑、懸浮劑、乳劑、酏劑，或口服用的填充膠囊；或者是直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者是胃腸外用途的無菌注射性溶液形式。每片含有約一(l)毫克活性成分，或者更廣泛地，約O.Ol至一百(100)毫克活性成分的製劑相應地是適宜的代表性單位劑量形式。可以將本發明的化合物配製成各種各樣的口服給藥劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以包含本發明的一種或多種化合物或其藥用鹽作為活性組分。藥用載體可以是固體或液體。固體形式的製劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和分散性顆粒。固體載體可以是一種或多種還可以用作以下的物質稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。粉劑中，載體通常是細碎的固體，其是與細碎的活性組分的混合物。片劑中，活性組分通常與具有所需要粘合能力的載體以適宜比例混合併且壓制為所需要的形狀和大小。粉劑和片劑優選含有約一(1)至約七十(70)百分比的活性化合物。適宜的載體包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語"製劑"意在包括活性化合物與作為載體的包封材料的製劑，以提供膠囊，其中有或沒有載體的活性組分被與它結合的載體包圍。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適宜於口服給藥的固體形式。適宜於口服給藥的其它形式包括液體形式製劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑、水懸浮劑，或旨在即將使用前轉變為液體形式製劑的固體形式製劑。乳劑可以在溶液中製備，例如在丙二醇水溶液中製備，並且可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性組分溶解於水中並且加入適宜的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑來製備。水分散劑可以通過將細碎的活性組分分散在具有粘性物質的水中來製備，所述的粘性物質如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑。固體形式製劑包括溶液劑、懸浮劑和乳劑，並且除了活性組分外，還可以含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。可以配製本發明的化合物用於腸胃外給藥(例如，通過注射如推注或連續輸注)，並且可以以單位劑量形式存在於安瓿、預裝注射器或小體積輸注中，或者存在於加有防腐劑的多劑量容器中。該組合物可以採取的形式如在油性或水性賦形藥中的懸浮劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)以及可注射的有機酯類(例如，油酸乙酯)，並且可以含有配製劑如防腐劑、溼潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。備選地，活性成分可以是粉末形式，其是通過滅菌固體的無菌分離或通過使用前用適宜賦形劑如無菌的無熱原水配製的溶液的凍幹而得到的。可以配製本發明的化合物用於給表皮的局部給藥，作為軟膏、乳膏或洗劑，或作為透皮貼片。軟膏和乳膏例如可以用水性或油性基質，在加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑的情況下配製。洗劑可以用水性或油性基質配製，並且通常也將含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適宜於口中局部給藥的製劑包括錠劑，其在調味基質中包含活性成分，所述的調味基質通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，其在惰性基質中包含活性成分，所述的惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；以及漱口藥，其在適宜液體載體中包含活性成分。可以配製本發明的化合物作為栓劑用於給藥。將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，並且將活性組分通過例如攪拌均勻地分散。然後，將熔融的均勻混合物傾倒入適宜大小的模具中，使其冷卻，並且固化。可以配製本發明的化合物用於陰道給藥。本領域中已知適宜的是陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、膏劑、泡沬或噴霧劑，其除了活性成分外還含有例如載體。可以配製本發明的化合物用於經鼻給藥。由常規裝置例如用滴管、吸管或噴霧器將溶液劑或懸浮劑直接施用至鼻腔。製劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管的後一種情況下，這可以通過患者給藥適宜的、預定體積的溶液劑或懸浮劑來實現。在噴霧器的情況下，這可以通過例如計量的噴霧泵來實現。