那格列奈的多晶型的製作方法

2023-06-27 22:17:16

專利名稱：那格列奈的多晶型的製作方法
技術領域：
本發明涉及那格列奈的固態化學。
背景技術：
稱為(-)-N-(反式-4-異丙基環己烷羰基)-D-苯基丙氨酸的那格列奈有下面的結構和性質 分子式 C19H27NO3分子量 317.42精確質量317.199093組成 C 71.89％H 8.57％N 4.41％O 15.12％
那格列奈以STARLIX出售，其為有60mg和120mg劑量的口服片劑的處方藥用於治療II型糖尿病。STARLIX可用作單一治療或與metaformin聯合使用以刺激胰臟分泌胰島素。根據STARLIX的製造商，那格列奈是白色粉末，它可隨意溶解於甲醇、乙醇和氯仿，溶於乙醚，少量溶於乙腈和辛醇，幾乎不溶於水。
美國專利號4,816,484公開了那格列奈可從水和甲醇的混合物中結晶出，並經進一步乾燥。所述『484專利的方法生成的水合物，被本申請人標記為Z型，或者生成的甲醇合物被本申請人標記為E型。乾燥溼樣品生成B型。
本發明涉及那格列奈的固態物理性質。可通過控制固體形式的那格列奈的生成條件影響這些性質。固態物理性質包括，例如，碾碎的固體的流動性。流動性對在製成藥物產品過程中的原料處理的容易性產生影響。當磨成粉的化合物的顆粒不能相互容易地流動通過，製劑師就必須考慮製備片劑或膠囊劑，這也許有必要採用助流劑例如膠態二氧化矽、滑石、澱粉或正磷酸鈣。
藥用化合物的另一重要固態性質是它在含水液體中的溶解速率。在患者胃液中的活性成分的溶解速率可產生療效，因為規定速率的上限可使口服給予活性成分到達患者的血流中。在配製糖漿劑、酏劑和其它液體藥物時也考慮溶解速率。化合物的固態形式也可影響其壓制方式和其貯存的穩定性。
這些顆粒的物理性質受晶胞中分子的構造和取向的影響，這將確定物質的特殊的多晶型。一種多晶型可產生不同於非晶型原料或另一多晶型的熱行為。實驗室中用毛細熔點、熱解重量分析法(TGA)和示差掃描量熱法(DSC)技術測定熱行為，熱行為可用於使某些多晶型區別於其它多晶型。特定的多晶型也可能產生不同的分光特性，這可通過粉末X射線晶體學、固態C NMR光譜和紅外光譜測定。
那格列奈有各種結晶形式。美國專利第5,463,116和5,488,150號公開了那格列奈的兩種晶型，稱為B型和H型，及其製備方法。通過引用這些公開的晶型的內容將這些專利結合到本文中。兩種晶型的特點在於熔點、X射線粉末衍射(「XRPD」)圖式、KBr中的紅外光譜和DSC熱分析圖。根據這些專利，B型熔點為129-130℃，H型熔點為136-142℃。這些專利中的H型結晶的特徵在於XRPD圖式在8.1、13.1、19.6和19.9±0.2度2θ處有峰，在15和17±0.2度2θ處有強反射。據報導B型晶體無這些峰，在15和17±0.2度2θ處有弱反射。據報導H型晶體的IR光譜在約1714、1649、1542和1214cm-1處有特徵性吸收。據報導這些吸收未見於B型晶體譜圖。
根據美國專利號5,463,116，DSC表明，研磨時B型晶體不穩定且易於變化。B型的DSC熱分析圖表明研磨前於131.4℃的強吸熱，H型的DSC則表明在140.3℃的強吸熱。研磨後，B型的DSC熱分析圖表明研磨前於138.2℃的次吸熱，表明研磨中的固-固轉化。
根據美國專利號5,463,116，結晶和過濾時的溫度決定晶型是B型或H型。溫度約10℃以上，更優選15℃以上，導致形成H-型，而低於10℃的溫度導致形成B型。
那格列奈的指定為S型的另一晶型公開於兩篇中國文章中ACTA.Pharm.Sinica 2001，36(7)，532-34和藥物分析雜誌，2001，21(5)，342-44。據報導通過172.0℃的熔點、傅立葉變換紅外光譜中的3283cm-1處的峰(B型和H型各被認為在3257cm-1和3306cm-1)和XRPD圖式中的3.78±0.2度2θ處的強峰可使S型區別於B型和H型。
美國專利號5,463,116(「『116專利」)列出那格列奈的甲醇合物、乙醇合物、異丙醇合物和乙腈合物的溶劑合物。根據『116專利，通過乾燥水合物和溶劑合物可得到非晶形的那格列奈。通過溶解B型晶體於1.5∶1的甲醇和水混合物中，接著結晶，可結晶水合物，這些公開於『116專利的實施例B-3中。
本申請人得到申請人標明為Z型的那格列奈水合物。然而，重複『116專利的實施例B-3或比較實施例A3和『484專利的結晶方法，也生成Z型。僅當水存在時得到Z型，而當甲醇或乙醇和水都存在時得到E型甲醇合物或乙醇合物。
日本的PCT公布，WO 02/34713提供其摘要「一種製備基本不含H型晶體的B型那格列奈晶體的方法，它包括在低溫下乾燥溼的那格列奈溶劑合物晶體直至所述溶劑消失，再使之經過晶體轉換的步驟。」根據所述WO公布的實施例1的申請人的翻譯「將那格列奈H-型晶體(24.5kg)加入乙醇(360L)中，並於室溫下攪拌到溶解。確認溶解後，冷卻(所述混合物)至5℃，使之於5℃下成熟一小時。分離沉澱出的晶體，得到潮溼晶體(43.0kg)。於45℃在架式(rack)乾燥器上乾燥24小時(水分含量約1％)，接著於90℃下加熱12小時，產生晶體轉換，同時得到乾燥晶體(13.3kg)。用DSC測這些晶體，測得B型的特徵峰(熔點約130℃)，但未測得H型的特徵峰(熔點約139℃)。因此，只得到B型晶體，推定H型基本上不存在。」根據所述WO公布第3頁第2行的申請人的解釋「乾燥所得溼溶劑合物晶體(BS來自冷卻液)直至溶劑消失。根據溶劑的類型和數量，乾燥溫度將是不同的，但通常低於60℃，優選低於50℃。儘管對溫度沒有低限，出於經濟上的考慮，[乾燥]通常於20℃或更高的溫度下進行。於通常降低的壓力下進行乾燥更好；在工業上獲得的降低的壓力下乾燥會在短時間內完成。儘管低溫乾燥可持續至溶劑的有效消失，但不必使其完全清除。即使存在5％重量溶劑也沒問題，因為在晶體轉變的過程中它會消失。於60-110℃，優選70-100℃加熱已乾燥的晶體，使晶體轉變為B型。雖然晶體轉換通常有利地在0.5-48小時內進行，但1-24小時的時間是最有利的。
另一PCT公布，WO 03/022251公開了標明為「AL型」的那格列奈晶體形式。該晶型的特徵是熔點為174-178℃，XRPD圖式在7.5、15.5、19.8和20.2度2θ處有峰和紅外光譜在1711.5、1646.5、1538.7、1238.8、1215.1和700.5cm-1區域有吸收帶。在實施例中，在特定的溫度範圍，從乙腈溶液中獲得所述晶體形式。
那格列奈的製備方法公開於WO/0232854中。
藥用化合物的新多晶型的發現為藥物性能特徵的改善提供了新的機會。它擴大了製劑師為設計例如具備靶向釋放模式或其它需要特徵的藥物的藥用劑型而能得到的原料的清單。目前已發現那格列奈的新的多晶型。
發明概述本發明提供26種那格列奈晶型，命名為A、C、D、F、G、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、T、U、V、Y、α(alpha)、β(beta)、γ(gamma)、δ(delta)、ε(epsilon)、σ(sigma)、θ(theta)和Ω(omega)型。
這些晶型中的一部分有結合的溶劑，這些溶劑是所述晶體結構的一部分(溶劑合物)。這些有結合溶劑的溶劑合物包括A(二甲苯)、C(二甲基乙醯胺-「DMA」)、D(乙醇-「EtOH」)、E(乙醇和甲醇-「MeOH」)、F(正丙醇-「n-PrOH」)、G(異丙醇-「IPA」)、I(正丁醇-「n-BuOH」)J(N-甲基吡咯烷酮-「NMP」)、K(二甲基甲醯胺-「DMF」)、M(四氯化碳-「CTC」)、N(二氯乙烷-「DCE」)、O(甲醇)、Q(氯仿-「CHCl3」)、T(甲醇)、V(二甲氧基乙烷-「DME」)、Y(氯仿；二氯甲烷)、β(N-甲基吡咯烷酮)、γ(N-甲基吡咯烷酮)，及ε(丙酮；乙腈-「MeCN」；硝基甲烷-「NM」)和θ(庚烷)型。Z型為水合物，在晶體結構中有水。Ω型是水和異丙醇兩者的溶劑合物。
其它晶型無結合的溶劑，即測得的乾燥失重(「LOD」)低於約2％，為非水合物(anhydrates)。這些非水合物包括晶型L、P、U、α、δ和σ。
大體上描述的這些晶型的XRPD圖式公開於

圖1-27和63，所帶的特徵峰列於表I。所述晶型的DSC熱分析圖公開於圖36-62，所帶DSC特徵峰列於表II。還提供了非水合物和水合物型的FTIR譜圖及其特徵峰。這些晶型中的一部分的TGA分析出的LOD值列於表III。經結晶方法的各種晶型的製備列於表IV，經研磨的製備列於表V和VI，溶劑蒸氣的吸收數據列於表VII，經除去溶劑製備的數據列於表VIII，從溶劑/反式-溶劑系統結晶的數據列於表IX-XI。圖28概括了各種晶型的熱穩定性。
本發明還提供各種晶型的藥物製劑及其給藥方法。
圖的簡述圖1是A型那格列奈的XRPD圖式。
圖2是C型那格列奈的XRPD圖式。
圖3是D型那格列奈的XRPD圖式。
圖4是E型那格列奈的XRPD圖式。
圖5是F型那格列奈的XRPD圖式。
圖6是G型那格列奈的XRPD圖式。
圖7是I型那格列奈的XRPD圖式。
圖8是J型那格列奈的XRPD圖式。
圖9是K型那格列奈的XRPD圖式。
圖10是L型那格列奈的XRPD圖式。
圖11是M型那格列奈的XRPD圖式。
圖12是N型那格列奈的XRPD圖式。
圖13是O型那格列奈的XRPD圖式。
圖14是P型那格列奈的XRPD圖式。
圖15是Q型那格列奈的XRPD圖式。
圖16是T型那格列奈的XRPD圖式。
圖17是U型那格列奈的XRPD圖式。
圖18是V型那格列奈的XRPD圖式。
圖19是Y型那格列奈的XRPD圖式。
圖20是Z型那格列奈的XRPD圖式。
圖21是α型那格列奈的XRPD圖式。
圖22是β型那格列奈的XRPD圖式。
圖23是γ型那格列奈的XRPD圖式。
圖24是δ型那格列奈的XRPD圖式。
圖25是ε型那格列奈的XRPD圖式。
圖26是σ型那格列奈的XRPD圖式。
圖27是θ型那格列奈的XRPD圖式。
圖28是顯示乾燥時晶型轉換的熱穩定圖，是本發明各表格所列的溼和幹晶型間的比較概括。
圖29是L型那格列奈的FTIR譜圖。
圖30是P型那格列奈的FTIR譜圖。
圖31是U型那格列奈的FTIR譜圖。
圖32是Z型那格列奈的FTIR譜圖。
圖33是α型那格列奈的FTIR譜圖。
圖34是δ型那格列奈的FTIR譜圖。
圖35是σ型那格列奈的FTIR譜圖。
