以轉化糖水溶液為載體的注射液的製作方法
2023-07-01 00:31:36 2
專利名稱：以轉化糖水溶液為載體的注射液的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一些以轉化糖水溶液為載體的注射液針劑藥品。
背景技術：
注射液是一類液體針劑，藥物直接以液體形式進入人體血管、組織或器官內，具有吸收快，作用迅速，非常適合於搶救危重病人和患者不宜口服給藥的情況下使用。
在用藥物治療過程中，尤其以靜脈注射劑的治療方法中，常常用葡萄糖或氯化鈉溶液作為載體與藥物一同注射使用，如棓丙酯葡萄糖注射液、鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液、葛根素氯化鈉注射液等。注射液中的葡萄糖和氯化鈉其主要作用除了調節注射液的滲透壓以外，還能糾正體內水和電解質的紊亂，調節體液的酸鹼平衡，葡萄糖還能補充必要的營養、熱量和水份。
對於以靜脈注射方式使用的藥物，以葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調節劑各有其不足之處，如氯化鈉溶液對於高血壓、高血脂、心腦血管異常等患者不宜使用，而葡萄糖水溶液(通常為5％的葡萄糖含量)做為一種藥物載體，在體內被氧化成二氧化碳和水，並同時供給能量，或以糖原的形式貯存，有解毒、保肝的作用，這對於患者是一種很好的康復支持，有利於機體功能的恢復和減少藥物的毒副作用。但是，由於葡萄糖在體內代謝需要消耗胰島素，對於糖尿病患者和糖耐量異常者不宜使用，在很大程度上減小了葡萄糖注射藥物的使用範圍；另外，臨床住院患者在機體發生應激(如外傷、燒創傷、心腦血管異外、手術、產後、休克昏迷、放化療、感染等)、免疫力低下以及機體代謝紊亂時，患者常常會處於胰島素抵抗狀態，對葡萄糖的利用能力下降，如果用葡萄糖溶液作載體進行輸液治療，易出現高胰島素血症，在停止輸液時高胰島素又會引起反應性低血糖，這對於本身就處於疾患狀態下的患者是有害的，對於其疾病的康復十分不利，甚至會損傷胰島β細胞而發生糖耐量減低乃至II型糖尿病。
本發明的目的是提供一些藥物的注射液藥品，使其中用於調節滲透壓的載體成份具有像葡萄糖一樣的藥理功效，而且胰島素抵抗患者、糖耐量異常者和II型糖尿病患者均可以安全使用。
發明內容
為了達到上述目的，本發明採用將藥物製成以轉化糖的水溶液為載體的注射液。
轉化糖為葡萄糖與果糖的等量混合物，果糖和葡萄糖互為同分異構體，果糖具有光學左旋性，又稱作左旋糖，其藥理作用與葡萄糖基本相同，葡萄糖與果糖在體內供能時可以相互轉化，其中果糖代謝不依賴胰島素的調控，其代謝速度較葡萄糖快，可在無胰島素的情況下代謝為糖原，有效降低血糖波動，葡萄糖代謝速度較果糖慢，可持續供能，但葡萄糖可引起血糖水平的大幅波動。果糖和葡萄糖組成的複方製劑----轉化糖較少依賴胰島素參與代謝，能源利用率顯著大於單糖，能在快速充分提供能量的同時對血糖水平波動的影響明顯小於葡萄糖。轉化糖是一個更加有效和安全的非腸道營養劑，它具有葡萄糖補充血糖的優點，又結合了果糖快速代謝、迅速補充能量、對血糖濃度影響小等代謝特點和作用。
本發明以轉化糖水溶液為載體的藥物注射液，是注射使用的液體劑型的藥品，其組成至少包括藥物、葡萄糖、果糖和水四種成份。藥物是其主藥成份；葡萄糖和果糖以相等的含量在注射液中存在，是用來調節注射液的滲透壓並具有提供熱量和營養等輔助性藥理作用；水作為溶劑，具有溶解藥物、葡萄糖和果糖等成份，保持液體劑型的作用。
本發明所指的藥物是一個總的概念名稱，其包括以下27種臨床使用的藥物棓丙酯、葛根素、鹽酸賴氨酸、鹽酸精氨酸、左卡尼汀、大蒜素、細辛腦、鹽酸溴己新、多索茶鹼、二羥丙茶鹼、氨甲苯酸、氨甲環酸、鹽酸替羅非班、丹參酮IIA磺酸鈉、環磷腺苷、法莫替丁、膦甲酸鈉、鹽酸多巴胺、鹽酸索他洛爾、帕米膦酸二鈉、氫溴酸高烏甲素、鹽酸曲馬多、奧沙利鉑、奧拉西坦、更昔洛韋、鹽酸奈福泮、去甲斑蝥酸鈉。
