一種吡格列酮的苦味抑制劑和包含吡格列酮的口服製劑的製作方法

2023-06-30 17:22:01

一種吡格列酮的苦味抑制劑和包含吡格列酮的口服製劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種吡格列酮的苦味抑制劑和包含吡格列酮的口服製劑。所述吡格列酮的苦味抑制劑以氯化鈣作為有效成分。所述口服製劑包含吡格列酮或其鹽，和氯化鈣。本發明氯化鈣作為苦味抑制劑的用量比現有技術中相關苦味抑制劑的用量更少且效果明顯。
【專利說明】一種吡格列酮的苦味抑制劑和包含吡格列酮的口服製劑

【技術領域】
[0001]本發明涉及製藥【技術領域】，尤其涉及一種吡格列酮的苦味抑制劑和包含吡格列酮的口服製劑。

【背景技術】
[0002]對於味道感覺正常的人來說，吡格列酮及其鹽具有苦味。作為掩蔽令人不舒服的味道，尤其是具有苦味的藥物成分的不舒服的味道，已經報導過下述製劑。
[0003]固體製劑，其含有I)具有令人不舒服的味道的基本藥物成分，2)糖類，3)多陰離子聚合物，4)矯味劑，和5)羧甲基纖維素(W002/30400);和含依卡倍特鈉(ecabetsodium)的口服製劑，其含有依卡倍特鈉和鹼的氯化物作為苦味掩蔽劑(JP-A-H7-165572)。
[0004]中國發明專利申請CN 103520158 A也公開了一種包含吡格列酮的口服製劑，其包含:吡格列酮或其鹽，和鹼金屬氯化物，其中，所述片劑在口腔中於5至90秒內崩解。所述口服製劑雖然能夠有效掩蔽吡格列酮及其鹽的苦味，但是其中鹼金屬氯化物的用量偏高，只有在較高用量才能達到較好的效果。


【發明內容】

[0005]本發明人通過對具有苦味的吡格列酮及其鹽的製劑的研究發現，吡格列酮或其鹽與少量氯化鈣的組合使用提供了足以掩蔽吡格列酮及其鹽的苦味的口服製劑。
[0006]因此，本發明提供了下述內容:
[0007]本發明提供一種吡格列酮的苦味抑制劑，所述抑制劑包含氯化鈣作為有效成分。
[0008]本發明還提供一種口服製劑，包含吡格列酮或其鹽，和氯化鈣。
[0009]優選地，相對於100重量份的吡格列酮或其鹽，所含的氯化鈣為0.01 -1重量份。
[0010]優選地，相對於100重量份的口服製劑，吡格列酮或其鹽的含量為0.01-60重量份，優選為0.01-40重量份。
[0011]優選地，相對於100重量份的口服製劑，所含的氯化鈣為0.001 -0.6重量份。
[0012]優選地，所述吡格列酮或其鹽的中值粒徑為0.5-25 μ m，優選為1_20 μ m，更優選為 1-10 μ m。
[0013]優選地，所述口服製劑為固體口服製劑或液體口服製劑。
[0014]優選地，所述口服製劑為片劑，優選在口腔崩解的片劑，所述片劑在口腔中於5-90秒內崩解。
[0015]優選地，所述口服製劑包含包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒用糖類包衣。
[0016]本發明又提供氯化鈣在製備能夠掩蔽吡格列酮或其鹽的苦味的藥物中的用途。
[0017]本發明的有益效果為:本發明採用氯化鈣作為苦味抑制劑，吡格列酮及其鹽的苦味被充分掩蔽，因此本發明的口服製劑可以非常容易的給藥，可用作對於病人有高度給藥順應性的藥物產品。本發明中，氯化鈣作為苦味抑制劑的用量比現有技術中相關苦味抑制劑的用量更少且效果明顯，降低了副作用的發生和程度。本發明的口服製劑可以通過將吡格列酮或其鹽與氯化鈣組合而容易地製備。當本發明的口服製劑為在口腔快速崩解的口服製劑時，該製劑極其適合用作對於吞咽藥物困難的病人(例如老人和兒童等)具有高度給藥順應性的藥物產品。

【具體實施方式】
[0018]下面將更詳細地說明本發明。
[0019]對於本發明的口服製劑所用的「吡格列酮或其鹽」，作為吡格列酮的鹽，可以提及藥理學可接受的鹽,例如酸加成鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽這樣的無機酸鹽，例如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、羥基乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽這樣的有機酸鹽等)。
[0020]吡格列酮及其鹽可以用通常在藥物領域、食品領域等使用的稀釋劑等稀釋。
