肽的延長釋放的製作方法
2023-06-30 12:52:06
專利名稱：肽的延長釋放的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療糖尿病的組合物和方法。更具體地說，本發明涉及延長施用類高血糖素肽1(GLP-1)及其衍生物的組合物。這些組合物用於治療與非胰島素相關的糖尿病(NIDDM)。
已知GLP-1的胺基酸順序是His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)在Lopez，L.C.等人P.N.A.S.，USA805485-5489(1983);Bell，G.I.等人，Nature302716-718(1983);Heinrich，G.等人，Endocrinol.1152176-2181(1984)和Ghiglione，M.等人，Diabetolgia27599-600(1984)中都已公開GLP-1。
在胰腺和腸中處理時，GLP-1轉化成具有GLP-1的胺基酸7-37的31個胺基酸肽，在下文將這種肽稱為GLP-1(7-37)。
曾指出這種肽具有促胰島活性，即它能刺激或引起刺激激素胰島素的合成或表達。因為這種促胰島活性，GLP-1(7-37)還能稱為促胰島激素(insulinotropin)。
GLP-1(7-37)具有以下胺基酸順序
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)GLP-1(7-37)、其某些衍生物，以及其在治療哺乳動物的糖尿病的用途已在美國專利號5118666(′666專利)和5120712(′712專利)中公開，這些專利引入本文作參考。在′666和′712專利中公開的GLP-1(7-37)衍生物包括多肽，它含有或缺少在自然存在的順序中所不存在的多種胺基酸中的一種。在′666和′712專利中公開的GLP-1(7-37)其他衍生物包括某些C-末端鹽、酯和醯胺，其鹽和酯定義為OM，其中M是藥物學上可接受的陽離子或低級(C1-C6)支鏈或直鏈的烷基，醯胺定義為-NR2R3，其中R2和R3是相同的或不相同的，並選自氫和低級(C1-C6)支鏈或直鏈烷基。
某些其他的多肽，或者稱為平截的GLP-1或平截的促胰島激素，它具有促胰島活性，並且它們的衍生物已公開於PCT/US89/01121(WO90/11296)中。這些多肽，在這裡稱為GLP-1(7-36)、GLP-1(7-35)和GLP-1(7-34)，它們分別具有下述胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4);和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5);
在PCT/US89/01121中公開的多肽衍生物包括具有不連貫胺基酸取代的多肽，或另外胺基酸以提高與載體蛋白質的偶合，或提高它們的促胰島作用。在PCT/US89/01121中公開的促胰島激素的其他的衍生物包括某些C-末端鹽、酯和醯胺，其中鹽和酯定義為OM，而M是在藥物學上可接受的陽離子或低級的支鏈或直鏈烷基，醯胺定義為-NR2R3，其中R2和R3是相同的或不相同的，並選自氫和低級支鏈或直鏈烷基。
圖1表明延長時間注入(7小時)4ng/kg/分促胰島激素對患NIDDM病人的血漿葡萄糖含量的影響。
圖2表明短時間注入(60分鐘)10ng/kg/分促胰島激素對患NIDDM病人的血漿葡萄糖含量的影響。
圖3表明延長時間注入(7小時)2ng/kg/分和4ng//kg/分促胰島激素對患NIDDM病人的血漿葡萄糖含量的影響。
圖4以不同的含水懸浮液(AS)在皮下施藥單次劑量0.5mg/0.5ml後，鼠中促胰島激素的平均(n＝3)血漿濃度。
圖5以不同的含水懸浮液(AS)在皮下施藥單次劑量0.5mg/0.5ml後，鼠中促胰島激素的平均(n＝3)血漿濃度。
圖6以不同的含水懸浮液(AS)在皮下施藥單次劑量0.5mg/0.5ml後，鼠中促胰島激素的平均(n＝3)血漿濃度。
圖7以不同的含水懸浮液(AS)在皮下施藥單次劑量0.5mg/0.5ml後，鼠中促胰島激素的平均(n＝3)血漿濃度。
圖8以不同的含水懸浮液(AS)在皮下施藥單次劑量0.5mg/0.13ml後，鼠中促胰島激素的平均(n＝3)血漿濃度。
圖9以不同的含水懸浮液(AS)在皮下施藥單次劑量0.5mg/0.13ml後，鼠中促胰島激素的平均(n＝3)血漿濃度。
圖10表明促胰島激素鋅沉澱的藥物動力學研究。
在一個實施方案中，本發明的目的在於需要治療哺乳動物中與非胰島素相關的糖尿病時治療這種病的方法，其中包括在長時間內重複給藥一種每次用藥後具有延長時間作用的化合物，所述的延長時間作用對於達到這種哺乳動物中持續糖血控制是必要的，所述的化合物選自下述化合物(a)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly;(順序IDNO2)(b)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg;
(c)一種含有下述基本結構的多肽衍生物其中W是選自如下的胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)
在哺乳動物中處理時，這種衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物;
(d)包括下述基本結構的多肽衍生物，
其中R是選自如下的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly;(順序IDNO2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg;(順序IDNO3)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly;(順序IDNO4)和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys;(順序IDNO5)以及(e)從(a)到(d)所述肽的衍生物，其中所述的衍生物選自如下(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽;
(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽;
(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽;
(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯;
(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺。
優選的所述給藥方法是皮下給藥。
另外的優選的給藥方法是肌內用藥。
另外的優選的給藥方法是經皮膚的給藥。
另外特別優選的給藥方法是用注入泵給藥。
另外的優選的給藥方法是通過口吸入給藥。
另外的優選的給藥方法是通過鼻吸入給藥。
另外的優選的給藥方法是胃腸給藥。
在另外的實施方案中，本發明的目的在於包括下述化合物的物質組合物(i)一種選自以下的化合物(a)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)(b)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自以下(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg;
(c)含有下述基本結構的多肽衍生物
其中W是選自如下的胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)
在哺乳動物中處理時該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物;
(d)包括下述基本結構的多肽衍生物
其中R是選自下述的一種胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4)和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5);
以及從所述(a)到(d)肽的衍生物，其中所述的衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽;
(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽;
(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽;
(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯;
(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述的藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺。
(ii)能夠延長所述化合物的作用以便達到持續糖血控制的聚合物。
特別優選的組合物是其中所述的聚合物是低分子量聚合物。
另外特別優選的組合物是其中所述的聚合物選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、選自纖維素、纖維素衍生物、脫乙醯殼多糖、阿拉伯膠、刺梧桐樹脂、瓜耳樹膠、Xanthan樹脂、黃蓍膠、藻酸、角叉膠、瓊脂糖和furcellarans的多糖、葡聚糖、澱粉、澱粉衍生物、透明質酸、聚酯、聚醯胺、聚酸酐和聚正酯，而特別優選的聚合物選自聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。
在另外的實施方案中，本發明的目的在於含有下述化合物的物質組合物(i)選自下述化合物一種化合物(a)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)(b)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自以下的化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg;
(c)含有下述基本結構的多肽衍生物
其中W是選自下述的一種胺基酸順序
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)在哺乳動物中處理時，該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物;
(d)含有下述基本結構的多肽衍生物
其中R是選自以下的一種胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4);和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5);
以及所述的從(a)到(d)肽的衍生物，其中所述的衍生物選自於下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽;
(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽;
(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽;
(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯;
(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺。
(ii)藥學上可接受的與水不混溶的油懸浮液它能延長所述化合物的用藥。
特別優選的組合物是其中所述的油選自花生油、芝麻油、杏仁油、蓖麻油、山茶油、棉籽油、橄欖油、玉米油、豆油、紅花油、椰子油、脂肪酸的酯類和脂肪醇的酯類。
另外特別優選的組合物是還包括潤溼劑，尤其是非離子表面活性劑。
更特別優選的組合物是還包括懸浮劑。
在另外實施方案中，本發明的目的在於含有下述化合物的物質組合物(i)一種選自於下列的化合物(a)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)(b)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自以下化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg;
(c)含有下述基本結構的多肽衍生物
其中W是選自下述的一種胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)在哺乳動物中處理時，該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物;
(d)一種含有下述基本結構的多肽衍生物
其中R是選自下述的一種胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4)和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5);
以及所述從(a)到(d)肽的衍生物，其中所述的衍生物選自下列化合物(1)藥學上適用的所述肽的酸加成鹽;
(2)藥學上適用的所述肽的羧酸鹽;
(3)藥學上適用的所述肽的鹼加成鹽;
(4)藥學上適用的所述肽的低級烷基酯;
(5)藥學上適用的所述肽的醯胺，其中所述藥學上適用的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺。
(ii)與肽絡合的鋅(Ⅱ)。
優選的組合物能持續糖血作用。
特別優選的是其中鋅產品是無定形的組合物。
也特別優選的是其中鋅產品是晶體的組合物。
在另一實施方案中，本發明的目的在於含有下述化合物的物質組合物(i)一種選自下列的化合物(a)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2);
(b)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自於下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg;
(c)包括下述基本結構的多肽衍生物H2N-W-COOH
其中W是選自下述的一種胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)並且在哺乳動物中處理時，該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物;
(d)包括下述基本結構的多肽衍生物
其中R是一種選自於下述的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4)和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5);
以及所述(a)到(d)肽的衍生物，其中所述衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽;