可以配製本發明的化合物用於氣霧劑給藥，特別是對呼吸道給藥，並且包括鼻內給藥。該化合物通常具有小的粒子大小，例如約五(5)微米或更小。這樣的粒子大小可以通過本領域中已知的方式獲得，例如通過微粉化獲得。將活性成分提供在具有適宜推進劑的加壓容器中，所述的推進劑如氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑還可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥來控制。備選地，活性成分可以以乾粉的形式提供，例如化合物在適宜粉末基質中的粉末混合物，所述的粉末基質如乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如在如明膠的膠囊或藥筒中，或泡狀包裝中，這些包裝中的粉末劑可以通過吸入器給藥。需要時，可以用適宜於活性成分的持續或受控釋放給藥的腸溶衣製備製劑。例如，可以將本發明的化合物配製在透皮或皮下藥物輸送裝置中。當需要化合物的持續釋放時，以及當患者對治療方式的順從性是關鍵時，這些輸送系統是有利的。常常將透皮輸送系統中的化合物粘附至皮膚-粘合劑固體載體上。感興趣的化合物也可以與滲透增強劑例如Azone(l-十二烷基氮雜環庚垸-2-酮)組合。將持續釋放系統通過外科手術或注射皮下插入至皮下層。皮下植入物將該化合物封裝在脂溶性膜如矽橡膠或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。藥物製劑優選為單位劑量形式。在這種形式下，將製劑再分成含有適宜量的活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝製劑，該包裝含有離散量的製劑，如小包片劑、膠囊或在管瓶或安瓿中的粉劑。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適宜數量的這些包裝形式中的任何一種。其它適宜的藥物載體以及它們的製劑描述於雷明頓藥物科學與實踐(/ew/wgfow.'772e5Wewcea"t/戶ra"/ceo/T/wrwaqy)1995，由E.W.Martin編輯，Mack出版公司，第19版，Eastern,賓夕法尼亞州。在下面的實施例中描述了含有本發明化合物的代表性藥物製劑。本發明的化合物可以用於但不限於，治療人或其它哺乳動物由於該哺乳動物過量或未調節的TNF或p38激酶產生而加劇或導致的任何病症和疾病狀況。因此，本發明提供一種治療p38介導的疾病的方法，該方法包括將有效量的本發明化合物、或其藥用鹽、溶劑化物或前藥向需要的患者或病人給藥。本發明的化合物可以用於但不限於，治療患者的炎症，和用作治療發熱的退熱藥。本發明的化合物可用於治療關節炎，包括但不限於，類風溼性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡和幼年型關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎和其它關節炎疾病。這樣的化合物可用於治療肺病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫症候群、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病。該化合物還可用於治療病毒和細菌感染，包括膿毒病、膿毒性休克、革蘭氏陰性膿毒病、瘧疾、腦膜炎、感染繼發惡病質或惡性腫瘤、獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)繼發惡病質、AIDS、ARC(AIDS相關併發症)、肺炎和皰疹病毒。所述化合物還可以用於治療骨吸收疾病，例如骨質疏鬆症、內毒素性休克、中毒性休克症候群、再灌注損傷、自身免疫性疾病，包括移植物對宿主的反應和同種異體移植排斥，心血管病，包括動脈粥樣硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心臟再灌注損傷，腎再灌注損傷、肝病和腎炎，以及感染引起的肌痛。該化合物還可以用於治療阿爾茨海默氏病、流感、多發性硬化、癌症、糖尿病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚相關性疾病例如牛皮癬、溼疹、燒傷、皮炎、瘢痕形成和疤痕組織形成。此外，本發明的化合物還可以用於治療胃腸道疾病例如炎性腸病、局限性迴腸炎、胃炎、腸易激症候群和潰瘍性結腸炎。該化合物還可以用於治療眼病，例如視網膜炎、視網膜病、葡萄膜炎、恐光症和對眼組織的急性損傷。該化合物還可以用於治療血管生成，包括瘤形成；轉移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、視網膜新血管形成，包括損傷或感染後的新血管形成、糖尿病性視網膜病、晶狀體後纖維增生和新生血管性青光眼；潰瘍性疾病，例如胃潰瘍；病理性但非惡性病症，例如血管瘤，包括新生兒血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤和骨的無血管形成性壞死；糖尿病性腎病和心肌病；以及女性生殖系統疾病例如子宮內膜異位。