[0021]卩比格列酮及其鹽的中值粒徑(mediansize)優選為0.5至25 μ m,更優選為I至20 μ m,尤其優選為I至10 μ m。通過採用這樣的中值粒徑，可以得到在溶出特性上有優勢的吡格列酮或其鹽的口服製劑。
[0022]對於用作製備本發明的口服製劑[包括在加工製備口服製劑的過程中通過粉碎得到的粉碎後的產品，通過與賦形劑(例如結晶纖維素)一起粉碎得到的混合的粉碎的產品等]的起始材料的吡格列酮或其鹽，優選採用上述優選的中值粒徑。即，在本發明的口服製劑的製備過程或製備後口服製劑的存儲過程中，通過吡格列酮或其鹽的凝集等，吡格列酮或其鹽的中值粒徑可以改變。所述粉碎通過使用製劑形成器，例如研缽、氣流研磨器、錘式研磨器、篩磨(P-3 ；Showa Kagaku Kikai Kosakusho C0., Ltd.)等進行。
[0023]在本說明書中，中值粒徑指通過50%重量分布或數量分布將顆粒分成粗顆粒和細顆粒的顆粒粒徑。中值粒徑可以通過例如雷射衍射粒徑分布檢測儀(如SYNPATECHEL0S-R0D0S顆粒分布儀)進行測量。
[0024]具有上述所需中值粒徑的吡格列酮或其鹽的分散性優選為「不超過總數10%的顆粒的粒徑為不大於0.1 μ m，且不超過總數10%的顆粒的粒徑為不小於1000 μ m」。
[0025]本發明的口服製劑中的吡格列酮或其鹽的含量，相對於100重量份的口服製劑，吡格列酮或其鹽的含量為0.01-60重量份，優選為0.01-40重量份。
[0026]當包含在固體製劑中時，「氯化鈣」的平均粒徑通常為0.1 - 1000 μ m，優選為
1- 500 μ m，更優選為5-150 μ m。平均粒徑通過雷射衍射粒徑分布檢測儀測量。尤其優選不超過500 μ m的平均粒徑。
[0027]本發明中所用的「氯化鈣」優選通過粉碎市售的「氯化鈣」得到。
[0028]在此，使用製劑形成器，例如例如研缽、氣流研磨器、錘式研磨器、篩磨等進行粉碎。
[0029]本發明的口服製劑中的氯化鈣的含量，相對於100重量份的口服製劑，所含的氯化鈣為0.001 - 0.6重量份。
[0030]而且，本發明的口服製劑中的氯化鈣的含量，相對於100重量份的吡格列酮或其鹽，所含的氯化鈣為0.01 -1重量份。[0031 ] 本發明的口服製劑可含有在製劑【技術領域】中常用的添加劑。作為添加劑，可以使用，例如，賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、pH調節劑、表面活性劑、穩定劑、矯味劑、甜味劑、香味劑、助流劑、液體介質等。這些添加劑以製劑【技術領域】中常用的量使用。而且，這些添加劑可以以適合的比例以其兩種或多種的混合物使用。
[0032]作為賦形劑，可以使用例如，糖類；結晶纖維素；澱粉，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、水稻澱粉、部分預膠化的澱粉、膠化澱粉、多孔澱粉等；無水磷酸鈣、沉澱的碳酸鈣、矽酸鈣和粉末纖維素。
[0033]對於糖類，可以使用例如，糖、澱粉糖、乳糖、蜜糖和糖醇。可以以適合的比例使用兩種或多種這些糖類的組合。對於糖，可以使用例如，蔗糖、糖基化蔗糖[偶聯糖(couplingsugar,商品名)]、寡聚果糖和帕拉金糖(palatinose)。對於澱粉糖,可以使用例如，葡萄糖、麥芽糖、粉末化的澱粉糖漿、澱粉糖漿和果糖。對於乳糖，可以使用例如，乳糖、異構化的乳糖(乳果糖)和還原乳糖(乳糖醇)。對於蜜糖，可以使用多種通常食用的蜜糖。對於糖醇，可以使用例如，山梨醇、D-甘露醇、麥芽糖醇、氫化葡萄糖糖漿、木糖醇、還原的巴拉金糖(reduced paratinose)、赤蘚糖醇和海藻糖。糖類優選為糖醇和乳糖,更優選為D-甘露醇和乳糖。
[0034]口服製劑中糖類的含量相對於每100重量份的口服製劑為例如10-90重量份，優選為40-85重量份。
[0035]相對於每I重量份的吡格列酮或其鹽，使用1-20重量份，優選為2-10重量份的糖類可以有效掩蔽吡格列酮或其鹽的苦味。
[0036]對於結晶纖維素，可以使用例如，CE0LUSKG801、KG802、PHlOl、PH102、PH301、PH302、PH-F20、RC-A591NF。其也包括微晶纖維素。使用結晶纖維素，可以得到具有適合製劑強度的口服製劑，其在口腔快速崩解方面非常優秀。