以上這些藥物是臨床常用的，已上市的藥物劑型有凍乾粉針劑、水針劑、葡萄糖注射注射液、氯化鈉注射注射液等，下面對其分別作以簡要說明棓丙酯化學名為3，4，5-三羥基苯甲酸丙酯，具有抗血小板聚集、抗炎、抗自由基、擴張血管和改變血液流變、改善微循環等作用，臨床上用於缺血性腦血管病、腦昏迷後遺症、腦外傷、腦震蕩、血栓性深靜脈炎等血栓性疾病、冠心病、心絞痛等；葛根素化學名稱為8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羥基異黃酮，為血管擴張藥，有擴張冠狀動脈和腦血管、降低心肌耗氧量、改善微循環和抗血小板聚集的作用；鹽酸賴氨酸化學名為L-2，6-二氨基己酸鹽酸鹽，是人體8種必需胺基酸之-，有提高中樞神經組織功能的作用，臨床主要用於治療顱腦損傷綜合症、腦組織缺血、缺氧性疾病的神經元保護劑，還能提高血腦屏障通透性，有助於藥物進入腦細胞內；鹽酸精氨酸化學名為L-2-氨基-5-胍基戊酸鹽酸鹽，為胺基酸類藥，在人體內參與鳥氨酸循環，促進尿素的形成，使人體內產生的氨經鳥氨酸循環轉變成無毒的尿素由尿中排出，從而降低血氨濃度；左卡尼汀，又稱左旋肉鹼，化學名(R)-3-羧基-2-羥基N，N，N-三甲基-1-丙胺氫氧化物，是人類及動物必需的營養物質，是類維生素營養素，臨床上用於改善營養狀態和因卡尼汀缺乏引起的一系列併發症；大蒜素化學名為三硫二丙烯，屬於免疫激髮型廣譜抗菌藥，主要用於呼吸道感染、泌尿系感染、骨外傷感染、皮膚真菌感染、腸道桿菌感染、婦科感染及長期應用抗生素引起的雙重感染等；細辛腦化學名稱為2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，用於細菌性肺炎、肺內感染、急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、阻塞性肺氣腫、肺心病、支氣管擴張及支氣管肺癌以及感冒引起的咳嗽、咯痰、喘息等；鹽酸溴己新又名鹽酸溴苄環己銨，化學名稱為N-甲基-N-環己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺鹽酸鹽，是一種粘液調節劑，有較強的溶解粘痰作用，可使痰中的多糖纖維素裂解，稀化痰液，減低痰粘度，便於咯出；多索茶鹼化學名為1，3-二甲基-7-(1，3-二氧環戊基-2基)甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮，為黃嘌呤類藥物，具有鬆弛支氣管平滑肌痙攣的作用，另外對組胺誘發的嗽具有鎮咳作用，對磷酸二酯酶也有顯著抑制作用，用於支氣管哮喘及其他伴支氣管痙攣的肺部疾病；二羥丙茶鹼化學名稱為1，3-二甲基-7-(2，3二羥丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮，對呼吸道平滑肌有直接鬆弛作用，其作用機制與茶鹼相同；氨甲苯酸化學名為對氨甲基苯甲酸，為抗纖維蛋白溶解藥，臨床上用於因原發性纖維蛋白溶解過度多所引起的出血，包括急性和慢性、局限性或全身性的高纖溶出血；氨甲環酸化學名為反-4-(氨甲基)環己烷甲酸，為抗纖維蛋白溶酶藥，其化學結構與賴氨酸相似，能競爭性地阻抑纖溶酶原在纖維蛋白上的吸附，從而防止其激活，保護纖維蛋白不被纖溶酶所降解和溶解，最終達到止血效果，其作用強度為氨甲苯酸的2～5倍；鹽酸替羅非班化學名稱為N-(丁基磺醯基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸鹽酸鹽，是一種特異性的、高效的、高選擇性的(GP)IIb/IIIa受體拮抗劑，用於治療急性冠脈症候群；丹參酮IIA磺酸鈉為丹參中分離的二萜醌類化合物丹參酮IIA經磺化而得到的水溶性物質，能顯著增加冠脈血流量，改善缺氧後引起的心肌代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，同時