作為新的有生理學價值的硝醯氧基供體的n-羥基磺醯胺衍生物的製作方法

2023-06-07 18:19:11 1

專利名稱：：作為新的有生理學價值的硝醯氧基供體的n-羥基磺醯胺衍生物的製作方法作為新的有生理學價值的硝醯氧基俱沐的N-羥基磺醯胺衍生物相關申請的交互參考本申請要求於2006年3月17日提交的發明名稱為"作為新的有生理學價值的硝醯氧基供體的N-羥基磺醯胺衍生物"的美國臨時專利申請序列號60/783,556的權益，該專利申請以其全部內容引入本文作為參考。關於聯邦贊助研發的聲明本發明的部分內容在國家科學基金會許可號CHE-0518406下由政府資助完成。因此，政府在本發明中可以擁有部分權利。
背景技術：
：心力衰竭概述充血性心衰(CHF)通常為進行性、危害生命的疾病，其中心肌收縮淨皮抑制使得心臟無法泵出返回的足夠的血液，也稱為代償失調。症狀包括呼吸暫停、疲乏、無力、腿部腫脹和運動不耐性。進行體檢時，心力衰竭患者通常心率和呼吸頻率升高(肺流動性指標)、水腫、頸靜脈擴張和心臟變大。CHF最常見的原因為動脈粥樣硬化，它導致向心WI:供血流的心臟冠狀動脈阻滯。最終，此類阻滯可能導致心M塞，隨後導致心功能降低，結果引發心力衰竭。CHF的其它原因包括瓣膜心臟病、高血壓、心臟病毒感染、酗酒和糖尿病。某些CHF病例沒有明顯的病因，稱為先天性的。CHF對患有該疾病的患者的影響可能是致命的。有多種類型的CHF。兩種類型的CHF可以根據心臟泵血循環哪一個階段更受影響來確定。當心臟收縮功能降低時發生收縮期心力衰竭。心臟沒有足夠的力量將足夠量的血液泵送到循環中，導致左心室射血分數降低。肺充血是收縮期心力衰竭的典型症狀。舒張期心力衰竭是指心臟在舒張期不能鬆弛，無法使得足夠的血液i4^心室。需要較高的充盈壓力以維持心8輸出量，但是通過左心室射血分數測定的收縮性通常為正常的。腹部和腿部的腫脹(水肺)為舒張期心力衰竭的典型症狀。心力衰竭個體通常會患有一定程度的收縮期心力衰竭和舒張期心力衰竭。CHF也可以才艮據其嚴重程度分類。紐約心臟協會將CHF分為四類I類沒有明顯症狀，身體活動不受限制；II類在正常活動期間或之後會產生某些症狀，輕度身體活動限制；11I類在4艮少的正常活動下就會產生症狀，中度至嚴重的身體活動限制；IV類在休息時就有嚴重的症狀，嚴重至全部身體活動限制。當患有該疾病時，個體患者通常會逐漸經歷以上階段。儘管CHF通常被認為是慢性、漸進性疾病，但是，它也可能突然發作。該類型的CHF被稱為急性CHF，它是醫學急症。急性CHF可以由急性心肌損傷引發，所述損傷能夠影響心肌性能(例如心肌梗塞)或影響瓣膜/心室完整性(如二尖瓣回流或心室隔膜破裂)，它使得左心室壓力和舒張壓急性升高，導致肺水腫和呼吸困難。用於CHF的常規治療藥物包括血管擴張藥(擴#管的藥物)、正性肌力藥物(增強心臟收縮能力的藥物)和利尿劑(減少體液的藥物)。另外，P-拮抗劑(拮抗P-腎上腺素能受體的藥物)已經成為治療輕度至中度心力衰竭的標準藥物。Lowes等，Clin.Cardiol.，23:11111-6(2000)。正性肌力藥物包括P-腎上腺素能激動劑，例如多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明和異丙基腎上腺素。然而，P-激動劑的使用可能引發併發症，例如致心律失常和心臟需氧量增加。另外，這些藥物對心肌收縮所產生的初期短暫的改善隨後緊跟的是主要由於猝死率提高而導致的死亡率的突然增加。Katz，心力衰竭病理生理學、分子生物學和臨床治療(Heartfailure:pathophysiology,molecularbiologyandclinicalmanagement),Lippincott，Williams&Wilkins(1999)。p-拮抗劑能夠拮抗P-腎上腺素能受體的功能。除了最初在心力衰竭中產生治療作用外，在臨床試驗中發現它們能夠明顯降低死亡率和發病率。Bouzamondo等，Fundam.Clin.Pharmacol"15:95-109(2001)。因此，它們已經成為心力衰竭的確立的治療方法。然而，即^f吏在P-拮抗劑治療下有所改善的患者可能隨後會代謝失調並需要採用正性肌力藥物進行急性治療。不幸的是，從它們的名稱可以看出，P-拮抗劑阻斷了用於急症治療中心使用的正性肌力P-激動劑的作用機理。Bristow等，J.Card.Fail,7:8-12(2001)。血管擴張藥，例如硝酸甘油，長期被用於治療心力衰竭。然而，硝酸甘油治療作用的機理直到上世紀末發現了硝酸甘油的有益作用是由於一氧化氮分子(NO)產生的才得以明確。在某些心力衰竭患者中，一氧化氮供體與正性肌力藥物一起聯合給藥，兩者共同引起血管舒張並增強心肌收縮。然而，該聯合給藥可能損害正性肌力藥物的效果。例如，Hart等在Am.丄PhysiolHeartCirc.Pyhsiol,281:146-54(2001)中報導，一氧化氮供體硝普鈉與正性肌力P-腎上腺素能激動劑多巴酚丁胺聯合給藥可能消弱多巴酚丁胺的正性肌力作用。Hare等在Circulation,92:2198-203(1995)中也公開了一氧化氮對多巴酚丁胺療效的抑制作用。如美國專利號6,936,639所述，能夠在生理學條件下提供硝醯氧基(HNO)的化合物具有正性肌力作用和鬆弛作用，因此，相對於現行療法，它們對有病的心臟具有明顯的優勢。由於其同時存在的正性肌力/鬆弛作用和減負作用，硝醯氧基供體被認為有助於治療其特徵為高抗性負荷和收縮特性較差的心血管疾病。特別的是，據報導硝醯氧基供體化合物可以用於治療心力衰竭，包括在接受P-拮抗劑治療的個體患者中的心力衰竭。局部缺血的概述局部缺血為特徵在於血液向組織中的供應中斷或不足的疾病，它導致受影響的組織中缺氧。心肌局部缺血為由於一或多個心臟冠狀動脈的阻滯或收縮而導致的疾病，例如由於動脈粥樣硬化斑塊阻塞或破裂而發生。該阻滯或收縮引起非灌注組織的缺氧，它可能會導致組織損傷。另外，當對組織進行隨後的復氧再灌注時，當血液能夠再次流過時或者組織對氧的需求減弱時，氧的應力可能導致其它損傷。局部缺血/再灌注損傷是指由於缺氧以及隨後的復氧而導致的組織損傷。在患有該疾病的患者中局部缺血/再灌注損傷可能是致命的，特別是當損傷發生在重要器官中時，例如心臟或腦。因此，能夠有效預防或保護對抗局部缺血/再灌注損傷的化合物和組合物將是有用的藥物。化合物例如硝酸甘油一直長期用於幫助控制血管緊張並保護對抗心肌局部缺血/再灌注損傷。已經發現硝酸甘油的有益作用得益於一氧化氮分子。該發現提高了對一氧化氮醫學用途以及相關品類例如硝醯氧基研發的興趣。如美國專利申請序列號10/463，084(美國公開號2004/0038947)中才艮道，在局部缺血之前給予能夠在生理學條件下提供硝醯氧基的化合物能夠減弱組織(例如心肌組織)的局部缺血/再灌注損傷。鑑於先前關於硝醯氧基增加局部缺血/再灌注損傷的報導，該有益作用被報導為令人驚奇的結果(參見Ma等，"一氧化氮和硝醯氧基對局部缺血後心M4員傷的相反作用(Oppositeeffectsofnitricoxideandnitroxylonpostischemicmyocardialinjury)",Proc.Nat'lAcad.Sci，96(25):14617-14622(1999),它報導將Angeli's鹽(一種生理學條件下的硝醯氧基供體)在局部缺血期間和再灌注前5分鐘給予麻醉兔能夠增加心肌局部缺血/再灌注損傷；Takahira等，"地塞米松減弱嗜中性粒細胞在局部缺血/再灌注損傷大鼠腎臟中的浸潤醯氧基的可育巨的作用(Dexamethasoneattenuatesneutrophilinfiltrationintheratkidneyinischemia/reperfusioninjury:thepossibleroleofnitroxyl)"FreeRadicalBiology&Medicine,31(6):809-815(2001)才艮道將Angeli's鹽在局部缺血期間和再灌注前5分鐘給予大鼠腎臟組織有助於嗜中性粒細胞向組織的浸潤，它被認為能夠調節局部缺血/再灌注損傷)。特別的是，據報導局部缺血前給予Angeli's鹽和異丙基胺/NO能夠預防或減輕局部缺血/再灌注損傷。硝醯氧基儉沐的概述到目前為止，對HNO生物學作用的絕大多數研究一直使用儉沐二氧代三硝酸鈉("Angeli's鹽"或"AS")。然而，AS的化學穩定性使其不適合作為治療藥物。N-羥基笨璜醯胺("Piloty's酸"或"PA")先前已經顯示其在較高的pH(〉9)條件下為硝醯氧基供體(Bonner，F.T.;Ko,Y.Inorg.Chem.1992,31,2514-2519)。然而，在生理學條件下，PA為通過氧化途徑的一IU匕氮供體(Zamora，R.;Grzesiok,A.;Weber,H.;Feelisch，M.Biochem.丄1995,312，333-339)。所以，AS和PA的生理學作用並不相同，因為AS在生理學條件下為硝醯氧基供體，而PA在生理學M下為一氧化氮供體。儘管美國專利號6,936,639和美國公開號2004/0038947描述了作為提供硝醯氧基化合物的PA並註明其它磺基異羥將酸及其衍生物也可以用作硝醯氧基供體，但是實際上PA在生理學條件下並不能提供有意義量的硝醯ltjL(參見Zamora，同上)。多個取代的N-羥基^t醯胺已經被報導可以作為碳酸酐酶抑制劑，但是沒有提及它們能夠產生HNO(參見(a)Mincione，F.;Menabuoni，L.;Briganti.，F;Mincione，G.;Scozzafava,A.;Supuran,CT.J.EnzymeInhibition1998，13，267-284和(b)Scozzafava,A.;Supuran，C.T.，J.Med.Chem.2000，43，3677-3687)。有意義的醫學需要儘管一直在努力研發新的治療疾病和病症例如心力衰竭和局部缺血/再灌注損傷的治療方法，仍然對能夠治療或預防這些及相關的疾病或病症的發作或惡化的另外的或可代替的化合物存在巨大的興趣和需求。特別的是，仍然存在對可代替的或另外的治療方法的有意義的醫學需求，所述方法可以用於治療對硝醯氧基治療響應的疾病或病症。因此，在生理學條件下能夠提供硝醯氧基新的化合物以及使用在生理學條件下能夠提供硝醯氧基的化合物的方法可以用於治療、預防和/或延緩對硝醯氡基響應的疾病或病症的發作和/或進程，所述疾病包括心臟病和局部缺血/再灌注損傷。優選，所述治療藥物可以改善患有所述疾病或病症的患者的生活質量和/或延長其生存期。本發明簡述本發明闡述了治療和/或預防對硝醯氧基治療響應的疾病或病症的發作或進程的方法、化合物和組合物。本發明還闡述了在生理學條件下能夠提供硝醯氧基的芳族和非芳族N-鞋基磺醯胺衍生物。通過採用適當的取代基(例如吸電子基團或在空間上阻礙磺醯基的基團)修飾PA，可以使這些衍生物在生理學條件下產生HNO的能力得到充分增強。明顯的是，與AS相比，PA具有較廣泛的取代的修飾能力，從而能夠使其物理化學和藥理學性能最佳化。本文中描述了此類最佳化。在一個實施方案中，本發明提供了給予需要的患者治療有效量的PA衍生物的方法，其中所述衍生物在生理學條件下能夠提供硝醯氧基。在一個實施方案中，本發明包括治療或預防對硝醯氡基響應的疾病或病症的發作和/或進程的方法，所述方法包括給予需要的個體在生理學條件下能夠提供有效量的硝醯氡基的N-羥基磺醯胺。本發明也包括治療心力衰竭或局部缺血/再灌注損傷的方法，該方法包括包括給予需要的個體在生理學條件下能夠提供有效量的硝醯氧基的N-羥基磺醯胺。本發明也闡述了包含所述化合物的試劑盒，該試劑盒也可以任選包含第二種治療藥物，例如正性肌力化合物，可以是例如P-腎上腺素能受體激動劑。在本文中所述的本發明的用途中使用的新的化合物包括式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物/、ii/1t:QS/QS4/R1/^_g—r/TBA-I—P—N、、0—R2、/、o5Z、ZL。一R2仰/\>一R2其中R1為H;R2為H、芳烷基或雜環基；m和n獨立為0-2的整數;x和b獨立為0-4的整數；y為0-3的整數；T為烷基或取代的烷基；Z為吸電子基團；R3、R4、R5、W和R"蟲立選自下列基團H、囟素、烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基(sulfonamidyl)、全面代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全卣代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、烷基亞2b——w國,A二13磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基氬基、環烷氧基、環烷j^克烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺醯基，前提是(1)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個不為H;(2)R3、R4、R5、116和R7中至少一個不為滷素；(3)當R3、R4、！^和R"為H時，則RS不為卣素、硝基、m、烷基或烷氧基；(4)當w或117之一為卣素時，則不為卣素的w或R卩為H，當議4或1^之一為面素時，則不為囟素的R"或w為H，R5不為卣素；(5)當R3、R7和RS為H時並且114和w之一為H時，則不為H的R"或w不為N-羥基磺醯胺基、全離代烷基或硝基；(6)當R4、RS和J^為11並且113和117之一為H，則不為H的R3或R7不為硝基或烷基；(7)當R3和R7為H、R5為硝基並且R"和I^之一為H時，則不為H的w或I^不為卣素；(8)當w和R6為硝基並且113和F^為H時，則RS不為二烷基^J^;(9)當114和116為H並且113和117為烷基時，則RS不為烷基；(IO)當w和R7為H並且R"和w為硝基時，Rs不為二垸基氨基；RS和R"蟲立選自下列基團卣素、烷基磺酖基、N-羥基磺醯胺基、全卣代烷基、硝基、芳基、il^、烷氧基、全滷代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷1^L烷基、烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基^J^、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(0)NH2、NHC(O)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(O)OH、NHC(0)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(=N-OH)NH2、環烷氧基、環烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺醯基；A為含有環組成部分Q1、Q2、03和04的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所述環組成部分與V和W—起形成環A;B為含有環組成部分Qs、Q6、(57和(58的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所迷環組成部分與V和W—起形成環B;V和W獨立為C、CH、N或NR10;Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、07和Q8獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是(l)當環A和B形成萘時，則x為l-3的整數，或y為2-4的整數，或R8不為C1，或(2)Q1、Q2、Q3、Q4、Qs、Q6、Q和q8中至少一個為N、NR1G、O或S;C為含有環組成部分Q9、Q1G、Q11、Q12、Q13和Q"的雜芳族環，所述環組成部分獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是Q9、Q10、Q"、Q12、Q"和Q"中至少一個為N、NR1C、O或S;R"為H、烷基、醯基或磺醯基。本發明也闡述了前述任何化合物的藥學上可接受的鹽。