[0037]口服製劑中結晶纖維素的含量為，相對於每100重量份的口服製劑，例如，為
0.1-50重量份，優選0.5-40重量份，尤其優選1-25重量份。
[0038]對於崩解劑，可以使用例如，羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣(羧甲纖維素鈣)、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone);低取代的羥丙基纖維素(優選低取代的羥丙基纖維素，其具有的羥丙基含量為5-16wt%，如LH11、LH21、LH31、LH22、LH32、LH20、LH30、LH32、LH33(商品名，Shin-EtsuChemicalC0.，Ltd.製造)等)，和羥丙基澱粉。尤其是，優選交聯聚維酮，且優選KollidonCL、CL-F, CL-SF(商品名，BASFJAPANLTD.);且優選 PolyplasdoneXL(商品名，ISPJAPANLTD.)。使用交聯聚維酮，可以得到在口腔中快速崩解優異的口服製劑。
[0039]在口服製劑中，相對於100重量份的口服製劑，崩解劑的含量為例如，0.5-25重量份，優選1-15重量份。
[0040]對於粘合劑，可以使用例如，羥丙基纖維素(優選HPC-SSL、SL、L(商品名，NIPP0NS0DAC0.，LTD.))、羥丙基甲基纖維素、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)和阿拉伯膠粉末。其中，優選羥丙基纖維素。
[0041]對於潤滑劑，可以使用例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、脂肪酸的蔗糖酯和硬脂醯富馬酸鈉。其中，優選硬脂酸鎂。
[0042]對於著色劑，可以使用例如，食用色素如食品黃N0.5(日落黃，在美國稱作食品黃N0.6)、食品紅N0.2、食品藍N0.2等，食用色澱和氧化鐵黃。
[0043]對於pH調節劑，可以使用例如，檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽和胺基酸鹽。
[0044]對於表面活性劑,可以使用例如，十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30) 二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67) 二醇和聚氧乙烯氫化蓖麻油60。
[0045]對於穩定劑，可以使用例如，抗壞血酸鈉、生育酚、依地酸四鈉、煙醯胺、環糊精；鹼土金屬鹽(如，碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂)和丁基羥基茴香醚。
[0046]對於矯味劑，可是使用例如，抗壞血酸、檸檬酸(檸檬酸酐)、酒石酸和蘋果酸。
[0047]對於甜味劑，可以使用例如，阿司帕坦、乙醯舒泛鉀、索馬汀、糖精鈉和甘草酸二鉀。其中，優選阿司帕坦。
[0048]對於香味劑，可以使用例如，薄荷醇、薄荷油、檸檬油和香草醛。
[0049]對於助流劑，可以使用例如，輕質二氧化娃(light anhydrous silicic acid)和水合二氧化矽。在此，輕質二氧化矽可以為任何物質，其含有水合二氧化矽(Si02.ηΗ20) (η為整數)作為主要成分，且作為其具體實例，可以使用Sylysia320(商品名，FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.)，AER0SIL200 (商品名，NIPPON AEROSIL C0.，LTD.)等。
[0050]作為液體介質，可以使用水、乙醇、聚乙二醇400、丙二醇、丙三醇、濃縮甘油等。
[0051]當上述多種添加劑為固體時，添加劑的粒徑優選不超過500 μ m,這樣不容易引起口腔內的粗糙。
[0052]作為本發明的口服製劑的劑型，可以涉及例如，固體製劑和液體製劑。對於固體制齊U，可以涉及例如，片劑、膠囊、粉末、顆粒、錠劑等。其中，優選片劑。口服製劑的形狀沒有特別的限制，且可以為圓形、小膠囊、環形(doughnut)、長方形等中的任何一種。口服製劑可以被包衣劑包衣，且可以具有用於鑑別的標示和字母和進一步用於分開的刻線。作為包衣基質，可以使用例如，糖包衣基質、水溶性膜包衣基質、腸溶性膜包衣基質、緩釋膜包衣基質等。對於糖包衣基質，可以使用蔗糖和一種或多種選自下述物質的組合:滑石粉、沉澱的碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、支鏈澱粉、巴西棕櫚蠟等。