(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽;
(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽;
(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯;
(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，(ii)選自Ni(Ⅱ)、Co(Ⅱ)、Mg(Ⅱ)、Ca(Ⅱ)、K(Ⅰ)、Mn(Ⅱ)、Fe(Ⅱ)和Cu(Ⅱ)的一種金屬。
在另一個實施方案中，本發明的目的在於包含下述化合物的組合物(i)選自下述的一種化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2);
(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自於下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg;
(c)包含下述基本結構的多肽衍生物
其中W是一種選自於下述的胺基酸順序
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)在哺乳動物中處理時該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物;
(d)包括下述基本結構的多肽衍生物，
其中R是一種選自下列的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4);和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5);
以及所述(a)到(d)肽的衍生物，其中所述的衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽;
(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽;
(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽;
(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯;
以及(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，(ii)一種鹼性多肽，其中這種組合物是一種能持續糖血控制的含水懸浮液。
特別優選的是其中鹼性多肽是魚精蛋白的組合物。
在另一個實施方案中，本發明的目的在於包括下述化合物的物質組合物(i)一種選自下述的化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2);
(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg;
(c)包含下述基本結構的多肽衍生物其中W是一種選自下述的胺基酸順序
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)在哺乳動物中處理時，該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物;
(d)包含下述基本結構的多肽衍生物
其中R是一種選自如下的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4);和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5);
以及所述(a)到(d)肽的衍生物，其中所述的衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽;
(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽;
(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽;
(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯;藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)苯酚化合物，其中這種組合物是一種能持續控制糖血的含水懸浮液。
特別優選的組合物是其中所述苯酚化合物選自苯酚、甲酚、間苯二酚和對羥苯甲酸甲酯。
在另外的實施方案中，本發明的目的在於包含下述化合物的物質組合物(i)一種選自下述的化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2);
(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自於下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg;
(c)包含下述基本結構的多肽衍生物
其中W是一種選自下述的胺基酸順序
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)在哺乳動物中處理時該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物;
(d)包含下述基本結構的多肽衍生物其中R是一種選自下述的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4);和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5);
以及所述從(a)到(d)肽的衍生物，其中所述的衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽;
(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽;
(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽;
(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯;
(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)鹼性多肽和苯酚化合物，其中這種組合物是能持續控制糖血的含水懸浮液。
在另一個實施方案中，本發明的目的是包括下述的物質組合物(i)一種選自下述的化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg;
(c)包括下述基本結構的多肽化合物其中W是選自下述的一種胺基酸順序
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)在哺乳動物中處理時，該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物;
(d)包括下述基本結構的多肽衍生物，
其中R是選自下述的一種胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly;(順序IDNO2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg;(順序IDNO3)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly;(順序IDNO4)和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys;(順序IDNO5)以及所述從(a)到(d)肽的衍生物，其中所述的衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽;
(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽;
(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽;
(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯;
以及(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)鹼性多肽、苯酚化合物和金屬離子，其中所述的組合物是能持續控制糖血的含水懸浮液。
優選的組合物是其中所述鹼性多肽是魚精蛋白。
也優選的組合物是其中所述金屬離子是鋅。
在另一實施方案中，本發明的目的是包括下述化合物的物質組合物(i)選自下述的一種化合物(a)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2);
(b)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg;
(c)包含下述基本結構的多肽衍生物其中W是選自下述的一種胺基酸順序
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)在哺乳動物中處理時，該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物;
(d)包含下述基本結構的多肽衍生物其中R是選自下述的一種胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4);和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5);
以及所述從(a)到(d)肽的衍生物，其中所述的衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽;
(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽;
(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽;
(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯;
以及(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)所述的肽及其衍生物經受導致無定形或晶形形成的條件。
優選的組合物是其中所述的條件是高切力、與鹽接觸、或它們的組合。
特別優選的組合物是其中所述的鹽選自硫酸銨、硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鋰、檸檬酸鈉、檸檬酸銨、磷酸鈉、磷酸鉀、氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、乙酸鈉、乙酸銨、硫酸鎂、氯化鈣、硝酸銨和甲酸鈉，以及其組合。
在還有的另一實施方案中，本發明目的是包含下述化合物的物質組合物(i)選自下述的一種化合物(a)具有下述胺基酸順序的多肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2);
(b)具有下述胺基酸順序的多肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg;
(c)包括下述基本結構的多肽衍生物
其中W是選自下述的一種胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)在哺乳動物中處理時，該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物;
(d)包含下述基本結構的多肽衍生物
其中R是選自下述的一種胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4);和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5);
以及所述從(a)到(d)肽的衍生物，其中所述的衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽;
(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽;
(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽;
(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯;
以及(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)脂質體釋放系統。
特別優選的組合物是其中所述脂質體為磷脂基(based)的。
也是特別優選的組合物是其中所述脂質體是非磷脂基的。
本發明還有一個目的在於治療哺乳動物中非胰島素相關的糖尿病，在需要這種治療時，該治療包括延長時間施用本發明的組合物。
除非另外指明外，本說明書及其附屬的權利要求書中所使用的術語「衍生物」包括(但不限於)含有所指出的基本結構的多肽，其中包括在其C-端的一種或一種以上L-胺基酸;其中C-端羧基與(C1-C6)直鏈或支鏈烷基形成酯;其中C-端羧基形成羧基醯胺(carboxamide)或取代的羧基醯胺;其中酸性胺基酸殘基(Asp和/或Glu)生成酯或羧基醯胺;以及其組合。
與上面敘述的肽具有同系現象的多肽包括在本發明範圍之內，其同系現象足以使這種多肽具有促胰島活性。上面所述多肽的變體也包括在本發明範圍中，這些變體包含不連貫胺基酸取代作用，且具有促胰島活性。
類高血糖素肽-1(7-37)、其分離、表徵，以及在治療糖尿病中的用途都已在US5118666和5120712中公開。這些專利文獻以其全文引入本文作參考。
在本發明中，現在已發現，GLP-1和相關多肽的延長時間的血漿升高對於患有非胰島素相關的糖尿病人在進食期間及以後的時間達到持續糖血控制是必要的。令人驚奇地發現，只是在進食時期前後，甚至達1小時以上，GLP-1和相關肽的升高都不會充分控制其葡萄糖的含量。因此，服用GLP-1和相關的肽要求延長釋放系統。這種延長釋放系統導致提高胰島素作用。
本說明書與所附權利要求書所使用的短語「提高胰島素作用」包括(但不限於)提高胰島素合成、提高胰島素分泌、增加肌肉和脂肪攝取葡萄糖、並降低肝產生的葡萄糖中的一種或多種作用。
本發明多肽可通過本技術領域技術人員所熟知的各種方法而製備。例如，多肽可用自動肽合成器合成，如AppliedBiosystem(ABI)430A固相肽合成器。或者，本發明的多肽可以用重組體DNA的工藝製備，其中編碼多肽的DNA順序在操作上連結到表達載體上並用於轉化適宜的宿主細胞。然後，已轉化的宿主細胞在多肽將表達的條件下培養。再從其培養物中回收多肽。還可以將合成與重組體DNA技術結合使用以得到本發明的醯胺和酯衍生物和/或得到所需多肽的片段，再用本技術領域的技術人員所熟知的方法將這些片段連接起來。