在一個變通方案中，式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物中W為H;議2為H;m和n獨立為0-2的整數；x和b獨立為0-4的整數；y為0-3的整數；T為烷基或取代的烷基；Z為吸電子基團；R3、R4、R5、W和R"獨立選自下列基團H、滷素、烷基磺醯基、取代的烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基、取代的N-羥基磺醯胺基、全滷代烷基、取代的全閨代烷基(其中一或多個滷素可以被取代基取代)、硝基、芳基、取代的芳基、氰基、烷氧基、取代的烷氧基、全滷代烷氧基、取代的全卣代烷氧基、烷基、取代的烷基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、取代的烷^P充烷基、烷基亞磺醯基、取代的烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、環烷氧基、取代的環烷氧基、環烷基石危烷基、取代的環烷基硫烷基、芳^^L烷基、取代的芳基硫烷基、芳基亞磺醯基和取代的芳基亞磺醯基，前提是(l)R3、R4、R5、116和R中至少一個不為H;(2)R3、R4、R5、議6和R7中至少一個不為滷素；(3)當R3、R4、R6和R7為H時，議5不為滷素、硝基、M、烷基或烷氡基；(4)當113或W之一為滷素，則不為滷素的W或R"為H，當R4或議6之一為卣素時，則不為卣素的議4或尺6為11，R5不為滷素；(5)當R3、R"和R5為H並且議4和W之一為H時，則不為H的R"或W不為N-羥基磺醯胺基、全面代烷基或硝基；(6)當R4、議5和W為H並且W和R7之一為H時，則不為H的RS或I^不為硝基或烷基；(7)當RS和I^為H、RS為硝基並且I^和Re之一為H時，則不為H的W或I^不為滷素；(8)當W和W為硝基並且W和R7為H時，則Rs不為二烷基絲；(9)當R4和R6為H並且R3和R7為烷基時，R5不為烷基；(IO)當R3和R7為H並且R"和I^為硝基時，Rs不為二烷基氨基；118和119均獨立選自下列基團卣素、烷基磺醯基、取代的烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基、取代的N-羥基磺醯胺基、全卣代烷基、取代的全卣代烷基、硝基、芳基、取代的芳基、M、烷氧基、取代的烷氧基、全滷代烷lL&、取代的全滷代烷氧基、烷基、取代的烷基、芳氧基、取代的芳氧基、烷^i^危烷基、取代的烷^lt烷基、烷基亞磺醯基、取代的烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基^J^、取代的二烷基"^、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(0)NH2、NHC(O)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(O)OH、NHC(0)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(=N-OH)NH2、環烷氧基、取代的環烷氡基、環烷^^L烷基、取代的環烷基硫烷基、芳基硫烷基、取代的芳J^危烷基、芳基亞磺醯基和取代的芳基亞磺醯基(其中在基)；A為含有環組成部分Q1、Q2、Q"和Q"的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所述環組成部分與V和W—起形成環A;B為含有環組成部分Q5、Q6、07和08的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所述環組成部分與V和W—起形成環B;V和W獨立為C、CH、N或NRlfl;Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、07和08獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是(l)當環A和B形成萘時，x為l-3的整數，或y為2-4的整數，或R8不為Cl，或(2)Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8中至少一個為N、NR10、O或S;C為含有環組成部分Q9、Q1G、Q"、Q12、Q"和Q"的雜芳族環，所述環組成部分獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是Q9、Q10、Q11、Q12、Q"和Q"中至少一個為N、NR10、O或S;R"為H、烷基、醯基或磺醯基。本發明也描述了任何前述化合物的藥學上可接受的鹽。本發明也闡述了方法，包括治療、預防或延緩對硝醯氧基治療響應的疾病或病症發作或進程的方法，所述方法包括給予需要的個體在生理學條件下能夠提供硝醯氡基的N-羥基磺醯胺或其藥學上可接受的鹽。在一個變通方法中，所述方法包括給予個體下式化合物16//R，t/IBJA-|——S-N仰R1OR1/II/M"t-s-N-R2、"/〖\。—R2u(m)(iv)其中R'為H;R2為H;m和n獨立為0-2的整數；x和b獨立為O-4的整數；y為0-3的整數；T為烷基或取代的烷基；Z為吸電子基團；R3、R4、R5、R6和R7獨立選自下列基團H、囟素、烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基、全滷代烷基、賄基、芳基、M、烷IL^、全囟代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷^i^克烷基、烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基氨基、環烷氧基、環烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺醯基，前提是(l)R3、R4、R5、W和R7中至少一個不為H;議8和119均獨立為取代基；A為含有環組成部分Q1、Q2、(33和4的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所述環組成部分與V和W—起形成環A;B為含有環組成部分Q5、Q6、(^和QS的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所述環組成部分與V和W—起形成環B;V和W獨立為C、CH、N或NR10;Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q和Q8獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR10、O和S;C為含有環組成部分Q9、Q10、Q11、Q12、Q13和Q"的雜芳族環，所述環組成部分獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR1Q、O和S;R"為H、烷基、醯基或磺醯基。本發明公開了含有本發明化合物的藥用組合物，例如能夠靜脈注射的藥用組合物。本發明也描述了含有本發明化合物以及使用說明書的試劑盒。圖l描述了作為硝醯氧基供體的受試化合物的一氧化二氮頂空分析，與硝醯氧基供體Angeli's鹽(AS)的一氧化二氮頂空分析進行了比較。一氧o=s=:o、p"c》Q4IQ/rQ1Qrl517化二氮(NzO)為硝醯氧基(HNO)二聚化的產物，因此可以作為化合物在實驗條件下是否為硝醯lL&供體的指標。本發明詳迷定義除非另外明確說明，本文中所使用的下列術語具有下列指定的意義。術語"一個(種)"等是指一或多個(種)。"芳烷基"是指其中芳基通過烷基與母體結構相連的基團。實例包括千基(-CH2國Ph)、苯乙基(畫CH2CH2Ph)、苯乙烯基(-CH-CH-Ph)、苯基丙烯基等。"醯基"是指並包括基團-C(O)H、畫C(O)烷基、-C(O)取代的烷基、-C(O)鏈烯基、-c(o)取代的鏈烯基、-c(o)炔基、-c(o)取代的炔基、-c(o)環烷基、-c(o)取代的環烷基、-c(o)芳基、-c(o)取代的芳基、-c(o)雜芳基、-c(o)取代的雜芳基、-c(o)雜環基和-c(o)取代的雜環基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義，或者如本領域中所公知。"雜環基，，或"雜環烷基，，是指其中1-4個碳原子被雜原子(例如氧、氮或硫)所替代的環烷基。那些其中基團為雜環基的雜環的實例包括四氫吡喃、嗎啉、吡咯烷、p底咬、噻唑烷、噁唑、噁唑啉、異噁唑、二氧六環、四氫呋喃等。雜環基的特殊的實例為四氫吡喃-2-基。"取代的雜環基，，或"取代的雜環烷基"是指具有1-5個取代基的雜環基。例如，被1-5個取代基取代的雜環烷基為取代的雜環烷基，所述取代基例如囟素、硝基、M、氧代、芳基、烷M、烷基、醯基、醯基M、氨基、羥基、羧基、羧基烷基、硫羥基、硫烷基、雜環基、-OS(O)r烷基等。取代的雜環烷基的特殊實例為N-甲基哌喚子基。"烷基"代表具有1-20個碳原子(優選1-12個碳原子，更優選1-8個碳原子)的線性烴結構。包括具有更少碳原子的烷基，例如具有1-4個碳原子的所謂的"低級烷基"。"烷基"也包括支鏈或環狀烴結構，它們具有3-:20個碳原子，優選3-12個碳原子，更優選3-8個碳原子。除非另外明確說明，在本文中使用的術語"烷基"包括所述烷基的所有異構體，根據碳原子的數目確定，如同該術語每一次使用時所明確並分別列出的每一個所有的烷基。例如，當基團例如R^可以是"烷基"時，它可以為CrC加烷基或C廣Cj2烷基或d-Q烷基或低級烷基或者為CVC2o烷基或Qj-C,2烷基或CVC8烷基。本文中所列出的在其它定義下包含的其它基團同樣如此，其中在定義中列出了一定數目的原子。當烷基為環狀時，它也可以是指環烷基並具有例如1-20個環碳原子，優選1-12個環碳原子，更優選1-8個環碳原子。當提及具有特定數目碳原子的烷基時，也包括具有該數目碳原子的所有的幾何異構體；因此，例如，"丁基，，包括正-丁基、仲-丁基和叔-丁基；"丙基"包括正-丙基和異-丙基。烷基的實例包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、叔-丁基、正-庚基、辛基、環戊基、環丙基、環丁基、冰片基等。在烷基中可以存在一或多個不飽和度。因此，烷基也包括鏈烯基和炔基。"鏈烯基"可以理解為是指具有2個或2個以上碳原子(例如2-10個碳原子並優選2-6個碳原子)並具有至少1個(優選1~2個)位置的鏈烯基不飽和度的基團。鏈烯基的實例包括-C-CH2、-CH2CH-CHCH3和-CH2CH=CH-CH=CH2。"炔基"是指優選具有2-10個碳原子(更優選3-6個碳原子)並具有至少1個(優選1-2個)位置的炔基不飽和度的炔基，例如基團-CCH。烷基在本文中也用於代表作為較大官能團一部分的烷基，當如此應用時，與其它原子一起形成另一個官能團。例如，-C(O)O烷基包括酯官能團，其中烷基部分可以是任何烷基，例如官能團-C(0)OCH3、-C(0)(0)CH=CH2等。作為較大基團一部分的烷基的另一個實例包括基團-NHC(O)烷基C(O)OH，當烷基為-CH2CH2-時，它可以是例如NHC(0)CH2CH2C(0)OH。"取代的烷基"是指具有1-5個取代基的烷基。例如烷基可以為被下列基團取代的烷基例如滷素、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、醯基、醯基氨基、氨基、羥基、羧基、羧基烷基、硫羥基、硫烷基、雜環基、-os(o)2-烷基等。同樣，"取代的鏈烯基"和"取代的炔基"是指具有l-5個取代基的鏈烯基或炔基。本文中所使用的術語"取代基"或"取代的，，是指化合物或基團(例如，烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環烷基、取代的環烷基、雜環烷基、取代的雜環烷基、雜環基和取代的雜環基)上的氫基團被任何需要的基團(它不會對化合物的穩定性產生實質上的不利影響)所取代。在一個實施方案中，需要的取代基是那些不會對化合物的活性產生不利影響的取代基。術語"取代的"是指一或多個取代基(可以是相同的或不同的)，每一個取代一個氫原子。取代基的實例包括但不限於滷素(F、Cl、Br或Cl)、羥基、M、烷基M、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、氰基、硝基、巰基、氧代(即羰基)、硫代、亞氨基、甲醯基、脲基、氨基甲醯基、、硫脲基、硫代氰氧基、磺醯氨基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、烷基、鏈烯基、烷氧基、巰基烷氧基、芳基、雜芳基、環基、雜環基，其中烷基、鏈烯基、烷氧基、芳基、雜芳基、環基和雜環基任選被下列基團取代烷基、芳基、雜芳基、滷素、羥基、氨基、巰基、氰基、硝基、氧代(-O)、硫代(-S)或亞氨基(-N烷基)。在其它實施方案中，在任何基團(例如，烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環烷基、取代的環烷基、雜環烷基、取代的雜環烷基、雜環基和取代的雜環基)上的取代基可以位於該基團的任何原子上(例如取代的烷基的伯碳鏈的碳原子上，或者取代的烷基上已經存在的取代基上)，或者其中任何可以被取代的基團(例如，例如，烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環基、雜環烷基和雜環基)上的任何原子可以任選被一或多個取代基(可以是相同或不同的)取代，每一個取代基取代一個氫原子。適當的取代基的實例包括但不限於烷基、鏈烯基、炔基、環基、環烷基、雜環基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、滷素、滷代烷基、M、硝基、烷氧基、芳氧基、羥基、羥基烷基、氧代(即g)、羧基、甲醯基、烷基氟基、烷基皿烷基、烷氧基羰基、烷基g氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基、雜芳M羰基、硫代、巰基、巰基烷基、芳基磺醯基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基a&氨基、烷基M羰基或烷氧基M氨基；烷基氮基、芳基氛基、二芳基M、烷基羰基或芳基M-取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、醯氨基、烷基M磺醯基、芳基M磺醯基、二烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基M、芳基磺醯基氮基、亞氨基、脲基、氨基曱醯基、硫脲基、硫代氰氧基、磺醯氨基、磺醯基烷基、磺醯基芳基或巰基烷氧基。烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環基、雜環烷基和雜環基的其它適當的取代基包括但不限於自素、CN、N02、OR"、SR11、S(0)20R11、NR"R12、d-C2全氟烷基、C廣C2全氟烷氧基、1,2-亞甲二氧基、(=0)、(=S)、(=NR")、C(O)OR11、C(O)R"R12、OC(O)NR"R12、NR"C(0)NR"R12、C(NR12)NR"R12、NR"C(NR，R"R12、S(0)2NR"R121113、C(O)H、C(O)R13、NR"C(O)R13、Si(R%、OSi(R11)3、Si(OH)2R"、B(OH)2、P(0)(OR")2、S(O)R13或S(0)2R13。每一個R"獨立為氬、任選被環烷基、芳基、雜環基或雜芳基取代的d-C6烷基。每一個RU獨立為氫、C3-C6環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、cvc4烷基或被C3-C6環烷基、芳基、雜環基或雜芳基取代的d-C4烷基。每一個R"獨立為C3-Q環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、CrC4烷基或被C3-C6環烷基、芳基、雜環基或雜芳基取代的d-C4烷基。在每一個R11、RU和R13中的每一個C3-C6環烷基、芳基、雜環基、雜芳基和d-C4烷基可以任選被下列基團取代滷素、CN、C廣C4烷基、OH、d國C4烷狄、COOH、C(0)OC廣C4烷基、NH2、C廣Cj烷基^J^或C，畫Q二烷基氨基。取代基也可以稱為"吸電子基團"。"吸電子基團"是指能夠降低其連接的基團的電子密度的基團(相對於沒有取代基的該基團的密度)。此類基團包括例如F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、N02、-SH、-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、國C(O)OH、-C(O)Cl、-S(0)2OH、-S(0)2NHOH、-冊3等。"滷素"是指氟、氯、溴或碘。"烷基磺醯基"是指基團-S02烷基和-S02取代的烷基，包括基團-S02環烷基、-802取代的環烷基、-802鏈烯基、402取代的鏈烯基、-802炔基、-802取代的炔基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、21炔基、取代的炔基、環烷基和取代的環烷基如本文中所定義。"N-羥基磺醯胺基"是指-S(0)2NROH，其中R為H或烷基。"