[0053]對於水溶性膜包衣基質，可以使用例如，纖維素聚合物，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成聚合物，如聚乙烯乙縮醛二乙氨基乙酷、氣基燒基甲基丙稀酸酷共聚物E [EudragitE (商品名)]、聚乙稀卩比略燒麗等；多糖，如支鏈澱粉等；等。
[0054]對於腸溶性膜包衣基質，可以使用例如，纖維素聚合物，如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯等；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸共聚物L[EudragitL(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD [EudragitL-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S [EudragitS (商品名)]等；天然存在的物質，如蟲I父等；等。
[0055]對於緩釋膜包衣基質，可以使用例如，纖維素聚合物，如乙基纖維素、醋酸纖維素等；丙烯酸聚合物，如氨基燒基甲基丙烯酸酯共聚物RS[EudragitRS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[EudragitNE(商品名)]等；等。
[0056]兩種或多種上述包衣基質可以以適合比例混合使用。而且，包衣時也可以使用包衣添加劑。
[0057]對於包衣添加劑,可以使用例如,光掩蔽劑和/或著色劑,如氧化鈦、滑石粉、氧化鐵(ferricoxide)等；增塑劑,如聚乙二醇、朽1檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等；有機酸,如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等；等。
[0058]對於液體製劑，可以使用，液體、混懸劑、糖漿、注射劑等。
[0059]本發明的口服製劑可以使用上述多種添加劑，根據製劑【技術領域】中使用的常規方法製備。
[0060]具體地，本發明的口服製劑可以通過將吡格列酮或其鹽，和氯化鈣以及上述多種添加劑混合而製備，且視需要壓模該混合物。
[0061]混合(包括制粒、乾燥、研磨等)以下述方法進行:例如，使用製劑形成器，如V-型混合器、轉鼓混合器(tumbler mixer)、高速攪拌制粒器(FM-VG-10 ；POffREX CORPORAT1N)、萬能捏合機(all-round kneader, Hata Tekkosho, C0., Ltd.)、流化床制粒乾燥器(LAB-1, FD-3S, FD-3SN ；POffREXCORPORAT10N)、箱式真空乾燥器(Kusunoki MachineryC0., Ltd.)、篩磨(P-3 ；Showa Kagaku Kikai Kosakusho C0., Ltd.)等。
[0062]壓模以下述方式進行，例如，通常使用單衝壓片器以3-35kN/cm2的壓力衝壓(KIKUSUI SEISAKUSH0 LTD.)、旋轉壓片器(KIKUSUI SEISAKUSH0 ltd.)、Auto-graph(Shimadzu Corporat1n)等。
[0063]本發明的口服製劑優選為在口腔中快速崩解的固體製劑(優選在口腔中崩解的片劑)。在此，性質「在口腔中快速崩解」指固體製劑在口腔中在短時間(如5-90秒)內崩解。在口腔中快速崩解的固體製劑在口腔中的崩解時間(對於固體製劑在健康男性和女性成人的口腔中被唾液完全崩解所需的時間)根據下述因素改變:固體製劑的劑型、大小等，當固體製劑為片劑時，該時間為，例如，通常約5-90秒，優選5-60秒，更優選5-30秒。
[0064]在口腔中快速崩解的固體製劑作為容易向具有吞咽藥物困難的人例如老人和JL童給藥的製劑用於預防或治療多種疾病是有用的，或作為在緊急情況中對於普通成人安全的製劑是有用的。
