用於預防和治療相關病症而作為5－ht2a血清素受體調節劑的二芳基和芳基雜芳基脲衍生物的製作方法

2023-05-26 16:35:01 4

>識別符受體SEQ.ID.N圖AP-35-HT2A276aAP-35-HT2A286b適應症與預防與/或治療的方法除了本文所揭示的5-HT2A受體活性調節劑的前述有益用途以外，據信本文所揭示的化合物也可用於治療多種其它疾病和病症，並改善其症狀。所述用途包括(但不限於)下列治療1.抗血小板療法(5-HT2A調節的血小板凝集)抗血小板藥劑(抗血小板劑)用於對多種病症開藥。例如，在冠狀動脈疾病中，其用於協助存在發生阻塞性血栓(例如冠狀動脈栓塞)風險的患者預防心肌梗塞或中風。關於心肌梗塞(心臟病發作)，由於冠狀血管的阻塞而導致心肌無法接受充足的富氧血液。如果在心臟病發作的同時或其後立即(優選30分鐘內)使用抗血小板劑，那麼可減少對心臟的損害。暫時性腦缺血發作(「TIA」或「小中風」)是由於經過動脈的血液流量減小而使流到腦部的氧短暫中斷，通常是由於阻塞性血栓引起。已發現抗血小板藥物可有效防止TIA。心絞痛是一種突發但經常會反覆發作的胸部疼痛、壓迫或不適，主要由於流至心臟某些部位的富氧血流不足(局部缺血)引起。對於患有心絞痛的患者來說，抗血小板療法可減小心絞痛的影響以及心肌梗塞的風險。中風是腦部無法接收充足的富氧血液而引起的事件，通常是由於血栓導致腦血管阻塞引起。在高危患者中，已發現定期使用抗血小板劑可防止引起初次或二次中風的血栓形成。血管成形術是一種用於打開由血栓阻塞的動脈的基於導管的技術。無論此程序後是否立即執行擴張以保持動脈敞開，抗血小板劑都可在所述程序後降低其它血栓形成的風險。冠狀動脈搭橋手術是一種手術程序，其中自身體的其它部位取得動脈或靜脈，並將其移植至已堵塞的冠狀動脈上，使血流繞開所述阻塞且經過新近連接的血管。在所述程序後，抗血小板劑可降低二次血栓形成的風險。心房纖維顫動是最常見的持續不規則心律(心律不齊)類型。每年約有兩百萬美國人受到心房纖維顫動的困擾。關於心房纖維顫動，心房(心臟上室)快速發出電訊號，其將引起心臟顫動，而不是常規收縮。因此導致異常快速且極度不規則的心跳。當心臟纖維顫動發作後使用抗血小板劑時，其可減小心臟中血栓形成並流至腦部(栓塞)的風險。5-HT2A受體表達於血管平滑肌上，且在凝結期間，由經活化的血小板所釋放的5-HT會引起血管收縮與其它血小板的活化。有證據顯示，5-HT2A反相拮抗劑將抑制血小板凝集，且因此可用作抗血小板療法的潛在治療(參見Satimura.K等人的《臨床心血管雜誌》(ClinCardiol)，2002年1月，25(1)28-32；以及Wilson，H.C等人，《凝血》(ThrombHaemost)，1991年9月2日，66(3)355-60)。本文所揭示的5-HT2A反相激動劑在例如(且不限於)上文所描述的適應症中對凝集血小板的血管收縮產物起到拮抗作用，從而向需要抗血小板療法的患者提供了微循環的有益改善。因此，在某些實施例中，本發明提供用於減少有需要的患者的血小板凝集的方法，所述方法包含向所述患者投用包含本文所揭示的5-HT2A反相激動劑的組合物。在其它實施例中，本發明提供用於治療冠狀動脈疾病、心肌梗塞、暫時性腦缺血發作、心絞痛、中風、心房纖維顫動或上述任何疾病的症狀的方法，所述方法包含向所述患者投用包含本文所揭示的5-HT2A反相激動劑的組合物。在其它實施例中，本發明提供用於降低血管成形術或冠狀動脈搭橋手術患者或患有心臟纖維顫動的患者的血栓形成風險的方法，所述方法包含當存在所述風險時，向所述患者投用包含本文所揭示的5-HT2A反相激動劑的組合物。2.哮喘已提議，5-HT(5-羥色胺)在急性哮喘的病理生理學方面起到重要的作用(參見Cazzola.M.