圖36是A型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖37是D型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖38是E型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖39是F型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖40是G型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖41是I型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖42是J型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖43是K型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖44是L型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖45是M型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖46是N型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖47是O型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖48是P型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖49是Q型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖50是T型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖51是U型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖52是V型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖53是Y型那格列奈(氯仿溶劑合物)的DSC熱分析圖。
圖54是Y型那格列奈(二氯甲烷溶劑合物)的DSC熱分析圖。
圖55是Z型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖56是α型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖57是β型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖58是γ型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖59是δ型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖60是ε型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖61是σ型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖62是θ型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖63是Ω型那格列奈的XRPD圖式。
圖64是實施例15製備的B型純度的確定。
發明詳述一方面，本發明提供那格列奈(「NTG」)的26種晶型，稱為A、C、D、F、G、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、T、U、V、Y、α、β、γ、δ、ε、σ、θ和Ω型。它們與其它晶型的區別在於它們的XRPD圖式、DSC熱分析圖和TGA分析。還提供了其它多晶型例如B、E、H、S和Z型的製備方法。
所述各種晶型的特徵在於它們的XRPD圖式，它使一種多晶型區別於另一種。雖然可觀察到某些區別，但E型的XRPD頗相似於Z型。3.7處的峰是E型的特徵峰，而在Z型的XRPD圖式中未見到。這兩種晶型的19-22度2θ範圍內的圖式也有點不同。表I列出所述新晶型的最具特徵的峰。XRPD圖式顯示於圖1-27和63中。
表I那格列奈晶型的XRPD特徵峰
那格列奈的各種晶型的DSC熱分析圖也各有特徵。表II列出所述DSC峰(吸熱)。除表II所列峰之外，所述各種晶型中的許多晶型在約165℃表現出放熱，再於約174℃放熱，可能歸因於再結晶為S型晶形。
表II那格列奈晶形的DSC峰
也用熱解重量分析法(TGA)分析所述各種晶型。TGA測量表明A、D、E、F、G、I、J、K、M、N、O、Q、T、U、V、Y、Z、β、γ、ε、θ和Ω型含大量結合的溶劑，並且可以認為是那格列奈的溶劑合物形式。這些溶劑合物形式中的一部分的XRPD分析表明，當置於開口瓶中24小時，它們中的一些是不穩定的。與上面所列晶型相比，L、P、U、α、δ和σ型的TGA分布圖表明無明顯重量損失。那格列奈的這些多晶型無結合的溶劑，即，低於約2％LOD。表III列出所用的製備那格列奈溶劑合物形式的溶劑，及基於TGA的LOD值。
本文所公開的那格列奈的乙醇溶劑合物的乙醇含量從約10％-約30％重量。那格列奈乙醇溶劑合物的乙醇溶劑合物用式NTG·3/2EtOH表示。具體說來，所述溶劑合物是D型那格列奈。
本文所公開的那格列奈的甲醇溶劑合物的甲醇含量從約2-約60％重量。具體說來，那格列奈甲醇溶劑合物作為E型、O型和T型那格列奈甲醇溶劑合物存在。那格列奈甲醇溶劑合物用式NTG*1/4MeOH(O型)或式NTG*1/2MeOH(E型)表示。T型那格列奈含大於約20％重量的甲醇。T型的甲醇含量從約20％-約60％重量。
公開於本文的那格列奈異丙基溶劑合物的異丙醇含量從約12％-約30％重量。具體說來，那格列奈的異丙基溶劑合物以G型那格列奈存在。
那格列奈水合物Z型的水含量約10-約50％，更優選約10％-約40％，最優選約15％-約25％，既可用Karl Fischer法也可用LOD法測定。Ω型是異丙醇的水合物-溶劑合物，它含約50％LOD水和異丙醇。
那格列奈的庚烷溶劑合物形式θ型有約7-8％庚烷(重量)，用式NTG·1/4庚烷表示。
表IIITGA的LOD值和製備那格列奈溶劑合物形式所用的溶劑
非水合物型和水合物Z型的特徵也在於它們的FTIR譜圖。Z型的特徵在於FTIR譜圖(圖31)在699、1542、1645、1697、2848、2864、2929、3279和3504cm-1附近有峰。在1645、1697、3279和3504cm-1附近觀察到更多的特徵峰。非水合物，具體為L、U、P、α、δ和σ型的特徵FTIR峰公開於下表。
那格列奈的各種晶型，即A、B、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、Q、S、T、V、Z、α、β、δ、γ、ε、θ和Ω型相互關聯，其中乾燥一種晶型可導致轉化為另一種晶型。在環境或降低的壓力下加熱樣品進行乾燥。一般地，優選溫度從約40℃-約80℃，更優選在降低的壓力下。這些晶型中，B、H、L、U和σ型是熱穩定的，加熱下不會轉變為另一晶型。許多上述晶型，即A、C、D、E、F、G、J、K、P、Q、T、Z、α、β、δ、θ和Ω型在乾燥後轉化為B型。這些晶型中，α、δ、Y和O稍穩定，加熱後通常保留其晶體結構，除非加熱至高溫。例如，60℃加熱過夜(至少約8小時)後δ型是穩定的，但δ型在120℃和1個大氣壓下加熱生成B型。因此，在約80℃以上溫度加熱可引起這些晶型轉化。
用於本文的術語「穩定」指多晶型變化低於約5％重量，更優選低於約2％，特別是對δ晶型而言。
某些晶型轉化為B型會經過另一晶型。例如，Ω型和E型轉化為B型可經過Z型。
G型可代表F型、T型為一方面，與B型為另一方面之間的聯繫。乾燥後，T和F型轉化為B和G型的混合物，這使F和T型可能經G型轉化為B型。
轉化為B型的某些晶型有時會在乾燥下轉化為其它晶型。K型可轉化為α或S型，而C型可轉化為B或α型。經加熱α型可轉化為S型，但α型樣品中B型晶種的存在會生成B型。可能是C和K型先轉化為α型，即它們通過α型轉化為B或S型。J型可轉化為B或β型，但它可能經過β型轉化為B型。優選通過從N-甲基吡咯烷酮結晶得到用於製備β型的J型。當J型含一些γ型晶種時，加熱生成γ型。
ε型的乙腈溶劑合物乾燥時生成B型。而ε型的硝基甲烷溶劑合物乾燥時生成H或P型。當P型乾燥時，得到H型，ε型經過P型轉化為H型是可能的。
那格列奈的另一熱穩定晶型是L型。經加熱M、N和D型可得到L型。為得到L型，於降低的壓力下，優選在約40℃-約80℃的優選溫度範圍，更優選於約50℃，優選加熱所述各種晶型約3-10小時。也可在類似條件下加熱含γ型晶種的J型製備γ型。
那格列奈的另一熱穩定晶型是H型，它可經加熱P、V和ε型那格列奈製備。通過加熱α和K型可製備S型，雖然K型向S型的轉變可能經過α型。
U型是那格列奈的另一種熱穩定晶型，在約100℃下加熱至少約8.5小時後不發生轉化。
室溫和常壓下貯存也可導致一種晶型轉化為另一種晶型。室溫下貯存約一天，A型部分轉化為B型。同樣條件下，I型轉化為L型。也在同樣條件下，Q型轉化為Y型(含氯仿)，而T型轉化為E型。
α型與F、G、I和ε型有關，它可分別從這些晶型的相同溶劑正丙醇、異丙醇、正丁醇和乙腈中結晶出來。但α型在不同條件下結晶，參見例如表IV。α型常以延長的結晶步驟(至少約2-3天)得到。不受任何理論的束縛，這種現象指出了例如那些得自同樣溶劑的另一種晶型在溶劑中超時而轉化α型的可能。
E型和D型也有關，這兩種晶型可從乙醇中結晶出來；但這些晶型的結晶條件不同，參見例如表IV。E型在乙醇中的結晶延長至少約5天，更優選至少約一個月。不受任何理論的束縛，它可能先結晶出D型，接著在溶劑中超時轉化為E型。
為製備S型，需乾燥結晶後得到的溼樣品。從那格列奈的正丁醇和DMF溶液結晶生成溶劑合物，它需乾燥以得到S型。所述溼樣品是K、I和α型那格列奈。
有些晶型可先表現為膠體，再於過濾步驟(例如，得自硝基甲烷的ε型和得自二甲苯的A型)或超時(例如得自四氯化碳的M型和得自N-甲基吡咯烷酮的J型)中轉化為晶體。一般地，膠體是超時結晶的不穩定的形式。
有些晶型可經研磨得到。本文所用的研磨指從未完全溶解的那格列奈在溶劑中的混合物中得到固體。使A型那格列奈混合於特殊溶劑中，攪拌足夠的時間，使向另一種晶型轉化。攪拌後，形成懸浮液或漿狀物。再經本領域熟知的技術例如過濾可從所述懸浮液中分離固體。可指定一種技術過濾所述漿狀物以除去多餘的溶劑。所述研磨方法的結果生成多種形式的那格列奈。
δ型在水中研磨約5小時後可生成Z型，約8小時後生成E型，這也可說明Z型向E型的轉化。加熱所有這三種晶型得到B型。
可通過除去溶劑得到某些所述晶型。先製備那格列奈的適用溶劑的溶液。可加熱溶劑得到透明溶液。溶劑的加熱可從約40℃-約70℃，優選約55℃。然後優選在升高的所述範圍內的溫度下，除去溶劑得到殘餘物。優選通過蒸發除去溶劑，特別優選在降低的壓力下的蒸發。再檢驗所生成的殘餘物。適用的溶劑包括酯、酮、胺、醯胺、醇和腈。除去作為溶劑的乙腈、丙酮、乙酸乙酯和異丙醇生成B型那格列奈。
通過吸收溶劑蒸氣得到部分所述晶型。那格列奈與特殊溶劑的蒸氣接觸，導致對所述溶劑的吸收。吸收乙醇生成D型，吸收甲醇生成O型，和吸收DCM生成Y型。H型在存在水和丙酮蒸氣時是穩定的。
可通過從適當溶劑中結晶得到部分所述晶型。從水和異丙醇混合物中結晶出的那格列奈是Ω型的。優選地，水與異丙醇的比例從約1/2到1/5，更優選1/3(體積/體積)。
一般通過那格列奈的鹼金屬或鹼土金屬鹽的水溶液的酸化製備Z型那格列奈。優選的溶劑是無共溶劑的水。優選的鹽是鈉和鉀鹽，最優選鈉鹽。酸化前，優選所述溶液的pH在約8以上，而酸化後，所述pH優選為約1-約5，最優選約2-約5。酸化導致那格列奈沉澱，它可經本領域熟知的技術例如過濾回收。
可經由有機溶劑例如乙酸乙酯或丙酮的結晶製備B和U型那格列奈。在B型的製備方法中，優選通過溶劑的濃縮誘髮結晶，而對U型，通過向所述溶液中布晶種誘髮結晶。