全卣代烷基"是指烴上每一個H均被F取代的烷基。全卣代基團的實例包括-CF3和-CF;jCF3。"芳基，，是指單環、雙環或三環芳族環。芳基優選為含有0-3個選自O、N或S的環雜原子的5-或6-元芳族或雜芳族環；^^有0-3個選自0、N或S的環雜原子的9-或10-元雙環芳族或雜芳族環系(即該環系具有9或10個環原子)；或含有0-3個選自O、N或S的環雜原子的13-或14-元三環芳族或雜芳族環系(即該環系具有13或14個環原子)。芳基基團的實例包括例如苯、萘、茚滿、萘滿、咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯並吡喃酮、噻唑、呋喃、苯並咪哇、苯並^悉唑、苯並噻唑、會啉、異會啉、喹喔啉、嗜咬、p比喚、四峻和p比峻。"取代的芳基"是指具有1-3個取代基的基團。例如，被1-3個下列基團取代的芳基為取代的芳基例如滷素、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、烷基、醯基、醯基氨基、氨基、羥基、羧基、羧基烷基、硫羥基、硫烷基、雜環基、-OS(O)r烷基等。"烷氧基，，是指通過氧與母體結構相連的烷基(-O-烷基)。環烷基也可以通過氧原子與母體結構相連，該基團也稱為環烷氧基。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙lL&、環丙氧基、環己fL^等。"全滷代烷氧基"是指通過氧與母體結構相連的全卣代烷基，例如基團-0-CF3。"芳氧基"是指通過氧原子與母體結構相連的芳基(-O-芳基)，例如它包括苯氧基、萘氡基等。"取代的芳氧基"是指通過氧原子與母體結構相連的取代的芳基(-O-取代的芳基)。"烷基硫烷基，，是指通過硫原子與母體結構相連的烷基(-S-烷基)，也是指-S-烷基和-S-取代的烷基，它包括基團-S-環烷基、-S-取代的環烷基、-S-鏈烯基、-S-取代的鏈烯基、-S-炔基、-S-取代的炔基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基和取代的環烷基如本文中所定義。當環烷基通過減源子與母體結構相連時，該基團也可以稱為環烷基硫烷基。例如，烷基硫烷基包括-S-CH(CH3)、-S-CH2CH3等。"烷基亞磺醯基，，是指通過s(o)基團與母體結構相連的烷基，也是指基團-S(O)烷基和-S(O)取代的烷基，它包括基團-S(O)環烷基、-s(o)取代的環烷基、-s(o)鏈烯基、-s(o)取代的鏈烯基、-s(o)炔基、-s(o)取代的炔基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基和取代的環烷基如本文中所定義。例如，烷基亞磺醯基包括基團-S(0)CH(CH3)、-S(0)CH3、-S(O)環戊烷等。"芳基亞磺醯基"是指通過s(o)與母體結構相連的芳基，它包括例如-S(O)Ph。"二烷基M"是指其中每一個R均為烷基的基團-NR2。二烷基氨基的實例包括國N(CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2和N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)。"藥學上可接受的鹽"是指本文中所述化合物的藥學上可接受的鹽，所述化合物例如式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物或其它本發明的硝醯氧基供體，該鹽可以衍生自本領域中已知的各種有機和無機抗衡離子，包括例如鈉、鉀、4丐、鎂、銨、四烷基銨等；當所述分子含有鹼性官能團時，可以形成有機或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。說明性的鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、氯化物、溴化物、硤化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、乳酸鹽、7jc楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、M酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucaronate)、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。因此，鹽可以自具有酸性官能團(例如羧酸官能團)的本文所公開的任何一種結構式的化合物和藥學上可接受的無機或有機鹼製備。適當的鹼包括但不限於鹼金屬(例如鈉、鉀和鋰)的氫氧化物；鹼土金屬(例如鈣和鎂)的氫氧化物；其它金屬(例如鋁和鋅)的氫氧化物；氨和有機胺，例如未取代的或羥基-取代的單_、二-或三烷基胺；二環己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；單-、二-或三-(2-羥基-低級烷基胺)，例如單-、二-或三-(2-羥基乙基)胺，2-羥基-叔-丁基胺或三-(羥基甲基)甲基胺，N，N-二-低級烷基-N-(羥基低級烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或三-(2-羥基乙23基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和胺基酸，例如精氨酸、賴氨酸等。鹽也可以自具有鹼性官能團(例如氨基官能團)的本文所公開的任何一種結構式的化合物和藥學上可接受的無機或有機酸製備。適當的酸包括硫酸氬鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸(HC1)、氫溴酸(HBr)、氬碟酸(HI)、硝酸、磷酸、乳酸、7JC楊酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、笨璜酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、苯甲酸、穀氨酸、甲磺酸、乙磺酸、^酸和對-甲^t酸。除非另外明確說明，本文中所使用的術語"個體"是指哺乳動物，包括但不限於人類。術語"有效量"是指化合物或其藥學上可接受的鹽的量，考慮到化合物的有效性和毒性參數，再結合專業人員的知識，該量在特定的治療方式中具有有效性。本領域中可以理解，有效量可以是一或多個劑量。本文中所使用的"治療"無論是以名詞形式出現還是以動詞形式出現，指能夠獲得有益的或需要的效果(包括臨床效果)的手段。為實施本發明，有益的或需要的效果包括但不限於抑制和/或防止對硝醯氧基的治療響應的疾病或病症的發作和/或進程或者緩解此類疾病或病症的嚴重程度，例如減輕與疾病或病症相關的症狀的數量和/或嚴重程度，提高患有此類疾病或病症的患者的生活質量，減少用於治療此類疾病或病症的其它藥物的劑量，增強患者為治療此類疾病或病症所服用的另一種藥物的療效，延長患有此類疾病或病症的患者的生存期。此類疾病或病症可以是心血管疾病或病症，包括但不限於冠狀動脈阻塞、冠狀動脈疾病(CAD)、絞痛、心臟病發作、心肌梗塞、高血壓、缺血性心肌病和梗塞、舒張性心力衰竭、肺充血、肺水腫、心臟纖維4匕、瓣膜性心臟病、心包疾病、循環阻塞性疾病、末梢水腫、腹水、Chagas，疾病、心室肥大、心臟瓣膜疾病、心力衰竭，包括但不限於充血性心衰，例如急性充血性心力衰竭和急性失代償性心力衰竭。通過本發明方法可以減輕的相關症狀包括呼吸短促、疲乏、腫踝或腫腿、絞痛、食慾喪失、體重增加或降低、與前述疾病或病症相關的症狀。疾病或病症還包括局部缺血/再灌注損傷。本文中所使用的"預防，，是指在尚未患有但是存在疾病或病症發展風險的個體中降低疾病或病症發展的可能性。"存在風險"的個體在採用本文中所述方法治療前可能或不會患有可檢測的疾病或病症，可能或不會顯示可檢測的疾病或病症。"處於風險"代表個體具有一或多個風險因素，它們具有與疾病或病症itA相關的可檢測參數並且在本領域中為已知的。具有一或多個這些風險因素的個體較沒有這些風險因素的個體具有更高的疾病或病症t艮的可能性。"硝醯氧基"是指HNO。如本文中所使用，如果一種化合物在生理學條件下能夠提供硝醯氧基，則該化合物為"硝醯氧基供體"。本文中所使用的本發明的硝醯氧基供體也可以是指"一種化合物"或"所述化合物"。優選，硝醯氧基供體在體內能夠提有效量的硝醯氧基並具有表明化合物在個體中獲得治療效果所需量的可以耐受的安全指標。本領域技術人員能夠確定給予活著的個體特定化合物和劑量的安全性。通過評價化合物在生理學條件下能否釋放HNO，本領域技術人員也可以確定該化合物是否為硝醯氧基供體。採用常規實驗，可以容易地測試化合物是否能夠提供硝醯氧基。儘管直接測定是否能夠提供硝醯氧基是不切實際的，但是可以採用多個實驗以測定化合物是否能夠提供硝醯氧基。例如，將有關化合物置於密閉容器的溶液中，例如水中。解離足夠的時間後(例如數分鐘至數小時)，抽取頂層氣體，通過例如氣相色語和/或質語分析以測定其組成。如果形成了N20氣體(通過HNO二聚化形成)，那麼表明該實驗對硝醯氧基的提供顯示陽性，該化合物為硝醯氧基供體。硝醯氧基的提供能力的水平可以以化合物理論最大值的百分比表示。能夠提供"顯著性水平的硝醯氧基，，的化合物是指能夠提供理論上最大量的硝醯氧基的40%或以上或者50%或以上的化合物。在一個變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供60%或以上的理論上最大量的硝醯氧基。在另一個變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供70%或以上的理論上最大量的硝醯氧基。在另一個變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供80。/。或以上的理論上最大量的硝醯氧基。在另一個變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供90。/。或以上的理論上最大量的硝醯氧基。在另一個變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供約70%至約90%的理論上最大量的硝醯氧基。在另一個變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供約85%至約95%的理論上最大量的硝醯氧基。在另一個變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供約90%至約95%的理論上最大量的硝醯氧基。能夠提供小於40%或小於50%的理論上最大量的硝醯氧基的化合物仍然為硝醯氧基供體，可以用於本文中所公開的本發明。能夠提供小於50。/。的理論上最大量的硝醯氧基的化合物也可以用於所述方法中，與能夠提供顯著性水平的硝醯氧基的化合物相比，該化合物需要較高劑量的水平。硝醯氧基的提供也可以通過將實驗化合物暴露於正鐵肌紅蛋白(Mb3+)而測定。硝醯氧基與Ml^+反應形成Mb"-NO複合物，可以通過紫外/可見光語的改變或通過ElectronParamagneticResonance(EPR)而測定。Mb2+-NO複合物具有中心g值約為2的EPR信號，另外，一氧化氮可以與Mb"反應形成Mb"-NO複合物，該複合物沒有EPR信號。因此，如果待選化合物與Ml^+反應形成通過常規方法(例如紫外/可見光語或EPR)可以測定的複合物，則該實驗對硝醯氧基的提供為陽性。硝醯M提供的實驗可以在生理學相關pHM下進行。本文中所使用的"正性肌力藥物"為能夠導致心肌收縮功能增強的藥物。此類藥物包括(3-腎上腺素能受體激動劑、磷酸二酯酶活性抑制劑和鈣敏化劑。P-腎上腺素能受體激動劑包括多巴胺、多巴酚丁胺、特布他林和異丙基腎上腺素。也包括此類化合物的類似物和衍生物。例如，美國專利號4,663,351公開了可以口服給藥的多巴酚丁胺的前藥。本領域技術人員能夠確定化合物能否導致正性肌力作用及其它P-激動劑化合物。在特殊的實施方案中，P-受體激動劑對(3-l受體具有選擇性。然而，在另外的實施方案中，P-激動劑對P-2受體具有選擇性，或者對任何特定的受體沒有選擇性。"對硝醯氧基治療響應"的疾病或病症包括任何給予在生理學條件下能夠提供有效量的硝醯氧基的化合物能夠治療和/或預防的疾病或病症，如本文中所定義的那些術語。給予硝醯氧基供體能夠抑制或減輕其症狀的疾病或病症為對硝'醯氧基治療響應的疾病或病症。對硝'醯氧基治療響應的疾病或病症的非限定性實例包括冠狀動^"阻塞、冠狀動脈疾病(CAD)、絞痛、心臟病發作、心肌梗塞、高血壓、缺血性心肌病和梗塞、舒張性心力衰竭、26肺充血、肺水腫、心臟纖維化、瓣膜性心臟病、心包疾病、循環阻塞性疾病、末梢水腫、腹水、Chagas'疾病、心室肥大、心臟瓣膜疾病、心力衰竭，包括但不限於充血性心衰，例如急性充血性心力衰竭和急性失代償性心力衰竭。也包括其它心血管疾病或病症，例如包括局部缺血/再灌注損傷在內的疾病或病症。N-羥基磺醯胺化合物本發明以及本文中所述方法中使用的化合物包括在生理學條件下能夠提供辨醯氧基的N-羥基磺醯胺。優選，化合物在生理學條件下主要提供硝醯氧基，也就是說在生理學條件下能夠提供硝醯氧基和一氧化氮的化合物能夠提供更多的硝醯氧基。優選，本文中所使用的化合物在生理學條件下不能提供顯著水平的一氧化氮。最優選本文中所使用的化合物在生理學條件下能夠提供顯著水平的硝醯氧基。在一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物其中W為H;R2為H、芳烷基或雜環基；R3、R4、Rs、116和R"蟲立為H、卣素、烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基、全滷代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全卣代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷1^IL烷基、烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基氨基、環烷氧基、環烷基硫烷基、芳基硫烷基或芳基亞磺醯基，前提是(l)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個不為H;(2)R3、R4、R5、1^和R7中至少一個不為滷素；(3)當R3、R4、R6和R7為H時，R5不為面素、硝基、n、烷基或烷M;(4)當113或R卩之一為卣素時，則不為卣素的W或R卩為H，當R"或I^之一為滷素時，則不為滷素的議4或1^6為H，W不為滷素；(5)當R3、R"和R5為H並且W和！^之一為H時，則不為H的議4或議6不為N-羥基磺醯胺基、全g代烷基或硝基；(6)當R4、115和116為H並且RS和I^之一為H，則不為H的W或R不為硝基或烷基；(7)當W和W為H、議5為硝基並且R"和F^之一為H時，則不為H的R"或I^不為滷素；(8)當I^和I^為硝基並且rs和I^為H時，則rs不為二烷基氨基；(9)當114和116為H並且W和R〗為烷基時，rs不為烷基；(IO)當W和W為H並且W和W為硝基時，R5不為二烷基氬基。在一個實施方案中，式(I)化合物中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定義，前提是(l)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個不為H;(2)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個不為F;(3)當R3、R4、R6和R7為H時，R5不為F、Cl、Br、I、N02、CN、CH3或OCH3;(4)當議3或R之一為Cl時，則不為Cl的W或R"為H,當議4或116之一為Cl時，則不為Cl的R4或R6為H，R5不為Cl;(5)當R3、117和議5為H並且議4和R6之一為H時，則不為H的114或R6不為S02NHOH、CFs或N02;(6)當R4、115和W為H並且113和117之一為H時，則不為H的RS或Ff不為N02或CH3;(7)當113和117為11、W為1\02並且114和116之一為H時，則不為H的R4或R6不為Cl;(8)當R4和R6為硝基並且R3和R7為H時，R5不為d-Cs二烷基氨基；(9)當議4和116為H並且R3和R7為烷基時，R5不為CH3;(10)當R3和R7為H並且R4和R6為硝基時，R5不為C廣Cs二烷基M。