和Matera.M.G.的TIPS，2000，21，13；以及DeBie，J.J.等人的《英國製藥雜誌》(BritishJ.Pharm.)，1998年，124，857-864)。本文所揭示的本發明化合物用於治療哮喘且用於治療其症狀。因此，在某些實施例中，本發明提供用於治療需要所述治療的患者的哮喘的方法，所述方法包含向所述患者投用包含本文所揭示的5-HT2A反相激動劑的組合物。在其它實施例中，本發明提供用於治療需要所述治療的患者的哮喘症狀的方法，所述方法包含向所述患者投用包含本文所揭示的5-HT2A反相激動劑的組合物。3.躁動躁動是公認的伴隨一系列症狀的行為症候群，其包括敵意、極度興奮、衝動控制差、緊張和不合作等(參見Cohen-MansfieldJ和Billig，N.(1986年)，《老年人的躁動行為》(AgitatedBehaviorsintheElderly)，《I.A概念綜述》(I.AConceptualReview)，《美國老年病學會雜誌》(AmGeriatrSoc)，34(10)711-721)。躁動常見於老年人且經常與痴呆症有關，例如下列疾病所引起的痴呆症阿爾茲海默氏病、萊維小體症、帕金森氏病和亨廷頓氏病，其都為神經系統的退化疾病；以及影響血管的疾病，例如中風，或由腦部多次中風引起的多發梗塞性痴呆症，也可誘發痴呆症。阿爾茲海默氏病佔所有痴呆症的約50至70％(參見KossE等人(1997年)《利用Cohen-Mansfield躁動目錄進行的阿爾茲海默氏病患者躁動模式評估》(AssessingpatternsofagitationinAlzheimer′sdiseasepatientswiththeCohen-MansfieldAgitationInventory)，《阿爾茲海默氏病合作研究》(TheAlzheimer′sdiseaseCooperativeStudy)，《阿爾茲海默氏病相關病症11》(AlzheimerdisAssocdisord11)(第2增補版)S45-S50)。據估計，65歲及65歲以上有百分之五且80歲及80歲以上有多達百分之二十的人受到痴呆症影響；在所述患者中，近半數的人顯示出行為失常，例如躁動、精神錯亂和突發暴力。躁動行為也可見於認知正常的老年人，且可能由其所患的精神病症而不是痴呆症引起。在療養院和其它輔助護理機構，通常使用例如氟哌啶醇的抗精神病藥物來治療躁動。有證據顯示，作用於腦部5-HT2A受體的藥劑具有減少患者躁動的效用，包括阿爾茲海默氏痴呆症的患者(參見Katz，I.R.等人，《臨床精神病雜誌》(JClinPsychiatry)1999年2月，60(2)107-115；以及Street，J.S.等人，《精神病雜誌》(ArchGenPsychiatry)2000年10月，57(10)968-976)。本文所揭示的本發明化合物可用於治療躁動與其症狀。因此，在某些實施例中，本發明提供用於治療需要所述治療的患者的躁動的方法，所述方法包含向所述患者投用包含本文所揭示的5-HT2A反相激動劑的組合物。在某些實施例中，躁動是由精神病症而不是痴呆症引起。在某些實施例中，本發明提供用於治療患有痴呆症的患者的躁動或其症狀的方法，所述方法包含向所述患者投用包含本文所揭示的5-HT2A反相激動劑的組合物。在所述方法的某些實施例中，痴呆症是由神經系統退化性疾病引起，例如(且不限於)阿爾茲海默氏病、萊維小體症、帕金森氏病和亨廷頓氏病；或由影響血管的疾病引起，包括(但不限於)中風和多發梗塞性痴呆症。在某些實施例中，本發明提供用於治療需要所述治療的患者的躁動或其症狀的方法，其中所述患者為認知正常的老年患者，所述方法包含向所述患者投用包含本文所揭示的5-HT2A反相激動劑的組合物。4.