本發明多肽衍生物可通過本技術領域技術人員所熟知的方法製備。例如，在諸如HCl之類的催化酸存在下，將所需要的(C1-C6)鏈烷醇與所需要的多肽反應而製備本發明的多肽的C-端烷基酯衍生物。生成這種烷基酯的適宜反應條件包括反應溫度約50℃，反應時間約1小時至約3小時。同樣地，在多肽中含有Asp和/或Glu殘基的(C1-C6)烷基酯的本發明的多肽衍生物也可如此生成。
本發明多肽的羧基醯胺衍生物也可通過本技術領域的技術人員所熟知的固相肽合成方法而製備。例如，參見SolidPhasePeptideSynthesis，Stewart，J.M.等人，PierceChem.Co.Press，1984。
另一方面，或與上面所述相結合，本發明的多肽衍生物可以通過改變這種多肽的DNA編碼順序而製備。因此，用不同的鹼性胺基酸殘基或用酸或酸性或中性胺基酸殘基取代鹼性胺基酸殘基，或用不同的酸性胺基酸殘基或用鹼性或中性胺基酸殘基取代酸性胺基酸殘基，或用不同的中性胺基酸殘基或用酸性的或鹼性的胺基酸殘基取代中性胺基酸殘基。也可通過直接合成該衍生物而實施多肽基本順序中的這種變化。這種方法本技術領域的技術的員是熟知的。因此，這些衍生物在實施本發明時是有用的，它們必須達到促胰島作用。
按如下方法測定本發明多肽衍生物的促胰島活性。
採用Lacy，P.E.等人Diabetes，1635-39(1967)的改進方法從正常鼠的胰腺組織中分離胰島，其中以Ficoll梯度(在Hanks′平衡鹽溶液中，pH7.4 27%、23%、20.5%和11%)分離胰腺組織的膠原酶消化液。從20.5%/11%界面收集其胰島、洗滌並在立體顯微鏡下手撿除去外分泌物和其它組織。在補加10%牛胎血清和含有11mM葡萄糖的RPMI 1640介質中於37℃和95%空氣/5% CO2條件下培養該胰島過夜。然後將該島轉移到補加10%牛胎血清和含5.6mM葡萄糖的RPMI 1640介質中。在37℃、95%空氣/5% CO2條件下培養該島60分鐘。將要研究的多肽衍生物在含10%牛胎血清和16.7mM葡萄糖的RPMI介質中製備成1nM和10nM濃度。然後用移液管將約8-10個已分離的胰島轉移到在96孔微滴盤中總體積為250μl的含介質的多肽衍生物中。在多肽衍生物存在下於37℃、95%空氣/5% CO2條件下培養該胰島90分鐘。然後收集等分無胰島介質，採用Equate胰島素RIA藥盒(Binax，Inc.，Portland，ME)以放射免疫試驗分析其100μl的所存在的胰島素的量。
當本發明多肽衍生物通過如靜脈內、肌肉內或皮下給藥時，有效治療成人初期糖尿病的劑量為每天約1pg/kg至1000μg/kg。在進食期間和進食之間靜脈注入的優選劑量範圍，按100kg病人計，為約4～10ng/kg/分或約0.6～1.4μg/天。然而，人們認識到超出這個範圍的劑量也是可能的，並且也在本發明的範圍之內。開藥方的醫師可以並應該決定適宜的劑量，並且是要治療的條件以及服用衍生物所得的反應和病人年令、體重、性別和藥史的嚴格結果。
通過皮下、肌肉內或經皮膚的方法、口吸入、鼻吸入、胃腸道或者通過注入泵的方法都可達到延長時間用藥。
採用在各種水溶性聚合物中配製成溶液也可達到GLP-1和相關的肽的延長時間用藥。這些聚合物一般是低分子量(＜15KDa)聚合物。這種低分子量聚合物的非限制實例包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。也可以使用較高分子量聚合物。較高分子量聚合物的非限制實例包括多糖，如纖維素及其衍生物、脫乙醯殼多糖、阿拉伯膠、刺梧桐樹膠、瓜耳樹膠、Xanthan樹膠、黃蓍膠、藻酸、角叉膠、瓊脂糖、furcelleran。在後者情況下，在體內通過酶催地或水解而降解的聚合物是優選的，例如葡聚糖、澱粉及其衍生物、透明質酸、聚酯、聚醯胺、聚酸酐和聚正酯。通過使用低分子量聚合物或生物可降解聚合物可以避免與高分子量非生物降解聚合物相關的組織積累。該製劑一般含有GLP-1或相關的肽，其濃度約1mg/ml，濃度取決於該聚合物，但是一般濃度可高到其粘度為50cp，以及可以有適宜的緩衝液、張力劑和防腐劑。鼠和人的體內數據證明該製劑能達到可測量的血液促胰島素激素含量，例如達24小時以上。相反地，例如配製在磷酸鹽緩衝的鹽水溶液中的促胰島激素造成快速(-15分鐘)最高血漿含量，在剛超過4小時血漿含量就降到檢測極限以下。血漿濃度與時間的關係圖表明在聚合物存在下大大降低了如從注射點開始的促胰島激素的吸附速率。
還可以將GLP-1和相關的肽配製成懸浮在藥學上可接受的油中的顆粒。優選的油是甘油三酯。這種油的非限制實施例包括花生油、芝麻油、杏仁油、蓖麻油、山茶油、棉籽油、橄欖油、玉米油、豆油、紅花油和椰子油。其它類型的油是也可以使用，例如脂肪酸的酯類和脂肪醇的酯類，只要該油與水是不混溶，並且是肽的不良溶劑。該製劑還可含有適當的防腐劑、潤溼劑和懸浮劑。在該製劑中促胰島激素的重量百分數例如可以在0.01～10%範圍內。在鼠體內的數據證明，這些製劑如在長達24小時都能達到可測量的促胰島激素血液含量。相反地，例如配製在磷酸鹽緩衝的鹽水中的促胰島激素造成快速(-15分鐘)高峰血漿含量，在剛超過4小時時血漿量降低到可監測極限以下。血漿濃度與時間的關係圖表明從注射點開始的促胰島激素吸收率在油懸浮液中大大降低。
通過與金屬離子，最好以鹽形式相結合，也可將GLP-1和其相關的肽製成低溶解度形式而給藥。優選離子是鋅(Ⅱ)。這種結合可能造成組合物呈非結晶的或結晶的。還可使用的其它金屬離子包括Ni(Ⅱ)、Co(Ⅱ)、Mg(Ⅱ)、Ca(Ⅱ)、K(Ⅰ)、Mn(Ⅱ)、Fe(Ⅱ)和Cu(Ⅱ)。
其它延長給藥的形式包括脂質體，或多層薄片或單層薄片，其製備是本技術領域技術人員所熟知的。脂質體，無論是多層還是單層都可以是磷脂基或非磷脂基。
其它延長釋放製劑是通過使用沉澱劑和/或使用高切力而形成的促胰島激素沉澱或聚集體的含水懸浮液，沉澱劑如苯酚化合物或鹼性多肽或金屬離子或鹽。可以同時使用一種以上的沉澱劑。沉澱可以是晶形式的無定形的。
通過使用pH梯度法(或者由高到低，或者由低到高)和/或溫度梯度法和/或降低溶解度的鹽方法都可以從在水中的藥物溶液得到促胰島激素的晶體。鹽包括檸檬酸銨、磷酸鈉或鉀、氯化鈉或鉀或銨、乙酸鈉或銨、硫酸鎂、氯化鈣、硝酸銨、甲酸鈉以及其它可以降低該藥物溶解度的任何鹽。若用於結晶的鹽不是藥學上可接受的，則可以在完成結晶之後用藥學上可接受的介質代替其母液。若需進一步降低藥物溶解度以達到所要求的藥物動力學圖形，則可以用金屬離子如鋅或鈣和/或苯酚化合物處理晶體。該處理可以通過簡單地將這些添加劑加入晶體懸浮液中而進行。
促胰島激素沉澱或聚集體的溶解度在生理學條件下可以從1μg/ml以下到500μg/ml。鼠體內的數據證明，在至少30小時該製劑能夠達到可測量的促胰島激素血液量。
上述製劑所用的含水介質可以是任何可供注射的緩衝系統，或者甚至用純水。最終製劑的pH可以是任何值，只要該製劑是可注射的。魚精蛋白可以按任何鹽的形式(如硫酸鹽、氯化物等)或魚精蛋白鹼加入。可用於製劑製備的組分的實例濃度範圍如下苯酚(0.5～5.0mg/ml)、m-甲酚(0.5～5.5mg/ml)、魚精蛋白(0.02～1.0mg/ml)、鋅(0.1～6的鋅/促胰島激素的摩爾比)、氯化鈉(最高達100mg/ml)以及磷酸鹽緩衝液(5～500mM)。
還可使用其它苯酚化合物或非苯酚化合物。這類化合物的非限制性的實例包括間苯二酚、羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯代甲酚、甲酚、苯甲醛、鄰苯二酚、焦棓酚、對苯二酚、棓酸正丙酯、丁基化的羥苯甲醚、丁基化的羥甲苯。鹼性多肽的非限制性實例是多賴氨酸、多精氨酸等。
已按一般性描述了本發明，現在參看具體的實施例。應理解這些實施例並不意味著限制本發明，本發明範圍是由所附的權利要求書決定。
實施例1促胰島激素(1mg/ml)懸浮液溶液Al的製備稱取10mg促胰島激素放入5ml容量瓶中。將約4ml磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)加到容量瓶中以便分散和溶解該藥物。加入足量的PBS(適量)以充滿容量瓶。稱取20mg促胰島激素於10ml容量瓶中。將約8mlPBS加到瓶中以便分散與溶解該藥物。往瓶中加入適量PBS。用玻璃注射器將兩個瓶中的溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)過濾到10ml玻璃管形瓶而將它們合併在一起。溶液A1的PBS中含有2mg/ml的促胰島激素。
溶液B1的製備稱取8mg硫酸魚精蛋白和44mg苯酚於10ml容量瓶中。加適量PBS以溶解硫酸魚精蛋白和苯酚。將這種溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B1在PBS中含有0.6mg/ml魚精蛋白鹼和4.4mg/ml苯酚。
含水懸浮液1將1.5ml溶液A1吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。當將1.5ml溶液B1吸移到該管形瓶中時，用磁方法攪拌瓶中的溶液。管形瓶用鋁殼蓋住並密封。緩慢攪拌管形瓶中的溶液16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液1在PBS中含有1mg/ml促胰島激素、0.3mg/ml魚精蛋白鹼、2.2mg/ml苯酚。該懸浮液用於老鼠體內藥物動力學的研究。
實施例2促胰島激素(1mg/ml)懸浮液溶液A2的製備稱取10mg促胰島激素於5ml容量瓶中。在瓶中加入約4mlPBS以便分散和溶解該藥。往瓶裡加適量PBS。稱取20mg促胰島激素於10ml容量瓶中，將約8mlPBS加入該瓶裡以便分散和溶解該藥物。在該瓶中添加適量PBS。用玻璃注射器將兩個瓶的溶液通過0.22μ過濾器過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A2的PBS中含有2mg/ml促胰島激素。
溶液B2的製備稱取2mg硫酸魚精蛋白和44mg苯酚於10ml容量瓶中。在瓶中加適量PBS以溶解硫酸魚精蛋白和苯酚。這種溶液通過0.22μ過濾器過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B2的PBS中含有0.15mg/ml魚精蛋白鹼和4.4mg/ml苯酚。
含水懸浮液2將1.5ml溶液A2吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。當將1.5ml溶液B2吸移到該瓶中時，用磁方法攪拌瓶中的溶液。瓶用鋁殼蓋住並密封。將瓶裡的溶液攪拌16小時以便能形成懸浮液。含水懸浮液2的PBS中含有1mg/ml促胰島激素、0.075mg/ml魚精蛋白鹼和2.2mg/ml苯酚。這種懸浮液用於老鼠體內藥物動力學的研究。
實施例3促胰島激素(1mg/ml)懸浮液溶液A3的製備稱取20mg促胰島激素於10ml容量瓶中。在瓶中加入約8mlPBS以便分散和溶解該藥物。往瓶裡加入適量PBS。用注射器將溶液A3通過0.22μ過濾器過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A3的PBS中含有2mg/ml促胰島激素。
溶液B3的製備稱取8mg硫酸魚精蛋白、44mg苯酚和323mg甘油於10ml容量瓶中。在瓶中加入適量PBS以便溶解硫酸魚精蛋白、苯酚和甘油。用注射器將這種溶液通過0.22μ過濾器過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B3的PBS中含有0.6mg/ml魚精蛋白鹼4.4mg/ml苯酚和32mg/ml甘油。
含水懸浮液3吸移1.5ml溶液A3於3.5mlI型玻璃管形瓶中。當將1.5ml溶液B3吸移到該瓶時，用磁方法攪拌瓶中的溶液。管形瓶用鋁殼蓋住並密封。將瓶中的溶液攪拌16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液3的PBS中含有1mg/ml促胰島激素、0.3mg/ml魚精蛋白鹼、2.2mg/ml苯酚和16mg/ml甘油。該懸浮液用於老鼠體內藥物動力學的研究。
實施例4
促胰島激素(1mg/ml)懸浮液溶液A4的製備稱取20mg促胰島激素於10ml容量瓶中。在瓶中加入約8mlPBS以分散和溶解該藥物。往瓶中加適量PBS。用玻璃注射器將溶液A4經過0.22μ過濾器(MilliporeMillex-GV)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A4的PBS中含有2mg/ml促胰島激素。
溶液B4的製備稱取8mg硫酸魚精蛋白和52mgm-甲酚於10ml容量瓶中。在瓶中加適量PBS以便溶解硫酸魚精蛋白和m-甲酚。將這種溶液通過0.22μ過濾器過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B4的PBS中含有0.6mg/ml魚精蛋白鹼和5mg/mlm-甲酚。
含水懸浮液4將1.5ml溶液A4吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。當將1.5ml溶液B4吸移到該瓶中時，用磁方法攪拌瓶中的溶液。管形瓶用鋁殼蓋住並密封。瓶中的溶液攪拌16小時以便形成晶體。含水懸浮液4的PBS中含有1mg/ml促胰島激素、0.3mg/ml魚精蛋白鹼和2.5mg/mlm-甲酚。這種懸浮液用於老鼠體內藥物動力學的研究。
實施例5促胰島激素(1mg/ml)懸浮液溶液A5的製備稱取50mg促胰島激素於25ml容量瓶中。在瓶中加入約23mlPBS以便分散和溶解該藥物。往瓶裡加入適量PBS。用注射器將溶液A5通過0.22μ過濾器過濾到50ml玻璃管形瓶中。溶液A5的BPS中含有2mg/ml促胰島激素。
苯酚料液的製備稱取0.44g苯酚於100ml容量瓶中。在瓶中加入約95mlPBS以溶解苯酚。往瓶中加入適量PBS以溶解苯酚。得到的溶液(4.4mg/ml苯酚)用於製備溶液B5。
溶液B5的製備將25ml苯酚料液通過0.2μ過濾器過濾到50ml玻璃管形瓶中而製備溶液B5。溶液B5的PBS中含有4.4mg/ml苯酚。
含水懸浮液5將1.25ml溶液A5吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。當將1.25ml溶液B5吸移到該瓶中時，用磁方法攪拌瓶中的溶液。該瓶用鋁殼蓋住並密封。瓶內的溶液攪拌16小時以形成懸浮液。含水懸浮液5的PBS中含有1mg/ml促胰島激素和2.2mg/ml苯酚。這種懸浮液用於老鼠體內藥物動力學的研究。
實施例6促胰島激素(1mg/ml)懸浮液溶液A6的製備稱取50mg促胰島激素於25ml容量瓶中。在瓶中加入約23mlPBS以分散和溶解該藥物。往瓶中加入適量PBS。用注射器將溶液A6通過0.22μ過濾器過濾到50ml玻璃管形瓶中。溶液A6的PBS中含有2mg/ml促胰島激素。
苯酚料液的製備稱取0.44g苯酚於100ml容量瓶中。在瓶中加入約95mlPBS以溶解苯酚。往瓶中加入適量PBS以溶解苯酚。得到的溶液(4.4mg/ml苯酚)用作製備溶液B6。
溶液B6的製備將稱取的1.25mg硫酸魚精蛋白於25ml容量瓶中而製備溶液B6。在瓶中加入約20ml苯酚料液以溶解硫酸魚精蛋白。往瓶中加適量苯酚料液。溶液B6通過0.22μ過濾器過濾到50ml玻璃管形瓶中。溶液B6的PBS中含有4.4mg/ml苯酚和0.038mg/ml魚精蛋白鹼。