在另一個實施方案中，式(I)化合物中W為H;W為H、芳烷基或雜環基；R4、RS和RS獨立為H、卣素、烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基、全囟代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全滷代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基氨基、環烷氧基、環烷^5克烷基、芳基硫烷基或芳基亞磺醯基；R3和R7中至少一個為吸電子基團或在空間上能夠阻礙磺醯基的基團，前提是(1)當W或R之一為卣素時，則不為滷素的W或W為H，當R"或W之一為卣素時，則不為卣素的r"或F^為H，r5不為囟素，(2)當r4、r5和R6為H並且W和I^之一為H時，則不為11的113或117不為硝基或烷基。在一個變通方案中，W或R7中至少一個為吸電子基團。在一個變通方案中，113和117均為吸電子基團。在另一個變通方案中，RS或R"中至少一個為能夠在空間上阻礙(I)化合物磺醯基的基團。在一個變通方案中，R"或28W中至少一個為支鏈烷基，例如異-丙基或叔-丁基.在另一個變通方案中，113和117均為烷基，前提是所述烷基之一為支鏈烷基，例如兩個基團均為異丙基，或者一個基團為乙基，另一個基團為仲-丁基。在一個變通方案中，W和R"之一為吸電子基團，不為吸電子基團的W或W為烷基，可以是支鏈烷基，例如異丙基。也包括其中基團定義如下的式(I)化合物W為H;W為H、千基或四氫吡喃-2-基；R3、R4、R5、R6和R7獨立選自下列基團H、Cl、F、I、Br、S02CH3、S02NHOH、CF3、N02、苯基、CN、OCH3、QCF3、t-Bu、O-iPr、4-硝基笨氧基(OPh4-n02)、丙烷-2-硫基(SCH(CH3)2)、丙烷-2-亞磺醯基(S(0)ch(CH3)2)、嗎啉代、N-曱基-哌噪子基、二甲基氨基、哌啶子基、環己基氧基、環戊基硫烷基、苯;i^危烷基和苯基亞磺醯基(phenylsulfinyl)，前M:(l)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個不為H;(2)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個不為F;(3)當R3、R4、R6和R7為H時，R5不為F、Cl、Br、I、N02、CN或OCH3;(4)當113或R之一為Cl時，則不為Cl的議3或117為11，當R"或W之一為Cl時，則不為Cl的114或議6為H，RS不為C1;(S)當R3、R和RS為H並且R"和I^之一為H時，則不為H的R4或R6不為s02nhoh、CF3或n02;(6)當r4、r5和116為h並且R3和R7之一為H時，則不為H的R3或R7不為N(V，(7)當R3和R7為H、R5為N02並且R4和R6之一為H時，則不為H的R4或R6不為Cl。所述式(I)的任何變通方案包括其中R1為H並且W為H、苄基或四氫吡喃-2-基的式(I)的變通方案。在一個變通方案中，化合物為其中至少兩個R3、R4、R5、議6和R為閨素的式(I)化合物，例如其中R5為滷素(例如F或Br)並且W和117之一為面素(例如Br或C1)的式(I)化合物，或者議3和W兩者或議3和114兩者均為離素(例如兩者均為Cl或兩者均為F，或一個為Cl並且另一個為F)的式(I)化合物，其它取代基如上迷變通方案中所述。在一個變通方案中，化合物為其中113、114、115、116和117中至少一個為-8(0)0烷基的式(I)化合物，例如i^或lT之一為-s(0)OCH3。在一個變通方案中，化合物為其中R3、RS和R中至少一個為全滷代烷基的式(I)化合物，例如113為CF3或者W和115為cf3。在一個變通方案中，化合物為其中W為CF3並且W和R7中至少一個不為H的式(I)化合物，例如R5為CF3並且R3為NOz或Cl。在一個變通方案中，化合物為其中R3、R4、R5、R6和R〒中至少一個為芳基的式(I)化合物，例如113和117中至少一個為芳基，例如苯基。在一個變通方案中，化合物為其中R3、R4、R5、116和117中至少一個為雜環基的式(I)化合物，例如R3、R5和I^中至少一個為雜環基或取代的雜環基，例如嗎啉代、N-曱基哌溱子基和哌啶子基。在一個變通方案中，化合物為其中R3、R4、R5、116和117中至少一個為環烷氧基或環烷基硫烷基的式(I)化合物，例如R3、R5和I^中至少一個為環己氧基、環戊氧基、環己基》克烷基或環戊基硫烷基。在一個變通方案中，化合物為其中R3、R4、R5、W和I^中至少一個為芳基硫烷基或芳基亞磺醯基的式(I)化合物，例如R3、115和R7中至少一個為苯^i^烷基或苯基亞磺醯基。式(I)的有代表性的化合物包括但不限於表1中所列出的化合物。表l:式(I)的有代表性的化合物30tableseeoriginaldocumentpage31tableseeoriginaldocumentpage32tableseeoriginaldocumentpage33formulaseeoriginaldocumentpage33其中R1為H;R2為H、芳烷基或雜環基；m和n獨立為0-1的整數；x為0-4的整數；y為0-3的整數；A為含有環組成部分Q1、Q2、Q3和Q"的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所述環組成部分與位置a和a'的碳原子形成環A;B為含有環組成部分Q5、Q6、07和(/的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所述環組成部分與位置a和a'的碳原子形成環B;Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和(/獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR1G、O和S，前提是(l)當環A和B形成萘時，x為l-3的整數，或y為2-4的整數，或R8不為C1，或(2)Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8中至少一個為N、NR1D、O或S;118和R9均獨立選自下列基團滷素、烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基、全滷代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全卣代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基氨基、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(0)NH2、NHC(O)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(O)OH、NHC(0)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(=N-OH)NH2、環烷氧基、環烷^烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺醯基；R"為H、烷基、醯基或磺醯基。在一個變通方案中，式(II)化合物中議8和！^均獨立選自下列基團CI、F、I、Br、S02CH3、S02NHOH、CF3、CH3、N02、苯基、CN、OCH3、OCF3、t畫Bu、O-iPr、4-硝基苯氧基(OPli4-N02)、丙烷-2國硫基(SCH(CH3)2)、丙烷-2-亞磺醯基(S(0)CH(CH3)2)、嗎啉代、N-曱基-哌溱子基、二甲基M、哌啶子基、環己基氧基、環戊基硫烷基、苯J^克烷基和苯基亞磺醯基；R1G為H、烷基、醯基或磺醯基，前提是環A和B形成萘時，x為1-3的整數，或y為2-4的整數。所述式(II)的任何變通方案包括其中基團如下所定義的式(II)變通方案W為H，W為H、千基或四氫吡喃-2-基。在一個變通方案方案中，A和B形成苯並呋喃或苯並瘞吩或苯並咪唑或N-烷基苯並咪唑(例如N-曱基苯並咪哇)或N-醯基苯並咪唑(例如N-C(O)CKb笨並咪哇)或苯並噻唑或苯並^惡唑。在一個變通方案中，A和B形成苯並呋喃。在一個變通方案中，A和B形成苯並吹喃，x和y為0。在一個變通方案中，A和B形成苯並噻吩。在一個變通方案中，A和B形成苯並噻吩，y為0並且x為l。在一個變通方案中，A和B形成萘基，x為0，y為l，RS為卣素。在一個變通方案中，環A為苯基，環B為雜芳基，例如環A和B形成喹啉，並且環B為含氮環。本發明也包括其中基團如下所定義的式(n)的任何變通方案的化合物y為0，x為l，W為滷素、烷基或全滷代烷基。本發明也包括其中x為2並且y為0的式(II)的任何變通方案的化合物。式(II)的有代表性的化合物包括但不限於表1中列出的化合物。表2.式(II)的有代表性的化合物1^-S-MH1!^^。廠(J、"^C^^^""""，--NH,、。HF/11、v^〖\。r^VA打^-S——NHk>V〖、k>V1!\。Hs、rw—在另一個實施方案中，硝醯氧基提供化合物為式(III)化合物9"、叫njl/C-|—S-N則其中Ri為H;議2為H、芳烷基或雜環基；n為0-1的整數；b為0-4的整數；C為含有環組成部分Q9、Q1G、Q11、Q12、Q"和Q"的雜芳族環，所述環組成部分獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR1G、O和S，前MQ9、Q10、Q11、Q12、Q"和Q"中至少一個為N、NR10、O或S;每一個RS獨立選自下列基團卣素、烷基磺醯基、N-幾基磺醯胺基、35全滷代烷基、硝基、芳基、M、烷氧基、全閨代烷IU&、烷基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基氨基、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(0)NH2、NHC(0)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(0)OH、NHC(0)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(=N-OH)NH2、環烷氧基、環烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺醯基；R"為H、烷基、醯基或磺醯基。在一個變通方案中，化合物為式(III)化合物，每一個RS獨立選自下列基團Cl、F、I、Br、S02CH3、S02NHOH、CF3、CH3、N02、苯基、CN、OCH3、OCF3、t-Bu、O-iPr、4-硝基苯氧基(OPJi4-N02)、丙烷國2-石危基(SCH(CH;j)2)、丙烷-2-亞磺醯基(S(0)CH(CH3)2)、嗎啉代、N-曱基-P底溱子基、二甲基氨基、哌啶子基、環己氧基、環戊基硫烷基、苯^P克烷基和苯基亞磺醯基。在另一個變通方案中，化合物為式(III)化合物，每一個R8獨立選自下列基團F、Br、Cl、CF3、苯基、甲基、S02NHOH、嗎啉代、哌啶子基、4-甲基-艱噪子基。所述式(III)的任何變通方案包括其中基團如下所定義的式(III)變通方案Ri為H,W為H、節基或四氫吡喃-2-基。在一個變通方案中，n為0，C為漆吟、異巧悉唑、吡唑、吡咯、咪唑、呋喃、噢唑、三唑、N-甲基咪喳或瘞二唑。在另一個變通方案中，n為0,C為噢吩、異噁唑、吡唑、吡咯、咪唑、呋喃、噻唑、三唑、N-甲基咪唑或噻二唑，並且(l)b為1，R8為滷素(例如Cl或Br)、竭基、烷基(例如甲基)、絲，或(2)b為2，每一個RS為滷素。在一個變通方案中，n為l,C為嘧啶、吡,或吡熒。在一個變通方案中，n為l,C為嘧咬、吡溱或吡咬，b為0或1，並且如果b為1，則RS為滷素或雜環基。在一個變通方案中，n為1，C為嘧啶、吡溱或吡啶，b為l,RS為氯代、嗎啉代、嗛咬子基或N-甲基哌喚子基。在一個變通方案中，C為噻吩，b為l。在一個變通方案中，C為瘞吩，b為1，RS為卣素。在一個變通方案中，C為噻吩，b為0。式(HI)的有代表性的化合物包括但不限於表3列出的化合物。表3.式(III)的有代表性的化合物tableseeoriginaldocumentpage37formulaseeoriginaldocumentpage38L廣！、。hII^~8、、廣IIOH,m、ho-j^^^o!一H、廠Vh——W、、oh'〈飛.丄—k、oh/ohci。、、乂J(7。ci,、N,ohH、zN、。、、義o,。,NJHO、CIo-^在一個實施方案中，硝醯lL^提供化合物為式(IV)化合物:(IV)其中W為H;W為H、芳烷基或雜環基；T為烷基或取代的烷基(包括環烷基或取代的環烷基)，Z為吸電子基團。在一個變通方案中，T為C廣C6支鏈烷基，例如異丙基、叔-丁基或仲-丁基。在另一個變通方案中，T為d-C6支鏈烷基，例如異丙基、叔-丁基或仲-丁基，Z選自基團F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-N02、-SH、-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)OH、-C(O)Cl、-S(0)2OH、-S(0)2NHOH、-NH3所述式(IV)的任何變通方案包括其中基團如下所定義的式(IV)變通方案W為H，W為H、節基或四氬吡喃-2-基。式(IV)的有代表性的化合物包括但不限於表4中列出的化合物。表4.式(IV)的有代表性的化合物39formulaseeoriginaldocumentpage40化合物在方法中的用途所述方法採用在生理學條件下能夠提供有效量硝醯氧基的N-羥基磺醯胺。任何該所迷方法均可以採用上面"N-羥基磺醯胺化合物，，項下所述的N-羥基磺醯胺化合物。該方法也可以採用其它在生理學條件下能夠提供有效量硝醯氧基的N-幾基磺醯胺，包括下式所述的磺醯胺tableseeoriginaldocumentpage40其中W為H;W為H;m和n獨立為0-2的整數；x和b獨立為0-4的整數；y為0-3的整數；T為烷基或取代的烷基；Z為吸電子基團；R3、R4、R5、議6和R7獨立選自下列基團H、卣素、烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基、全卣代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全囟代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷J^危烷基、烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基氨基、環烷氧基、環烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺醯基，前提是(l)R3、R4、R5、116和R7中至少一個不為H;每一個R8formulaseeoriginaldocumentpage40和W獨立選自下列基團滷素、烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基、全卣代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全滷代烷氧基、烷基、取代的芳M、烷^i^危烷基、烷基亞磺跣基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基氨基、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(0)NH2、NHC(O)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(O)OH、NHC(0)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(=N-OH)NH2、環烷氧基、環烷基-克烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺醯基；A為含有環組成部分Q1、Q2、(^和04的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所述環組成部分與位置a和a'的碳一起形成環A;B為含有環組成部分Q5、Q6、(37和08的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所述環組成部分與位置a和a，的碳一起形成環B;Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、7和08獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR1G、O和S;C為含有環組成部分Q9、Q1、Q11、Q12、(^和Q"的雜芳族環，所述環組成部分獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR1G、O和S;R"為H、烷基、醯基或磺醯基。