具有保護紅細胞膜的作用，並能縮小心肌梗死面積；環磷腺苷別名環化腺苷酸，為參與調節細胞功能的第二信使物質，其作用非常廣泛，有改善心肌缺氧、擴張冠脈、增強心肌收縮力、增加心排血量等作用；法莫替丁化學名稱為3-[[[2-[(二氨基亞甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-氨磺醯基丙脒，為阻胺-H2受體阻滯藥，具有對H2受體親和力高的特點，對胃酸分泌具有明顯的抑制作用，對動物實驗性潰瘍有一定的保護作用，也可抑制胃蛋白酶的分泌，適用於胃、十二指腸潰瘍、應激性潰瘍、急性胃黏膜出血、胃泌素瘤以及反流性食管炎；膦甲酸鈉化學名稱為膦甲酸三鈉鹽，為病毒抑制劑，可以非競爭性地阻斷病毒DNA多聚酶的磷酸鹽結合部位，防止焦磷酸鹽從三膦酸去氧核苷中分離及病毒DNA鏈的延長；鹽酸多巴胺化學名稱為4-(2-氨基乙基)-1，2-苯二酚鹽酸鹽，為一種擬腎上腺素藥，具有興奮β-受體、α-受體和多巴胺受體的作用，興奮心臟β-受體可增加心肌收縮力，增加心輸出量，臨床主要用於心肌梗死、創傷、內毒素等引起的各種休克等；鹽酸索他洛爾化學名稱為(RS)-4』-(1-羥基-2-異丙胺基乙基)-甲磺醯苯胺鹽酸鹽，兼有第II類和第III類抗心律失常藥物特性，具有作用強，抗心律失常治療適用範圍廣、副作用小等優點；帕米膦酸二鈉化學名稱為3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-二膦酸二鈉，為雙膦酸類藥物，對骨質的吸收具有十分顯著的抑制作用，對癌症的溶骨性骨轉移所致的疼痛有止痛作用，臨床主要用於惡性腫瘤並發的高鈣血症和溶骨性癌轉移引起的骨痛；氫溴酸高烏甲素化學名稱為(1α，14α，16β)20-乙基-1，14，16-三甲氧烏頭烷-4，8，9-三醇-4-[2-(乙醯氨基)苯甲酸酯]氫溴酸鹽，為非成癮性鎮痛藥，具有較強的鎮痛作用；
鹽酸曲馬多化學名稱為(±)-反-1-(間-甲氧基苯基)-2-[(二甲基氨)-甲基]-環己醇鹽酸鹽，為中樞性鎮痛藥，主要作用於中樞神經系統與疼痛相關的特異性受體，臨床主要用於癌症疼痛，骨折或術後疼痛等各種急、慢性疼痛；奧沙利鉑化學名稱為[(1R，2R)-1，2-環己二胺-N，N』][乙二酸(2-)-O，O』]合鉑，奧沙利鉑為左旋反式二氨環己烷草酸鉑，是第三代鉑類抗癌藥，與DNA單鏈的特定位點結合，實現鏈間和鏈內交聯而阻止DNA複製，導致癌細胞死亡；奧拉西坦化學名稱為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺，是一種吡咯烷酮類促智藥，在臨床上用於治療理化因素引起的腦損傷，各種腦缺氧和慢性腦功能不全；更昔洛韋化學名稱為9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥嘌呤，屬核苷類抗病毒藥，可競爭性抑制DNA多聚酶，並摻入病毒及宿主細胞的DNA中，從而抑制DNA合成；鹽酸奈福泮化學名稱為5-甲基-1-苯基-3，4，5，6-四氫-1H-2，5-氧氮苯並辛因鹽酸鹽，為一種新型的非麻醉性鎮痛藥，兼有輕度的解熱和肌松作用；去甲斑蝥酸鈉化學名稱為1，2-順-3，6-氧橋-六氫化鄰苯二甲酸鈉鹽，抗癌藥物，對小鼠艾氏腹水癌、肉瘤180及肝癌實體型有一定的抑制效力，可提高腹水肝癌H22小鼠瘤細胞微粒體的呼吸控制率及溶酶體酶活性，幹擾癌細胞分裂，阻斷於M期，並影響其周期運行速度。
本發明以轉化糖水溶液為載體的注射液，是由本發明所述的一種藥物、葡萄糖、果糖、水和適當的附加劑組成。