B、H、U、Z、δ、θ和σ型那格列奈相關，它們全部可從兩種溶劑系統中製備。所用兩種溶劑系統是溶劑和反溶劑的混合物。適用的反溶劑的實例有C5-C12芳香烴例如甲苯和二甲苯，C5-C12飽和烴例如己烷和庚烷。適用溶劑的實例有C1-C5醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和正丙醇，低級酮(C3-C6)例如丙酮和低級酯(C3-C6)例如乙酸乙酯。結晶後，經本領域熟知的技術例如過濾和離心回收所述晶體，並可乾燥。可提高溫度和降低壓力進行乾燥。在一實施方案中，所述晶體於約40℃-60℃，低於約50mmHg的壓力下乾燥。
當那格列奈由二元混合物中，特別是在無攪拌下結晶時，結晶產物往往是B型，如表LX所述。通過使那格列奈懸浮於反溶劑中，再加入溶劑形成溶液，製備二元混合物。特別是不攪拌時，於不同的結晶溫度例如室溫和約0℃下得到B型那格列奈。
從上述溶劑和反溶劑的二元混合物結晶可生成有別於B型的其它形式的那格列奈。由甲苯/甲醇混合物結晶可生成E型那格列奈，經加熱它可轉化為B型。另外，庚烷/乙酸乙酯組合有時可生成B和Z型混合物，尤其是結晶時間較長時(超過約3天)，而甲苯/乙酸乙酯混合物可生成B和H型混合物。經加熱，B和Z型混合物可轉化為一種基本含B型的物質，因為Z型經加熱轉化為B型。
在另一實施方案中，並不先使那格列奈懸浮於反溶劑來製備溶液，而是製備所述溶劑的溶液，接著與反溶劑混合。在所述實施方案中通過加入所生成的溶液的方式進行混合，任何沉澱出的固體又回到溶液中。優選地，加熱反溶劑以便使溶液和反溶劑相混合，未發生即時沉澱。
根據溶劑/反溶劑的比例、結晶條件和攪拌時間，可得到不同的晶型。一般地，乙酸乙酯/庚烷約2-4比例時結晶出Z型，約4-約7比例時結晶出H型，約6-約8時比例結晶出B型，約1-約2比例時結晶出U型，約1的比例時結晶出θ型，約1-約8比例時，更優選約1-約2比例(體積/體積)時結晶出δ型。
於溶劑中足夠時間的攪拌後，這些晶型中的某些可結晶為其它晶型並轉化。於約-15℃-約10℃，優選約5℃的溫度下攪拌結晶生成的漿狀物可生成δ型。δ型似乎得自晶型例如U型、θ型、H型甚至B型的攪拌。為得到δ型，攪拌優選進行至少約2-3小時，更優選至少約10小時。
在不是約1的溶劑∶反溶劑之比的情況下，θ型的生成似乎偏向於較低的結晶和過濾溫度，從約-15℃至約10℃，優選5℃。如先前所述，優選在特定溫度範圍攪拌θ型生成δ型。
通過在有機溶劑中攪拌B或H型可得到U型。攪拌約1小時足以得到U型。然而，繼續攪拌例如約5小時以上可導致轉化為δ型。優選通過特定比例，更優選在-15℃至約10℃的結晶和過濾溫度下的結晶也可得到U型。U型一般偏向於約25℃-約35℃溫度開始，接著冷卻到約0℃-約10℃(優選5℃)約1小時，接著過濾少於約1小時。較高的溶劑與反溶劑的比例對U型比對θ型有利。
優選在特定溶劑/反溶劑比例下，在低和高結晶溫度下都可得到H型。另一方面，B型趨向於在至少約15℃下結晶。
Z型一般在至少約15℃，更優選約15℃-約30℃，最優選約20℃-約25℃的最後結晶溫度下約一天後結晶。這些晶型的最初結晶溫度優選在35℃以上，接著冷卻到約20℃-約25℃數小時，更優選約1小時。這些條件可生成Z型，經乾燥它轉化為B型。
攪拌B型晶體也可得到σ型。不受任何理論的束縛，σ型可能經U型得到，這是攪拌導致了B型向U型再向σ型的轉化。優選繼續結晶和過濾以得到σ型，即優選至少約10小時。
儘管在反溶劑/溶劑系統中延長攪拌，由於採用高比例的乙酸乙酯，表X未表明B型向其它晶型的轉化。優選採用約1∶1比例的溶劑與反溶劑，通過在溶劑/反溶劑混合物中攪拌B型得到其它晶型。
在所述溶液和所述反溶劑混合後沉澱出固體時，所述方法的結果可能會不同。與在混合步驟後生成溶液的其它實施方案相比，該實施方案中，所述溶液與反溶劑這樣的方式混合，以便生成沉澱。為產生可觀的沉澱，所述溶液優選與冷反溶劑混合。更優選地，所述反溶劑比所述溶液冷約20℃-約40℃，尤其是當用乙酸乙酯/庚烷系統時。最優選地，庚烷溫度為約0℃-約10℃，乙酸乙酯溫度約30℃-約40℃。
該實施方案中，可在大範圍比例的溶劑/反溶劑和結晶溫度範圍內得到U型。例如表XI表明U型可得自約1-約6比例的溶劑與反溶劑，且最終結晶溫度為約0℃-約30℃。不受任何理論的束縛，其它晶型特別是δ和σ型尤其是在長結晶步驟後的出現，說明U型可能轉化為這些晶型。1小時後，B和U型混合物的出現也說明B型可能立即從所述溶液中結晶出來，接著轉化為U型，這本身可改變生成δ或σ型的超出時間。
下表提供從溶劑反溶劑系統中獲得B、H、U、Z、δ、θ和σ型的指導
取決於所述製備方法，δ型那格列奈可含約0.5％-約3％重量的殘餘庚烷。可優選在約60-70℃，更優選至少約3小時在流化乾燥床中除去庚烷而不改變晶型。也可優選在至少約40℃溫度的真空下經攪拌除去殘餘庚烷。優選δ型是多晶型純，且含低於約5％wt/wt，更優選低於約2％wt/wt，最優選低於約0.5％的H型。
δ晶型在約40℃和約75％相對溼度下穩定至少約3個月。
δ型在乙酸乙酯中的研磨可生成那格列奈的其它多晶型。在約20-約30℃下，在乙酸乙酯中研磨δ型那格列奈生成U型，而在較高溫度(超過40℃)例如約50℃下研磨，生成B型。
與其它多晶型相比，本發明的方法可得到純度至少約95％，更優選至少約98％wt/wt的δ和B型。可特別製備不含H型的那些晶型。
用於本發明的方法的起始原料可以是那格列奈的任何晶體和非晶型，包括各種溶劑合物和水合物。隨著結晶的進行，起始原料的晶型通常不會影響最終結果。研磨時，最終產物可非常依賴於起始原料。本領域的技術人員應該懂得，在本領域的技術範圍內，研磨起始原料得到所需晶型。
本發明的方法也可用作合成那格列奈的現有工藝流程中的最後步驟。
本發明的許多方法涉及從具體溶劑中結晶，即，從溶液中得到固體原料。本領域的技術人員會懂得可修改涉及結晶的條件，而不影響所得多晶型的晶型。例如，當在溶劑中混合那格列奈形成溶液時，對所述混合物的加熱也許是必須的，以完全溶解起始原料。如加熱不能使所述混合物清徹，則所述混合物可被稀釋或過濾。為過濾，可能使所述熱混合物通過紙、玻璃纖維或其它膜材料，或澄清劑例如硅藻土(celite)。根據所用的裝置和所述溶液的濃度和溫度，所述過濾裝置可能需要預熱以避免過早結晶。
也可改變所述條件以誘發沉澱。誘發沉澱的優選方法是降低溶劑的溶解性。例如通過冷卻溶劑可降低溶劑的溶解性。
在一個實施方案中，為特定的化合物，向溶液中加入反溶劑以降低其溶解性，於是生成沉澱。加速結晶的另一方法是用所述產物的晶體布晶種或用玻璃棒刮擦結晶容器的內表面。其它情況下，結晶可能沒有誘發地自發發生。本發明包括那格列奈特定晶型自發或經誘發/加速結晶的兩種實施方案，除非這種誘發是得到特定晶型的關鍵。
以晶體開始、粉末聚集和那格列奈新晶型的中間(course)粉末的顆粒碎解的已知方法可製備確定粒徑的那格列奈。常規碎解的主要操作是進料原料的碾碎和碾碎過的原料按大小分類。
流能磨或極細研磨機由於其能製備窄範圍的粒度分內的小粒度顆粒，是特別優選的研磨機類型。本領域的技術人員知道，極細研磨機利用懸浮在高速運動的流體內的顆粒間的碰幢的動能來裂解所述顆粒。空氣噴射磨是優選的極細研磨機。懸浮的顆粒在壓力下被噴入再循環顆粒流。較小顆粒被提到磨內的上部，並被刮入與粒徑分類器例如旋風分離器相聯的通風孔中。所述進料首先應磨到約150-850μm，這可用常規球磨、軋制機或錘磨機完成。本領域的技術人員會理解在粒徑碎解過程中，某些晶型可轉化為另一種晶型。
藥用組合物可製成口服、胃腸道外、直腸、透皮、頰內或鼻給藥的藥物。適用於口服給藥的劑型包括片劑、壓制或包衣丸劑、糖錠劑、香囊劑、硬或明膠膠囊劑、舌下片劑、糖漿和懸浮液。適用於胃腸道外給藥的劑型包括含水或不含水溶液或乳液，直腸給藥的適用劑型包括含親水或疏水溶媒的栓劑。對局部給藥，本發明提供了本領域已知的適用的透皮傳遞系統，對鼻傳遞，提供了本領域已知的適用的氣霧劑傳遞系統。
本發明的藥用製劑含選自A、C、D、F、G、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、T、V、Y、α、β、γ、δ、ε、σ、θ和Ω型的那格列奈。所述藥用組合物可僅含一種晶型的那格列奈，或含多種那格列奈晶型的混合物，有或無非晶型。除所述活性成分外，本發明的藥用組合物可含一種或多種賦形劑或輔劑。製劑師根據本領域的工作經驗和標準方法的考慮和參考文獻不難確定賦形劑的選擇和用量。
稀釋劑增加了固體藥用組合物的體積，可使藥用劑型含患者和護理人員更易處理的組合物。固體組合物的稀釋劑包括，例如，微晶纖維素(例如，Avicel)、微細纖維素、乳糖、澱粉、預膠化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結合劑(dextrates)、糊精、右旋糖、磷酸氫二鈣二水合物、正磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。
壓入劑型例如片劑中的固體藥用組合物可包括賦形劑，其功能包括壓制後幫助所述活性成分和其它賦形劑結合在一起。固體藥用組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(例如，卡波普)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel)、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon、Plasdone)、預膠化澱粉、藻酸鈉和澱粉。
向所述組合物中加入崩解劑，可增加壓制過的固體藥用組合物在患者胃中的溶解速率。崩解劑包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如，Ac-Di-Sol、Primellose)、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯維酮(例如，Kollidon、Polyplasdone)、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克立林鉀、粉狀纖維素、預膠化澱粉、藻酸鈉和澱粉羥乙酸鈉(例如，Explotab)和澱粉。
可加入助流劑以改善非壓制固體組合物的流動性，並增加劑量的精確性。可起助流劑作用的賦形劑包括膠態二氧化矽、三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉、滑石粉和正磷酸鈣。
當壓制粉狀組合物製備劑型例如片劑時，所述組合物受到來自衝床和衝模的壓力。某些賦形劑和活性成分有粘附衝床和衝模表面的趨勢，這會使所述產物有凹痕且其它表面不規則。可向所述組合物中加入潤滑劑以降低粘性，便於從所述衝模中釋放所述產物。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬酯酸、棕櫚酸甘油硬脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
增香劑和矯味劑使劑型對患者更可口。可包含在本發明組合物中的藥用製品的常用增香劑和矯味劑可包括麥芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷腦、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。
也可用任何藥學上可接受的著色劑對固體和液體組合物染色，以改進其外觀和/或使患者能區分所述產品和單位劑量水平。