任何所述方法也可以採用表1-4中列出的任何特定的N-羥基磺醯胺化合物。所述方法也可以採用表5中列出的任何化合物。表5的化合物在文獻中已有描述(參見，例如Mincione，F.;Menabuoni，L.;Brig和，F.;Mincione,G.;Scozzafava,A.;Supuran,C.T.J.EnzymeInhibition1998,13，267-284和Scozzafava,A.;Sup訓n，C.T.J.Med.Chem.2000,43,3677-3687)，但沒有建議用於治療或預防對硝醯氧基治療響應的疾病或病症，例如用於治療心力衰竭(包括急性充血性心衰)或局部缺血/再灌注損傷。能夠提供硝醯氧基但不能提供顯著水平的硝醯氧基的化合物可以用於所述方法中，但是與能夠提供顯著水平硝醯氧基的化合物相比，通常需要較高的劑量以產生相同的生理學作用。表5.在所述方法中採用的其它化合物41tableseeoriginaldocumentpage42tableseeoriginaldocumentpage43tableseeoriginaldocumentpage44對於任何本發明化合物，例如式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物或本文中所述方法中採用的其它化合物，母體化合物的記載或描述是指並包括其所有的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物或前藥，如果存在的話。因此，本發明包括所述的化合物的所有的鹽(例如藥學上可接受的鹽)、溶劑化物、7jC合物、多晶型物和前藥，如同每一種鹽、溶劑化物、7JC合物、多晶型物或前藥被特別並個別描述一樣。對於本文中所公開的所有化合物，如果存在立構中心，那麼化合物應當包括所述化合物的所有可能的立體異構體。含有具有至少一個立構中心的化合物的組合物也包含在本發明中，包括外消旋混合物或含有對映體過量的一種對映體或單一非對映異構體的混合物或非對映異構體混合物。這些化合物的所有的異構體形式均包含在本文中，如同它們在本文中特別並個別列出一樣。本發明化合物也包含鍵合(例如碳-碳鍵)，其中鍵的旋轉被限制在特定的鍵合中，例如由於環或雙鍵的存在而產生的限制。因此，所有的順式/反式和E/Z異構體均明確包含在本發明中。本發明化合物也存在多個互變異構形式，例如，本發明明確包括本文中所述的化合物的所有的互變異構形式，即使只有單一的互變異構形式存在。也包含基本上純的化合物的組合物。基本上純的化合物的組合物是指組合物含有不多於25%，或不多於15%，或不多於10%，或不多於5%，或不多於3%的雜質，或不多於1%的雜質，例如不同生物學活性的化合物，如果組合物含有基本上純的單一異構體，它們可以包括不同立體化學形式的化合物。本發明化合物可以根據流程A-C中所述的通用方法製備，或者通過本領域中已知的方法製備。用於反應的原料可以得自商業，或者根據已知的方法或其顯而易見的變通方法製備。例如，多種原料可以得自生產供應商，例如Sigma-Aldrich。其它原料可以根據標準參考著作中所述的方法或其顯而易見的變通方法製備,例如March'sAdvancedOrganicChemistry,(JohnWiley和Sons)和Larock'sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.)。流程A.N-羥基磺醯胺的通用合成方法oformulaseeoriginaldocumentpage45在流程A中，將鹽酸羥胺的水溶液冷卻至0。C。滴加碳酸鉀的水溶液，同時保持內部反應溫度在約5'C至約15。C之間。將反應混合物攪拌約IS分鐘，加入四氫呋喃(THF)和甲醇(MeOH)。分次加入化合物Al(其中R為烷基、芳基或雜環基)，同時保持溫度低於約15。C，將反應混合物於室溫下攪拌直到薄層色譜(TLC)顯示磺醯氯消耗完全。將得到的懸浮液濃縮以除去任何揮發物，水性混懸液用乙醚萃取。有機部分經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗品N-羥基磺醯胺A2。通過常規方法進行純化，例如色鐠、過濾、結晶方法等。流程B，中間體N-節氧基磺醯胺的通用合成方法formulaseeoriginaldocumentpage45N-苄氧^&磺醯胺為用作保護的N-羥基磺醯胺的化學中間體，用於化合物B2的R基團的進一步修飾。在流程B中，將O-爺基鹽酸羥胺Bl在甲醇和水中的混懸液加至冰冷的碳酸鉀的水溶液中，同時保持內部反應溫度低於約10。C。將應^應混合物攪拌約5分鐘，加入THF和Al(其中R為烷基、芳基或雜環基)。將反應混合物於室溫下攪拌直到薄層色譜顯示磺醯氯消耗完全。將得到的懸浮液真空濃縮以除去任《可揮發物，水性混懸液用乙醚萃取。有機層經石克酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗品目標化合物B2。通過常規方法進行純化，例如色鐠、過濾、結晶方法等。通過除去千基可以將B2脫保護。例如，將10。/o鈀炭懸浮液加至B2的甲醇懸浮液中。將反應混合物在氬氣環境中於室溫、大氣壓下攪拌過夜。反應混合物通過微纖維玻璃濾紙過濾。將得到的濾液真空濃縮，殘留物經常規方法純化，得到相應的N-羥基碌醯胺。流程C.中間體N-(四氫-吡喃-2-基氧基)磺醯胺的通用合成方法N-(四氫-吡喃-2-基氧基)磺醯胺為用作保護的N-羥基磺醯胺的化學中間體，用於化合物C2的R基團的進一步修飾。在流程C中，於0。C向C1的水溶液中滴加碳酸鉀的水溶液，同時保持內部反應溫度低於約IO'C。約15分鐘後，滴加甲醇和THF，隨後分次加入A1。將反應混合物於室溫下攪拌直到薄層色譜顯示磺醯氯消耗完全。將得到的懸浮液濃縮以除去任何揮發物，水性混懸液用乙醚萃取。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗品目標化合物C2。通過常規方法進行純化，例如色譜、過濾、結晶方法等。根據本領域已知的方法將C2去保護得到相應的N-羥基磺醯胺。根據流程A-C的通用合成方法製備的化合物的特殊的實例參見實施例1一3。AlK2C。3o=s=co=s=o464吏用化合物和組合物的方法
技術領域：
：本發明化合物和組合物可以用於治療和/或預防對硝醯氧基治療響應的疾病或病症的發作和/或進程。本發明包括給予個體(包括診斷為需要此類治療的個體)有效量的化合物以產生需要的效果。需要此類治療的患者的診斷可以由醫師、臨床人員、緊急事故處理人員或其它健康管理醫師判斷，可以是主觀的(例如意見)或客觀的(例如通過實驗或診斷方法測定)。一個實施方案提供了在需要的個體中調節(包括提高)體內硝醯氧基水平的方法，該方法包括給予個體在生理學條件下能夠提供硝醯氧基的化合物或其藥學上可接受的鹽。如果他們患有或疑似患有對硝醯氧基治療響應的疾病或病症，或者他們具有患有或可能t艮為上述疾病或病症的風險，則個體需要進行硝醯氧基調節。本發明方法包含的特定疾病或病症包括心血管疾病(例如心力衰竭)，或包含或可能包含局部缺血/再灌注損傷的疾病或病症。這些方法在下面更詳細地加以描述。本發明包括含有提供硝醯氧基的本發明化合物的組合物。然而，所述方法可以採用多於一種的硝醯氧基41供化合物；例如，所述方法可以採用Angeli，s鹽和本發明的N-羥基磺醯胺或兩種或兩種以上的本發明N-羥基磺醯胺，它們可以一起給藥或者順序給藥。心血管疾病本文提供了治療心血管疾病(例如心力衰竭)的方法，包括給予需要的患者有效量的至少一種硝醯ll^提供化合物。也提供了給予需要的個體治療有效量的至少一種硝醯氧基提供化合物以及至少一種其它正性肌力藥物的方法。另外提供了給予個體治療有效量的至少一種硝醯g提供化合物，所述個體正在接受P-拮抗劑治療並患有心力衰竭。本文提供了給予本發明化合物以及P-腎上腺素能激動劑從而治療心力衰竭的方法。此類激動劑包括多巴胺、多巴酚丁胺和異丙基腎上腺素以及此類化合物的類似物和衍生物。也提供了給予個體硝醯氧基供體的方法，該個體正在接受P-拮抗劑治療，例如普萘洛爾、美託洛爾、比索洛爾、布新洛爾和卡維地洛。另外，本文提供了治療特殊分類的心力衰竭的方法，例如III類心力衰竭和急性心力衰竭。本發明也包括治療充血性心力衰竭(CHF)(包括急性充血性心衰)的方法，包括給予需要的個體有效量的至少一種硝醯氧基提供化合物，該個體患有心力衰竭。也公開了治療CHF的方法，包括給予需要的個體有效量的至少一種硝醯氧基提供化合物以及有效量的至少一種其它正性肌力藥物，該個體患有心力衰竭。在一個變通方法中，其它正性肌力藥物為P-腎上腺素能激動劑，例如多巴酚丁胺。硝醯fL^供體和至少一種其它正性肌力藥物的聯合給藥包括順序給予硝醯氧基供體以及其它正性肌力藥物(例如，先採用一種藥物治療，然後採用笫二種藥物治療)，或者在基本上相同的時間給予兩種藥物，其中給藥有重疊。採用順序給藥，個體在不同的時間內給予藥物，當給予另一種藥物時，一定量的第一種藥物(足以與笫二種藥物聯合以達到治療效果)仍然保留在患者體內。在相同的時間採用兩種藥物的治療可以包括給予相同劑量的藥物，例如物理混和的劑量，或者在相同的時間給予不同的劑量。在特殊的實施方案中，將硝醯氧基供體給予患有心力衰竭並接受P-拮抗劑治療的個體。所述P-拮抗劑(也稱為(3-阻斷劑)包括作為患者的P-腎上腺素能受體的有效拮抗劑的化合物，它們能夠提供需要的治療或藥用效果，例如降4^j6l管緊張度和/或心率。正在接受P-拮抗劑治療的患者為任何被給予(3-拮抗劑的患者，並且在該患者中P-拮抗劑繼續作為其P-腎上腺素能受體的拮抗劑。在特殊的實施方案中，可以通過檢查患者的病史確定患者是否正在接受P-阻斷劑治療。在另外的實施方案中，可以通過化學實驗來檢查患者體內是否存在(3-阻斷劑藥物，例如下面文獻中所述的高效液相色譜方法Thevis等，Biomed.Chromatogr"15:393-402(2001)。單獨給予硝醯氧基提供化合物，或者將其與正性肌力藥物一起給予正在接受P-拮抗劑治療的患者，可以用於治療所有類型的心力表竭。在特殊的實施方案中，硝醯氧基提供化合物用於治療早期慢性心力衰竭，例如II類心力衰竭。在另外的實施方案中，硝醯lL^提供化合物與正性肌力藥物48例如異丙基腎上腺素一起用於治療TV類心力衰竭。在另外的實施方案中，硝醯氧基提供化合物與正性肌力藥物例如異丙基腎上腺素一起用於治療急性心力衰竭。在某些實施方案中，當硝醯氧基供體用於治療早期心力衰竭時，給藥劑量較用於治療急性心力衰竭的劑量低。在另外的實施方案中，給藥劑量與用於治療急性心力衰竭的劑量相同。局部缺血/再灌注損傷本發明包括治療或預防或對抗局部缺血/再灌注損傷的方法。特別的是，本發明化合物對具有局部缺血意外風險的個體是有益的。因此，在此提供通過給予個體有效量的至少一種硝醯氧基提供化合物來預防或降低與局部缺血/再灌注損傷有關的損傷的方法，優選在局部缺血之前使用。本發明化合物可以在局部缺血之後給予個體，但是應在再灌注之前給藥。本發明化合物也可以在局部缺血/再灌注損傷後給藥，該給藥可以用於避免進一步損傷。也提供了其中個體被診斷為具有局部缺血風險的治療方法。也公開了給予移植器官有效量的硝醯氧基提供化合物的方法，所述化合物在移植器官的受體中能夠減輕器官組織再灌注時局部缺血/再灌注損傷。因此，本發明的硝醯氧基供體可以用於預防或減輕與其它局部缺血/再灌注損傷有關的損傷的方法。例如，在局部缺血發作之前給予硝醯氧基供體可以減少風險組織的組織壞死(梗塞的大小)。在活的宿主中，這可以通過在局部缺血發作之前給予個體有效量的硝醯氧基提供化合物來完成。在待移植器官中，這可以通過在移植受體器官再灌注之前使器官與硝醯氧基供體接觸而完成。含有一種以上的硝醯氧基提供化合物的組合物也可以用於所述方法，例如，本發明的Angeli's鹽和N-羥基磺醯胺或本發明的兩種或兩種以上的N-羥基磺醯胺。硝醯氧基提供化合物也可以與其它種類的用於減輕局部缺血損傷的治療藥物一起聯合使用，所述藥物例如P-阻斷劑、鉀通道阻斷劑、^jk小板治療或在具有冠狀動脈疾病的個體中保護心肌的其它治療措施。給予活體宿主硝醯氧基的一種方法包括在局部缺血發作之前給予硝醯氧基提供化合物。它只是指各種局部缺血情況的發作，並不排除以前局部49缺血事件曾經發生過的患者，也就是說，所述方法也包括將硝醯氧基提供化合物給予局部缺血事件曾經發生過的患者。個體可以選自具有初次或繼發局部缺血事件風險的個體。實例包括下列已知病症的患者高膽固醇血症、與局部缺血風險相關的EKG改變、久坐不動的生活衝莫式、局部外周動脈阻塞的血管造影術證據、心肌損傷的超聲心電圖證據、或存在未來或其它局部缺血事件(例如心肌局部缺血事件，如心^使塞(MI)，或神經與血管的局部缺血，例如腦血管意外CVA)風險的任何其它證據。在所述方法的特殊實例中，待治療的個體選自那些未來可能患局部缺血的患者，但是現在還沒有局部缺血的證據(例如與局部缺血有關的心電圖改變(例如，在適當的臨床情況下，T-波最大或倒置或ST區段升高或降低)，CKMB升高或局部缺血的臨床證據，例如嚴重的胸骨下胸痛或臂痛，呼吸短促和/或發汗)。硝醯氧基提供化合物也可以在心肌局部缺血發生之前給藥，例如血管成形術或外科手術(例如冠狀動脈搭橋移植術)。也包括將硝醯氧基提供化合物給予個體的方法，該個體已經祐:證明具有局部缺血事件發生的風險。具有此類狀況的患者的選擇可以通過多種方法進行，某些方法上面已經有所說明。例如，具有與活性局部缺血無關的一或多種EKG異常、心肌梗塞的早期歷史、血清膽固醇升高等的個體具有患局部缺血事件的風險。因此，處於風險中的個體可以通過體格檢查(physicaltesting)或者通過潛在的患者病史進行選擇，從而確定患者是否具有局部缺血事件風險的任何指徵。如果根據上述指徵或者任何其它本領域技術人員可以理解的指徵證明了所述風險，則該個體可以被認為具有局部缺血事件的被證實的風險。局部缺血/再灌注損傷也可以損害非心肌組織，本發明也包括治療或預防此類損害的方法。在一個變通方案中，所述方法可以用於減輕局部缺血/再灌注損傷對下列組織的損害腦、肝、消化道、腎、腸或任何其它組織。該方法優選包括將硝醯氧基供體給予具有此類損傷風險的個體。選擇具有非心肌局部缺血風險的患者包括確定指徵，該指徵也用於評價心肌局部缺血的風險。然而，其它因素也可以顯示其它組織中局部缺血/再灌注損傷的風險。例如，外科手術患者通常患有與外科手術相關的局部缺血。因此，約定外科手術時間的患者可以被認為處於局部缺血事件的風險。下列中風風險因素(或這些風險因素的亞類)可以證明患者具有腦組織局部缺血的風險高血壓、吸菸、頸動脈狹窄、缺乏運動、糖尿病、高脂血症、短暫性缺血性發作、心房纖顫、冠狀動脈疾病、充血性心衰、心自塞後、伴有附壁血栓的左心室功能障礙和二尖瓣狹窄。Ingall，"預防局部缺血性中風目前的一級和二級預防的方法(Preventingischemicstroke:currentapproachestoprimaryandsecondaryprevention)",Postgrad.Med.，107(6):34-50(2000)。另外，老年患者中未治療的感染性腹瀉的併發症可以包括心肌、腎臟、腦血管和腸道局部缺血。Slotwiner-Nie&Brandt,"老年人感染性腹瀉(Infectiousdiarrheaintheelderly)",Gastroenterol,Clin.N.Am"30(3):625-635(2001)。或者，可以才艮據局部缺血性腸、腎或肝疾病的風險因素選擇個體。例如，治療可以在具有低血壓發作風險(例如外科失血)的老年患者中開始。因此，呈現此類指徵的患者可以祐J人為具有局部缺血事件的風險。也包括將本發明的硝醯氧基提供化合物給予個體的方法，所述個體患有本文中所列出的任何一或多種疾病，例如糖尿病或高血壓。能夠導致局部缺血的其它疾病(例如腦動靜脈畸形)也被認為可以證明具有局部缺血事件的風險。將硝醯氧基供體給予移植器官的方法包括在將器官自供體轉移之前給予硝醯氧基供體，例如在器官轉移過程中通過灌注導管進行。如果器官供體為存活的供體，例如腎臟供體，則硝醯氧基掩沐可以給藥於上述宿主器官供體，宿主具有局部缺血事件的風險。在其它情況中，硝醯氧基供體可以通過將器官儲存在含有硝醯氧基供體的溶液中而給藥。例如，硝醯氧基供體可以包含在器官保存液中，例如UniversityofWisconsin"UW"溶液，它為含有羥乙基澱粉的溶液，基本上不含乙二醇、2-氯乙醇和丙酮(參見美國專利號4,798,824)。藥用組合物、劑型和治療方案本發明也包括藥學上可接受的組合物，它包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，任何方法均可以採用含有本發明化合物的藥學上可接受的組合物。藥學上可接受的組合物包含一或多種本發明化合物以及藥學上可接受的載體。本發明藥用組合物包括那些適用於通過下列途徑給藥的組合物口服、直腸、鼻腔、局部(包括頰腔和舌下)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌肉、靜J^和真皮內)。