[0065]本發明的口服製劑的硬度(通過片劑硬度檢測器檢測的值)約為優選15-200N，更優選 15-150N。
[0066]本發明的口服製劑的特別優選的實例包括下述的製劑(I)和製劑(2)。
[0067]製劑(I):
[0068]口服製劑，其包含:吡格列酮或其鹽和氯化鈣，該口服製劑包含包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒被糖類包衣。
[0069]S卩，作為本發明的口服製劑的製劑(I)為下述製劑，其中包含在該口服製劑中的吡格列酮或其鹽以「包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒被糖類包衣」狀態的存在，其中氯化鈣可以包含在包衣顆粒的裡面或外面。
[0070]對於「包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒被糖類包衣」中使用的糖類，可以示例性地使用上述添加劑。其中，優選乳糖。相對於每100重量份的製劑(I)，糖類的含量為例如，5-80重量份,優選10-50重量份。
[0071]對於製劑(I)，「包含吡格列酮或其鹽的顆粒」(在本發明的說明書中有時簡寫為「本發明的顆粒」)可以通過制粒吡格列酮或其鹽和根據需要的添加劑而製備。制粒後，視需要，可以進行操作，如乾燥、研磨等。
[0072]所述添加劑優選為賦形劑(如，結晶纖維素、乳糖)、崩解劑(如，羧甲基纖維素鈣)、粘合劑(如，羥丙基纖維素)、著色劑(如，氧化鐵黃)等。
[0073]在本發明的顆粒中，相對於每100重量份的本發明的顆粒，吡格列酮或其鹽的含量為優選0.1-60重量份,更優選1-40重量份。
[0074]在製劑(I)中，相對於每100重量份的製劑(I)，本發明的顆粒的含量為例如，1-100重量份，優選5-90重量份。
[0075]本發明的顆粒優選為下述顆粒，其由吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和乳糖)、崩解劑(優選羧甲基纖維素鈣)和粘合劑(優選羥丙基纖維素)，和任選含有著色劑(優選氧化鐵黃)組成。
[0076]本發明的顆粒更優選為通過下述方法得到的制粒產物，所述方法為用粘合劑(優選羥丙基纖維素)和著色劑(優選氧化鐵黃)的溶劑(優選水)分散體將吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和乳糖)和崩解劑(優選羧甲基纖維素鈣)制粒。著色劑可以從制粒產物中略去。
[0077]上述分散體可以為任何溶液和混懸液，且在本發明說明書中，溶液和混懸液都包括在「分散體」內。
[0078]包含在製劑(I)中的「包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒被糖類包衣」(在本發明說明書中有時簡稱「本發明的包衣顆粒」)可以通過用糖類以及視需要的添加劑包衣本發明的顆粒而製備。
[0079]添加劑優選為粘合劑(如，羥丙基纖維素)、著色劑(如，氧化鐵黃)等。
[0080]本發明的包衣顆粒不僅包括本發明的顆粒完全(本發明顆粒的總表面積的100%)被糖類包衣的包衣顆粒，而且還包括本發明的顆粒部分(不少於本發明顆粒整個表面積的30%，優選不少於本發明顆粒總表面積的50% )被糖類包衣的包衣顆粒。
[0081]在製劑(I)中，相對於每100重量份製劑(I)，本發明包衣顆粒的含量為，例如，1-100重量份，優選5-90重量份。
[0082]本發明的包衣顆粒優選為下述包衣顆粒，其由吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和乳糖)、崩解劑(優選羧甲基纖維素鈣)、粘合劑(優選羥丙基纖維素)和糖類(優選乳糖)，和任選還包含著色劑(優選氧化鐵黃)組成。
[0083]本發明的包衣顆粒更優選為:
[0084]I)通過下述方法得到的制粒產物:用糖類(優選乳糖)、粘合劑(優選羥丙基纖維素)和著色劑(優選氧化鐵黃)的溶劑(優選水)分散體將吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和乳糖)和崩解劑(優選羧甲基纖維素鈣)進行制粒；