本發明的液體藥用組合物中，那格列奈和任何其它固體賦形劑被溶解或懸浮於液體載體例如水、植物油、乙醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液體藥用組合物可含乳化劑以在整個組合物中均勻分散不溶於液體載體的活性成分或其它賦形劑。可用於本發明液體組合物的乳化劑包括，例如，明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃芪膠、角叉菜屬、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和十六醇。
本發明的液體藥用組合物還包括粘度增強劑，以改進產物的口感和/或覆蓋胃腸道的裡層。這類試劑包括阿拉伯膠、海藻酸膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十六醇十八醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、丙二醇藻酸酯、藻酸鈉、澱粉羥乙酸鈉、澱粉、黃芪膠和黃原膠。
可加入甜味劑例如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和轉化糖，以改善口味。
可以以安全攝取的水平加入防腐劑和螯合劑例如乙醇、苯甲酸鈉、丁羥甲苯、叔丁對甲氧酚和乙二胺四乙酸，以增加貯存穩定性。
根據本發明，液體組合物也可含緩衝劑例如guconic酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、guconate鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。
根據本領域的經驗和對常規方法的考慮和參考文獻，製劑師可以容易地確定賦形劑的選擇和用量。
本發明的固體組合物包括散劑、顆粒劑、聚集物和壓制的組合物。所述製劑包括適於口服、頰、直腸、腸胃外(包括皮下、肌內和靜脈內)、吸入和眼部給藥的製劑。儘管在任何給定情況下的最適當的給藥途逕取決於要治療的病症的性質和嚴重程度，但本發明的最優選途徑是口服。所述製劑可方便地以單位劑型存在，並可經製藥領域熟知的任何方法製備。
劑型包括固體劑型如片劑、粉劑、膠囊劑、栓劑、香囊劑、藥片和losenges，以及糖漿、懸浮液和酏劑。
本發明的劑型可以是膠囊，它在硬或軟外殼內含有所述組合物，優選粉狀或顆粒狀的本發明固體組合物。所述外殼可由明膠製備，並任選含有增塑劑例如甘油和山梨醇，和遮光劑和著色劑。
可根據本領域已知的方法將所述活性成分和賦形劑配製成組合物和劑型。
可經溼法制粒製備用於製片或膠囊填充的組合物。在溼法制粒中，粉狀形式的部分或所有活性成分和賦形劑相混合，然後再進一步在液體，一般為水的存在下混合，這使所述粉末結塊成顆粒。篩選所述顆粒和/或研碎，乾燥，然後再篩選和/或研碎成所述的顆粒大小。然後可將所述顆粒製片，或在製片前可加入其它賦形劑例如助流劑和/或潤滑劑。
可經幹混合常規地製備製片組合物。例如，經混合的所述活性成分和賦形劑混合物可被壓製成丸或片狀，再細分成壓緊的顆粒。所述壓緊的顆粒可繼續壓成片劑。
作為幹法制粒的替代ff，可用直接壓制技術將混合過的組合物直接壓成壓製劑型。直接壓制生產出更均勻的無顆粒的片劑。特別適於直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧乾燥乳糖、磷酸氫二鈣水合物和膠體二氯化矽。根據直接壓片的具體製劑要求的經驗和技術，本領域的技術人員知道在直接壓片時這些和其它賦形劑的正確使用。
本發明的膠囊填充可包括任何前述的混合和制粒，這些可參照製片所述，但它們不經歷最後的製片步驟。
STARLIX的劑量和製劑可用作指導。所用劑量優選約30-約240mg那格列奈，更優選約60-約120mg那格列奈。優選呈包衣片劑形式的本發明的藥用組合物的在進餐前約10分鐘-約1小時，更優選約每餐前約15分鐘給藥。如遺漏進餐不要用藥。所述藥用組合物也可與metaformin聯合使用。
儀器X-射線粉末衍射用X-射線粉末衍射儀Scintag、可變測向器、銅管、固態測量儀進行X-射線衍射。樣品儲蓄器帶圓形零本底石英盤的圓形標準鋁樣品儲蓄器。
樣品一放入所述樣品儲蓄器上就立即分析。
掃描參數範圍2-40度2θ，連續掃描，速度3度/min。DSCDSC821eMettler Toledo，樣品重量3-5mg，加熱速度10℃/min，坩堝中的孔的數量3TGAMettler TG50，樣品重量7-15mg，加熱速度10℃/minFTIRPerkin-Elmet，Spectrum One FTIR光譜儀，範圍4000-400cm-1，掃描數16，拆分4.0cm-1，DRIFT技術。
實施例實施例1-本實施例說明由溶液製備各種那格列奈晶型那格列奈(5g)置於錐形瓶中，加熱到特定溫度。以每份1ml加入所述溶劑(某些情況下以每份5ml加入)，直到生成透明溶液。如加入150ml所述溶劑後仍未生成透明溶液，則過濾所述熱混合物。
所述透明溶液置於室溫下結晶。如未出現結晶或結晶很少，則於3℃冷凍所述溶液。濾出沉澱(室溫或5℃下，取決於結晶溫度)，稱重並分成兩等份。一份於50℃減壓(20-30mmHg)乾燥約3-10小時至恆重(±0.01g)。詳情列於表IV中。
表IV。NTG從單一溶劑中結晶的數據
圖例L/S-液體/固體比例；*-以每份5ml加入所述溶劑；T-開始溫度；Ww-過濾後溼樣品重量，Wd-於80-90℃/20mbar下乾燥後樣品的重量。
溶劑縮寫MeOH-甲醇，EtOH-乙醇，n-PrOH-正丙醇，IPA-2-丙醇，n-BuOH-正丁醇，EA-乙酸乙酯，NM-硝基甲烷，DMF-N，N-二甲基甲醯胺，DMA-N，N-二甲基乙醯胺，NMP-N-甲基吡咯烷酮，MeCN-乙腈，Ether-乙醚，DME-二甲氧基乙烷，DCM-二氯甲烷，DCE-1，2-二氯代乙烷和CTC-四氯化碳。
實施例2-本實施例說明H和U型那格列奈在各種溶劑中的研磨那格列奈(5g)置於錐形瓶中。以每份1ml加入溶劑製備可攪拌的混合物。用磁攪拌器在室溫下攪拌所述瓶。於室溫下濾出固體，稱重，並分成2等份。一份於55℃，20-30mm/Hg壓力下乾燥至恆重(±0.01g)。
詳情列於表V和VI。
表V.用單一溶劑研磨NTG的數據
表VI.用單一溶劑研磨NTG的數據
實施例3-本實施例說明那格列奈對溶劑蒸氣的吸收向聚丙烯罐中加入那格列奈(3.50g)，稱重。所述罐被引入一含溶劑的更大的聚丙烯容器，於室溫下貯存。所述罐從容器中除去並稱重(Wfinal)。所述罐含量被分成2份。一份在55℃，20-30mmHg壓力下乾燥至恆重(±0.01g)。詳情列於表VII。
表VII.H型NTG對溶劑蒸氣的吸收數據
圖例Brutto-裝有NTG的罐的開始重量；Wfinal-暴露後裝有NTG的罐的最後重量；Δ-超出重量實施例4-本實施例說明通過除去溶劑製備各種晶型的那格列奈。
約55℃下，用約15分鐘溶解那格列奈(5g)於下列溶劑中，直到生成透明溶液。在約55℃/20-30mmHg壓力下，經蒸發至絕幹除去所述溶劑，生成幹那格列奈。
表VIII-除去溶劑的數據
實施例5-本實施例說明Z型的製備。
室溫下，用3.5％NaOH(185ml，3.5當量)處理D-苯基丙氨酸(PheOH，7.73g)，生成相應鈉鹽的透明溶液。向上面得到的Phe-OH溶液中經3分鐘加入純反式-4-異丙基環己烷羧基氯的溶液(IPCHAC，9.02g，1.01當量)，同時於室溫下攪拌。用甲苯(1ml)洗滌漏鬥中餘下的IPCHAC，再加入。攪拌所生成的混合物1小時，邊攪拌邊用10％HCl(32ml)處理，調節pH至3。攪拌所述混合物1小時，過濾。用水(200ml)洗滌所述固體，並完全溶解，生成33.3g潮溼產物，於78℃/2.2mbar乾燥後失去重量。分析98.4％，純度＞99％，得率86％。
實施例6-本實施例說明由二元混合物(溶劑/反溶劑)結晶製備那格列奈。
放置那格列奈(5g)和反溶劑(20ml)於錐形瓶中。於約55℃下用約15分鐘加熱所述混合物，接著以每份0.25-1ml加入溶劑，直到生成透明溶液。室溫下不攪拌讓所述透明溶液放置結晶。
24小時後如未結晶或結晶少，於3-5℃冷凍所述溶液。濾出沉澱(室溫或5℃下，取決於結晶溫度)，生成B型。於50℃減壓(20-30mmHg)下乾燥溼物質，生成幹B型。
表IX.NTG從二元溶劑結晶的數據
圖例L/S-液體/固體比例(液體＝溶劑+反溶劑)；f-符號RT→3指結晶於室溫開始，然後所述混合物被冷卻到3℃至完全沉澱。
實施例7-δ型的製備(A)本實施例說明從乙酸乙酯-庚烷溶劑系統結晶製備δ型那格列奈δ型那格列奈的製備於20℃，230min-1攪拌下，將D-苯基丙氨酸(15.44g)一次性加到3.5％NaOH溶液(370ml，3.5當量)。立即生成透明溶液。用5分鐘向所述反應溶液中加入純反式-4-異丙基環己基羧基氯(18.03g)。生成固體，溫度升高到32℃。20℃下攪拌所述混合物1小時，攪拌下。向所述反應混合物中一次性加入15％H2SO4(56.1g)以調節pH至1-2。20℃下攪拌所述混合物1小時，濾出固體產物，得到濾餅-76g溼產物(水份65％)。所述產物溶解於EA(200ml)，除去含水相。於50℃減壓濃縮有機相，生成104g含95ml EA的混濁溶液。過濾溶液，用30分鐘加到熱庚烷(54℃，250ml)中。在加入2/3的EA溶液後，最初生成的固體完全溶解。使透明溶液冷卻到25℃，布B型晶種，以215轉min-1速度攪拌下讓其過夜結晶。濾出固體，用庚烷(30ml)洗滌。於60℃/20mbar下乾燥濾餅，生成6.84gδ型。得率33％。δ型那格列奈的製備200min-1攪拌下，將D-苯基丙氨酸(20.00g)一次性加到3.5％NaOH溶液(370.12g，2.7當量)，加熱到35℃。立即生成透明溶液。用1分鐘向所述熱反應混合物中加入純反式-4-異丙基環己基羧基氯(23.3g)。生成混濁溶液，溫度升高到40℃。40-43℃下攪拌所述混合物20分鐘。室溫下向所述反應混合物中一次性加入85％H2SO4(11.94g)溶液以調節pH至1-2。用EA(140ml)萃取所述固體產物。40℃下用熱水(100ml)，再用鹽水(25ml，30.0g)洗滌熱的有機萃取物，再用無水硫酸鎂(3.05g)乾燥1.5小時。經PTFE 0.45μm過濾器過濾所述有機溶液，加熱到38℃，向其中加入熱庚烷(40℃，125ml)。經45分鐘使所生成的透明溶液逐漸冷卻到13℃，布B型NTG晶種。開始結晶。再冷卻所述混合物17分鐘至5℃，攪拌16小時。濾出固體，用冷(5℃)庚烷-EA混合物(5∶1，共180ml)洗滌，生成36.49g溼產物(溼度42.5％)。於60℃/13mbar下乾燥溼產物，生成20.38gδ型產物，純度＞99.8％。得率55％。
δ型那格列奈的製備150min-1攪拌下，將D-苯基丙氨酸(20.02g)一次性加到3.5％NaOH溶液(共410.5g，2.99當量)，加熱到39℃。立即生成透明溶液。向所述熱反應混合物中一次性加入純反式-4-異丙基環己基羧基氯(24.73g)。44-45℃下攪拌所述混合物(透明溶液)25分鐘。向所述反應混合物中一次性加入乙酸乙酯(140ml)，再加入85％H2SO4(14.08g)溶液，調節pH至1-2。分離熱有機層，30℃下用熱水(100ml)洗兩次，經PTFE 0.45μm過濾器過濾。150min-1攪拌下，將所述透明溶液(141g)加熱到46℃，向其中加入熱庚烷(46℃，153ml)。所生成的透明溶液逐漸冷卻到28℃，布δ型晶種。24℃開始結晶。24℃下攪拌所述混合物30分鐘，逐漸冷卻至5℃，5℃下過夜攪拌。濾出固體，用冷(5℃)庚烷-EA混合物(6∶1，共30ml)洗滌，生成49.1gδ型溼產物(溼度50％)。於23℃/20mbar下乾燥溼產物24小時，生成24.65g δ型產物，純度＞99.8％。得率65％。