化合物或組合物可以製備為任何可用的劑型。也包括單位劑型，它包括化合物或組合物的獨立單位，例如膠嚢、嚢劑或片劑，每一個單位含有一定量的化合物；散劑或顆粒劑；在水性液體或非水性液體中的溶液劑或混懸液劑；水包油型液體乳劑或油包水型液體溶劑，或脂質體和大丸劑(bolus)等。含有化合物或組合物的片劑可以通過壓制或模製而製備，任選採用一或多種助劑。壓製片劑可以在適當的設備中通過將自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分壓制而製備，所述活性成分可以任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或^t劑混合。模製片劑可以通過在適當的設備中將用惰性液體稀釋劑潤溼的粉末狀化合物的混合物一起模壓而製備。片劑可以任選包衣或刻痕並可以製備以提供活性成分的緩釋或控釋。製備此類緩釋或控釋藥用活性成分(例如那些本文中的活性成分和本領域中已知的其它化合物)的組合物的方法在本領域中是已知的，描迷於多項已授權的美國專利，這些專利包括但不限於美國專利號4，369，174和4,842,866以及其中引述的文獻。可以採用包衣方法將化合物傳遞至腸道(參見，例如美國專利號6,638,534、5,217,720和6,569,457以及其中引述的文獻)。專業技術人員可以理解，除了片劑外，還可以配製活性成分緩釋或控釋的其它劑型。此類劑型包括但不限於膠嚢劑、顆粒劑和M嚢。適用於局部給藥的組合物包括錠劑，它包員味成分，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠；和糖錠劑，它包含活性成分及惰性基質，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠。適用於胃腸外給藥的組合物包括水性和非水性無菌注射溶液，它可以含有抗氧劑、緩衝劑、抑菌劑和溶質，它使得製劑能夠與預期受者的血液等滲；水性和非水性無菌混懸液，它可以含有混懸劑和增稠劑。該製劑可以為單位劑量或者為多劑量容器，例如密封的安瓿和小瓶，可以以凍幹52狀態(冷凍乾燥)保存，只需要在使用前即刻加入無菌液體載體(例如注射用水)溶解即可。即席(臨時)製備的注射溶液和混懸液可以製備自無菌粉末、顆粒和片劑。將化合物或組合物給藥於個體可以包括系統性暴露或者可以局部給藥，例如化合物或組合物可以給藥於具體相關部位。可以採用各種技術將組合物應用至相關部位，例如，通過注射，採用導管、套管針、拋射體、泊洛沙姆(pluronie)凝膠、stems、緩釋藥物釋放聚合物或能夠提供內部接觸的其它裝置。當器官或組織由於可以自患者移除而可接觸時，則此類器官或組織可以置於含有所迷組合物的介質中，該組合物可以塗布於器官上，或者可以以任何常規方法使用。本發明的方法包括將化合物給藥於供體器官(例如用於預防局部缺血/再灌注損傷)。因此，可以自一個個體移除並移植到另一個個體中的器官可以置於含有本文中所述的化合物或組合物的介質中，或者暴露於本文中所述的化合物或組合物中。本發明化合物(例如具有本文中結構式的那些化合物)可以以任何適當的劑量給藥，它可以包含的劑量水平為約0.0001-4.0g，成人每天一次(或者每天以分劑量的形式多次給藥)。因此，在本發明的某些實施方案中，本文中化合物可以以任何劑量範圍的劑量給藥，其中劑量的下限範圍值(lowendoftherange)為0.1mg/kg/天-400mg/kg/天，劑量的上限範圍值(upperendoftherange)為1mg/kg/天-4000mg/kg/天(例5mg/天-100mg/天，150mg/天-500mg/天)。在本發明的某些實施方案中，本文中化合物可以以任何劑量範圍的劑量給藥，其中劑量的下限範圍值為0,1mg/kg/天-90mg/kg/天，劑量的上限範圍值1mg/天-32100mg/天(例0.5mg/kg/天-2mg/kg/天，5mg/kg/天-20mg/kg/天)。劑量間隔可以禍^據個體的需要調節。對於較長時間的給藥，可以採用緩釋製劑或儲庫製劑。該劑量可以與靜脈給藥的劑量相當。例如，該化合物可以例如以藥用組合物的形式給藥，該組合物可以通過靜脈內給藥，劑量為約0.01照/kg/分鐘至約100嗎/kg/分鐘，或約0.05照/kg/分鐘至約95照/kg/分鐘，或約0.1jig/kg/分鐘至約卯fig/kg/分鐘，或約1.0嗎/kg/分鐘至約80jig/kg/分鐘，或約10.0ng/kg/分53鍾至約70照/kg/分鐘，或約20照/kg/分鐘至約60照/kg/分鐘，或約30照/kg/分鐘至約50照/kg/分鐘，或約0.01嗎/kg/分鐘至約1.0jig/kg/分鐘，或約0.01照/kg/分鐘至約10jig/kg/分鐘，或約0.1照/kg/分鐘至約1.0照/kg/分鐘，或約0.1jig/kg/分鐘至約10照/kg/分鐘，或約1.0pg/kg/分鐘至約5ng/kg/分鐘，或約70jig/kg/分鐘至約100嗎/kg/分鐘，或約80照/kg/分鐘至約90fig/kg/分鐘。在一個變通方案中，該化合物可以例如以藥用組合物的形式給藥於個體，該組合物可以通過靜脈內給藥，劑量為至少約0.01ng/kg/分鐘或至少約0.05pg/kg/分鐘或至少約O.ljig/kg/分4中或至少約0.15fig/kg/分鐘或至少約0.25jig/kg/分鐘或至少約0.5照Zkg/分鐘或至少約l.O嗎/kg/分鐘或至少約1.5f*g/kg/分鐘或至少約5.0jig/kg/分鐘或至少約lO.Ojig/kg/分4中或至少約20.0jig/kg/分鐘或至少約30.0jig/kg/分鐘或至少約40.0jig/kg/分鐘或至少約50.0照/kg/分鐘或至少約60.0jig/kg/分鐘或至少約70.0叫/kg/分鐘或至少約80.0嗎/kg/分鐘或至少約90.0jig/kg/分鐘或至少約100.0ng/kg/分鐘或以上。在一個變通方案中，該化合物可以例如以藥用組合物的形式給藥於個體，該組合物可以通過靜脈內給藥，劑量為少於約80.0fig/kg/分鐘或少於約70.0將/kg/分鐘或少於約60.0jig/kg/分鐘或少於約50.0照/kg/分鐘或少於約40.0嗎/kg/分鐘或少於約30.0嗎/kg/分鐘或少於約20.0照/kg/分鐘或少於約10.0嗎/kg/分鐘或少於約5.0嗎/kg/分鐘或少於約2.5ng/kg/分鐘或少於約1.0照/kg/分鐘或少於約0.5jig/kg/分鐘或少於約0.05ng/kg/分鐘或少於約0.15嗎/kg/分鐘或少於約0.1fig/kg/分鐘或少於約0.05ng/kg/分鐘或少於約0.01ng/kg/分鐘。本發明還提供了試劑盒，它包含本文中所述的一或多個化合物。該試劑盒包括本文中所公開的任何化合物以及使用說明書。該化合物可以製備為任何可接受的形式。該試劑盒可以用於本文中所述的一或多個用途，因此，可以包含一或多種所述用途的說明書(例如，治療和/或預防心力衰竭或局部缺血/再灌注損傷和/或延緩其發作和/或進程)。試劑盒通常包括適當的包裝。該試劑盒可以包括包含本文中所述的任何化合物的一或多個容器。每一種成分(如果多於一種成分)可以包裝在不同的容器中，或者如果交叉反應性和儲存期允許的話，某些成分可以合併在一個容器中。試劑盒可以任選包含一套說明書，通常為書面說明書，儘管電子存儲媒介(例如磁碟或光碟)形式的說明書也可以接受，該說明書涉及本發明方法的各成分的用途(例如，治療、預防心臟病或局部缺血/再灌注損傷和/或延緩其發作和/或進程)。包含在試劑盒中的說明書通常包括各成分及其給藥於個體的信息。下列實施例用於闡明本發明的各種實施方案，並非要以任何方式限定本發明的範圍。實施例在下列實施例中，所有的HPLC分析均採用CTCPALHTS自動進樣器、Waters2487uv檢測器、AgilentG1312A二元泵進行。下列方法和柱用於測定保留時間(TR):0-100%B[MeCN:H20:0.2%HCO2HI，2.5min梯度洗脫，0.5mhi保持，215nm，AtlantisdC182.1x50mm，5nm.。所有的NMR均在BrukerAVANCE400MHz光語儀上記錄，於室溫下、採用內部氖追蹤(internaldeuteriumIock)進行。化學位移在較低的頻率處以相對於四甲基矽烷(TMS)的百萬份(ppm)報告。全文採用標準縮寫(s:單峰；br.s:寬單峰；d:雙峰；dd:雙雙峰；t:三重峰；q:四重峰；quin:五重峰；m:多重峰)。偶合常數以赫茲(Hz)報告。所有的微^L^應均根據標準方法採用CEM探測系統進行。實施例1.根據流程A的通用合成方法製備化合物2-溴-N-鞋基-^t醯胺的製備詳述如下，作為流程A中所述合成方法的代表性實例。於0°C，向鹽酸羥胺(0.82g，0.01211101)的水(1.21111)溶液中滴加碳酸鍾(1.6g，0.012mnol)的水(1.8ml)溶液，保持內部反應溫度在5°C-15。C之間。將反應混合物攪拌15分鐘，加入THF(6ml)和MeOH(1.5ml)。分次加入2-溴Jpt醯氯(1.51g,0.006mo1)，同時保持溫度低於15。C，將反應混合物於室溫下攪拌直到薄層色鐠觀察到磺醯氯消耗完全。將得到的懸浮液濃縮以除去任何揮發物，將水性懸浮液用乙醚萃取(2xl00ml)。有機部分經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品N-羥基磺醯胺。經珪膠色鐠純化，採用己烷乙醚(l:lv:v)洗脫得到母體化合物，為白色固體(0.30g，20%收率)。5H(400MHz，DMSO)9.81畫9.84(1H，m)，9.78-9.81(lH，m)，7.99(1H，dd,7.7，1.8Hz)，7.86(1H,dd，7.6，1.5Hz)，7.55-7.64(2H，m);TR=1.44min。採用上述實驗條件和適當的原料(可以得自商業，或採用標準方法合成)，製備下列化合物tableseeoriginaldocumentpage56tableseeoriginaldocumentpage57tableseeoriginaldocumentpage582，4-二-氟-N-羥基苯磺醯胺5n(400MHz，DMSO)9.81(1H，d,2.9Hz),9.77(1H,d,2.9Hz>,7.88(1H,td,8.6，6.4Hz),7.56(1H,ddd,10.3,9.4,2.6Hz),7.33(1H，td,7.7,1.7Hz》1.284-溴-2,5-二氯-蕃吩-3-N-幾基磺醯胺(400MHz,DMSO)9.92(1H,d,2.4Hz),'9.86(1H,d,2.7Hz〉1.79喹啉-8-N-幾基笨磺醯胺5H(400MHz,DMSO)9.83(1H,d,3.7Hz)，9.21(1H,d,3.7Hz〉，9.09(1H,dd，4.4,1.7Hz).8.60(1H,dd，8.3,1.7Hz),8.39(1H，s>,8.39(1H,dd,16.4,1.2Hz),7.83(1H,d，7.8Hz),7.76(1H，dd,8.4,4.3Hz)1.345-甲基-笨並[b]噻吩-2+羥基磺醯胺5H(400MHz,DMSO)9.90(1H，d,3.2Hz)，9.86(1H,d,3.1Hz),7.97-8.01(2H,m)，7.87(1H,s),7.39(1H,dd,8,6,1.5HZ),2.44(3H,s)1.81苯並呋喃-2-N-羥基磺醯胺5H(400MHz,DMSO〉10.25(1H,d,2.8Hz:)'9.87(1H，d，2.8Hz〉,7.84(1H,d,7.8Hz),7.72(1H,d'0.8Hz〉，7.75(1H,d,8.5Hz),7.56(1H,ddd，8.4,7.2,1.3Hz),7.42(1H,dd,15.1'0.6Hz)1.58l-甲基-lH-吡峻-3-N-幾基磺醯胺6H(400MHz,DMSO)9.61(1H,d，3.2Hz)，9.49(1H，d，1.0Hz),7.89(1H,d,2.2Hz〉，6.68(1H,d,2.2Hz),3.94(3H，s)0.474-氟-萘-1-N-羥基磺醯胺5h(400MHz,DMSO)9.87(1H,d，2.9Hz),9.64(1H,d,2.9Hz),8.75(1H,d,8.3Hz),8.19-8.25(2H,m),7.81(2H,ddd，12.0，8.3,1.2Hz),7.56(1H,dd，10.0，8.3Hz)1.723-溴-噢吩-2-N-羥基磺醯胺5H(400MHz,DMSO》9.83-9.86(1H,m),9.81-9.83(1H，m),8.05(1H,d,5.1Hz),7.301.3259tableseeoriginaldocumentpage60下列方法(包括對上述代表性反應方法的變通方法)用於製備下列化合物(l一10):2畫氟-N-羥基^t醯胺(1)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S9.78(d，1H)，9.73(d，1H),7.81(dt,1H),7.76(m,1H)，7.44(m,2H);mp127-129'C。2-氯-N曙羥基^t醯胺(2)。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)59.80(s，1H)，9.78(bs，1H)，8.00(d，1H)，7.68(d，2H),7.56(m，1H);mp152-155'C(分解)。2-溴畫N-羥基^^t醯胺(3)。，HNMR(400MHz,DMSO-d6)S9.82(s，1H)，9.78(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.60(m,2H);mp156-159'C(分解)。2-(三氟曱基)-N-羥基苯磺醯胺(4)。力NMR(400MHz，DMSO-d6)S10.12(d，1H)，9.91(d，1H)，8.12(d，1H),8.01(d，1H)，7.93(t,1H),7.87(t，1H);mp124-127。C(分解)。5-氯噻吩-2-碌基異羥肟酸酸(5)。，HNMR(400MHz，DMSO-d6)S9.90(bps，1H)，9.72(s，1H)，7.54(d，1H)，7.30(d，IH);13CNMR(IOOMHz,DMSOd6)S136.0，135.5，133.4，127.9;mp94-95。C(分解)。2，5-二氯噻吩-3-磺基異羥肟酸(6)。力NMR(400MHz，DMSO-d6)59.88(s，2H)，7.30(s，IH);13CNMR(IOOMHzDMSO-d6)S133.3，131.7，127.1,126.0;mp118-122。C(分解)。4-氟-N-羥基苯磺醯胺(7)。NMR先前已有報導。4-(三氟甲基)-N隱羥基^t醯胺(8)。NMR(400MHZ,DMSO-d6)S609.85(d，1H)，9.80(d，1H)，8.05(m，4H);mp117-121。C(分解)。4-^J^誦N-羥基^t醯胺(9)。&NMR(400MHZDMSO-d6)59'88(d，1H)，9.81(d，1H)，8.12(d，2H)，8.00(d，2H);mp151畫155。C(分解)。4-硝基-N-羥基M醯胺(10)。NMR先前已有報導。將60mmol(2eq.)鹽酸羥胺溶於12mL水，將其在冰浴中冷卻至0。C。攪拌下滴加60mmol(2叫.)碳酸鉀的18mL水溶液。將該溶液撹拌15分鐘，此時順序加入25mL甲醇和75mL四氫吹喃。滴加30mmol(1eq.)磺醯氯的10mL四氫呋喃溶液，將得到的溶液攪拌2-3小時溫熱至室溫。減壓蒸發揮發物，加入100mL水。將該7jC溶液採用1N鹽酸水溶液酸化至pH3，用乙醚萃取(2x100mL)。有機層經硫酸鎂乾燥並蒸發，在所有情況下均可得到足夠純度的結晶固體(25-50%收率)。實施例2.根據流程B的通用合成方法製備化合物N-千基lL^-2-溴-笨璜醯胺的製備詳述於下，作為流程B中所述的合成方法的有代表性的實例。向0-苄基鹽酸羥胺(3.75g，23,48mmol)的MeOH(3ml)和水(3.6ml)的懸浮液中加入碳酸鉀(3,24g，23.48mmol)的水(3.6ml)溶液，同時保持內部M溫度低於IO'C。將反應混合物攪拌5分鐘，加入THF(12ml)和2-溴笨璜醯氯(3g，11.74mmo1)。將反應混合物於室溫下攪拌直到薄層色譜觀察到磺醯氯消耗完全。將得到的懸浮液真空濃縮以除去任何揮發物，將水性懸浮液用乙醚萃取(3x100ml)。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品目標化合物。將固體在庚烷中研磨進行純化，隨後過濾並再用庚烷洗滌固體，得到目標化合物，為白色固體(3.62g，90%收率)。5H(400MHz,DMSO)10.83(1H，s)，8.04(1H，d，1.7Hz)，8.02(1H，d，1.9Hz),7.57-7.66(2H，m)，7.30-7.36(5H，m),4.87(1H，s);TR=2.15。