[0085]2)通過下述方法得到的制粒產物:相繼用粘合劑(優選羥丙基纖維素)和著色劑(優選氧化鐵黃)的溶劑(優選水)分散體，和粘合劑(優選羥丙基纖維素)和糖類(優選乳糖)的溶劑(優選水)分散體將吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和乳糖)和崩解劑(優選羧甲基纖維素鈣)制粒；
[0086]3)通過下述方法得到的制粒產物:用粘合劑(優選羥丙基纖維素)和著色劑(優選氧化鐵黃)的溶劑(優選水)分散體將吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和乳糖)和崩解劑(優選羧甲基纖維素鈣)制粒，且將得到的制粒產物用糖類(優選乳糖)包衣；等。
[0087]著色劑可以從上述I)的制粒產物，上述2)的制粒產物和上述3)的包衣顆粒中省略。
[0088]製劑(I)可以通過將本發明的包衣顆粒與根據需要的添加劑混合，並視需要壓模該混合物而製備。
[0089]所述添加劑優選為賦形劑(如結晶纖維素和甘露醇)、崩解劑(如交聯聚維酮)、甜味劑(如阿司帕坦)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、著色劑(如氧化鐵黃)等。
[0090]製劑⑴優選為下述的固體製劑，其由吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、氯化鈣、賦形劑(優選結晶纖維素、乳糖和甘露醇)、崩解劑(優選羧甲基纖維素鈣和交聯聚維酮)、粘合劑(優選羥丙基纖維素)、糖類(優選乳糖)和潤滑劑(優選硬脂酸鎂)，且任選還包含著色劑(優選氧化鐵黃)和/或甜味劑(優選阿司帕坦)組成。
[0091]製劑(I)更優選為通過下述方法得到的固體製劑(優選片劑)，所述方法為:將選自上述I)制粒產物、上述2)制粒產物和上述3)包衣顆粒中之一的顆粒與氯化鈣、賦形劑(優選結晶纖維素和甘露醇)、崩解劑(優選交聯聚維酮)、甜味劑(優選阿司帕坦)、潤滑劑(優選硬脂酸鎂)和著色劑(優選氧化鐵黃)混合，並壓模(優選壓片)所得混合物。甜味劑和/或著色劑可以從固體製劑中省略。
[0092]製劑(2):
[0093]固體製劑，其由吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、氯化鈣、賦形劑(優選結晶纖維素和甘露醇)、崩解劑(優選交聯聚維酮)、粘合劑(優選羥丙基纖維素)、糖類(優選乳糖)和潤滑劑(優選硬脂酸鎂)，並任選還包含著色劑(優選氧化鐵黃)組成。
[0094]製劑(2)優選為通過下述方法得到的固體製劑(優選片劑)，所述方法為:用氯化鈣和著色劑(優選氧化鐵黃)的溶劑(優選水)分散體，將吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和甘露醇)和崩解劑(優選交聯聚維酮)制粒，將得到的制粒產物與糖類(優選乳糖)和潤滑劑(優選硬脂酸鎂)混合，並將得到的混合物壓模(優選壓片)。著色劑可以從固體製劑中省略。
[0095]在本說明書中，「顆粒(particles) 」指通過溼法制粒方法、幹法制粒方法或加熱制粒方法將起始物質(如粉末的、大塊的、液體的或熔融的物質等)制粒，得到的均一形狀和大小的物質。對於「顆粒」，可以涉及例如，粉末、細粒子(fine granule)和粒子(granule)。
[0096]S卩，在製劑的粒徑檢測中，粉末的粒徑優選為「全部數量通過#18 (850 μ m)篩，且不超過全部數量的5%不能通過#30 (500 μ m)篩」,在粉末的上述粒徑範圍內，細粒子(fine granule)的粒徑優選為「不超過全部數量的10 %通過#200 (75 μ m)篩」，粒子(granule)的粒徑優選為「全部數量通過#10 (1700 μ m)篩,不超過全部數量的5%不能通過#12 (1400 μ m)篩，且不超過全部數量的15%通過#42 (355 μ m)篩」。
[0097]在本發明中，「顆粒(particles) 」的平均粒徑通常為44-2000 μ m,優選75-1000 μ m0本文所用的平均粒徑是通過例如通過雷射衍射顆粒分布儀(如，SYNPATECHEL0S-R0D0S顆粒分布儀)測量的值。
[0098]在本發明的口服製劑的製備過程中(例如，壓模步驟)，本發明說明書中的「顆粒」可表現不同形狀和大小。