(B)本實施例說明δ型結晶的製備45℃下，使粗那格列奈(50克)溶解於乙酸乙酯(200ml)和水(2.5ml)中。於50℃加入熱庚烷(260ml)。所述混合物仍完全溶解。使所述混合物冷卻至30℃，布δ型那格列奈晶種(0.1克)。攪拌所述混合物30分鐘，再用2小時冷卻至低於10℃。於5-10℃過夜攪拌所述混合物，再真空過濾。用乙酸乙酯(100ml)庚烷混合物(體積比1∶3)洗滌溼產物。於50℃在真空爐內乾燥所述溼產物過液。溼和幹樣品都是δ型。
起始原料溼那格列奈(40％總溼度。2ml水，10ml乙酸乙酯，21ml庚烷)。於45℃，使溼粗那格列奈(83克)和幹那格列奈(50克)溶解於乙酸乙酯(190ml)。50℃下加入熱庚烷(239ml)。冷卻該溶液至30℃，布δ型那格列奈晶種(0.1克)。攪拌混合物30分鐘，再用2小時冷卻至低於10℃。於5-10℃過夜攪拌所述混合物，再真空過濾。用乙酸乙酯-庚烷混合物(100ml)(體積比1∶3)洗滌溼產物。於50℃在真空爐內乾燥所述溼產物過液。溼和幹樣品都是δ型。
(C)本實施例說明用流化床乾燥器乾燥δ型60℃下，含約3％(wt/wt)庚烷的δ型那格列奈(10克)在流化床乾燥器中乾燥4小時。殘餘庚烷有1578ppm，最終的乙酸乙酯在測定極限以下。該乾產物的多晶型是δ型。
根據這些方法，在各種庚烷/乙基比例、液/固比例、溫度和布晶種條件下進行一系列實驗。其結果概述於表X
表X在EA-庚烷溶劑系統中NIG結晶的數據
溫度變化結晶溫度(小時)→最終溫度(小時)；L，t-左旋、反式異構體的量。
實施例8本實施例說明混合後未成溶液(without going to solution)而生成沉澱製備那格列奈晶型U型那格列奈的製備於20℃，200轉min-1攪拌下，將D-苯基丙氨酸(20.02g)一次性加到3.5％NaOH溶液(369.73g，2.7當量)。立即生成透明溶液。用1分鐘向所述熱反應溶液中加入純反式-4-異丙基環己基羧基氯(23.9g)。生成固體，溫度升高到32℃。20℃下攪拌所述混合物40分鐘。向所述反應混合物中一次性加入85％H2SO4(11.55g)以調節pH至1-2。55℃下經55分鐘用EA(150ml)萃取該固體產物。用熱水(100ml)，再用鹽水(40℃，50ml)洗滌該熱有機萃取物，用無水硫酸鈉(10g)乾燥1.5小時，過濾。減壓除去過量EA，生成86g含約54g(60ml)EA的溶液。所述EA溶液最後經PTFE 0.45μm過濾器過濾進入加熱到35℃的乾淨的滴液漏鬥。向所述反應器中放入庚烷(320ml)；冷卻至5℃，布B型晶種。攪拌下，用5分鐘向冷庚烷中加入透明的熱EA溶液。立即出現沉澱而生成固體。於5℃攪拌該混合物2.5小時。濾出固體，用冷(5℃)庚烷-EA混合物(4.5∶1，共約120ml)洗滌，生成63.62g溼產物(溼度54％)。於60℃/10mbar下乾燥濾餅(62.4g)，生成28.6g產物，U晶型中含約0.6％的左旋、反式異構體(其它雜質＜0.1％)。得率77％。
表XI.結晶過程(混合後未成溶液的沉澱)中NTG的結晶數據
TEA-EA溶液的溫度；TAS(時間)-反溶劑溫度(暴露時間)→最後溫度(暴露時間)；L，t-左旋、反式異構體的量。
實施例9-U型那格列奈的加熱將U型那格列奈樣品(約1g)放到6克小瓶中，經100℃油浴加熱8.5小時。從油浴中取出小瓶。經XRPD表明得到的樣品為U型。
常壓下，加熱U那格列奈樣品(約0.5g)到120℃一小時。經XRPD表明得到的樣品為U型。
實施例10-δ型那格列奈的加熱常壓下，加熱δ型那格列奈樣品(約0.5g)到120℃一小時。經XRPD表明得到的樣品為B型。
實施例11-Ω型的製備室溫下，使δ型那格列奈(5克)溶解於異丙醇(15ml)。冷卻該溶液到約0℃。加入水(6ml)。突然沉澱出白色固體。加熱該固體至35℃，導致完全溶解。冷卻所述溶液至約7℃，沉澱出產物。真空過濾所述產物。XRPD確定存在Ω型。
實施例12-Ω型溼樣品的乾燥50℃下，在真空爐內過夜乾燥實施例11的產物，經XRD分析。得到Ω型和Z型混合物。
實施例13-本實施例說明通過在乙酸乙酯中研磨δ型製備U型於25℃，在乙酸乙酯(10ml)中研磨δ型那格列奈(5克)2小時。真空過濾該溼原料，並用乙酸乙酯(10ml)洗滌。50℃下，在真空爐內過夜乾燥該溼產物。所述溼和乾產物是U型。
實施例14-本實施例說明通過在乙酸乙酯中研磨δ型製備B型於50℃，在乙酸乙酯(10ml)中研磨δ型那格列奈(5克)1小時。冷卻該混合物至20℃，並研磨1小時。真空過濾該溼原料，並用乙酸乙酯(10ml)洗滌。50℃下，在真空爐內過夜乾燥該溼產物。所得溼和乾產物是B型。
實施例15-B型那格列奈的製備方法也可通過從異丙醇中沉澱G型那格列奈，再使G型轉化為B型，得到B型那格列奈。在該實施方案中，在約40-約50℃的優選溫度範圍內使那格列奈晶型例如δ型那格列奈(約3％LOD)溶解於IPA/H2O混合物。優選IPA在溶劑混合物中的濃度在約50％-約70％(v/v)的範圍內，溶劑混合物的體積為約5-約20體積/那格列奈單位重量。
為布B型晶種，溶解後得到的溶液優選冷卻至約30℃。布過晶種的溶液優選在布晶溫度下攪拌約30分鐘到3小時。然後優選使所述溶液冷卻至約0℃±5℃至少約5小時(優選)，優選於5℃攪拌至少約30分鐘。可回收沉澱的那格列奈晶體，在約70-約90℃的優選溫度下減壓乾燥，生成B型那格列奈。
在該實施方案中，結晶前，起始原料可任選溶解於IPA或IPA/H2O混合物中(以相同溶劑比例作為結晶混合物)，接著減壓蒸發。蒸發後，將IPA/H2O混合物加入反應器中，生成溶液。蒸發後得到B型那格列奈。
如圖64所述，採用IPA可在最終產物中除去甲基酯雜質。
實施例15(A)25℃下，使那格列奈(40克)溶解於IPA(240ml)。過濾該溶液除去不溶原料。加熱該澄清溶液至50℃，攪拌5小時。攪拌後，減壓蒸發溶劑。用XRD測試殘餘物，發現是B型。
實施例15(B)在反應器中溶解那格列奈(30克)於IPA(150ml)中。在夾套溫度Tj＝50℃時減壓蒸發溶劑。Tj＝50℃時，向反應器中加入IPA(150ml)和水(150ml)得到溶液。冷卻所得透明溶液至TR＝29.4℃，布B型晶種。於TR＝29.4℃，再攪拌布過晶種的溶液3小時，之後冷卻到TR＝0℃10小時。0℃下，再攪拌所生成的漿狀物5小時(過夜)。分離晶體，於90℃下減壓乾燥。用XRD測試該溼晶體，發現是G型。用XRD測試乾燥過的晶體，發現是B型。
實施例15(C)在圓底燒杯中使那格列奈(20克)溶解於IPA(200ml)中，50℃溫度下減壓蒸發溶劑。向所述圓底燒杯中加入IPA(200ml)和水(200ml)，得到透明溶液。使溶液轉移至反應器中，冷卻到TR＝28℃的溫度。28℃下，用B型晶體向所述溶液布晶種。
於28℃再攪拌布過晶種的溶液2小時，之後，冷卻至5℃10小時。5℃下，再攪拌所述溶液4小時(過夜)。分離該產物，於90℃減壓乾燥。用XRD測試溼晶體發現是G型。用XRD測試乾燥過的晶體，發現是B型。
實施例16在水中研磨製備B型那格列奈的方法約25℃下，在5體積水中研磨δ型那格列奈約7小時。分離晶體，於90℃減壓乾燥。
實施例(A)溼起始原料的研磨於25℃，在250ml水中研磨50克溼δ型那格列奈(約37％LOD)。研磨4小時後，得到漿狀物樣品，於90℃減壓乾燥。用XRD測試溼晶體發現是δ型。用XRD測試幹晶體，發現是B型。研磨7小時後，分離產物，於90℃減壓乾燥。用XRD測試溼晶體發現是δ型。用XRD測試幹晶體，發現是B型。
實施例(B)幹起始原料的研磨於25℃，在250ml水中研磨50克幹δ型那格列奈。研磨4.5小時後，得到漿狀物樣品，於90℃減壓乾燥。用XRD測試溼晶體發現是Z型。用XRD測試幹晶體，發現是B型。研磨7.5小時後，分離產物，於90℃減壓乾燥。用XRD測試溼晶體發現是E型。用XRD測試幹晶體，發現是B型。
實施例17-U型那格列奈的製備實施例(A)從丙酮結晶於42℃使δ型那格列奈(50克)溶解於丙酮(175ml)。為布晶種冷卻該透明溶液至10℃。用B型晶體布晶種後，10℃下再攪拌布過晶種的溶液3小時，冷卻至-10℃10小時，於-10℃過夜攪拌。分離該晶體，於90℃乾燥。用XRD測試溼晶體發現是U型。測試幹晶體，發現是U型。
實施例(B)從乙酸乙酯結晶於40℃使那格列奈(20克)溶解於乙酸乙酯(560ml)。過濾該溶液，除去不溶物。減壓蒸發該透明溶液，蒸發出乙酸乙酯(460ml)(反應器中溶劑體積是5體積/單位重量那格列奈)。冷卻該溶液至20℃，用B型晶體布晶種。20℃下再攪拌布過晶種的溶液30分鐘，冷卻至0℃1.5小時，於0℃再攪拌30分鐘。分離該晶體，於30℃、50℃、90℃減壓乾燥。用XRD測試溼晶體發現是U型。用XRD測試幹晶體，發現是U型。
實施例18-從δ型去除殘餘溶劑60℃，60mmHg真空下，在攪拌的反應器(7-10rpm)中乾燥δ型那格列奈(40克)(1.5％庚烷)。乾燥6小時後，原料的殘餘溶劑是613ppm庚烷。乾燥過的原料的多晶型仍保持起始原料的δ型。
實施例19-從乙酸乙酯中製備B型那格列奈25℃下，使δ型那格列奈溶解於乙酸乙酯。減壓蒸發溶劑直到出現渾濁。使該渾濁溶液冷卻至0℃±5℃1小時，攪拌1小時。分離該產物，於50℃減壓乾燥。
實施例(A)25℃下，使δ型那格列奈(12克)溶解於165,ml乙酸乙酯。25℃下減壓蒸發溶劑，直到出現渾濁。蒸髮結束時的反應器中的體積是90-95ml。用1小時，將該混合物從25℃冷卻至5℃，5℃下攪拌1小時。分離產物，於50℃下減壓乾燥。用XRD和DSC測試溼和幹晶體，發現是B型。
參考具體的優選實施方案和示例性實施例來描述本發明，本領域的技術人員會懂得，對所描述和所闡明的發明的修改不會脫離本說明書所公開的發明的精神和範圍。提出實施例是幫助理解本發明，不是打算，也不應該以任何方式限止其範圍。所述實施例不包括對常規方法的詳細描述。這類方法為本領域普通技術人員所熟知的，且描述於大量出版物中。Polymorphism in Pharmaceutical Solids，Drugsand the Pharmaceutical Sciences，第95卷可用作參考。在此提及的所有參考文獻通過引用結合於本文中。
權利要求
1.一種製備B型那格列奈晶體的方法，它包括加熱選自A、C、D、F、G、J、Q、T、α、β、δ、ε、θ和Ω型的那格列奈晶型，得到B型那格列奈。
2.權利要求1的方法，其中所述那格列奈是α型。
3.權利要求1的方法，其中所述那格列奈是δ型。
4.一種製備B型那格列奈的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈在C5-C12烴中的懸浮液；b)向所述懸浮液中加入選自醇、酯、酮或其混合物的溶劑，得到溶液；c)在不攪拌的情況下，從所述溶液中結晶B型那格列奈；和d)回收B型那格列奈。
5.權利要求4的方法，其中所述烴選自庚烷、己烷、甲苯和二甲苯。