該化合物還可以用於預防環加氧酶-2的產生並且具有止痛性能。因此，式I的化合物可以用於治療疼痛。式I化合物的其它用途包括治療HCV、嚴重哮喘、銀屑病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、多發性骨髓瘤以及其它可以用抗-TNF化合物治療的疾病。除了可以用於人類的治療，這些化合物還可以用於包括哺乳動物、齧齒動物等的陪伴動物(companionanimals)、外來動物和農畜的獸醫治療。更優選的動物包括馬、狗和貓。本發明化合物還可用於共同治療，部分地或完全地代替其它常規抗炎藥，例如與甾類、環加氧酶-2抑制劑、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制劑、5-脂氧化酶抑制劑、LTB4拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑共同給藥。如本文中使用的，術語"TNF介導的疾病"指TNF發揮作用的任何和所有病症和疾病狀況，所述作用是通過TNF本身的控制，或者通過TNF導致另一種單核因子(例如但不限於IL-KIL-6或IL-8)被釋放而發揮的。例如，在一種疾病狀況中，IL-1是一種主要成分，它的產生或作用響應於TNF而加劇或分泌，因此這種疾病被認為是TNF介導的疾病。如本文中使用的，術語"p38介導的疾病"指通過p38本身的控制，或者通過p38導致另一種因子(例如但不限於IL-l、IL-6或IL-8)被釋放，而發揮作用的任何和所有病症和疾病狀況。例如，在一種疾病狀況中，IL-1是一種主要成分，它的產生或作用響應於p38而加劇或分泌，因此這種疾病被認為是p38介導的疾病。因為TNF-(3與TNF-a(也稱為惡液質素)存在密切的結構同源性，並且因為它們各自誘導類似的生物反應並結合相同的細胞受體，所以，TNF-a和TNF-p的合成都被本發明的化合物所抑制，因此在本發明中總稱為"TNF'，除非另有具體說明。實施例給出下面的製劑和實施例，以使本領域的技術人員能夠更清楚地理解和實踐本發明。它們不應當認為是限制本發明的範圍，而僅是舉例說明和代表。除非另外指明，所有的溫度，包括熔點(即MP)都是攝氏度(。C)。應當理解，生產所示和/或所需產物的反應不一定是由最初加入的兩種試劑的組合直接導致，即，可以存在在混合物中產生的一種或多種中間體，其最終導致所示和/或所需產物的形成。下列縮略語可以用於實施例中DCM:二氯甲烷；DMF:N,N-二甲基甲醯胺；DMAP:4-二甲基氨基吡喊；EtOAc:乙酸乙酯；EtOH:乙醇;gC:氣相色譜法；HMPA:六甲基磷醯胺；hplc:高效液相色譜法；mCPBA:m-氯過苯甲酸；MeCN:乙腈；MeOH:甲醇；TEA:三乙胺；THF:四氫呋喃；LDA:異丙基氨基鋰；TLC:薄層色譜法；min:分鐘。實施例1:3-(2-氯-5-甲磺醯基-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-111-吡唑並3，4-(1嘧啶實施例1的合成程序示於方案B中。方案B,##75-湊-2,^雙-(2,^二肅-苯裒萄-將氫化鈉(35.0g，875mmol)加入到400mL無水THF中，並且將混合物在攪拌下在冰浴中冷卻30min。在75min時間內，將2,4-二氟苯酚(84.0mL，879mmoi)滴加到攪拌混合物中。移走冰浴，並且加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(50.23g，220mL)。將反應混合物在攪拌下加熱至65°C3.5小時，然後冷卻至RT。將反應混合物在750mL的EtOAc和400mL水之間分配。將有機層用MgS04乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將剩餘物溶解於100mL的熱EtOAc中，並且加入300mL己烷。將混合物冷卻至RT，然後於5°C冷凍18小時。將得到的結晶沉積物通過過濾收集，用冷己烷/EtOAc(3:l)洗滌，並且乾燥，得到63.66g(70。/。)的5-溴-2,4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶。MS(M+H)=416。,多f2./^-界卩>二霧苯禽萄-發,5-基>(2-霧6-(2,^二肅-苯禽基>7//-膽挫#/3,^/艦向3-(2-氯-5-甲硫基-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶(158mg，0.39mmol)在30mLTHF和10mLMeOH中的溶液中，加入mCPBA(219mg的77%固體)。將反應混合物於RT攪拌16小時，然後在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層分離，用飽和NaHC03水溶液洗滌3次，並且用飽和鹽水洗滌1次，用MgS04乾燥，過濾和在減壓下濃縮。將剩餘物進行通過矽膠(EtOAc/己烷20-50%)的色譜，得到50.9mg的3-(2-氯-5-甲磺醯基-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶，mp.