[0099]在本發明的口服製劑中，優選上述製劑(I)，尤其是含有上述2)的制粒產物或上述3)的包衣顆粒的製劑(I)，因為它提供了優異的保存穩定性的優異作用，且製劑品質不隨時間改變(如，退色；隨時間改變的吡格列酮或其鹽的溶出性質)。
[0100]而且，由於製劑(I)表現出優異的可生產性，例如對於壓片等時不粘衝或粘模，因此適合工業生產。
[0101]而且，製劑(I)表現出優異的性質，即在各個製劑(例如，多個片劑)之間吡格列酮或其鹽的溶出行為僅產生很小的變化。
[0102]本發明的口服製劑能夠安全地以口服方式向哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔、貓、狗、牛、馬、猴、人)給藥。
[0103]本發明的口服製劑的劑量根據給藥的對象、疾病的嚴重程度等變化，所述劑量選自能夠產生有效量的吡格列酮或其鹽的範圍。本發明的口服製劑的劑量，例如，對於成人(體重60kg)以卩比格列酮計通常為7.5 - 60mg/天,優選15 - 60mg/天,其可以每天分為2-3部分給藥。
[0104]當本發明的口服製劑為在口腔中崩解的固體製劑時(優選口服崩解的片劑)，該固體製劑可以不需要水給藥，或用適量的水給藥。此外，固體製劑也可以以在口腔中不崩解的形式給藥。
[0105]本發明的口服製劑用作，例如，預防或治療下述疾病的藥物，所述疾病如糖尿病(如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、高脂血症(如，高甘油三酸酯血症、高膽固醇血症、低HDL-膽固醇血症、餐後高脂血症)、葡萄糖耐量受損(IGT)、糖尿病併發症[如，神經病、腎病、視網膜病、白內障、大血管病變、骨質減少、糖尿病高滲性昏迷、感染(如，呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口乾燥、聽覺減退、腦血管疾病、外周血循環疾病等]、肥胖症、骨質疏鬆、惡病質(如,癌性惡病質、結核性惡病質、糖尿病性惡病質、血液病性惡病質、內分泌性惡病質、感染性惡病質或由獲得性免疫缺乏綜合症引起的惡病質)、脂肪肝、高血壓、多囊性卵巢症候群、腎臟病(如，糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎變病綜合症、高血壓性腎硬化、末端腎病症(terminalrenaldisorder))、肌肉萎縮症、心臟梗塞、心絞痛、腦血管疾病(如，腦梗塞、腦卒中)、胰島素抵抗綜合症、X綜合症、代謝障礙症候群、高胰島素血症、高胰島素血症引起的感覺障礙、腫瘤(例如，白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌)、過敏性腸症候群、急性或慢性腹瀉、炎性疾病[如，阿爾茨海默病、慢性關節風溼病、變形性脊椎炎、骨關節炎、腰痛、痛風、手術後或創傷性炎症、浮腫復原(regress1nofpuffiness)、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝)、肺炎、胰腺炎、炎性結腸炎、潰瘍性結腸炎]、內臟肥胖綜合症、血管硬化(如，動脈粥樣硬化)、多發性硬化、膿毒症、牛皮癬、帕金森病、特應性皮炎等；或上述多種疾病的二級預防(如，心血管事件，如心臟梗塞等的二級預防)和抑制疾病發展(如，抑制從葡萄糖耐受受損發展成糖尿病、抑制糖尿病患者發展成血管硬化)。
[0106]本發明的口服製劑可以與除吡格列酮或其鹽外的活性成分(下文中有時簡寫成並用成分)組合使用。在這種情況中，給藥吡格列酮或其鹽的時間和給藥並用成分的時間不受限制，且它們可以同時或以錯開的方式向受試者給藥。而且，本發明的口服製劑和並用成分可以作為兩種製劑(各自含有活性成分)或作為單一製劑(含有兩種活性成分)向給藥受試者給藥。
[0107]並用成分的劑量可以根據臨床使用的劑量適當確定。
[0108]以這種方式使用並用成分提供了下述優異的效果，如I)增強了本發明的口服製劑或並用成分的作用(藥物產生了協同作用)，2)降低了本發明的口服製劑或並用成分的劑量(與單獨給藥相比降低了藥物的劑量)，3)降低了本發明的口服製劑或並用成分的副作用(secondary act1n)，等。