6.權利要求4的方法，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、正丙醇、丙酮和乙酸乙酯。
7.權利要求4的方法，其中結晶通過布晶種和冷卻進行。
8.權利要求4的方法，其中B型於高於約15℃的結晶溫度下結晶。
9.權利要求4的方法，其中所述溶劑/烴組合是乙酸乙酯/庚烷或己烷。
10.一種製備B型那格列奈晶體的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈在乙酸乙酯和C5-C12烴的混合物中的溶液；b)從所述溶液中結晶B型那格列奈；和c)回收B型那格列奈。
11.權利要求10的方法，其中所述結晶步驟在不攪拌下進行。
12.權利要求10的方法，其中所述結晶在高於約15℃的溫度下進行。
13.一種製備B型那格列奈的方法，它包括於適當的溫度下將A型那格列奈貯存足夠的時間以得到B型那格列奈的步驟。
14.一種製備B型那格列奈的方法，它包括以下步驟a)製備那格列奈在選自酯、酮、胺、醯胺、醇、腈的溶劑中的溶液；和b)除去溶劑得到B型那格列奈。
15.權利要求14的方法，其中所述溶劑選自乙腈、丙酮、乙酸乙酯和異丙醇。
16.權利要求14的方法，其中所述除去溶劑包括溶劑的蒸發。
17.權利要求16的方法，其中所述溶劑在約40℃-約70℃的溫度下蒸發。
18.一種製備B型那格列奈的方法，它包括於合適的溫度下，在乙酸乙酯中，將δ型那格列奈研磨足夠的時間以得到B型那格列奈的步驟。
19.權利要求18的方法，其中所述溫度為至少約40℃。
20.一種製備B型那格列奈的方法，它包括如下步驟a)製備那格列奈的乙酸乙酯溶液；b)濃縮所述溶液以沉澱出B型那格列奈；和c)回收B型那格列奈。
21.一種製備B型那格列奈的方法，它包括如下步驟a)製備那格列奈在水和異丙醇的混合物中的溶液；b)從所述溶液中結晶B型那格列奈；和c)回收B型那格列奈。
22.一種製備B型那格列奈的方法，它包括如下步驟a)製備那格列奈在異丙醇和水的混合物中的溶液；b)在約25℃-約35℃的溫度下，用B型那格列奈向所述溶液布晶種；c)攪拌所述溶液；d)使所述溶液冷卻至約-5℃-約5℃，得到漿狀物；e)攪拌所述漿狀物；f)從所述漿狀物中回收固體；和g)加熱所述固體得到B型那格列奈。
23.一種L型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在17.6、17.9和19.6±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式、在約131和138℃吸熱的DSC熱分析圖以及在約1741、1726、1621、1600、1538、1211、1191cm-1處有峰的FTIR譜圖。
24.權利要求23的晶型，其中所述晶型在約100℃溫度下加熱至少約8小時是穩定的。
25.一種製備權利要求23的那格列奈的方法，它包括加熱選自D、M和N型的那格列奈足夠長的時間以得到權利要求23的那格列奈的步驟。
26.一種製備權利要求23的那格列奈的方法，它包括在合適的溫度下將I型那格列奈貯存足夠的時間以得到權利要求23的那格列奈的步驟。
27.一種P型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在4.0、4.6、13.4、13.9和19.1±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；在約3309、1748、1589cm-1處有峰的FTIR譜圖；在約106℃和128℃吸熱和在約113℃放熱的DSC熱分析圖。
28.一種製備權利要求27的那格列奈晶體的方法，它包括下列步驟a)在選自丙酮、硝基甲烷和乙腈的溶劑中研磨那格列奈，得到權利要求27的晶型，前提是在硝基甲烷中研磨的那格列奈不是H型；和b)回收那格列奈晶型。
29.一種製備權利要求27的那格列奈的方法，它包括在合適的溫度下加熱ε型那格列奈足夠長的時間的步驟。
30.一種製備S型那格列奈的方法，它包括將選自K、I和α型的那格列奈加熱足夠長的時間以得到S型那格列奈的步驟。
31.一種製備S型那格列奈的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的正丁醇或二甲基甲醯胺溶液；b)從所述溶液中結晶那格列奈；c)回收所述那格列奈；和d)加熱所述那格列奈得到S型。
32.一種製備U型那格列奈的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈在溶劑和反溶劑的混合物中的溶液，所述溶劑選自酯、酮、醇及其混合物；b)從所述溶液中結晶U型那格列奈；和c)回收U型那格列奈。
33.權利要求32的方法，其中所述反溶劑是C5-C12烴。
34.權利要求33的方法，其中所述反溶劑是庚烷。
35.權利要求32的方法，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、正丙醇、丙酮和乙酸乙酯。
36.權利要求35的方法，其中所述溶劑是乙酸乙酯。
37.權利要求36的方法，其中乙酸乙酯與反溶劑之比是約2∶1-約1∶1體積比。
38.權利要求36的方法，其中所述反溶劑比所述乙酸乙酯冷約20℃-約40℃。
39.權利要求38的方法，其中所述反溶劑的溫度為約0℃-約10℃，而所述乙酸乙酯的溫度為約30℃-約40℃。
40.權利要求32的方法，其中U型通過製備至少約25℃溫度的溶液，接著冷卻到約0℃-約10℃以結晶U型，並且在其轉化為另一晶型前回收U型來製備。
41.一種製備U型那格列奈的方法，它包括下列步驟a)向裝有庚烷的容器中加入那格列奈的乙酸乙酯溶液，自發沉澱U型那格列奈，其中所述庚烷比所述溶液冷；和b)回收所述的U型那格列奈。
42.一種製備U型那格列奈的方法，它包括在合適的溫度下，在乙酸乙酯中將δ型那格列奈研磨足夠長的時間以得到U型那格列奈的步驟。
43.權利要求42的方法，其中所述溫度是約20℃-約30℃。
44.一種製備U型那格列奈的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的乙酸乙酯或丙酮溶液；b)用那格列奈晶型在所述溶液中布晶種，以結晶U型那格列奈；和c)回收U型那格列奈。
45.權利要求44的方法，其中所述溶液用B型布晶種。
46.一種α型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在4.8、5.1、19.0、19.4、27.2、28.9和31.2±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；在約129℃吸熱的DSC熱分析圖；以及在約3283、1711、1646、1420、1238cm-1處有峰的FTIR譜圖。
47.權利要求46的晶型，其中所述晶型在加熱到約60℃約8小時時是穩定的。
48.一種製備權利要求46的那格列奈晶體的方法，它包括下列步驟a)在選自甲醇、正丁醇和乙醇的溶劑中研磨那格列奈，得到權利要求46的晶型，前提是所述研磨的那格列奈不是H型；和b)回收α型那格列奈。
49.權利要求48的方法，其中所述研磨的那格列奈是U型。
50.一種製備權利要求46的那格列奈晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈在選自正丙醇、正丁醇、異丙醇和乙腈的溶劑中的溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收權利要求46的晶型。
51.一種製備權利要求46的那格列奈晶體的方法，它包括將選自K型和C型的那格列奈晶型加熱足夠的時間以得到所述晶型的步驟。
52.一種製備α型和H型那格列奈晶體混合物的方法，它包括在選自甲基乙基酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮和二甲基乙烷的溶劑中研磨那格列奈的步驟。
53.權利要求52的方法，其中所述研磨的那格列奈是U型晶體。
54.一種δ型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在5.6、14.5、18.2、18.9和19.5±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；在約3306、1729、1704、1275cm-1處有峰的FTIR譜圖；以及在約100和130℃吸熱的DSC熱分析圖。
55.權利要求54的晶型，其中所述晶型在約40℃的溫度和約75％的相對溼度下至少約3個月是穩定的。
56.權利要求54的晶型，其中所述晶型在約60℃的溫度下，在至少約8個小時後是穩定的。
57.權利要求54的晶型，其中所述晶型基本不含H型那格列奈。
58.一種製備權利要求54的那格列奈晶型的方法，它包括在有機溶劑中攪拌那格列奈非水合物足夠的時間的步驟，前提是所述有機溶劑為只要不是乙酸乙酯的溶劑。
59.權利要求58的方法，其中所述那格列奈非水合物選自B型、H型、U型和θ型。
60.權利要求58的方法，其中攪拌在約-15℃至約10℃下進行。
61.權利要求58的方法，其中所述有機溶劑是C5-C12烴和乙酸乙酯的混合物。
62.權利要求61的方法，其中所述烴是庚烷。
63.一種製備權利要求54的那格列奈晶體的方法，它包括在乙酸乙酯和庚烷的混合物中攪拌U型那格列奈足夠的時間以得到權利要求54的那格列奈的步驟。
64.一種製備權利要求54的那格列奈晶體的方法，它包括下列步驟a)在選自二噁烷、氯仿和四氫呋喃的溶劑中研磨那格列奈，得到所述晶型，前提是在氯仿中研磨的那格列奈不是H型；和b)回收所述晶型。
65.權利要求64的方法，其中所述研磨的那格列奈是U型。
66.一種製備權利要求54的晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈在乙酸乙酯和庚烷的混合物中的溶液；b)冷卻所述溶液以沉澱出固體，從而生成混合物；c)攪拌所述混合物足夠的時間，得到權利要求54的晶型；和d)過濾所述混合物。
67.一種製備基本無殘餘溶劑的權利要求54的晶型的方法，它包括用流化床乾燥器除去所述殘餘溶劑的步驟。
68.權利要求67的方法，其中所述晶型在所述去除處理後含低於約0.5％重量的殘餘溶劑。
69.通過權利要求67的方法製備的所述晶型。
70.一種製備基本無殘餘溶劑的權利要求54的晶型的方法，它包括在至少約40℃溫度攪拌下真空除去所述溶劑的步驟。
71.一種σ型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在5.5、6.1、6.7、14.3±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；在約127℃吸熱的DSC熱分析圖；以及在約3303、1705和1640cm-1處有峰的FTIR譜圖。
72.一種製備權利要求71的晶型的方法，它包括在有機溶劑中攪拌B型或U型那格列奈足夠時間以得到σ型那格列奈的步驟。
73.權利要求72的方法，其中所述有機溶劑是乙酸乙酯和C5-C12脂肪烴的混合物。
74.權利要求73的方法，其中所述烴是庚烷。
75.權利要求72的方法，其中所述攪拌在約-15℃至約10℃下進行。