=251.6-252.2。C，MS(M+H)=437。由上面的程序製備的其它化合物示於表1中。實施例2:6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(5-甲磺醯基-2-甲基-苯基)-lH-吡唑並[3，4-d嘧啶實施例2的合成程序示於方案C中。方案Cformulaseeoriginaldocumentpage37,羞f/2,界"^二嚴-苯禽萄-發^-5-基^2-伊基-5-伊疏基-苯萄-伊將5-溴-2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶(2.73g，6.587mmol)溶解在20mL的無水THF中，並且將溶液冷卻至0。C。滴加異丙基鎂化氯(3.62mL的-78。C。滴加入3-甲硫基(methanesulfanyl)-6-甲基-苯甲醛(l.lg，6.587mmol)在10mL無水THF中的溶液，並且將反應混合物攪拌1小時，在此期間，將反應混合物溫熱至RT。將反應通過加入1NHC1而猝滅，並且將得到的溶液在水和乙酸乙酯之間分配，並且將有機層分離，用MgS04乾燥，過濾和在減壓下濃縮，得到2.15g的粗製[2，4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-蜀-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-甲醇，其在沒有進一步純化下用於下一步驟。,多f2./"2,雙丫"-二肅-苯禽萄一發澱-5-基7-卩扁伊基-5-伊藏基-苯萄-伊源將[2,4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-甲醇(2.15g，4.281mmol)溶解在40mL二氯甲烷中，一起溶解的有10.0g的Mn02，並且將反應混合物加熱回流16小時。將反應混合物冷卻和過濾通過硅藻土。將濾液在減壓下濃縮，並且將得到的剩餘物從二氯甲烷/己垸中重結晶，得到1.816g的[2，4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-甲酮，MS(M+H)=501。步瀠3.6-(2,(二贏-苯禽萄-伊基-5-伊疏基-苯萄-艦採用實施例1步驟2的程序，將[2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-甲酮(1.816g，3.67mmol)轉化為6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶(0.59g，1.532mmol)，MS(M+H)=385。步,《(5-「麼4-二嚴-;^禽基>3-0-伊緣糜基-2-伊基-孝萄-777-/^闢;^A釆用實施例1步驟3的程序，將6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-lH-吡唑並[3,4-d]嘧啶(0.59g，1.532mmol)轉化為350mg的6-(2，4—二氟-苯氧基)-3-(5-甲磺醯基-2-甲基-苯基)-lH-吡唑並[3,4-d]嘧啶，MP=133-135。C，MS(M+H)=417。由上面的程序製備的其它化合物示於表1中。實施例3:4_氯-3-6-(2，4-二氟-苯氧基)-111-吡唑並3，4-司嘧啶-3-基-苯磺醯胺合成程序示於方案D中。■NH.方案Dformulaseeoriginaldocumentpage39步,7(^-f疏基-2畫翥畫苯萄-/2,界(2,^二嚴-苯冑萄-發,5-基>伊摩採用實施例2步驟1的程序，但是將3-甲硫基-6-甲基-苯甲醛用3-節硫基-6-甲基-苯甲醛代替，將5-溴-2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶(2.0g，4.96mmol)轉化為1.93g的(5-苄硫基-2-氯-苯基)-[2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-蜀-甲醇。2卩-節疏基-2-霧苯萄-A^-界(Z冬二肅匿苯裒萄-伊源採用實施例2步驟2的程序，將(5-苄硫基-2-氯-苯基)-[2，4-雙-(2,4畫二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-甲醇(1.93g,3.22mmol)轉化為2.27g的(5-苄硫基-2-氯-苯基)-[2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-甲酮，MS(M+H)=598。33Y5-，疏基-2-霧孝基人6-(2，冬二肅-苯奪基>///-膽嫂齊A^M/發蛇採用實施例1步驟2的程序，將(5-節硫基-2-氯-苯基)-[2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-甲酮(2.27g，3.976mmol)轉化為0.47g的3-(5-節硫基-2-氯-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶，MS(M+H)=482。