根據N-千基氧基-2-苯基-苯磺醯胺的詳細合成方法，可以將N-苄基氧基-2-溴-苯磺醯胺進一步衍生化。61向微波瓶中順序加入N-千基氧基-2-溴-苯磺醯胺(0.2g，0.58mmol)、苯硼酸(0.11g,O.幼mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g，0.06mmol)、THF(3ml),然後加入碳酸鉀的水溶液(2N，1.5ml)。將混合物在微波中於130。C加熱15分鐘(5分鐘孩b皮升溫時間，功率=150W)。將反應混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，有機層用水洗滌(2x20ml)。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。然後粗品混合物經矽膠柱色譜純化，採用庚烷乙酸乙酯(9:1v:v)洗脫得到目標化合物，為無色油狀物(0.12g,60%收率)。5h(400MHz,DMSO)10.61(1H，s)，8.06(1H，dd，7.8,1.2Hz),7.77(1H，td，7.3,1.5Hz)，7.69(1H，td，7.5，1.4Hz)，7.40-7.46(9H，m)，7.33曙7.35(2H，m)，4.82(2H，s)。TR=1.74min。如下面詳迷，N-節基lL^-2-苯基-笨璜醯胺可以脫保護得到相應的N-羥基磺醯胺向N-爺基ft^-2-苯基-^t醯胺(1.39g，4.1mmol)的EtOH(20ml)懸浮液中加入10。/。鈀炭(0.14g)。將反應混合物在氫氣環境中、於室溫、大氣壓下攪拌過夜。將反應混合物通過玻璃纖維濾紙過濾。將得到的濾液真空濃縮，殘留物經矽膠柱色i普純化，用庚烷:乙酸乙酯(9:1至8:2v:v梯度)洗脫得到目標化合物，為白色固體(0.24g，22%收率)。5H(400MHz，DMSO)9.68(1H，s)，9.57(1H，s)，8.06(1H，dd，7.8，1.2Hz)，7.74(1H，td，7.3，1.5Hz)，7.67(1H，td，7.6，1.3Hz)，7.40-7.46(6H，m)。實施例3.根據流程C的通用合成方法制^f匕合物4-溴-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-笨璜醯胺的製備詳述於下，作為流程B中所述的合成方法的有代表性的實例。於0。C，向0-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.83g，15.65mmol)的水(1.6ml)溶液中滴加碳酸鉀(l.lg，7.83mmol)的水(2.4ml)溶液，同時保持內部反應溫度低於10。C。15分鐘後，'滴加MeOH(2ml)和THF(8ml)，1^分次加入4-溴笨橫醯氯(2g，7.83mmo1)。將反應混合物於室溫下攪拌直到薄層色i瞽觀察到磺醯氯消耗完全。將得到的懸浮液濃縮以除去任何揮發物，將水性懸浮液用乙醚萃取(3x100ml)。有機部分經^t酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品目標化合物。經矽膠柱色鐠純化，採用庚烷乙酸乙酯(9:l-7:3v:v梯度)洗脫得到目標化合物，為白色固體(2.1g，80%收率)。6H(400MHz，DMSO)10.53(1H，s)，7.86-7.90(2H，m)，7.75-7.79(2H，m)，4.94(1H，t，2.93Hz)，3,70隱3.76(1H，m),3.48國3.52(1H，m)，1.59-1.68(lH，m),1.39-1.52(5H，m);Tr=2.03min。4-淡-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯磺醯胺可以進一步修飾為下迷的聯苯基-2-N-羥基磺醯胺向4-溴-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯磺醯胺(0.1g，0.3mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入MP-對甲^^酸樹脂(91mg，荷量3.3mmol/g)。將混合物於室溫下攪拌直到LC觀察到原料消耗完全。然後將樹脂濾除，用MeOH洗滌(2x5ml)。將得到的濾液真空濃縮得到目標化合物，為無色油狀物(0.08g,100%收率)。SH(400MHz，DMSO)9.70(1H，d，3.2Hz)，9，67(1H，d，3.4Hz)，7.84-7.88(2H，m)，7.73-7.77(2H，m);TR=1.60min。實施例4.HNO釋放動力學化合物分解的速率可以通過UV-Vis光i普測定。實施例1中的化合物1-4和6的分解可以在0.1MPBS緩衝液中於pH7.4和37。C下通過UV-Vis光譜監測測定。光鐠行為為等吸收(isosbectic)並63且時間曲線與單指數吻合良好。與氬氣飽和的溶液相比，在通氣的溶液中分解速率增加，因為分解通路為氧依賴性的，對於母體N-羥基笨璜醯胺(PA)而言，已經顯示該通路能夠釋放NO(Bonner，F.T.;Ko"Y.Inorg.Chem.l"2，31，2514-2519)。實施例1的化合物5、7-10的分解動力學為非一級動力學，因此，只有近似半衰期被才艮道。下表中在一個單一格中具有兩個數字的化合物顯示了相同化合物的兩個實驗的結果。化合物t'/2(Ar)(min)t'/'(air)(itijn)117,5;18.02.67;4.05.8223.61;4.01.75;1.91,0631.05;2.10.68;1.20.5540,96;1.20.55;0.60.75518.86.369.172.602.52772.1;72.210.0;10.0833.0;33.07.0;7.0917.84,0105,78;19.23.3;4.2實施例5.通過&0的定量測定HNO的產生化合物的HNO產生可以通過UV-Vis光譜測定。通過HNO的二聚化和脫水產生一氧化二氮，這是HNO產生的最常見的標誌(Fukuto，J.M.;Bartberger，M.D.;Dutton，A.S.;Paolocci.N.;Wink，D.A.;Houk，K-N.Chem.Res.Toxicol.2005,18，790-801)。然而，HNO也可以被氧部分淬滅，從而得到不能產生N20的產物(參見(a)Mincione，F.;Menabuoni，L.;Briganti，F.;Mincione，G.;Scozzafava，A.;Supuran，CT.J.EnzymeInhibition1998,13，267-284和(b)Scozzafava，A.;Supuran,CT.J.Med.Chem.2000，43，3677-3687)。採用Angeli，s鹽(AS)作為基準，通過GC頂空分析測定實施例1化合物2-4的N20相對釋放量。圖1中列出的結果顯示在氬氣和空氣環境下，化合物2-4的N20釋放量與AS的N20^^放量相當。測定化合物在pH為7.4的PBS中於37。C下提供硝醯氧基的能力，特別的是，對表1-3中的化合物和表4中的某些化合物進行實驗，在PBS緩沖液中於pH7.4、37。C測定其硝醯氧基提供能力。除了2-苯基-N-羥基苯磺醯胺外，其它實驗化合物均能夠產生可測定量的1\20,顯示了它們能夠提供硝醯氧基的能力。可以對2-苯基-N-羥基^t醯胺進行再次實驗以確定其是否為硝醯氧基W^。實施例6.採用體外模型測定本發明化合物治療、預防對硝醯氧基治療響應的疾病或病症和/或延緩其發作和/或其進程的能力a.心血管疾病或病症心血管疾病的體外模型也可以用於測定本文中所述任何化合物治療、預防個體心血管疾病或病症和/或延緩其發作和/或其進程的能力。典型的心臟病體外才莫型描述於下。採用體外模型測定化合物的血管舒張性能。分離的大鼠胸主動脈環部分的等容緊張度(isometrictension)可以根據下列文獻所述測定Crawford,J.H.，Huang，J，Isbell，T.S.，Shiva，S.，Chacko，B.K"Schechter,A"Darley-Usmar，V.M.，Ke勿,J.D.，Lang,J.D.,Krauss，D.，Ho，C，Gladwin，M.T.，Patd,R.P.，Blood2006，107，566-575。將大鼠處死後，分離主動樂》環部分，除淨脂肪和粘連組織。然後將血管切成單個環部分(2-3mm的寬度)，將其懸浮於組織浴中的肌張力-變位換能器。環部分於37。C在含有下列成分(mM)的碳酸氫鹽緩衝的Krebs-Henseleit(K-H)溶液中浸浴NaCl118;KC14.6;NaHC0327.2;KH2P041.2;MgS041.2;CaCl21.75;Na2EDTA0.03;和葡萄糖11.1，並持續充入21。/。02/5。/。CO/74。/。N2。所有的環部分均被動負載2g，並在整個實驗過程中保持此水平。在每次實驗開始時，採用KC1(70mM)將消炎痛處理過的環部分去極化以測定血管的最大收縮能力。然後將該環充分洗滌並4吏其平衡。對於隨後的實驗，採用脫羥腎上腺素(PE，3x6510-8-1(TM)使得血管產生次最大收縮(50。/。的KC1響應)，也加入L-NMMA(O.lmM)以抑制eNOS和內源性NO的產生。當張力達到平臺期後，向血管浴中逐漸加入硝醯氧基提供化合物，測定對張力的作用。體外模型也可以用於測定硝醯氧基提供化合物對心肌中發展張力(developedforce)和細胞內鈣的改變的作用。根據文獻所述在正常或疾病大鼠(即患有充血性心衰或肥大的大鼠)小梁中測定發展張力和細胞內鉤(GaoWD，AtarD，BackxPH，MarbanE.CircRes.1995;76:1036-1048)。在這些實驗中採用大鼠(Sprague-Dawley，250-300g)。通過腹內注射戊巴比妥(100mg/kg)將大鼠麻醉，通過中央胸骨切開術暴露心臟，快速切離，將其置於解剖盤中。將主動脈插管，採用解剖Krebs-Henseleit(H-K)溶液逆向灌注心臟(15mM/分鐘)，所述溶液採用95%02和5。/。C02進行平衡。解剖K-H溶液由下列成分(mM)組成NaCl120，NaHC0320，KC15，MgCl1.2,葡萄糖10，CaCl20.5和2，3-丁二酮單肟(BDM)，pH7.35-7.45，室溫(21-22'C)，。將心臟左心室的小梁解剖並安裝在力感應器和自動臂之間，採用標準K-H溶液(KC1，5mM)以10ml/分鐘速率澆注並以0.5Hz刺激。在解剖顯微鏡的目鏡中採用刻度標線測定肌肉的尺寸(x40，解析度約為10pm)。採用力傳感器系統測定力，並以截面積中每平方毫米上的毫牛頓表示。通過雷射衍射測定肌原纖維節的長度。靜止狀態的肌原纖維節的長度在整個實驗過程中設定為2.20-2.30nm。根據先前研究所述的方法，採用fura-2的游離酸形式測定細胞內鈣(Gao等，1994;Backx等，1995;Gao等，1998)。將Fura-2鉀鹽通過離子滲透(iontophoretically)微量注射進一個細胞中，使其分布在全肌(通過縫隙連接)。電極末端(0.2jim直徑)採用fura-2鹽(lmM)填充，剩餘電極用150mMKCl填充。成功地刺穿進沒有接受刺激的肌肉的表面細胞後，將5-10nA的超極化電流持續通過約15分鐘。通過380和340nm處、H測定Fura-2表面焚光。通過光電倍增管於510nm收集螢光。收集光電倍增管的輸出並將其數位化。採用蘭尼鹼(Ryanodine)(l.OnM)使其能夠穩態激活。暴露於蘭y^喊15分鐘後，通過各種細胞外鈣(0.5-20mM)以10Hz刺激肌肉從而快速誘導(~4-8秒)不同水平的致強直作用。所有的實驗均於室溫下(20-22。C)進行。b.與局部缺血/再灌注損傷有關的疾病或病症體外模型也可以用於測定本文中所述任何化合物治療、預防個體與局部缺血/再灌注損傷有關的疾病或病症和/或延緩其發作和/或其進程的能力。實施例7.採用體內和/或離體模型測定本發明化合物治療、預防對硝醯氧基治療響應的疾病或病症和/或延緩期發作和/或進程的能力。a.心血管疾病或病症心血管疾病體內模型也可以用於測定本文中所迷任何化合物治療、預防個體心血管疾病或病症和/或延緩其發作和/或其進程的能力。示例型動物心臟病模型描述於下。可以在對照(正常)犬中評價硝醯氧基供體化合物的體內心血管作用。本實驗在成年(25kg)雜種(雄性)犬中進行，根據已有報導的方法，插入設備進行長期清醒狀態血液動力學分析和血樣採集(Katori，T.;Hoover,D.B.;Ardell，J.L.;Helm,R.H.;Belardi，D.F.;Tocchetti，C.G.;Forfia,P.R.;Kass，D.A.;Paolocci,N.Circ.Res.96(2):2004)。左心室中的微量測壓計轉換器(micromanoetertransducer)觀'J定壓力，而右心房和降主動務K導管測定流體壓力和進行導管取樣。心內超聲測微計(前後(anteriorposterior)，中隔-側面(septal-lateral))測定短軸尺寸，在下腔靜脈周圍的氣動封閉器有助於壓力相關分析的預上樣。將心外膜起搏電極置於右心房上，另一對電極置於右心室游離壁上，與永久起博器連接以誘發快il^博性心力衰竭。恢復10天後，評價動物的基線竇性心律和人工心房起搏(120-160bpm)。測定包括清醒狀態下心臟力學的血液動力學記錄。將本發明化合物給藥於健康對照犬，劑量為l-5嗎/kg/分鐘，從而獲得心血管數據。本發明化合物改善患有心力衰竭的心臟的心臟血液動力學的證明在基線條件下完成方案後，根據先前報導通過快速起博(210bpmx3周，240bpmx1周)i秀髮充血性心衰(Katori，T.;Hoover,D.B.;Ardell，J.L.;Helm,R.H.;Belardi,-37D.F.;Tocchetti，C.G.;Forfia，P.R.;Kass，D.A.;Paolocd，N.Circ.Res.96(2):2004)。簡而言之，每周測定末端-舒張壓和十dP/dt，max監測心表進程。當動物的EDP升高超過2x並且dp/dt，max>50%基線時，它們就可以用於充血性心衰研究。在對照和心力衰竭組中持續靜脈輸液(2.5或1.25嗎/kg/分鐘)15分鐘後，分別測定實驗化合物的值，兩組中不存在或存在體積恢復。為了比較，在心力衰竭組中採用AS測定相同的血液動力學。b.與局部缺血/再灌注損傷有關的疾病或病症局部缺血/再灌注損傷的離體模型也可以用於測定本文中所述任何化合物治療、預防個體與局部缺血/再灌注損傷有關的疾病或病症和/或延緩其發作和/或其進程的能力。示例型的局部缺血/再灌注損傷的離體模型描述於下。將雄性Wistar大鼠飼養在相同的籠子中，使其能夠隨意接觸到水龍頭的水和標準嚙齒類動物食料。在接受肝素(2，500U，i.m.)處理後IO分鐘，每一個動物均採用1g/kg烏拉坦腹腔注射麻醉。打開胸腔，將心臟快速剝離，置於冰冷的緩沖溶液中並稱重。將分離的大鼠心臟與灌注儀器相連，於37。C採用氧合的緩沖溶液逆向(retrogradely)灌注。將該心臟根據下列文獻描迷與儀器連接Rastaldo等，"花生四烯酸的P-450代謝產物調節緩激肽-資導的負性肌力作用(P-450metaboliteofarachidonicacidmediatesbradykini-inducednegativeinotropiceffect)",Am.J.Physiol，280:H2823-H2832(2001)，和Paolocci等"一氧化氮和過氧化亞硝酸鹽供體的cGMP-非依賴性肌力作用亞硝基化作用的潛作用(cGMP-ind印endentinotropiceffectsofnitricoxideandperocynitritedonors:potentialrolefornitrosylation)，，，Am,J.Physiol"279:H1982-H1988(2000)。使得流動保持穩定不變(約9mL/分鐘/g溼重)以達到典型的冠狀動脈灌注壓力85-卯mmHg。採用與主動JlNi管相連的50mL注射器，通過兩個灌注泵(Terumo，Tokyo,Japan)之一使得流速保持恆定比例10%。通過開關控制藥物的施4吏用，該開關在只含有緩衝液的注射器和含有藥物(硝醯氧基提供化合物)的另一個泵的注射器之間轉換，所述藥物以IO倍於心臟中的預期終濃度的濃度溶於介質中。左心室壁中的小孔使得心最小靜脈(thebesian)能夠流動排出，將聚氯乙烯氣嚢置於左心室中，使其與能夠記錄左心室壓力(LVP)的電子壓力計相連。心臟以280-300bpm進行電起博並保持在控溫容器中(37°C)。冠狀動脈灌注壓力(CPP)和冠脈血流分別採用第二個電子壓力計和電磁流速探針監測，兩者均沿灌注線放置。左心室壓力、冠脈血流和冠動脈灌注壓力採用TEACR-71記錄儀記錄，以1000Hz數位化，採用DataQ-Instruments/CODAS軟體離線分析，採用該軟體將收縮期LVP增加的最大流速值定量(dP/dt，x)。