76.一種D型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在6.6、7.5、13.1、16.5、17.4和21.1±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；以及在約66和130℃吸熱的DSC熱分析圖。
77.一種製備權利要求76的那格列奈晶型的方法，它包括使固態那格列奈接觸乙醇蒸氣的步驟，其中所述那格列奈吸收所述蒸氣。
78.權利要求77的方法，其中所述接觸的那格列奈是H型。
79.一種製備權利要求76的那格列奈晶體的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的乙醇溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述晶型。
80.一種製備權利要求76的那格列奈晶體的方法，它包括下列步驟a)在乙醇中研磨那格列奈晶型以得到權利要求1的晶型；和b)回收權利要求76的晶型，前提是所述研磨的那格列奈不是U型那格列奈。
81.權利要求80的方法，其中所述研磨的那格列奈是H型那格列奈。
82.一種製備E型那格列奈晶體的方法，它包括在合適的溫度下將T型那格列奈貯存足夠的時間的步驟。
83.一種製備E型那格列奈晶體的方法，它包括下列步驟a)製備甲苯和甲醇混合物的溶液；b)從所述溶液中結晶E型那格列奈；和c)回收E型那格列奈。
84.E型那格列奈的一種製備方法，它包括在水中研磨Z型或δ型那格列奈足夠長的時間以得到E型那格列奈的步驟。
85.一種F型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在4.8、5.3、15.2、18.9和19.6±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；以及在約53、103和128℃吸熱的DSC熱分析圖。
86.一種製備權利要求85的晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的正丙醇溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述晶型。
87.一種製備權利要求86的那格列奈晶型的方法，它包括在正丙醇中研磨那格列奈晶型的步驟。
88.一種G型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在14.4、15.3、19.3和20.3±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式和在約106和127℃吸熱的DSC熱分析圖。
89.一種製備權利要求88的晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的異丙醇溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述晶型。
90.一種製備權利要求88的晶型的方法，它包括下列步驟a)在異丙醇中研磨那格列奈晶型以得到權利要求88的晶型；和b)回收權利要求88的晶型。
91.權利要求90的方法，其中所述研磨的那格列奈是H型。
92.一種製備權利要求88的那格列奈的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈在異丙醇和水的混合物中的溶液；b)在約25℃-約35℃溫度下，用B型那格列奈在所述溶液中布晶種；c)攪拌所述溶液；d)將所述溶液冷卻至約-5℃-約5℃以得到漿狀物；e)攪拌所述漿狀物；和f)從所述漿狀物中回收權利要求88的那格列奈。
93.一種I型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在5.5、7.4和16.8±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；以及在約46和121℃吸熱的DSC熱分析圖。
94.一種製備權利要求93的那格列奈晶體的方法，它包括在正丁醇中研磨那格列奈晶型的步驟，前提是所述研磨的那格列奈不是U型。
95.權利要求94的方法，其中所述研磨的那格列奈是H型。
96.一種製備權利要求93的晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的正丁醇溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述晶型。
97.一種O型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在4.4、5.2、15.7和16.6±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式和在約106、126和137℃吸熱的DSC熱分析圖。
98.權利要求97的晶型，其中所述晶型在加熱到約60℃溫度下約8小時是穩定的。
99.一種製備權利要求97的晶型的方法，它包括使固態那格列奈與甲醇蒸氣接觸以得到所述晶型的步驟，其中所述那格列奈吸收所述蒸氣。
100.權利要求99的方法，其中所述接觸的那格列奈是H型。
101.一種T型那格列奈晶型，其特徵在於，在7.2、7.9、8.3和10.7±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式和在約68、106和130℃吸熱的DSC熱分析圖。
102.一種製備權利要求101的晶型的方法，它包括下列步驟a)在甲醇中研磨那格列奈晶型以得到權利要求101的晶型，前提是所述研磨的那格列奈不是U型；和b)回收T型那格列奈。
103.權利要求102的方法，其中所述研磨的那格列奈是H型。
104.一種由式NTG·1/4MeOH重量比表示的甲醇溶劑合物形式的那格列奈晶體。
105.權利要求104的那格列奈晶體，其中所述晶型是O型那格列奈甲醇溶劑合物。
106.一種甲醇溶劑合物形式的那格列奈晶體，其特徵在於含有多於約20％重量的甲醇。
107.權利要求106的那格列奈晶體，其中所述那格列奈是T型那格列奈甲醇溶劑合物。
108.一種由式NTG·3/2EtOH重量比表示的乙醇溶劑合物形式的那格列奈晶體。
109.權利要求108的晶型，其中所述晶型是D型那格列奈乙醇溶劑合物。
110.一種那格列奈monoipanolate晶體。
111.權利要求110的那格列奈晶體，其中所述monoipanolate是G型那格列奈。
112.一種呈正丁醇溶劑合物形式的那格列奈晶體。
113.權利要求112的那格列奈晶體，其中所述晶型是I型正丁醇溶劑合物。
114.一種呈正丙醇溶劑合物形式的那格列奈晶體。
115.權利要求114的那格列奈晶體，其中所述溶劑合物含約16％-約24％正丙醇。
116.權利要求114的那格列奈晶體，其中所述溶劑合物是F型正丙醇溶劑合物。
117.一種呈固態的C型那格列奈晶型，它的XRPD圖式在5.2、8.2和8.8±0.2度2θ處有峰。
118.權利要求117的晶型，其中所述晶型具有基本如圖2所示的XRPD圖式。
119.一種製備權利要求117的那格列奈晶體的方法，它包括下列步驟a)在二甲基乙醯胺中研磨那格列奈晶型，得到權利要求117的晶型；和b)回收權利要求117的晶型。
120.一種製備權利要求117的那格列奈晶體的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的二甲基乙醯胺溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述晶型。
121.一種呈固態的J型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在8.0、11.2、12.0、15.9、16.1、17.7和28.1±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；以及在約49、105和168℃吸熱的DSC熱分析圖。
122.一種製備權利要求121的晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的N-甲基吡咯烷酮溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述晶型。
123.一種製備權利要求121的晶型的方法，它包括下列步驟a)在N-甲基吡咯烷酮中研磨那格列奈晶型，得到權利要求121的晶型；和b)回收權利要求121的晶型。
124.一種呈固態的K型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在9.5、15.4、17.1和21.2±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；以及在約79、105、145和170℃吸熱的DSC熱分析圖。
125.一種製備權利要求124的晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的DMF溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述晶型。
126.一種製備權利要求124的晶型的方法，它包括下列步驟a)在DMF中研磨那格列奈晶型，得到權利要求124的晶型；和b)回收所述晶型。
127.一種V型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在4.5、5.8、11.4和16.4±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式和在約81和139℃吸熱的DSC熱分析圖。
128.一種製備權利要求127的晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的二甲基乙烷溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述晶型。
129.一種製備權利要求127的晶型的方法，它包括下列步驟a)在二甲氧基乙烷中研磨那格列奈晶型，得到權利要求127的晶型，前提是所述研磨的那格列奈不是U型；和b)回收權利要求127的晶型。
130.權利要求129的方法，其中所述研磨的那格列奈是H型。
131.一種固態的β型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在4.6、9.4、13.9和18.8±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；以及在約91和100℃吸熱的DSC熱分析圖。
132.一種製備權利要求131的晶型的方法，它包括加熱J型那格列奈晶體的步驟。
133.一種製備權利要求131的晶型的方法，它包括加熱在N-甲基吡咯烷酮中研磨H型那格列奈得到的固體的步驟。
134.一種γ型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在4.4、8.9、18.4、18.8和19.5±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；以及在約93和136℃吸熱的DSC熱分析圖。