含水懸浮液6將1.25ml溶液A6吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。當將1.25ml溶液B6吸移到管形瓶中時，用磁方法攪拌管形瓶中的溶液。管形瓶用鋁殼蓋住並密封。瓶中的溶液攪拌16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液6的PBS中含有1mg/ml促胰島激素、2.2mg/ml苯酚、0.019mg/ml魚精蛋白鹼。這種懸浮液用於老鼠體內藥物動力學的研究。
實施例7促胰島激素(1mg/ml)懸浮液溶液A7的製備稱取50mg促胰島激素於25ml容量瓶中。往瓶中加入約23mlPBS以分散和溶解該藥物。在瓶中加入適量PBS。用注射器將溶液A7通過0.22μ過濾器過濾到50ml玻璃管形瓶中。溶液A7的BPS中含有2mg/ml促胰島激素。
苯酚料液的製備稱取0.44g苯酚於100ml容量瓶中。往該瓶中加入約95mlPBS以溶解苯酚。往該瓶中加入適量PBS以溶解苯酚。得到的溶液(4.4mg/ml苯酚)用於製備溶液B7。
溶液B7的製備稱取2.5mg硫酸魚精蛋白於25ml容量瓶中而製備溶液B7。往該瓶中加入約20ml苯酚料液以溶解硫酸魚精蛋白。往瓶裡加適量苯酚料液。將溶液B7通過0.22μ過濾器過濾到50ml玻璃管形瓶中。溶液B7的PBS中含有4.4mg/ml苯酚和0.75mg/ml魚精蛋白鹼。
含水懸浮液7移取1.25ml溶液A7於3.5mlI型玻璃管形瓶中。當1.25ml溶液B7吸移到該瓶中時，用磁方法攪拌瓶中的溶液。用鋁殼將瓶蓋住且密封。瓶中溶液攪拌16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液7的PBS中含有1mg/ml促胰島激素、2.2mg/ml苯酚和0.038mg/ml魚精蛋白鹼。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例8促胰島激素(1mg/ml)懸浮液溶液A12的製備稱取20mg促胰島激素於10ml容量瓶中。往瓶中加入約8mlPBS以分散和溶解該藥。瓶中加入適量PBS。用注射器將溶液A12通過0.22μ過濾器過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A12的BPS中含有2mg/ml促胰島激素。
溶液B12的製備稱取20mg苯酚於10ml容量瓶中而製備溶液B12。往瓶中加入約8mlPBS以溶解苯酚。瓶中加適量PBS。將溶液B12通過0.22μ過濾器過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B12的BPS中含有2mg/ml苯酚。
含水懸浮液12吸移4ml溶液A12於10mlI型玻璃管形瓶中。當將4ml溶液B12吸移到管形瓶中時攪拌瓶中的溶液。該瓶用鋁殼蓋住並密封。瓶中溶液攪拌16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液12的PBS中含有1mg/ml促胰島激素和1mg/ml苯酚。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例9促胰島激素(1mg/ml)懸浮液溶液A15的製備稱取20mg促胰島激素於10ml容量瓶中。往瓶中加入約8ml磷酸鹽緩衝液(PB)以溶解該藥物。瓶中加入適量PB。用注射器將溶液A15通過0.22μ過濾器過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A15的PB中含有2mg/ml促胰島激素。
溶液B15的製備稱取8mg硫酸魚精蛋白於10ml容量瓶中以製備溶液B15。往瓶中加入約8mlPB以溶解硫酸魚精蛋白。瓶中加適量PB。將溶液B15通過0.22μ過濾器過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B15的PB中含有0.6mg/ml魚精蛋白鹼。
含水懸浮液15將3ml溶液A15吸移到10mlI型玻璃管形瓶中。當將3ml溶液B15吸移到該瓶中時攪拌瓶中的溶液。該瓶用鋁殼蓋住並密封。瓶中溶液攪拌16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液15的PB中含有1mg/ml促胰島激素和0.3mg/ml魚精蛋白鹼。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的試驗。
實施例10促胰島激素(1mg/ml)懸浮液溶液A16的製備稱取20mg促胰島激素於10ml容量瓶中。往瓶裡加入約8mlPB以溶解該藥物。瓶中加適量PB。用注射器將溶液A16通過0.22μ過濾器過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A16的BP中含有2mg/ml促胰島激素。
溶液B16的製備稱取44g苯酚於10ml容量瓶中而製備溶液B16。往容量瓶中加入約8mlPB以溶解苯酚。瓶中加入適量PB。將溶液B16通過0.22μ過濾器過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B16的PB中含有4.4mg/ml苯酚。
含水懸浮液16將3ml溶液A16吸移到10mlI型玻璃管形瓶中。當將3ml溶液B16吸移到該瓶中時用磁方法攪拌瓶中的溶液。該瓶用鋁殼蓋住並密封。瓶中的溶液攪拌16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液16的PB中含有1mg/ml促胰島激素和2.2mg/ml苯酚。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例11促胰島激素(1mg/ml)懸浮液含水懸浮液17稱取10mg促胰島激素於10ml容量瓶中。往瓶裡加入約8mlPB以溶解該藥物。瓶裡加適量PB。用注射器將瓶裡的溶液通過0.22μ過濾器過濾到10mlI型玻璃管形瓶中。該瓶用鋁殼蓋住並密封。瓶裡溶液攪拌16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液17的PB中含有1mg/ml促胰島激素。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例12促胰島激素(1mg/ml)懸浮液含水懸浮液18稱取10mg促胰島激素於10ml容量瓶中。往瓶裡加入約8mlPBS以溶解該藥物。瓶裡加適量PBS。用注射器將瓶中的溶液通過0.22μ過濾器過濾到10mlI型玻璃管形瓶中。該瓶用鋁殼蓋住並密封其瓶。緩慢攪拌瓶中溶液16小時(確保不形成泡沫或泡)以便形成懸浮液。含水懸浮液18的PBS中含有1mg/ml促胰島激素。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例13促胰島激素(0.2mg/ml)懸浮液溶液A22的製備稱取2mg促胰島激素於5ml容量瓶中而製備溶液A22。往瓶裡加入約3mlPBS以溶解該藥物。瓶中加入適量PBS。用注射器將溶液A22通過0.22μ過濾器過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A22的PBS中含有0.4mg/ml促胰島激素。
溶液B22的製備稱取44mg苯酚於10ml容量瓶中而製備溶液B22。往瓶裡加入約8mlPBS以溶解苯酚。瓶裡再加適量PBS。將溶液B22通過0.22μ過濾器而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B22的PBS中含有4.4mg/ml苯酚。
含水懸浮液22
吸移1.5ml溶液A22於3.5mlI型玻璃管形瓶中。當將1.5ml溶液B22吸移到瓶中時用磁方法攪拌瓶中溶液。該瓶用鋁殼蓋住並密封。攪拌瓶中溶液16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液22的PBS中含有0.2mg/ml促胰島激素和2.2mg/ml苯酚。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例14促胰島激素(0.2mg/ml)懸浮液溶液A23的製備稱取2mg促胰島激素於5ml容量瓶中而製備溶液A23。往瓶裡加入約3mlPBS以溶解該藥物。瓶裡加適量PBS。用注射器將溶液A23通過0.22μ過濾器而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A23的PBS中含有0.4mg/ml促胰島激素。
溶液B23的製備稱取8.8mg苯酚於10ml容量瓶中而製備溶液B23。往瓶中加入約8mlPBS以溶解苯酚。瓶中加適量PBS。將溶液B23通過0.22μ過濾器而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B23的PBS中含有0.88mg/ml苯酚。
含水懸浮液23將1.5ml溶液A23吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。當將1.5ml溶液B23吸移到瓶中時用磁方法攪拌該瓶中溶液。該瓶用鋁殼蓋住和密封。攪拌瓶中溶液16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液23的PBS中含有0.2mg/ml促胰島激素和0.44mg/ml苯酚。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例15
促胰島激素(1mg/ml)懸浮液溶液A24的製備稱取10mg促胰島激素於5ml容量瓶中而製備溶液A24。往瓶裡加入約3mlPBS以溶解藥物。瓶裡加適量PBS。採用注射器將溶液A24通過0.22μ過濾器而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A24的PBS中含有2mg/ml促胰島激素。
溶液B24的製備稱取8mg硫酸魚精蛋白於10ml容量瓶中而製備溶液B24。往瓶裡加入約8mlPBS以溶解硫酸魚精蛋白。瓶裡加適量PBS。將溶液B24通過0.22μ過濾器而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B24的PBS中含有0.6mg/ml魚精蛋白鹼。
含水懸浮液24將1.5ml溶液A24吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。當1.5ml溶液B24吸移到該瓶時用磁方法攪拌瓶中的溶液。該瓶用鋁殼蓋住並密封。攪拌瓶中溶液16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液24的PBS中含有1mg/ml促胰島激素和0.3mg/ml魚精蛋白鹼。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例16促胰島激素(1mg/ml)懸浮液溶液A25的製備稱取10mg促胰島激素於5ml容量瓶中而製備溶液A25。瓶中加入約3mlPBS以溶解該藥物。瓶中加入適量PBS。採用注射器將溶液A25通過0.22μ過濾器而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A25的PBS中含有2mg/ml促胰島激素。
溶液B25的製備稱取53mgm-甲酚於10ml容量瓶中而製備溶液B25。瓶中加入約8mlPBS以溶解m-甲酚。往瓶裡加入適量PBS。將溶液B25通過0.22μ過濾器而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B25的PBS中含有5.3mg/mlm-甲酚。
含水懸浮液25將1.5ml溶液A25吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。當將1.5ml溶液B25吸移到瓶中時用磁方法攪拌該瓶中溶液。該瓶用鋁殼蓋住並密封。瓶中溶液攪拌16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液25的PBS中含有1mg/ml促胰島激素和2.5mg/mlm-甲酚。該懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例17促胰島激素(0.5mg/ml)懸浮液溶液A29的製備稱取25mg促胰島激素於25ml容量瓶中而製備溶液A29。往瓶中加入約20mlPBS以溶解該藥物。瓶中加入適量PBS。用注射器將溶液A29通過0.22μ過濾器而過濾到50ml玻璃管形瓶中。溶液A29的PBS中含有1mg/ml促胰島激素。
溶液B29的製備稱取50mg苯酚於50ml容量瓶中以製備溶液B29。往瓶中加入約40mlPBS以溶解該苯酚。瓶中加適量PBS。將溶液B29通過0.22μ過濾器而過濾到50ml玻璃管形瓶中。溶液B29的PBS中含有1.0mg/ml苯酚。
含水懸浮液29
將1.5ml溶液A29吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。當將1.5ml溶液B29吸移到該瓶中時用磁方法攪拌瓶中溶液。該瓶用鋁殼蓋住並密封。攪拌瓶中溶液16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液29的PBS中含有0.5mg/ml促胰島激素和0.5mg/ml苯酚。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例18促胰島激素(1mg/ml)懸浮液溶液A31的製備稱取10mg促胰島激素於5ml容量瓶中。往瓶中加入約4mlPBS以便分散和溶解該藥物。瓶中加入適量PBS。用注射器將溶液A31通過0.22μ過濾器而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A31的PBS中含有2mg/ml促胰島激素。
溶液B31的製備稱取50mg苯酚於50ml容量瓶中以製備溶液B31。往瓶中加入約40mlPBS以溶解苯酚。瓶中加入適量PBS。將溶液B31通過0.22μ過濾器而過濾到50ml玻璃管形瓶中。溶液B31的PBS中含有1mg/ml苯酚。
含水懸浮液31將1.5ml溶液A31吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。當將1.5ml溶液B31吸移到該瓶中時用磁方法攪拌該瓶中溶液。該瓶用鋁殼蓋住並密封。瓶中溶液攪拌16小時以便形成懸浮液。含水懸浮液31的PBS中含有1mg/ml促胰島激素和0.5mg/ml苯酚。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例19
促胰島激素(4mg/ml)懸浮液溶液A51的製備稱取22.2mg促胰島激素於10ml玻璃管形瓶中。吸移5mlPBS到該瓶中以溶解該藥物。將這種溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A51的PBS中含有4.44mg/ml促胰島激素。
溶液B51的製備稱取110mg苯酚和30mg硫酸魚精蛋白於5ml容量瓶中。往瓶中加入約4mlPBS以溶解苯酚和硫酸魚精蛋白。用PBS將容量瓶充至標記處。讓溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B51的PBS中含有22mg/ml苯酚和4.5mg/ml魚精蛋白鹼。