[0109]對於本發明的口服製劑的並用成分，可以涉及例如，對於糖尿病的治療藥物(吡格列酮或其鹽除外)、糖尿病併發症的治療藥物、高脂血症的治療藥物、抗高血壓藥、抗肥胖藥、利尿藥、抗血栓藥等。這些活性成分可以為低分子量的化合物，或高分子量的蛋白質，多肽，抗體，疫苗等。而且，可以以適合的比例混合使用兩種或多種活性成分。
[0110]本發明還提供了「吡格列酮或其鹽的苦味抑制劑，其包含氯化鈣」和「氯化鈣在抑制吡格列酮或其鹽的苦味中的用途」。
[0111]相對於100重量份的吡格列酮或其鹽，所含的氯化鈣為0.01 -1重量份。
[0112]上述苦味抑制劑能夠明顯抑制在「含有吡格列酮或其鹽的口服製劑」如上述本發明的口服製劑等中的吡格列酮或其鹽的苦味。
[0113]下面通過參考例、實施例、對比例和實驗例詳細解釋本發明，其不能理解為限制性的。
[0114]參考例I
[0115]使用鹽酸吡格列酮、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、乳糖和硬脂酸鎂，且通過流化床制粒、研磨和混合步驟，得到混合粉末，其包含鹽酸吡格列酮(27.6份)、羥丙基纖維素(2.5份)、羧甲基纖維素鈣(6份)、乳糖(63.6份)和硬脂酸鎂(0.3份)。
[0116]實施例1
[0117]將氯化鈣(在研缽中粉末化，然後通過80目篩，得到篩得產物，平均粒徑:90 μ m(SYNPATEC HEL0S-R0D0S顆粒分布儀)，0.012g)和參考例I中得到的混合粉末(8.0g)混合得到混合粉末。
[0118]實施例2
[0119]除了氯化鈣的量為0.008g,以與實施例1中相同的方式得到混合粉末。
[0120]實施例3
[0121]除了氯化鈣的量為0.004g,以與實施例1中相同的方式得到混合粉末。
[0122]對比例I
[0123]將氯化鈉(在研缽中粉末化，然後通過80目篩，得到篩得產物，平均粒徑:90 μ m(SYNPATECHEL0S_R0D0S顆粒分布儀)，1.2g)和參考例I中得到的混合粉末(8.0g)混合得到混合粉末。
[0124]對比例2
[0125]除了氯化鈉的量為0.Sg,以與對比例I中相同的方式得到混合粉末。
[0126]對比例3
[0127]除了氯化鈉的量為0.4g，以與對比例I中相同的方式得到混合粉末。
[0128]實驗例
[0129]通過使用健康成人的功能檢測，對於參考例、實施例和對比例中得到的混合粉末，評價鹽酸吡格列酮的苦味。根據下述標準評價苦味。
[0130]1.太古而不能保持在口中
[0131]2.苦但可以忍受
[0132]3.幾乎不苦
[0133]4.不苦
[0134]結果不於表1中。在該表中的苦味表不為η = 10的平均值。
[0135]表1
[0136]

【權利要求】
1.一種吡格列酮的苦味抑制劑，其特徵在於，所述抑制劑包含氯化鈣作為有效成分。
2.—種口服製劑，包含吡格列酮或其鹽，和氯化鈣。
3.根據權利要求2所述的口服製劑，其特徵在於，相對於100重量份的吡格列酮或其鹽，所含的氯化鈣為0.01 -1重量份。
4.根據權利要求2所述的口服製劑，其特徵在於，相對於100重量份的口服製劑，吡格列酮或其鹽的含量為0.01-60重量份，優選為0.01-40重量份。
5.根據權利要求2所述的口服製劑，其特徵在於，相對於100重量份的口服製劑，所含的氯化鈣為0.001 - 0.6重量份。
6.根據權利要求2-5任一項所述的口服製劑，其特徵在於，所述吡格列酮或其鹽的中值粒徑為0.5-25 μ m,優選為1-20 μ m,更優選為1-10 μ m。
7.根據權利要求2-6任一項所述的口服製劑，其特徵在於，所述口服製劑為固體口服製劑或液體口服製劑。
8.根據權利要求2-7任一項所述的口服製劑，其特徵在於，所述口服製劑為片劑，優選在口腔崩解的片劑，所述片劑在口腔中於5-90秒內崩解。
9.根據權利要求2-7任一項所述的口服製劑，其特徵在於，所述口服製劑包含包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒用糖類包衣。
10.氯化鈣在製備能夠掩蔽吡格列酮或其鹽的苦味的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/4439GK104174022SQ201410473474
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年9月16日 優先權日:2014年9月16日
【發明者】朱忠良 申請人:朱忠良