本領域內的技術人員可以理解到的是，由於每一種藥物的性質不同，在其轉化糖注射液中，為了確保注射劑的安全、有效和各組份的穩定，根據不同藥物的性質，還可以加入其它適宜的物質，這些物質統稱為「附加劑」，常用的附加劑包括pH值調節劑(如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀(鈉)、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等)、增溶劑與助溶劑(如聚山梨酯-80、丙二醇、甘油、乙醇、羥丙基-β-環糊精等)、抗氧劑(如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、維生素C、焦亞硫酸鈉、硫脲等)、金屬絡合劑(如乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸鈣鈉等)、惰性氣體(用來置換藥液和包裝容器中的空氣，避免主藥氧化，例如常選用氮氣、二氧化碳)、混懸劑和乳化劑(使注射液的主藥成份有高度的分散性和穩定性，如常用豆磷酯，卵磷酯，聚山梨酯-80等)、止痛劑(為了減輕使用注射液時由於藥物本身對機體產生的刺激或其它原因引起的疼痛，如常選用鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因、三氯叔丁醇等)。以上這些附加劑並不是必須使用的成份，而是根據所製備的藥物的轉化糖注射液的性質來選擇使用，其選用和使用方法都是本領域技術人員熟知和了解的。
本發明以轉化糖水溶液為載體的注射液的製備工藝流程與現有技術中的葡萄糖注射液或氯化鈉注射液相似，基本的操作步驟是先取等量的葡萄糖和果糖製備成轉化糖水溶液，調節pH值並加入其它附加劑後用活性炭吸附熱源、脫色，濾除活性炭後加入主藥和附加劑，溶解，精濾、灌裝封口，滅菌即可。對於各種不同的藥物，其轉化糖的注射液的製備工藝過程可以有所不同，但無論以任何製備方法或工藝流程製取的藥物的轉化糖注射液，只要其成品中含有本發明所指定的一種藥物、葡萄糖、果糖、水和附加劑，均屬於本發明技術的保護範圍。
本發明所保護的這些以轉化糖水溶液為載體的注射液，製成注射液針劑藥品其首要條件是藥物和轉化糖在水溶液的混合物狀態下能夠穩定存在而不發生變化，以保證其質量穩定和臨床用藥安全，上述藥物的化學性質都比較穩定，分別將上述藥物按大輸液製備方法製成含適量藥物、5％轉化糖和適當附加劑的水溶液，通過三個月室溫存放和三個月加速實驗，觀察其顏色、pH值、主藥物和轉化糖含量變化等項目的檢測，均符合大輸液針劑的穩定性質量標準的要求。
將藥物制為轉化糖注射液，除了具有注射液的使用方便、起效快的優點之外，相比葡萄糖的注射液而言，更適於胰島素抵抗患者、II型糖尿病、心腦血管病、肝病患者和中老年患者使用，擴大了其使用範圍、提高了輸液藥物的安全性，尤其是對於胰島素抵抗患者血糖的大輻度波動對基礎疾病的危害方面的安全性。
具體實施例方式
以下面的三個實施例，進一步通過其製備過程來說明本發明藥物轉化糖注射液的組成，但並不表示實施例對本發明的限制。
實施例1棓丙酯轉化糖注射液取等量的葡萄糖和果糖各25克加入適量注射用水中完全溶解，再加入適當量的針用活性炭，攪勻，用鹽酸溶液調節pH值在4.0～5.5，30℃保溫30分鐘，趁熱過濾脫除活性炭後加入0.8克亞硫酸氫鈉；另取0.6克棓丙酯用10ml丙二醇完全溶解後加入上述轉化糖濾液中，加注射用水至1000ml，攪勻，精濾後灌封100ml於標準輸液玻璃瓶中，於115℃熱壓滅菌30分鐘，檢測檢驗，包裝即得每瓶100ml含60mg棓丙酯的5％轉化糖注射液。(注葡萄糖、果糖和棓丙酯為藥物的主藥物成份，其加入量按標示量的95％～110％計。)
在上述製備過程中，活性炭是用來吸附熱原和脫色的，該棓丙酯轉化糖注射液的成份為棓丙酯、葡萄糖與果糖、鹽酸、亞硫酸氫鈉、丙二醇和水，其中鹽酸為pH值調節劑，亞硫酸氫鈉為抗氧劑，丙二醇為助溶劑。
穩定性考察試驗取上述製備的棓丙酯轉化糖注射液各3批，置(40±2)℃恆溫箱中，並於0、1、2、3個月取樣，對注射液的外觀色澤、澄明度、pH值、含量(3次平均值)、第3個月時溶液的5-羥甲基糠醛吸收度(A284)和轉化糖含量進行考察，其含量及pH值等結果見表1。
表1棓丙酯轉化糖注射液的加速試驗結果