含水懸浮液51將3ml溶液A51和0.33ml溶液B51吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。緩慢振蕩瓶中溶液以保證均勻混合。將瓶置於室溫下16小時。含水懸浮液51的PBS中含有4mg/ml促胰島激素、0.44mg/ml魚精蛋白鹼和2.2mg/ml苯酚。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例20促胰島激素(4mg/ml)懸浮液溶液A52的製備稱取22.2mg促胰島激素於10ml玻璃瓶中。將5mlPBS吸移到該瓶中以溶解該藥物。將這種溶液通過0.22μ過濾器(低蛋白質結合)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A52的PBS中含有4.44mg/ml促胰島激素。
溶液B52的製備稱取110mg苯酚和15.6mg乙酸鋅二水合物於5ml容量瓶中。瓶中加入約4ml注射用水以溶解苯酚和乙酸鋅二水合物。用注射用水充填容量瓶至刻度。將溶液通過0.22μ過濾器(蛋白質結合低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B52的注射用水中含有22mg/ml苯酚和7.8mg/ml乙酸鋅二水合物。
含水懸浮液52吸移3ml溶液A52和0.33ml溶液B52於3.5mlI型玻璃管形瓶中。緩慢搖動瓶中溶液以保證均勻混合。將瓶置於室溫下16小時。含水懸浮液52的PBS中含有4mg/ml促胰島激素、0.78mg/ml乙酸鋅二水合物和2.2mg/ml苯酚。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例21促胰島激素(4mg/ml)懸浮液苯酚溶液的製備稱取244mg苯酚於100ml容量瓶中。往瓶中加入約90ml注射用水以溶解苯酚。用注射用水充填容量瓶至刻度。用5%NaOH溶液調節這種溶液的pH到pH9.0。苯酚溶液在pH9.0的注射用水中含有2.44mg/ml苯酚。
溶液A71的製備稱取22.2mg促胰島激素於10ml玻璃管形瓶中。將5ml苯酚溶液吸移到瓶中以溶解該藥物。將這種溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A71在注射用水中含有4.44mg/ml促胰島激素和2.44mg/ml苯酚。
溶液B71的製備稱取116mg硫酸魚精蛋白於10ml容量瓶中。往瓶裡加入約8ml注射用水以溶解硫酸魚精蛋白。容量瓶用注射用水充至刻度。將溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B71在注射用水中含有8.7mg/ml魚精蛋白鹼。
溶液C71的製備稱取156mg乙酸鋅二水合物和1.632gNaCL於10ml容量瓶中。往瓶中加入約8ml注射用水以溶解乙酸鋅二水合物和NaCL。容量瓶用注射用水充至刻度。將溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液C71在注射用水中含有15.6mg/ml乙酸鋅二水合物和163.2mg/mlNaCl。
含水懸浮液71將3ml溶液A71、0.165ml溶液B71和0.165ml溶液C71吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。緩慢搖動瓶中溶液以保證均勻混合。將管形瓶置於室溫下16小時。含水懸浮液71在注射用水中含有4mg/ml促胰島激素、0.435mg/ml魚精蛋白鹼、0.78mg/ml乙酸鋅二水合物、8.16mg/mlNaCL和2.2mg/ml苯酚。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例22促胰島激素(4mg/ml)懸浮液m-甲酚溶液的製備稱取244mgm-甲酚於100ml容量瓶中。往瓶裡加入約90ml注射用水以溶解m-甲酚。容量瓶用注射用水充至刻度。用5%NaOH溶液調節這種溶液的pH到pH9.0。m-甲酚溶液在pH9.0注射用水中含有2.44mg/mlm-甲酚。
溶液A100的製備稱取22.2mg促胰島激素於10ml玻璃管形瓶中。將5mlm-甲酚溶液吸移到瓶中以溶解該藥物。將這種溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A100在注射用水中含有4.44mg/ml促胰島激素和2.44mg/mlm-甲酚。
溶液B100的製備稱取116mg硫酸魚精蛋白於10ml容量瓶中。往瓶裡加入約8ml注射用水以溶解硫酸魚精蛋白。容量瓶用注射用水充至刻度。將這種溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B100的注射用水中含有8.7mg/ml魚精蛋白鹼。
溶液C100的製備稱取156mg乙酸鋅二水合物和1.632gNaCl於10ml容量瓶中。往瓶裡加入約8ml注射用水以溶解乙酸鋅二水合物和NaCL。容量瓶用注射用水充至刻度。將這種溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液C100的注射用水中含有15.6mg/ml乙酸鋅二水合物和163.2mg/mlNaCL。
含水懸浮液100將3ml溶液A100、0.165ml溶液B100和0.165ml溶液C100吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。緩慢搖動瓶中的溶液以保證混合均勻。將管形瓶置於室溫16小時。含水懸浮液100的注射用水中含有4mg/ml促胰島激素、0.435mg/ml魚精蛋白鹼、0.78mg/ml乙酸鋅二水合物、8.16mg/mlNaCL和2.2mg/mlm-甲酚。這種該懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例23促胰島激素(4mg/ml)懸浮液溶液A68的製備稱取22.2mg促胰島激素於10ml玻璃管形瓶中。將5mlPBS吸移到管形瓶中以溶解該藥物。將這種溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A68的PBS中含有4.44mg/ml促胰島激素。
溶液B68的製備稱取116mg硫酸魚精蛋白於10ml容量瓶中。往瓶裡加入約8ml注射用水以溶解硫酸魚精蛋白。容量瓶用注射用水充至刻度。將溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B68的注射用水中含有8.7mg/ml魚精蛋白鹼。
溶液C68的製備稱取156mg乙酸鋅二水合物和440mg苯酚於10ml容量瓶中。往瓶中加入約8ml注射用水以溶解乙酸鋅二水合物和苯酚。用注射用水將瓶充至刻度。將該溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液C68的注射用水中含有15.6mg/ml乙酸鋅二水合物和44mg/ml苯酚。
含水懸浮液68將3ml溶液A68、0.165ml溶液B68和0.165ml溶液C68吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。緩慢搖動瓶中溶液以保證混合均勻。將管形瓶置於室溫下達16小時。含水懸浮液68的PBS中含有4mg/ml促胰島激素、0.435mg/ml魚精蛋白鹼、0.78mg/ml乙酸鋅二水合物和2.2mg/ml苯酚。該懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例24促胰島激素(4mg/ml)懸浮液溶液A67的製備稱取22.2mg促胰島激素於10ml玻璃管形瓶中。將5mlPBS吸移到管形瓶中以溶解該藥物。將這種溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A67的PBS中含有4.44mg/ml促胰島激素。
溶液B67的製備稱取116mg硫酸魚精蛋白於10ml容量瓶中。往瓶中加入約8ml注射用水以溶解硫酸魚精蛋白。用注射用水將容量瓶充至刻度。將該溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B67的注射用水中含有8.7mg/ml魚精蛋白鹼。
溶液C67的製備稱取156mg乙酸鋅二水合物和440mgm-甲酚於容量瓶中。往瓶中加入約8ml注射用水以溶解乙酸鋅二水合物和m-甲酚。用注射用水將容量瓶充至刻度。將該溶液通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液C67的注射用水中含有15.6mg/ml乙酸鋅二水合物和44mg/mlm-甲酚。
含水懸浮液67將3ml溶液A67、0.165ml溶液B67和0.165ml溶液C67吸移到3.5mlI型玻璃管形瓶中。緩慢搖動瓶中溶液以保證混合均勻。將該管形瓶置於室溫下16小時。含水懸浮液67的PBS中含有4mg/ml促胰島激素、0.435mg/ml魚精蛋白鹼、0.78mg/ml乙酸鋅二水合物和2.2mg/mlm-甲酚。這種該懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例25溶液A39的製備稱取67.6mg促胰島激素於玻璃管形瓶中。往瓶中加入約22ml注射用水以溶解促胰島激素。用NaOH將管形瓶中溶液的pH調節到9.6使其成清徹溶液。在管形瓶中加入注射用水使最終藥物濃度達到2.5mg/ml。
溶液B39的製備稱取386.8mg乙酸鋅二水合物於100ml容量瓶中。往瓶中加入約80ml注射用水以溶解乙酸鋅二水合物。用注射用水將容量瓶充至刻度。溶液B39的注射用水中含有3.9mg/ml乙酸鋅二水合物。
溶液C39的製備稱取1.095g苯酚於50ml容量瓶中。往瓶中加入約40ml注射用水以溶解苯酚。用注射用水將容量瓶充至刻度。溶液C39的注射用水中含有21.9mg/ml苯酚。
溶液D39的製備稱取2.25gNaCl於25ml容量瓶中。往瓶中加入約20ml溶液C39以溶解NaCl。用溶液C39將容量瓶充至刻度。溶液D39的注射水中含有9%(w/v)NaCl和21.9mg/ml苯酚。
含水懸浮液39將所有溶液都經0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)過濾。將9ml溶液A39轉移到10ml樣品管形瓶中。往瓶中加1ml溶液B39，同時緩慢攪拌。立刻生成沉澱。測定pH是7.0。將管形瓶置於室溫約18小時。將4ml樣品轉移到另一個10ml管形瓶中，並往瓶中加入0.44ml溶液D39。緩慢攪拌該樣品5分鐘，然後將它置於室溫下過夜。
含水懸浮液39含有2mg/ml促胰島激素、2.2mg/ml苯酚、0.9%NaCl和0.39mg/ml乙酸鋅。該懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例26溶液A53的製備稱取32.5mg促胰島激素於10ml玻璃管形瓶中。往瓶中加6ml注射用水。用1%(w/v)NaOH將管形瓶中溶液的pH調至9.6而使其變成清徹溶液。加適量的注射用水使該藥物濃度為5.0mg/ml。
溶液B53的製備稱取390mg乙酸鋅二水合物於50ml容量瓶中。往瓶中加入約40ml注射用水以溶解乙酸鋅二水合物。用注射用水將瓶充到刻度。溶液B53的注射用水中含有7.8mg/ml乙酸鋅二水合物。
含水懸浮液53所有溶液都經0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾。將2.4ml溶液A53轉移到3.5ml管形瓶中。瓶中加300μl溶液B53，同時緩慢攪拌。在加完之後立刻生成雙折射沉澱，測定其pH是6.8。在將管形瓶置於室溫下20小時後，直接把7.5μlm-甲酚加到已沉降懸浮液的上清液中。然後緩慢地攪拌懸浮液以溶解m-甲酚。將300μl9%NaCl溶液在攪拌下加到懸浮液中。含水懸浮液53的注射用水中含有4mg/ml促胰島激素、0.9%NaCl、0.78mg/ml乙酸鋅和2.5mg/mlm-甲酚。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例27溶液A54的製備稱取32.5mg促胰島激素於10ml玻璃管形瓶中。往瓶中加6ml注射用水。用1%(w/v)NaOH將管形瓶中溶液的pH調節到9.6以使其變成清徹溶液。加入適量注射用水使藥物濃度達到5.0mg/ml。
溶液B54的製備稱取390mg乙酸鋅二水合物於50ml容量瓶中。往瓶中加入約40ml注射用水以溶解乙酸鋅二水合物。用注射用水將其容量瓶充到刻度。溶液B54的注射用水中含有7.8mg/ml乙酸鋅二水合物。
溶液C54的製備稱取1.1g苯酚和4.5gNaCl於50ml容量瓶中。往瓶裡加入約40ml注射用水以溶解苯酚和NaCl。用注射用水將容量瓶充到刻度。溶液C54含有22mg/ml苯酚和90mg/mlNaCl。
含水懸浮液54所有溶液都經0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾。將2.4ml溶液A54轉移到3.5ml管形瓶中。在攪拌下往瓶裡加入300μl溶液B54。加完後立刻生成雙折射沉澱。測定其pH是6.8。將樣品置於室溫下20小時。在緩慢攪拌下加入300μl溶液C54。含水懸浮液54的注射用水中含有4mg/ml促胰島激素、0.78mg/ml乙酸鋅二水合物、2.2mg/ml苯酚和9mg/mlNaCl。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例28溶液A57的製備稱取15mg促胰島激素於10ml玻璃管形瓶中。往瓶中加3ml注射用水。用5%NaOH將該瓶中溶液的pH調節至9.9以完全溶解該藥物。溶液A57的注射用水中含有5.0mg/ml。
溶液B57的製備稱取780mg乙酸鋅二水合物於100ml容量瓶中。往瓶裡加約80ml注射用水以溶解乙酸鋅二水合物。用注射用水將容量瓶充到刻度。溶液B57的注射用水中含有7.8mg/ml乙酸鋅二水合物。
溶液C57的製備稱取2.2g苯酚和9gNaCl於100ml容量瓶中。往瓶中加入80ml注射用水以溶解苯酚和NaCl。用注射用水將容量瓶充到刻度。溶液C57的注射用水中含有22mg/ml苯酚和90mg/mlNaCl。
含水懸浮液57將2.4ml溶液A57轉移到3.5ml管形瓶中。在加入300μl溶液B57時緩慢攪拌該溶液。在加入溶液B57之後立刻生成沉澱。測定其pH是7.1。將樣品置於室溫下24小時。在緩慢攪拌下加300μl溶液C57。含水懸浮液57的注射用水中含有4mg/ml促胰島激素、0.78mg/ml乙酸鋅二水合物、2.2mg/ml苯酚和9mg/mlNaCl。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例29溶液A64的製備稱取53.3mg促胰島激素於30ml玻璃管形瓶中。在加11ml注射用水後，用5%NaOH(w/v)將管形瓶溶液的pH調節到8.3以溶解促胰島激素。用稀HCl將pH調節下降到6.0以保證溶液仍然是清的。加入適量注射用水使藥物濃度達到4.4mg/ml。將溶液A64通過0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)而過濾到3.5ml樣品管形瓶中。將1.8ml已過濾的溶液轉移到另外滅菌的3.5ml管形瓶中，並將該瓶置於室溫下以結晶3天。