步多f44-蕭-3-W-「2,4-二肅-苯奢基>///-^絲#/^,^贈資-3-基7-苯薪激翥將3-(5-苄硫基-2-氯-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶(30mg,0.98mmo1)，N-氯琥珀醯亞胺(38mg)，NaCl(57mg)，甲酸(lmL)，水(1mL)加入到二氯甲垸(2mL)中，並且將得到的混合物於RT攪拌4小時。將反應通過加入1NNaHC03而猝滅，並且將得到的混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層分離，用飽和鹽水洗滌1次，用MgS04乾燥，過濾和在減壓下濃縮。將剩餘物由製備TLC(在己烷中的30MEtOAc)純化，得到34mg的4-氯-3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯磺醯氯。,驟54-翥-3-/^-口'4-二嚴-苯賓萄"//-/^挫並/3，4-^敏澱-3-基7-苯薪激嚴將4-氯-3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯磺醯氯(34mg，0.735mmol)加入到2MNH3在MeOH(1mL)中的溶液中，並且將反應混合物攪拌20min。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將剩餘物由製備TLC(在己垸中的40%EtOAc)純化，得到15mg的4-氯-3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯磺醯胺，MS(M+H)=418。由上面的程序製備的其它化合物示於表1中。實施例4:p38(MAP)激酶的體外試驗本發明的化合物在體外的p-38MAP激酶抑制活性是使用對Ahn等在生物化學雜誌(■/所o/.266:4220-4227(1991)中所述的方法進行微小改進的方法，通過測定p-38激酶將Y-33P-ATP中的Y-磷酸轉移給髓鞘鹼性蛋白(MBP)而確定的。將重組p38MAP激酶的磷酸化形式與SEK-1和MEKK在大腸桿菌中共表達[參見Khokhlatchev等，生物化學雜誌(J所o/.C&m.)272:11057-11062(1997)]，然後用鎳柱通過親和色譜純化。將磷酸化的p38MAP激酶在激酶緩衝液(20mM3-(N-嗎啉代)丙磺酸,pH7.2，25mM(3-磷酸甘油，5mM乙二醇-雙((3-氨基乙醚)-N,N,N',N'-四乙酸ImM正釩酸鈉，ImM二硫蘇糖醇，40mM氯化鎂)中稀釋。加入溶解於DMSO的實驗化合物或僅DMSO(對照)，樣品在3(tc溫育IO分鐘。通過加入含有MBP和y-33P-ATP的底物混合物引發激酶反應。在30"c下繼續溫育20分鐘後，加入0.75G/。磷酸終止該反應。利用磷酸纖維素膜(Millipore,Bedford,MA)從殘餘y，P-ATP分離出磷酸化MBP，並且利用閃爍計數器(Packard,Meriden,CT)定量測定。使用上述程序，發現本發明化合物為p38MAP激酶的抑制劑。例如，2-[3-(2-氯-5-甲磺醯基-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-111-吡唑並[3，4-(1]嘧啶-4-基氨基]-丙烷-l，3-二醇的p38IC5o(uM)為約0.002。實施例5:製劑如下表所示配製用於通過各種路線輸送的藥物製劑。表中所使用的"活性成分"或"活性化合物"是指一種或多種式I的化合物。用於口服給藥的組合物tableseeoriginaldocumentpage42將這些成分混合，並且分配在膠囊中，每個膠囊含有約100mg，一個膠囊接近於總的每日劑量。用於口服給藥的組合物成分%重量/重量活性成分20.0%硬脂酸鎂0.5%交聯羧甲纖維素鈉2.0%乳糖76.5%PVP(聚乙烯吡咯烷酮)1.0%將這些成分混合，並且使用溶劑如甲醇造粒。然後將製劑乾燥，並且用合適的壓片機形成為片劑(含有約20mg的活性化合物)。用於口服給藥的組合物成分活性化合物富馬酸0.5g氯化鈉2.0g羥苯甲酸甲酯0.15g羥苯甲酸丙酯0.05g粒狀糖25.5g山梨糖醇(70%溶液)12.85gVeegumK(範德比爾特公司)1.0g調味劑0.035ml著色劑0,5mg蒸餾水適量至100ml將這些成分混合，形成口服給藥的懸浮液。腸胃外製劑成分%重量/重量活性成分0.25g氯化鈉適量以等滲注射用水100ml將活性成分溶解在部分注射用水中。然後在攪拌下加入足夠量的氯化鈉，以使溶液等滲。用剩餘的注射用水將該溶液補足重量，用0.2微米膜過濾器過濾，並且在無菌條件下包裝。栓劑製劑tableseeoriginaldocumentpage44在蒸氣浴上將這些成分一起熔化並且混合，傾倒入含有2.5g總重量的模具中。局部製劑tableseeoriginaldocumentpage44將除水外的所有成分混合，並且在攪拌的情況下加熱至約60。C。然後，在強力攪拌的情況下加入足夠量的約60°C的水，以乳化成分，然後加入適量水至約100g。鼻噴霧製劑製備幾種含有約0.025-0.5%的活性化合物的水性懸浮液，作為鼻噴霧製劑。