註上述測定方案中，均按照《中國藥典》(2000版附錄)中有關大輸液的穩定性要求進行，棓丙酯含量測定照高效液相色譜法，檢測波長為272nm，理論板數按棓丙酯峰計算應不低於2000；5-羥甲基糠醛是轉化糖(葡萄糖和果糖)分解變色的產物，其在284nmm處的吸收度(A284)應不大於0.25；轉化糖等項的檢測依據國家食品藥品監督管理局頻布的《轉化糖標準(試行)》YBH00092004進行測定。
結果表明，3批註射液外觀不變，均為澄明溶液，澄明度均符合規定，由表1可以看出，通過3個月穩定性加速實驗，棓丙酯轉化糖注射液的各檢測指標均符合大輸液製劑的相關要求。
實施例2.葛根素轉化糖注射液稱取葛根素2克加入注射用水約900ml溶解後，加入25克葡萄糖與25克果糖，攪拌至全溶解，用稀鹽酸調pH值至4.5～6.0，加入0.05％針用活性炭，35℃左右保溫15分鐘，趁熱脫炭過濾後加入0.8克亞硫酸氫鈉，加注射用水至1000ml，測定溶液的含量和PH值合格後，再用微孔濾膜精濾，灌封100ml於輸液瓶中，經115℃熱壓滅菌30分鐘，即得每瓶含0.2g葛根素，2.5克葡萄糖與2.5克果糖的注射液。
該葛根素轉化糖注射液的成份為葛根素，葡萄糖與果糖，鹽酸，亞硫酸氫鈉和水，其中鹽酸和亞硫酸氫鈉是附加劑。
穩定性考察試驗測定方式和方法與實施例1相似，穩定性合格，實驗數據略。
實施例3.鹽酸賴氨酸轉化糖注射液稱取鹽酸賴氨酸30克加入注射用水約2000ml溶解後，加入62.5克葡萄糖與62.5克果糖，攬拌至全溶解，調pH值至4.5左右，加入0.07％針用活性炭，50℃左右保溫20分鐘，趁熱脫炭過濾後加入0.25克乙二胺四乙酸鈣二鈉，加注射用水至2500ml，測定溶液的含量和pH值合格後，再用微孔濾膜精濾，充氮氣灌封於250ml輸液瓶中，經115℃熱壓滅菌30分鐘，即得每瓶為250ml，含3g鹽酸賴氨酸，6.25克葡萄糖與6.25克果糖的注射液。
該鹽酸賴氨酸轉化糖注射液的成份為鹽酸賴氨酸，葡萄糖，果糖，鹽酸，乙二胺四乙酸鈣二鈉，氮氣和水，其中鹽酸，乙二胺四乙酸鈣二鈉和氮氣是附加劑，分別是pH值調節劑，金屬絡合劑和保護性氣體。
穩定性考察試驗測定方式和方法與實施例1相似，穩定性合格，實驗數據略。
權利要求
1.以轉化糖水溶液為載體的注射液，其特徵在於它由一種藥物、葡萄糖、果糖、水和適當的附加劑組成。
2.根據權利要求1所述的以轉化糖水溶液為載體的注射液，其特徵在於藥物包括棓丙酯、葛根素、鹽酸賴氨酸、鹽酸精氨酸、左卡尼汀、大蒜素、細辛腦、鹽酸溴己新、多索茶鹼、二羥丙茶鹼、氨甲苯酸、氨甲環酸、鹽酸替羅非班、丹參酮IIA磺酸鈉、環磷腺苷、法莫替丁、膦甲酸鈉、鹽酸多巴胺、鹽酸索他洛爾、帕米膦酸二鈉、氫溴酸高烏甲素、鹽酸曲馬多、奧沙利鉑、奧拉西坦、更昔洛韋、鹽酸奈福泮、去甲斑蝥酸鈉。
3.根據權利要求1所述的以轉化糖水溶液為載體的注射液，其特徵在於附加劑包括PH值調節劑、增溶劑與助溶劑、抗氧劑、金屬絡合劑、惰性氣體、混懸劑和乳化劑、止痛劑。
4.根據權利要求1所述的以轉化糖水溶液為載體的注射液，其特徵在於注射液中的葡萄糖和果糖的含量相等。
全文摘要
涉及棓丙酯等27種藥物的轉化糖注射液，由一種藥物、等量的葡萄糖和果糖、水和適當的附加劑組成。將這些藥物製成以轉化糖水溶液為載體的注射液，除了具有注射液的使用方便、起效快的優點之外，相比以葡萄糖水溶液為載體的注射液而言，更適於胰島素抵抗患者、II型糖尿病、心腦血管病、肝病患者和中老年患者使用，擴大了其使用範圍、提高了輸液藥物的安全性，尤其是對於胰島素抵抗患者血糖的大輻度波動對基礎疾病的危害方面的安全性。
文檔編號A61K9/08GK1634589SQ200410079270
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月4日 優先權日2004年10月4日
發明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