溶液B64的製備稱取780mg乙酸鋅二水合物於50ml容量瓶中。往瓶中加入約40ml注射用水以溶解乙酸鋅二水合物。用注射用水將容量瓶充到刻度。溶液B64的注射用水中含有15.6mg/ml乙酸鋅二水合物。
溶液C64的製備稱取18gNaCl於100ml容量瓶中。往瓶中加入約80ml注射用水以溶解NaCl。用注射用水將容量瓶充到刻度。溶液C64的注射用水中含有180mg/mlNaCl。
含水懸浮液64在溶液A64結晶完成之後，將100μl溶液B64加到緩慢攪拌的1.8ml晶體懸浮液中。然後將樣品置於室溫下3天。在緩慢攪拌下將100μl溶液C64加到晶體懸浮液中。用稀的NaOH將懸浮液的pH調節到pH7.3。直接將5.0μm-甲酚加到調節pH的晶體懸浮液中。含水懸浮液64的注射用水中含有4mg/ml促胰島激素、0.78mg/ml乙酸鋅二水合物、9mg/mlNaCl和2.5mg/mlm-甲酚。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例30溶液A69的製備稱取1gNaCl於100ml容量瓶中。往瓶中加入約80ml注射用水以溶解NaCl。用注射用水將瓶充到刻度。溶液A69的注射用水中含有1%(w/v)NaCl。
溶液B69的製備稱取390mg乙酸鋅二水合物於100ml容量瓶中。往瓶中加入約80ml注射用水以溶解乙酸鋅二水合物。用注射用水將容量瓶充到刻度。溶液B69的注射用水中含有3.9mg/ml乙酸鋅二水合物。
乳化液C69的製備將2.5ml滅菌過濾(0.22μ低蛋白質結合的)的m-甲酚轉移到100ml容量瓶中。用注射用水將容量瓶充到刻度，並用聲處理以得到均勻懸浮液。乳化液C69的注射用水中含有25mg/mlm-甲酚。
含水懸浮液69稱取35.74mg促胰島激素於10ml玻璃管形瓶中。加7ml溶液A69。將該瓶中溶液的pH調節到9.2以溶解該藥物。再用稀HCl將溶液的pH調節到6.5。加入適量注射用水使藥物濃度為4.4mg/ml。將溶液經0.22μ過濾器(低蛋白質結合)過濾。將溶液置於室溫下6天，在此期間結晶出促胰島激素。將1.5ml晶體懸浮液轉移到另一個管形瓶中。在緩慢攪拌下加入167μl溶液B69。將樣品置於室溫下1天。將167μl乳化液C69加到澄清懸浮液的上清液中。攪拌樣品使m-甲酚溶解。含水懸浮液69的注射用水中含有3.6mg/ml促胰島激素、0.36mg/ml乙酸鋅、8.17mg/mlNaCl和2.28mg/mlm-甲酚。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例31溶液A101的製備稱取10g乙酸鈉於100ml容量瓶中。往瓶中加入約80ml注射用水以溶解乙酸鈉。用注射用水將容量瓶充到刻度。溶液A101的注射用水中含有100mg/ml乙酸鈉。
含水懸浮液101稱取44.4mg促胰島激素於10ml玻璃管形瓶中。往瓶中加入8ml注射用水。將瓶中溶液的pH調節到9.3以得到清徹溶液。把1ml溶液A101加到促胰島激素溶液中。然後將pH調節到6.5將溶液經0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)過濾。將濾液於室溫下放置3天以出現結晶。含水懸浮液101的注射用水中含有4.9mg/ml促胰島激素和11.1mg/ml乙酸鈉。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例32溶液A82的製備稱取9gNaCl於100ml容量瓶中。往瓶中加入約80ml注射用水以溶解NaCl。用注射用水將瓶充到刻度。溶液A82的注射用水中含有9%(w/v)NaCl。
溶液B82的製備稱取789mg乙酸鋅二水合物於100ml容量瓶中。往瓶中加入約80ml注射用水以溶解乙酸鋅二水合物。用注射用水將容量瓶充到刻度。溶液B82的注射用水中含有7.89mg/ml乙酸鋅二水合物。
乳化液C82的製備將2.5ml滅菌過濾過的(0.22μ低蛋白質結合)的m-甲酚轉移到100ml容量瓶中。用注射用水將瓶充到刻度，並用聲處理以得到均勻懸浮液。乳化液C82的注射用水中含有25mg/mlm-甲酚。
含水懸浮液82所有溶液經0.22μ過濾器(低蛋白質結合)過濾。往10ml管形瓶中(加有8ml水)加入45.34mg促胰島激素。用5%NaOH將pH調節到9.3。在將1ml溶液A82加到管形瓶之後，用稀HCl將溶液的pH調節到6.55該溶液(5mg/ml促胰島激素)經0.22μ過濾器(結合蛋白質低的)過濾。往滅菌過濾的促胰島激素溶液中加入81μl含水懸浮液101(參見實施例31)，並搖動樣品使其分散。然後將樣品在室溫下放置72小時以便生成晶體懸浮液。將2.4ml懸浮液轉移到3.5ml管形瓶中。往瓶中加入300μl溶液B82，同時緩慢攪拌。用稀NaOH將瓶中溶液的pH調節到7.3。往沉降懸浮液的上清液中加入300μl乳化液C82。含水懸浮液82的注射用水中含有4mg/ml促胰島激素、0.79mg/ml乙酸鋅二水合物、2.5mg/mlm-甲酚和0.9%NaCl。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例33GLP-1(7-36)醯胺(1mg/ml)懸浮液溶液A26的製備稱取10mgGLP-1(7-36)醯胺於5ml容量瓶中以製備溶液A26。往瓶中加入約3mlPBS以溶解藥物。瓶中加入適量PBS。將溶液A26經0.22μ過濾器而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液A26的PBS中含有2mg/mlGLP-1(7-36)。
溶液B26的製備稱取44mg苯酚於10ml容量瓶中以製備溶液B26。往瓶中加入約8mlPBS以溶解苯酚。再往瓶中加適量PBS。將溶液B26經0.22μ過濾器而過濾到10ml玻璃管形瓶中。溶液B26的PBS中含有4.4mg/ml苯酚。
含水懸浮液26吸移1.5ml溶液A26於3.5mlI型玻璃管形瓶中。當將1.5ml溶液B26吸移到管形瓶中時用磁方法攪拌管形瓶中的溶液。該瓶用鋁殼蓋住並密封。緩慢攪拌(保證無泡沫或不生成泡)瓶中溶液18小時以生成懸浮液。含水懸浮液26的PBS中含有1mg/mlGLP-1(7-36)醯胺和2.2mg/ml苯酚。這種懸浮液用於鼠體內藥物動力學的研究。
實施例34按照本發明的一種形式，將在pH為7-8.5的緩衝液中的2-15mg/mlGLP-1(7-37)與一種金屬離子鹽溶液合併得到1-8mg/mlGLP-1(7-37)溶液，其中鋅與GLP-1(7-37)的摩爾比為1∶1至270∶1，這樣製備出低溶解度形式的GLP-1(7-37)。生成重沉澱並在室溫下放置過夜。GLP-1(7-37)在金屬離子溶液中的溶解度隨所用金屬而有所不同。接著測定GLP-1(7-37)沉澱在不含金屬的溶劑如PBS或水中的溶解度表明，鋅、鈷和鎳離子產生低溶解度形式的GLP-1(7-37)。
表1各種金屬離子鹽生成低溶解度GLP-1(7-37)能力金屬離子鹽在金屬溶液中的溶解度在PBS中的溶解度乙酸鋅0.04μg/ml0.04μg/ml氯化鋅0.04μg/ml0.03μg/ml氯化鈷0.11μg/ml0.04μg/ml硫酸鎳0.14μg/ml0.07μg/ml氯化錳0.23μg/ml1.64μg/ml氯化鎂1.75μg/ml無沉澱氯化鈣1.98μg/ml無沉澱注在每種情況下，將100μl5mM金屬離子溶液加到100μl5mg/mlGLP-1(7-37)中，混合併放置過夜。離心除去不溶的沉澱。測定金屬離子溶液中GLP-1(7-37)的濃度。再將沉澱懸浮於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中，聲處理並放置過夜。再將不溶物質成團並測量GLP-1(7-37)濃度。
實施例35將在pH7-8.5緩衝溶液中的GLP-1(7-37)溶液與某些鹽同低分子量聚乙二醇(PEG)的組合物混合而可以得到微晶形式GLP-1(7-37)。表2描述了得到微晶形式GLP-1(7-37)的六個特定組的條件。
表2得到微晶體所選定的試劑試劑鹽緩衝液沉澱劑1無無0.4M酒石酸鉀、鈉20.2M檸檬酸鈉0.1MTrispH8.530%PEG4003 0.2M MgCl20.1M HEPES pH 7.5 28% PEG 4004 0.2M MgCl20.1M HEPES pH 7.5 30% PEG 4005 0.5M K2HPO4無 20% PEG 80006無無30%PEG1500注按1∶1與試劑一起加入在50mMTrispH8.1中的5mg/mlGLP-1(7-37)料液。觀察降落情況並記錄晶形或無定形的不溶GLP-1(7-37)存在或不存在。一般來說，低的mWPEG呈現易於產生晶形。Tris是三(羥甲基)氨基甲烷，HEPES是N-2-(羥乙基)哌嗪-N-2-乙烷磺酸。
實施例36要求將GLP-1(7-37)與PEG濃度特定組合以得到微晶形式和高產率。表3表明PEG600與GLP-1(7-37)濃度的特定組合，與藥物的無定形相反，而得到微晶形。也列出不溶形式GLP-1(7-37)的產率。
表3晶形GLP-1(7-37)的形式/產率GLP-1(7-37)15%22.5%30%PEG600PEG600PEG6002.0mg/ml無定形/8%無定形/10%無定形/8%(形式/產率)3.5mg/ml晶形/62%晶形/26%晶形/59%(形式/產率)5.0mg/ml無定形/34%晶形/63%晶形/72%(形式/產率)6.5mg/ml無定形/52%晶形/76%晶形/82%(形式/產率)8.0mg/ml無定形/55%晶形/82%無定形/66%(形式/產率)9.5mg/ml無定形/69%晶形/85%無定形/83%(形式/產率)
注將在pH 8 Tris緩衝液中的20mg/ml GLP-1(7-37)溶液與在H2O和pH 8 Tris緩衝液的60%聚乙二醇600(PEG 600)合併得到最終濃度為15～30% PEG和3～10mg/ml GLP-1，而製備GLP-1(7-37)微晶體。在放置過夜後，GLP-1(7-37)微晶體在溶液中產率為50～85%。
實施例37本實施例說明本發明的另一種方式，它包括用各種金屬離子處理預生成的GLP-1(7-37)微晶體而得到低溶解度的微晶形。按照實施例22描述，以8mg/mlGLP-1(7-37)和22.5%PEG製備的GLP-1(7-37)微晶體具有與純的凍幹GLP-1(7-37)同樣的溶解度。為了具有長效藥釋放所要求的低溶解度性質，可以按金屬GLP-1(7-37)以1∶1至260∶1之比的金屬鹽溶液在室溫下處理這些預生成的微晶體過夜。過量金屬鹽可採用離心/洗滌法予以除去。表4列出了用幾種二階陽離子金屬鹽處理的結果。
表4不同處理時GLP-1(7-37)晶體的溶解度GLP-1(7-37)GLP-1(7-37)GLP-1(7-37)添加劑(mg/ml)(mg/ml)(mg/ml)(在處理溶液)(在PBS)(在PBS/EDTA)無(PBS)1.21.2未測檸檬酸鹽pH5.20.15未測未測ZnCl2pH 5.2 0.03 0.03 1.1ZnAcpH5.20.010.021.1ZnAcpH5.20.060.020.92MgSO4pH 5.2 0.50 0.55 未測NiSO4pH 5.2 0.10 0.04 0.45MnCl2pH 5.2 0.10 0.10 未測CaCl2pH 5.2 0.40 0.27 未測注GLP-1(7-37)晶體由在50mMTrispH8的8mg/mlIST並有加入水中的22.5%PEG600的溶液中生長。所有附加處理的溶液都是在10mM檸檬酸鈉pH5.2或NaMESpH6.5中的100mM二價離子鹽。
實施例38採用本文描述的方法，無定形的和微晶形兩種低溶解度製劑都是用乙酸鋅製備。鼠中皮下注射(每種製劑三個動物)，並在24小時用放射免疫檢驗法測定GLP-1(7-37)的血漿含量。圖8表示與可溶的GLP-1(7-37)皮下對照注射相比，延長藥物在血漿中的時間。
實施例3945%(w/v)聚乙二醇3350(PEG)1mg/ml促胰島激素20mM磷酸鹽緩衝液適量滅菌的注射用水(SWFI)用SWFI製備50%(w/w)PEG溶液。另外用無水磷酸二氫鈉(26.85mg/ml)和磷酸一氫鈉一水合物(1.41mg/ml)製備200mM磷酸鹽緩衝液。如必要的話，用氫氧化鈉或鹽酸將緩衝液的pH調節到pH8。將適量的促胰島激素溶於足夠的緩衝液中以達到10mg/ml促胰島激素溶液。往促胰島激素溶液裡加入適量PEG溶液，用足量SWFI將該溶液調到所要求的體積。最後的溶液是用0.2μ過濾器無菌過濾並無菌裝入管形瓶中。將該溶液(0.5ml)皮下注入鼠中，用RIA檢測血漿促胰島激素含量。
實施例401.32%(w/v)羥乙基纖維素(HEC)1mg/ml促胰島激素20mM磷酸鹽緩衝液100mM氯化鈉適量無菌注射用水(SWFI)用SWFI製備2%(w/w)羥乙基纖維素溶液。另外用無水磷酸二氫鈉(26.85mg/ml)和磷酸氫二鈉一水合物(1.41mg/ml)製備200mM磷酸鹽緩衝液，如有必要，用氫氧化鈉或鹽酸將緩衝液的pH調到pH8。將適量促胰島激素和氯化鈉溶於足量緩衝溶液中以得到10mg/ml促胰島激素溶液。往促胰島激素溶液中加入適量的HEC溶液，並用足夠量的SWFI將溶液調節到所要求的體積。最後的溶液是用0.2μ過濾器滅菌過濾，並且無菌裝入管形瓶中。將這種溶液(0.5ml)皮下注入鼠中，再用RIA檢測血漿促胰島激素量。
實施例4118%(w/v)PluronicF1271mg/ml促胰島激素20mM磷酸鹽緩衝液適量無菌注射用水(SWFI)用SWFI製備20%(w/w)PluronicF127溶液。採用有冰浴的Polytron(探針均勻器)溶解該聚合物。另外用無水磷酸二氫鈉(26.85mg/ml)和磷酸氫二鈉一水合物(1.41mg/ml)製備200mM磷酸鹽緩衝液。如必要的話，用氫氧化鈉或鹽酸將緩衝液的pH調到pH8。將適量促胰島激素溶於足量緩衝液中以便得到10mg/ml促胰島激素溶液。將適量Pluronic溶液加到促胰島激素溶液中，並用足夠量的SWFI將該溶液調節到所要求的體積。最後的溶液是用0.2μm過濾器滅菌過濾，並且無菌裝入管形瓶中。將該溶液(0.5ml)皮下注入鼠中，接著用RIA檢測血漿促胰島激素含量。
實施例42花生油懸浮液(球磨)1mg/ml促胰島激素1%Tween80將Tween80以1%加到花生油中。這種溶液是用0.2μm過濾器滅菌過濾。然後將固體促胰島激素懸浮於該油中。採用有SzesvariAttritor的球磨機以40RPM研磨18小時(冷水套)而降低其顆粒度。然後將這種懸浮液裝入管形瓶中。將懸浮液(0.5ml)皮下注入鼠中，接著用RIA檢測血漿促胰島激素的含量。
實施例4322.6%(w/v)葡聚糖1mg/ml促胰島激素20mM磷酸鹽緩衝液適量無菌注射用水用SWFI製備50%(w/w)葡聚糖(Dextran)溶液。另外用無水磷酸二氫鈉(26.85mg/ml)和磷酸氫二鈉一水合物(1.41mg/ml)製備200mM磷酸鹽緩衝液。如必要的話，用氫氧化鈉或鹽酸將該緩衝液的pH調節到pH8。將適量促胰島激素溶於足夠量的緩衝溶液中以得到5.0mg/ml促胰島激素溶液。將適量重量的葡聚糖溶液加到促胰島激素溶液中，用足夠量的SWFI將溶液調節到所要求的體積。最後的溶液是經0.2μm過濾器無菌過濾，並且無菌充入管形瓶中。將這種溶液(0.5ml)皮下注射到鼠中，接著用RIA檢測血漿促胰島激素含量。