將心臟採用Krebs-Henseleit溶液灌注，所述溶液用95%02和5°/。C02充氣並由下列成分組成17.7mM碳酸氫鈉，127mMNaCl,5.1mMKC1，1.5mMCaCl2，1.26mMMgCl2，llmMD-葡萄糖，補充有5ng/mL利多卡因。實驗化合物。在使用前將硝醯氧基供體在緩衝液中稀釋。實驗方案。將心臟穩定30分鐘，記錄基線參數。通常，在最初的10分鐘內調整冠脈血流並保持其恆定。穩定30分鐘後，將心臟隨機分配到治療組之一，使其經歷30分鐘的全面、無流動(global,no-flow)局部缺血處理，隨後進行30分鐘再灌注(I/R)。在局部缺血階段開始時停止心臟起博，再灌注30分鐘後重新啟動。穩定後，將對照組中的心臟採用緩衝液再灌注29分鐘。將處理過的心臟暴露於硝醯lLi^^(例如，保持lfiM終濃度約20分鐘，隨後用緩衝液洗滌10分鐘)。在所有的心臟中，在局部缺血發作時暫停起博，再灌注後重新啟動3分鐘。對於分離的心臟，標本在一段時間內可能變質(通常在再灌注2-2.5小時後)，再流動持續時間限定為30分鐘以便於儘可能減輕結晶體再灌注對心臟性能所產生的影響，它也與其它報導一致。心室功能評價。根據文獻報導，為了獲得最大MLVP，在穩定期間，將心室內氣嚢的大小調整為舒張期末LVP為10mmHg(Paolocci，同上，及Hare等，"百日咳毒素-敏感性G蛋白影響大鼠心臟中一氧化氮合酶III活性和蛋白7jC平(Pertussistoxin-sensitiveGproteinsinfluencenitricoxidesynthaseIIIactivityandproteinlevelsinrathearts)",J.Clin.Invest,101:1424-31(1998)。持續監測I/R方案誘發的發展LVP、dP/dt則x和舒張期末值的改變。在局部缺血期末和局部缺血疾病前期之間的舒張期末LVP(EDLVP)之間的差異可以用作攣縮ii^程度的指標。再灌注期間MLVP和dP/dtmax的最大恢復可以與各個局部缺血前值進行比較。心肌損傷的評價。酶的釋放是嚴重心肌損傷的指標，所述損傷可能會發展為不可逆的細胞損傷。採用通過肺動脈插入右心室的導管吸取冠狀動脈流出樣品(2mL)。樣品在局部缺血前採集，然後於再灌注後3、6、10、20和30分鐘後再採集。才艮據先前報導測定LDH釋放Bergmeyer&Bernt，"酶分才斤方法(MethodsofEnzymaticAnalysis)"，VerlagChemie(1974)。數據以整個回流期間的累積值表示。為了證實通過LDH釋放測定的與心肌損傷相關的數據的相關性，在盲態下評價梗塞區域。在該過程的末期(30分鐘再灌注後)，將所有的心臟自再灌注^C器上快速移除，將LV切割為2-3mm圓周薄片。根據下列文獻所迷的方法，在0.1%的硝基四氮唑藍的磷酸鹽緩衝液中，於37。C溫育15分鐘(Ma等，"一氧化氮和硝醯氧基對局部缺血後心肌損傷的相反作用(Oppositeeffectsofnitricoxideandnitroxylonpostischemicmyocardialinjury)",Proc.Natl.Acad.Sci，96:14617-14622(1999))，未染色的壞死組織自染色的活組織分離。將活組織和壞死組織的區域由不了解心臟來源的獨立觀察員仔細分離。然後測定壞死組織和非壞死組織的重量，壞死組織的質量以總左心室質量的百分比表示。數據可以採用統計學方法處理，例如ANOVA,隨後通過Bonferroni校正用於posthoct檢驗。實施例8.採用人類臨床試驗測定本發明聯合治療方法用於治療、預防對硝醯氡基治療響應的疾病或病症和/或延緩其發作和/或進程的性能。如果需要，本文中所述的任何化合物均可以在人類中進行試驗以測定化合物用於治療、預防對硝醯氧基治療響應的疾病或病症和/或延緩其發作和/或進程的性能。標準方法可以用於這些臨床實驗。在一個示例性方法中，在標準方案中，採集患有此類疾病或病症(例如充血性心衰)的患者採用本發明化合物進行I期研究的耐受性、藥代動力學和藥效學數據。然後採用70標準方法，進行II期、雙盲隨機對照試驗測定所述化合物的療效。儘管為了更好地理解本發明，前面通過說明和實施例對本發明進行了詳細地描述，但是，對本領域技術人員而言顯而易見的是，可以對其進行某些較小的改變和修改。所以，前述描述和實施例不應被理解為是為了限制本發明的範圍。本文中公開的所有的文獻、出版物、專利和專利申請以其全部內容引入本文作為參考。權利要求1.式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其藥學上可接受的鹽其中R1為H；R2為H、芳烷基或雜環基；m和n獨立為0-2的整數；x和b獨立為0-4的整數0to4；y為0-3的整數；T為烷基或取代的烷基；Z為吸電子基團；R3、R4、R5、R6和R7獨立選自下列基團H、滷素、烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基、全滷代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全滷代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基氨基、環烷氧基、環烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺醯基，前提是(1)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個不為H；(2)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個不為滷素；(3)當R3、R4、R6和R7為H時，則R5不為滷素、硝基、氰基、烷基或烷氧基；(4)當R3或R7之一為滷素時，則不為滷素的R3或R7為H；當R4或R6為滷素時，則不為滷素的R4或R6為H5，R5不為滷素；(5)當R3、R7和R5為H並且R4和R6之一為H時，則不為氫的R4或R6不為N-羥基磺醯胺基、全滷代烷基或硝基；(6)當R4、R5和R6為H並且R3和R7之一為H時，則不為H的R3或R7不為硝基或烷基；(7)當R3和R7為H、R5為硝基並且R4和R6之一為H時，則不為H的R4或R6不為滷素；(8)當R4和R6為硝基並且R3和R7為H時，則R5不為二烷基氨基；(9)當R4和R6為H並且R3和R7為烷基時，則R5不為烷基；並且(10)當R3和R7為H並且R4和R6為硝基時，則R5不為二烷基氨基；R8和R9均獨立選自下列基團滷素、烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基、全滷代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全滷代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基氨基、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(O)NH2、NHC(O)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(O)OH、NHC(O)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(＝N-OH)NH2、環烷氧基、環烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺醯基；A為含有環組成部分Q1、Q2、Q3和Q4的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所述環組成部分與V和W一起形成環A；B為含有環組成部分Q5、Q6、Q7和Q8的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所述環組成部分與V和W一起形成環B；V和W獨立為C、CH、N或NR10；Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是(1)當環A和B形成萘時，則x為1-3的整數，或y為2-4的整數，或R8不為Cl，或者(2)Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8中至少一個為N、NR10、O或S；C為含有環組成部分Q9、Q10、Q11、Q12、Q13和Q14的雜芳族環，所述環組成部分獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是Q9、Q10、Q11、Q12、Q13和Q14中至少一個為N、NR10、O或S；R10為H、烷基、醯基或磺醯基。2.權利要求l的化合物，其中W為H。3.權利要求l的化合物，其中RS和I^獨立選自下列基團Cl、F、I、Br、S02CH3、S02NHOH、CF3、CH3、N02、苯基、CN、OCH3、OCF3、t-Bu、O-iPr、4-硝基苯氧基(OPh4-N02)、丙烷-2畫硫基(SCH(CH3)2)、丙烷-2-亞磺醯基(S(0)CH(CH3)2)、嗎啉代、N-甲基-哌溱子基、二甲基猛、哌啶子基、環己基氧基、環戊基疏烷基、苯1^危烷基和苯基亞磺醯基。4.權利要求l的化合物，其中所述化合物為式(I)化合物。5.權利要求4的化合物，其中所述化合物為式(I)化合物並且I^和R7中至少一個不為H。6.權利要求4的化合物，其中所述化合物為式(I)化合物並且R"和R7中至少一個為吸電子基團。7.權利要求4的化合物，其中所述化合物為式(I)化合物並且R3、R4、R5、116和117獨立選自下列基團H、面素、烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基、全囟代烷基、硝基、芳基、M、烷氧基、全閨代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷基琉烷基、烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基氛基、環烷氧基、環烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺醯基，前提是(l)r3、r4、r5、R6和R7中至少一個不為h;(2)r3、r4、r5、r6和R中至少一個不為F;(3)當R3、R4、R6和R7為H時，則R5不為F、Cl、Br、I、N02、CN、CH3或OCH3;(4)當113或if之一為Cl，則不為Cl的R3或R為H，當114或116之一為Cl時，則不為C1的R"或I^為H，RS不為C1;(5)當R3、R7和RS為H並且當R4和R6之一為H時，則不為H的R4或116不為S02NHOH、CF3或N02;(6)當R4、議5和116為H並且R3和R7之一為H時，則不為H的R3或R7不為N02或CH3;(7)當R3和R7為H、W為]\02並且114和116之一為H時，則不為H的R"或W不為Cl;(8)當R"和116為硝基並且113和R"為H時，則R5不為d-C5二烷基M;(9)當W和R6為H並且R3和R7為烷基時，則115不為CH3;(10)當W和I^為H並且W和I^為硝基時，則R5不為d-Cs二烷基^J^。8.權利要求l的化合物，其中所述化合物為式(II)化合物。9.權利要求l的化合物，其中所述化合物為式(III)化合物。10.權利要求l的化合物，其中所述化合物為式(IV)化合物，11.在需要的個體中調節體內硝醯氧基水平的方法，該方法包括給予該個體在生理學條件下能夠提供硝醯氧基的N-羥基磺醯胺或其藥學上可接受的鹽。12.治療、預防或延緩對硝醯氧基治療方法有響應的疾病或病症發作或先艮的方法，所述方法包括給予需要的個體在生理學條件下能夠提供硝醯氧基的N-羥基磺醯胺或其藥學上可接受的鹽。13.權利要求12的方法，其中所述方法包括給予所述個體下式化合物或其藥學上可接受的鹽formulaseeoriginaldocumentpage5其中W為H;R2為H;m和n獨立為0-2的整數；x和b獨立為0-4的整數；y為0-3的整數；T為烷基或取代的烷基；Z為吸電子基團；R3、R4、R5、R6和R7獨立選自下列基團H、滷素、烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基、全卣代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全卣代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷J^危烷基、烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基氨基、環烷氧基、環烷^i^;IL^基、芳基硫烷基和芳基亞磺醯基，前提是r3、r4、r5、116和117中至少一個不為h;r8和r9均獨立為取代基；A為含有環組成部分Q1、Q2、03和4的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所述環組成部分與V和W—起形成環A;B為含有環組成部分Q5、Q6、(^和QS的環烷基、雜環烷基、芳族或雜芳族環，所述環組成部分與V和W—起形成環B;V和W獨立為C、CH、N或NR";Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、(37和Q8獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是(l)當環A和B形成萘時，x為l-3的整數，或y為2-4的整數，或R8不為C1，或者(2)Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、(37和08中至少一個為N、NR10、O或S;C為含有環組成部分Q9、Q1D、Q11、Q12、Q"和Q"的雜芳族環，所述環組成部分獨立選自下列基團C、CH2、CH、N、NR1G、O和S,前提是Q9、Q10、Q11、Q12、Q"和Q"中至少一個為N、NR10、O或S;R"為H、烷基、醯基或磺醯基。14.權利要求13的方法，其中RS和F^均獨立選自下列基團滷素、烷基磺醯基、N-羥基磺醯胺基、全滷代烷基、硝基、芳基、M、烷氧基、全卣代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷1^L烷基、烷基亞磺醯基、雜環烷基、取代的雜環烷基、二烷基M、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(0)NH2、NHC(O)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(O)OH、NHC(0)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(=N-OH)NH2、環烷氧基、環烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺醯基。15.藥用組合物，該藥用組合物含有權利要求1的化合物以及藥學上可接受的載體。16.4又利要求13的方法，其中所述疾病或病症為心血管疾病或病症。17.權利要求16的方法，其中所述疾病或病症為急性心力衰竭。18.權利要求13的方法，其中所迷疾病或病症包括局部缺血/再灌注損傷。19.試劑盒，該試劑盒包含權利要求1的化合物以及用於治療對硝醯氧基治療響應的疾病或病症的使用說明書。20.治療心力衰竭的方法，該方法包括給予需要的個體選自下列的化合物或其藥學上可接受的鹽2-氟-N-羥基苯磺醯胺;2-氯-N-羥基苯磺醯胺；2一溴-N-羥基M醯胺；2-(三氟甲基)-N-羥基苯磺醯胺；5-氯瘞吩-2-磺基異羥肟酸酸；2，5-二氯代瘞吩-3-磺基異羥肟酸；4-氟-N-羥基苯磺醯胺；4-(三氟甲基)-N-羥基^t醯胺；4-M-N-羥基苯磺醯胺；和4-硝基-N-羥基M醯胺。全文摘要本發明涉及在生理學條件下能夠提供硝醯氧基(HNO)的N-羥基磺醯胺衍生物，它們可以用於治療和/或預防對硝醯氧基治療響應的疾病或病症的發作和/或進程，所述疾病包括心力衰竭和局部缺血/再灌注損傷。新的N-羥基磺醯胺衍生物在生理學條件下能夠控速釋放NHO，HNO釋放的速率可以通過改變N-羥基磺醯胺衍生物的性質和官能團的位置而調節。文檔編號A61K31/18GK101472576SQ200780011079公開日2009年7月1日申請日期2007年3月16日優先權日2006年3月17日發明者A·D·科昂,F·A·布魯克菲爾德,J·P·託斯卡諾,L·M·弗羅斯特,S·M·考特尼,V·J·卡利什申請人:約翰斯·霍普金斯大學醫學院;卡爾迪奧克斯爾製藥公司