135.一種製備權利要求134的晶型的方法，它包括加熱在N-甲基吡咯烷酮中研磨那格列奈晶型得到的固體的步驟，前提是所述研磨的那格列奈不是H型。
136.權利要求135方法，其中所述研磨的那格列奈晶型是U型那格列奈。
137.一種ε型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在4.2、13.0、13.6、14.3、16.2、16.7和19.6±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；以及在約64、108和129℃吸熱的DSC熱分析圖。
138.一種製備權利要求137的晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈在選自丙酮、乙腈和硝基甲烷的溶劑中的溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述晶型。
139.權利要求138的方法，其中所述溶劑是硝基甲烷。
140.一種製備權利要求137的晶型的方法，它包括如下步驟a)在硝基甲烷中研磨那格列奈晶型，得到權利要求137的晶型，前提是所述研磨的晶型不是U型；和b)回收權利要求137的晶型。
141.權利要求140的方法，其中所述研磨的晶型是H型。
142.一種那格列奈晶型，其中所述晶型是二甲基乙醯胺溶劑合物。
143.權利要求142的晶型，其中所述晶型是C型那格列奈。
144.一種那格列奈晶型，其中所述晶型是N-甲基吡咯烷酮溶劑合物。
145.權利要求144的晶型，其中所述晶型是J型那格列奈。
146.一種那格列奈晶型，其中所述晶型是二甲基甲醯胺溶劑合物。
147.權利要求146的晶型，其中所述晶型是K型那格列奈。
148.一種那格列奈晶型，其中所述晶型是二甲氧基乙烷溶劑合物。
149.權利要求148的晶型，其中所述晶型是V型那格列奈。
150.一種那格列奈晶型，其中所述晶型是N-甲基吡咯烷酮溶劑合物。
151.權利要求150的晶型，其中所述晶型是γ或β型那格列奈。
152.一種那格列奈晶型，其中所述晶型是選自丙酮、乙腈和硝基甲烷的溶劑的溶劑合物。
153.權利要求152的晶型，其中所述溶劑是丙酮或硝基甲烷。
154.權利要求152的晶型，其中所述晶型是ε型那格列奈。
155.一種A型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在6.6、13.3、13.9、16.8、27.2和28.0±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；以及在約70、98和138℃吸熱的DSC熱分析圖。
156.一種製備權利要求155的晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的二甲苯溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述晶型。
157.一種M型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在16.2、16.4、17.0、17.8、18.6、19.4和19.6±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；以及在約90、102和128℃吸熱的DSC熱分析圖。
158.一種製備權利要求157的那格列奈晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的四氯化碳溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述晶型。
159.一種N型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在5.3、5.5、8.9、9.9、20.4和21.1±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；以及在約77、100、130和137℃吸熱的DSC熱分析圖。
160.一種製備權利要求159的晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的二氯乙烷溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述那格列奈晶體。
161.一種Q型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在5.1、5.6、16.2和19.8±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；以及在約102和126℃吸熱的DSC熱分析圖。
162.一種製備權利要求161的那格列奈晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的氯仿溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述那格列奈晶體。
163.一種製備權利要求161的晶型的方法，它包括下列步驟a)在氯仿中研磨那格列奈晶型，前提是所述研磨的那格列奈不是U型；和b)回收權利要求161的晶型。
164.權利要求163的方法，其中所述研磨的那格列奈是H型。
165.一種製備權利要求161的晶型的方法，它包括下列步驟a)在二氯乙烷中研磨那格列奈晶型，得到權利要求161的晶型；和b)回收權利要求161的晶型。
166.一種那格列奈晶型，其中所述Y型晶型具有在6.1、14.2、15.1和18.7±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式。
167.權利要求166的晶型，其中所述晶型具有基本如圖166中所示的XRPD圖式。
168.權利要求166的那格列奈晶型，其中所述晶型在加熱到約60℃溫度約8小時是穩定的。
169.一種製備權利要求166的晶型的二氯甲烷溶劑合物的方法，它包括使固態那格列奈接觸二氯甲烷蒸氣以得到所述晶型的步驟，其中所述接觸的那格列奈吸收所述蒸氣。
170.一種製備權利要求166的晶型的二氯甲烷溶劑合物的方法，它包括下列步驟a)在二氯甲烷中研磨那格列奈晶型，得到權利要求166的晶型；和b)回收權利要求166的晶型。
171.權利要求170的方法，其中所述研磨的那格列奈是H型。
172.一種製備權利要求166的那格列奈晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的二氯甲烷溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶體；和c)回收所述晶型。
173.一種製備權利要求166的晶型的氯仿溶劑合物的方法，它包括在合適的溫度下，將Q型那格列奈晶體貯存足夠的時間以得到權利要求166的晶型的步驟。
174.一種製備Z型那格列奈晶體的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽在含水溶劑中的溶液；b)酸化所述溶液以沉澱Z型那格列奈；和c)回收所述晶型。
175.權利要求174的方法，其中所述含水溶劑是無共溶劑的水。
176.權利要求174的方法，其中所述鹽是鉀鹽或鈉鹽。
177.一種製備Z型那格列奈晶型的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈在乙酸乙酯和C5-C12烴的混合物中的溶液；b)從所述溶液中結晶所述那格列奈晶型；和c)回收所述晶型。
178.權利要求177的方法，其中所述烴是庚烷。
179.權利要求178的方法，其中所述庚烷與乙酸乙酯之比為約2-約4體積比。
180.一種製備Z型那格列奈的方法，它包括在水中研磨δ型那格列奈足夠長的時間以得到Z型的步驟。
181.一種θ型那格列奈晶型，其特徵在於選自下列的數據在4.8、7.8、15.5和17.7±0.2度2θ處有峰的XRPD圖式；以及在約70℃、104℃和130℃吸熱，及在約115℃放熱的DSC熱分析圖。
182.一種製備權利要求181的那格列奈晶體的方法，它包括以下步驟a)製備那格列奈在選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯和庚烷的混合物中的溶液；b)結晶出所述那格列奈晶型；和c)回收所述那格列奈晶型。
183.權利要求182的方法，其中結晶在約0℃-約10℃的溫度下進行。
184.權利要求182的方法，其中所述溶劑是乙酸乙酯。
185.一種那格列奈晶型，其中所述晶型是二甲苯的溶劑合物。
186.權利要求185的晶型，其中所述晶型是A型那格列奈。
187.一種那格列奈晶型，其中所述晶型是四氯化碳的溶劑合物。
188.權利要求187的晶型，其中所述晶型是M型那格列奈。
189.一種那格列奈晶型，其中所述晶型是二氯乙烷的溶劑合物。
190.權利要求189的晶型，其中所述晶型是N型那格列奈。
191.一種那格列奈晶型，其中所述晶型是氯仿的溶劑合物。
192.權利要求191的晶型，其中所述晶型是Y型那格列奈。
193.權利要求191的晶型，其中所述晶型是Q型那格列奈。
194.一種那格列奈晶型，其中所述晶型是二氯甲烷的溶劑合物。
195.權利要求194的晶型，其中所述晶型是Y型那格列奈。
196.一種那格列奈晶型，其中所述晶型是庚烷的溶劑合物。
197.權利要求196的晶型，其中所述晶型是θ型那格列奈。
198.一種Ω型那格列奈晶型，其特徵在於XRPD圖式在4.5、7.8、15.5、16.9、17.8、19.2、19.7±0.2度2θ處有峰。
199.一種製備權利要求198的那格列奈晶體的方法，它包括下列步驟a)製備那格列奈在水和異丙醇的混合物中的溶液；b)從所述溶液中結晶所述晶型；和c)回收所述那格列奈晶體。
200.權利要求199的方法，其中所述水與異丙醇之比為約1/2-約1/5體積比。
201.一種製備Z型那格列奈的方法，它包括加熱權利要求198的晶型的步驟。
202.一種那格列奈晶型，其中所述晶型是異丙醇和水的溶劑合物形式。
203.權利要求202的晶型，其中所述晶型含約50％的水和異丙醇(LOD)。
204.一種給予哺乳動物的藥物製劑，它包括選自A、C、D、F、G、I、J、K、M、N、O、Q、T、V、Y、γ、ε、θ、Ω型的那格列奈晶型和藥學上可接受的賦形劑。
205.一種降低哺乳動物血糖水平的方法，它包括給予所述哺乳動物權利要求204的藥物製劑。
全文摘要
提供稱為A、C、D、F、G、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、T、U、V、Y、α、β、γ、δ、ε、σ、θ和Ω型的那格列奈晶型，及其製備方法和那格列奈其它晶型的製備方法。還提供了它們的藥物製劑和用藥方法。
文檔編號C07C233/63GK1723190SQ03821921
公開日2006年1月18日 申請日期2003年7月18日 優先權日2002年7月18日
發明者R·亞哈羅米, E·夏皮羅, B·-Z·多利茨基, I·戈茲蘭, B·戈姆, S·維策爾 申請人:特瓦製藥工業有限公司