實施例44由磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)、乙醇和m-甲酚混合物中結晶促胰島激素。在玻璃管形瓶中用PBS製備均勻的促胰島激素的漿體(10mg/ml)，並且往瓶裡加入很大體積的乙醇(多達漿體的9倍)，同時用磁方法攪拌該瓶中的溶液。生成了很細的無定形促胰島激素顆粒。往瓶裡加入m-甲酚以便得到的m-甲酚濃度為1%(v/v)。蓋緊瓶以防止溶液蒸發。結晶混合物於室溫下貯存二天，從無定形顆粒長成針形結晶片。晶體長度為50～200μm，寬為2～4μm。
實施例45將促胰島激素(1～4mg/ml)溶於pH值高於8的1%硫酸鈉(或乙酸鈉、氯化鈉或硫酸銨)溶液中，用稀HCl將該溶液的pH降低到6.0～7.5。將清徹溶液置於室溫下，二天後，根據結晶條件可得到針形或片形晶體。
實施例46將GLP-1(7-37)溶於含有0.1～0.2MNaCl，pH8.5～9.5的50mM甘油緩衝液中，其量為1～5mg/ml。加入鋅鹽(乙酸鹽或氯化物)溶液以得到鋅與GLP-1(7-37)摩爾比為0.5∶1至1.5∶1的鋅鹽溶液。GLP-1(7-37)晶體在室溫下生長過夜，產率為70～97%。
實施例47採用溶於pH8～9.5的100mMTris中的10～20mg/ml的肽，使用蒸汽擴散法可以生長出GLP-1(7-37)晶體。肽溶液與含有0.5～2.5MNaCl的相同緩衝溶液按1∶1混合，然後在密封系統中對很高濃度緩衝溶液(即有0.5～2.5MNaCl的TRis)平衡。
附錄順序表(1)Seq.IDNo.1資料(i)順序特徵(A)長37胺基酸(B)類型胺基酸(C)股單的(D)拓撲結構直線(ii)分子類型肽(iii)假設無(iv)反義無(v)片段類型N-端(vi)來源(A)生物體N/A(B)菌株N/A(C)個體分離物N/A(E)單模標本N/A(H)細胞株N/A(vii)直接來源(A)庫N/A(B)克隆N/A(viii)基因組中的位置(A)染色體/節N/A(B)圖的位置N/A
(C)單位N/A(xi)順序描述Seq.ID.No.1(2)Seq.IDNo.2的資料(i)順序特徵(A)長31胺基酸(B)類型胺基酸(C)股單的(D)拓撲結構直線(ii)分子類型肽(iii)假設的無(iv)反義無(v)片段類型N-端(vi)來源(A)生物體N/A(B)菌株N/A(C)個體分離物N/A(E)單模標本N/A(H)細胞株N/A(vii)直接來源(A)庫N/A
(B)克隆N/A(viii)基因組中位置(A)染色體/節N/A(B)圖位置N/A(C)單位N/A(xi)順序描述SEQ.ID.No.2(3)SEQ.IDNo.3資料(i)順序特徵(A)長30個胺基酸(B)類型胺基酸(C)股單的(D)拓撲結構直線(ii)分子類型肽(iii)假設無(iv)反義無(v)片段類型N-端(vi)來源(A)生物體N/A(B)菌株N/A(C)個體分離物N/A
(E)單模標本N/A(H)細胞株N/A(vii)直接來源(A)庫N/A(B)克隆N/A(viii)基因組中位置(A)染色體/節N/A(B)圖位置N/A(C)單位N/A(xi)順序描述SEQ.ID.No.3(4)SEQ.IDNo.4資料(i)順序特徵(A)長29個胺基酸(B)類型胺基酸(C)股單的(D)拓撲結構直線(ii)分子類型肽(iii)假設無(iv)反義無(v)片段類型N-端
(vi)來源(A)生物體N/A(B)菌株N/A(C)個體分離物N/A(E)單模標本N/A(H)細胞株N/A(vii)直接來源(A)庫N/A(B)克隆N/A(viii)基因組中位置(A)染色體/節N/A(B)圖位置N/A(xi)順序描述SEQ.ID.No.4(5)SEQ.IDNo.5資料(i)順序特徵(A)長28個胺基酸(B)類型胺基酸(C)股單的(D)拓撲結構直線(ii)分子類型肽
(iii)假設無(iv)反義無(v)片段類型N-端(vi)來源(A)生物體N/A(B)菌株N/A(C)個體分離物N/A(E)單模標本N/A(H)細胞株N/A(vii)直接來源(A)庫N/A(B)克隆N/A(viii)基因組中位置(A)染色體/節N/A(B)圖位置N/A(xi)順序描述SEQ.ID.No.5(6)SEQ.IDNo.6資料(i)順序特徵(A)長36個胺基酸
(B)類型胺基酸(C)股單的(D)拓撲結構直線(ii)分子類型肽(iii)假設無(iv)反義無(v)片段類型N-端(vi)來源(A)生物體N/A(B)菌株N/A(C)個體分離物N/A(E)單模標本N/A(H)細胞株N/A(vii)直接來源(A)庫N/A(B)克隆N/A(viii)基因組中位置(A)染色體/節N/A(B)圖位置N/A(xi)順序描述SEQ.ID.No.6
(7)SEQ.IDNo.7資料(i)順序特徵(A)長27個胺基酸(B)類型胺基酸(C)股單的(D)拓撲結構直線(ii)分子類型肽(iii)假設無(iv)反義無(v)片段類型N-端(vi)來源(A)生物體N/A(B)菌株N/A(C)個體分離物N/A(E)單模標本N/A(H)細胞株N/A(vii)直接來源(A)庫N/A(B)克隆N/A
(viii)基因組中位置(A)染色體/節N/A(B)圖位置N/A(xi)順序描述SEQ.ID.No.權利要求
1.在需要治療哺乳動物中與非胰島素相關的糖尿病時治療這種病的方法，該方法包括在長時間內重複給藥一種在每次給藥後具有延長時間作用的化合物，所述延長時間作用對於達到哺乳動物中持續糖血控制是必需的，所述的化合物選自下列化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly；(順序IDNO2)(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)式中X選自下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg，(c)一種含有下述基本結構的多肽衍生物式中W是選自於下述的胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)當在哺乳動物中處理時其衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物；(d)包括下述基本結構的多肽衍生物式中R是選自下述的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Ler-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly；(順序IDNO2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gin-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gin-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4)和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gin-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5)以及(e)從(a)到(d)所述肽的衍生物，其中所述衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽，(2)藥學上可接受的所述肽的羥酸鹽，(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽，(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯，及(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，所述給藥是皮下、肌肉內、經皮膚的通過注入泵、口吸、鼻吸或胃腸道的。
2.含有下述化合物的物質組合物(i)一種選自下述的化合物(a)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly，(順序IDNO2)(b)具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg，(c)含有下述基本結構的多肽衍生物式中W是選自下述的胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)當在哺乳動物中處理時其衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物，(d)含有下述基本結構的多肽衍生物式中R是選自下述的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys;(順序IDNO5)從(a)到(d)所述肽的衍生物，其中所述衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽，(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽，(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽，(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯，及(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)一種能夠延長所述化合物作用以達到持續糖血控制的聚合物，所述聚合物選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、選自纖維素、纖維素衍生物、脫乙醯殼多糖、阿拉伯膠、刺梧桐樹脂、瓜耳樹膠、Xanthan樹膠、黃蓍膠、藻酸、角叉膠、瓊脂糖和furcellarans的多糖、葡聚糖、澱粉、澱粉衍生物、透明質酸、聚酯、聚醯胺、聚酸酐和聚正酯。
3.一種含有如下化合物的物質化合物(i)一種選自下述的化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly，(順序IDNO2)(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自於下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg，(c)一種含有下述基本結構的多肽衍生物式中W是選自下述的胺基酸His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-Arg(順序IDNO6)當在哺乳動物中處理時該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物，(d)一種含下述基本結構的多肽衍生物式中R是選自下述的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly;(順序IDNO2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg;(順序IDNO3)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly;(順序IDNO4)andHis-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys;(順序IDNO5)以及從(a)到(d)所述肽的衍生物，其中所述衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽，(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽，(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽，(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯，及(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，(ii)一種藥學上可接受的與水不相混的油懸浮液，它能延長所述化合物的作用以達到持續糖血控制，所述的油選自花生油、芝麻油、杏仁油、蓖麻油、山茶油、棉籽油、橄欖油、玉米油、豆油、紅花油、椰子油、脂肪酸的酯類和脂肪醇的酯類。
4.根據權利要求3所述的組合物，它還含有潤溼劑，其中所述潤溼劑是非離子表面活性，所述組合物還含有懸浮劑。
5.一種含有下述化合物的物質組合物(i)一種選自於下述的化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly，(順序IDNO2)(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg，(c)一種含有下述基本結構的多肽衍生物其中W是選自以下的胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)當在哺乳動物中處理時其衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物，(d)一種含有下述基本結構的多肽衍生物式中R是選自下述的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4)和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5)，以及從(a)到(d)所述肽的衍生物，其中所述衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽，(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽，(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽，(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯，及(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)鋅(Ⅱ)，它與肽絡合，所述組合物能達到持續糖血控制並且呈無定形、結晶形或含水懸浮液形式。