這些製劑任選含有例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等惰性成分。可以加入鹽酸以調節pH。鼻噴霧製劑可以通過鼻噴霧計量泵來輸送，該計量泵典型地每次啟動輸送約50-100微升製劑。典型的劑量進度是每4-12小時噴2-4次。雖然本發明已經參考其具體實施方案進行了描述，但本領域的技術人員應當理解的是，在不離開本發明的真實精神和範圍的條件下，可以進行各種改變，並且可以等同替換。此外，可以進行各種修飾，以使特別的情形、材料、物質的組成、工藝、一個或多個工藝步驟適應於本發明的目標精神和範圍。所有這樣的修飾均在後附的權利要求範圍之內。權利要求1.一種式Ia或Ib的化合物或其藥用鹽，其中n為0至4；R1為任選取代的苯基；R2為雜芳基，雜環基，-C(＝O)-Ra，-CN，-S(O)mRa，-NRbC(＝O)-Ra，-O-C(＝O)-Ra或-NRbSO2Ra，其中m是0至2，Ra是烷基，雜烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羥基或烷氧基，並且Rb是氫或烷基；R3為氫或烷基；R4為氫，烷基，羥基，氨基，雜烷基，雜烷氧基，雜烷基氨基，雜環基，雜環基烷基，羥基環烷基，環烷基烷基，烷基磺醯基，烷基亞磺醯氨基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烷氧基，雜芳烷氧基，-(CHRc)r-C(＝O)-Rd，-(CHRc)r-O-C(＝O)-Rd，-(CHRc)r-NH-C(＝O)-Rd或-SO2-Rd，其中Rc是氫，烷基或雜烷基；Rd是烷基，羥基，氨基，雜烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜環基；r是0至4；每個R5獨立地是烷基，滷素，滷代烷基，烷氧基，滷代烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，雜烷基，雜環基，雜環基烷基，羥基環烷基，環烷基烷基，烷氧基烷基氧基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，氰基烷氧基，鏈烯基烷氧基，炔基烷氧基，羥基烷基氧基，羥基烷基炔基烷氧基，-(CHRe)s-C(＝O)-Rf，-(CHRe)s-O-C(＝O)-Rf，-(CHRe)s-NH-C(＝O)-Rf或-SO2-Rf，其中Re是氫，烷基或雜烷基；Rf是烷基，羥基，氨基，烷基氨基，雜烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜環基；和s是0至4；X和Y是氮，或X和Y中的一個是氮而另一個是CRg；其中Rg是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，滷代烷基，氰基，滷素，雜烷基，C(＝O)-Rh或-SO2-Rh，其中Rh是氫或烷基；D、E和G中的一個或兩個是氮，或D、E和G是碳；W為鍵，O，S(O)t，CH2或NRi；其中t是0至2，並且Ri是氫，烷基，雜烷基，雜環基，羥基環烷基，-C(＝O)-Rj或-SO2-Rj，其中Rj是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜烷基或雜環基；或者W和R4一起形成氰基；或者R4和Ri與它們連接的原子一起可以形成雜環；A為O，CH2，S(O)u，C(＝O)，NRk，或CH(ORk)，其中u是0至2，並且Rk是氫或烷基。2.權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下式II的化合物其中p是0至4;每個RS獨立地是^素，烷基，烷氧基，滷代垸基，滷代烷氧基或氰基；和m，n,W，Ra，R4和R5如權利要求2中定義。3.權利要求2所述的化合物，其中所述的化合物是下式III的化合物:(III)其中W，Ra，R"和RS如權利要求2中定義。4.一種組合物，其包含藥用賦形劑和權利要求1的化合物。5.—種治療p38介導的疾病的方法，所述的p38介導的疾病選自關節炎、局限性迴腸炎、腸易激症候群、成人呼吸窘迫症候群、和慢性阻塞性肺病，該方法包括對患者給予治療有效量的權利要求1的化合物。6.用於治療人或動物體的根據權利要求1的化合物。7.根據權利要求1的化合物在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療p38介導的疾病，該疾病特別是選自關節炎、局限性迴腸炎、腸易激症候群、成人呼吸窘迫症候群和慢性阻塞性肺病。8.如上所述的本發明。全文摘要式Ia或Ib的化合物，其中X和Y是N，或X和Y中的一個是N而另一個是CRg，並且A，D，E，G，W，R1，R2，R3，R4和R5如本文中所定義。還公開了製備所述化合物的方法及將所述的化合物用於治療由p38MAP激酶介導的疾病的方法。文檔編號A61P11/00GK101243088SQ200680030304公開日2008年8月13日申請日期2006年8月16日優先權日2005年8月25日發明者託比亞斯·加布裡埃爾,羅蘭·J·比萊迪爾,諾蘭·詹姆斯·德沃丹尼申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司