6.一種含有下述化合物的物質組合物(i)一種選自於下述的化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly，(順序IDNO2)(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg，(c)一種含有下述基本結構的多肽衍生物式中W是選自於下述的胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)在哺乳動物中處理時其衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物，(d)一種含有下述基本結構的多肽衍生物，式中R是選自如下的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4)和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5)，以及從(a)到(d)所述肽的衍生物，其中所述衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽，(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽，(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽，(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯，及(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)一種選自Ni(Ⅱ)、Co(Ⅱ)、Mg(Ⅱ)、Ca(Ⅱ)、K(Ⅰ)、Mn(Ⅱ)、Fe(Ⅱ)和Cu(Ⅱ)的金屬，所述組合物能達到持續糖血控制。
7.一種含有下述化合物的物質組合物(i)一種選自下列的化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly，(順序IDNO2)(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自於下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg，(c)一種含有下述基本結構的多肽衍生物式中W是選自下述的胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序NO6)當在哺乳動物中處理時該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物，(d)一種含有下述基本結構的多肽衍生物，式中R是選自如下的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly，(順序IDNO2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg，(順序IDNO3)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly，(順序IDNO4)和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys，(順序IDNO5)以及從(a)到(d)所述肽的衍生物，其中所述衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽，(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽，(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽，(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯，及(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)一種鹼性多肽，其中所述組合物是能持續糖血控制的含水懸浮液。
8.一種含有下述化合物的物質組合物(i)一種選自下述的化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg，(c)一種含有下述基本結構的多肽衍生物式中W是選自下述的胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)當在哺乳動物中處理時該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物，(d)一種含有下述基本結構的多肽衍生物，式中R是選自下述的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)，His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3)，His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4)，和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5)，以及從(a)到(d)所述肽的衍生物，其中所述衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽，(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽，(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽，(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯，及(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)一種苯酚化合物，其中所述組合物是能持續糖血控制的含水懸浮液，所述苯酚化合物選自苯酚、甲酚、間苯二酚和對羥基苯甲酸甲酯。
9.一種含有下述化合物的物質組合物(i)一種選自於下述的化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)，(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自於下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg，(c)一種含有下述基本結構的多肽衍生物其中W是選自下述的胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)當在哺乳動物中處理時該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物，(d)一種含有下述基本結構的多肽衍生物，式中R是選自如下的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)，His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3)，His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4)，和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5)，以及從(a)到(d)所述肽的衍生物，其中所述衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽，(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽，(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽，(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯，(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)鹼性多肽和苯酚化合物，其中這種組合物是能持續血糖控制的含水懸浮液。
10.一種含有下述化合物的物質組合物(i)一種選自下述的化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly，(順序IDNO2)(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自於下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg，(c)一種含有下述基本結構的多肽衍生物其中W是選自下述的胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)當在哺乳動物中處理時該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物，(d)一種含有下述基本結構的多肽衍生物，其中R是選自如下的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly，(順序IDNO2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg，(順序IDNO3)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly，(順序IDNO4)和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys，(順序IDNO5)以及從(a)到(d)所述肽的衍生物，其中所述衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽，(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽，(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽，(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯，(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)鹼性多肽、苯酚化合物以及金屬離子，其中所述組合物是能持續糖血控制的含水懸浮液。
11.一種含有下述化合物的物質組合物(i)一種選自於下述的化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)，(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自於下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg，(c)一種含有下述基本結構的多肽衍生物其中W是選自下述的胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)當在哺乳動物中處理時該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物，(d)一種含有下述基本結構的多肽衍生物，式中R是選自下述的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO2)，His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO3)，His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(順序IDNO4)，和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(順序IDNO5);以及從(a)到(d)所述肽的衍生物，其中所述衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽，(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽，(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽，(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯，(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)所述的肽及其衍生物，經受形成無定形或晶形物質的條件，其中所述的條件是高切力、與鹽接觸或它們的結合。
12.根據權利要求11所述的組合物，其中所述的鹽選自硫酸銨、硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鋰、檸檬酸鈉、檸檬酸銨、碗酸鈉、磷酸鉀、氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、乙酸鈉、乙酸銨、硫酸鎂、氯化鈣、硝酸銨和甲酸鈉以及其組合物。
13.一種含有下述化合物的物質組合物(i)一種選自於下述的化合物(a)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly，(順序IDNO2)(b)一種具有下述胺基酸順序的肽His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-X(順序IDNO7)其中X選自下述化合物(A)Lys，(B)Lys-Gly，(C)Lys-Gly-Arg，(c)一種含有下述基本結構的多肽衍生物其中W是選自下述的胺基酸順序His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(順序IDNO1)和His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(順序IDNO6)當在哺乳動物中處理時該衍生物形成具有促胰島活性的多肽衍生物，(d)一種包括下述基本結構的多肽衍生物，其中R是選自下述的胺基酸順序His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly，(順序IDNO2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg，(順序IDNO3)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly，(順序IDNO4)和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys，(順序IDNO5)以及從(a)到(d)所述肽的衍生物，其中所述衍生物選自下述化合物(1)藥學上可接受的所述肽的酸加成鹽，(2)藥學上可接受的所述肽的羧酸鹽，(3)藥學上可接受的所述肽的鹼加成鹽，(4)藥學上可接受的所述肽的低級烷基酯，及(5)藥學上可接受的所述肽的醯胺，其中所述藥學上可接受的醯胺選自醯胺、低級烷基醯胺和低級二烷基醯胺，以及(ii)能持續糖血控制的脂質體釋放系統。
14.在需要治療哺乳動物中與非胰島素相關的糖尿病時治療這種病的方法，其中包括延長時間給藥根據權利要求2、3、5、6、7、8、9、10、11或13中的任一權利要求所述的組合物。
全文摘要
本發明公開了一種治療哺乳動物中與非胰島素相關的糖尿病的方法，其中包括延長時間給藥GLP-1(7—37)及其相關的肽。還公開了延長給藥肽的組合物。
文檔編號A61K47/02GK1106698SQ9410449
公開日1995年8月16日 申請日期1994年4月7日 優先權日1993年4月7日
發明者丹尼斯·E·尼利, 羅伯特·A·蓋爾芬德, 基蘭·F·蓋根, 金睿淑, 威廉·J·蘭伯特, 戚洪 申請人:美國輝瑞有限公司