使用氟哌啶醇治療精神分裂症與其它病症的輔助療法精神分裂症是一種未知病因的精神病症，其通常首次出現於早期成年期，其特徵在於多種特徵、精神症狀、病程、發展階段以及社會行為與工作能力低於以前達到的最高水平的退化。特徵精神症狀為思想內容病症(重複、片斷、不連貫、不真實或簡單的妄想內容或迫害想法)和智力病症(缺乏關聯、想像飛躍、不連貫甚至缺乏理解力)，以及認知病症(幻覺)、情感病症(膚淺或不恰當的情感)、自我認知病症、意志和衝動病症、人際關係病症以及精神運動性病症(例如緊張症)。其它症狀也與所述病症相關聯。(參見《美國統計學和診斷手冊》(AmericanStatisticalanddiagnosticHandbook))。氟哌啶醇(好度(Haldol))是一種有效的多巴胺D2受體拮抗劑。其廣泛用於對急性精神分裂症症狀處方，並對精神分裂症陽性症狀的治療尤其有效。然而，好度並不能有效治療精神分裂症的陰性症狀，甚至可能誘發陰性症狀及認知障礙，根據本發明的某些方法，將反相激動劑與好度同時用藥將極為有益，其能使用低劑量的好度而不損失其對於陽性症狀的治療效用，同時也減少或消除了對陰性症狀的誘發作用，延長患者精神分裂症復發的間隔。氟哌啶醇主要用於治療各種行為病症、藥物誘發的精神病、興奮型精神病、杜雷特氏症候群、情緒病症、精神病(器質性及NOS精神病)、精神病症、精神病、精神分裂症(急性、慢性及NOS精神分裂症)。其它用途包括自閉症、亨廷頓氏舞蹈病以及由化療與化療抗體所引起的噁心和嘔吐的治療。將本文所揭示的5-HT2A反相激動劑與氟哌啶醇組合用藥也可提供對所述病症的有效治療。在某些實施例中，本發明提供用於治療行為病症、藥物誘發的精神病、興奮型精神病、杜雷特氏症候群、情緒病症、精神病(器質性與NOS精神病)、精神病症、精神病、精神分裂症(急性、慢性及NOS精神分裂症)的方法，所述方法包含向所述患者投用多巴胺D2受體拮抗劑與本文所揭示的5-HT2A反相激動劑。在某些實施例中，本發明提供用於治療行為病症、藥物誘發的精神病、興奮型精神病、杜雷特氏症候群、情緒病症、精神病(器質性與NOS精神病)、精神病症、精神病、精神分裂症(急性、慢性及NOS精神分裂症)的方法，所述方法包含向所述患者投用氟哌啶醇與本文所揭示的5-HT2A反相激動劑。在某些實施例中，本發明提供用於治療自閉症、亨廷頓氏舞蹈病或由化療或化療抗體引起的噁心和嘔吐的方法，所述方法包含向所述患者投用多巴胺D2受體拮抗劑與本文所揭示的5-HT2A反相激動劑。在某些實施例中，本發明提供用於治療自閉症、亨廷頓氏舞蹈病或由化療或化療抗體引起的噁心和嘔吐的方法，所述方法包含向所述患者投用氟哌啶醇與本文所揭示的5-HT2A反相激動劑。在其它實施例中，本發明提供用於治療需要所述治療的患者的精神分裂症的方法，所述方法包含向所述患者投用多巴胺D2受體拮抗劑與本文所揭示的5-HT2A反相激動劑。所述多巴胺D2受體拮抗劑優選氟哌啶醇。多巴胺D2受體拮抗劑可與5-HT2A反相拮抗劑同時投用，或其可於不同的時間內分別投用。所屬
技術領域：
的技術人員將易於判定最能有效降低或消除氟哌啶醇的毒副作用的適當用藥方式。在某些實施例中，氟哌啶醇與5-HT2A反相激動劑可以單一劑型投用，在其它實施例中，其可以獨立劑型投用。本發明進一步提供用於緩解通過向患有精神分裂症的患者投用氟哌啶醇而誘發的精神分裂症的陰性症狀的方法，所述方法包含向所述患者投用如本文所揭示的5-HT2A反相激動劑。5.睡眠病症據美國睡眠基金會(NationalSleepFoundation)於2002年進行的美國睡眠普查(SleepInAmericaPoll)所報導，所調查的成年人中超過半數(58％)表示，在過去的一年裡每周至少數晚會出現一種或一種以上的失眠症狀。此外，約十分之三(35％)的人表示，每晚或幾乎每晚都出現類似失眠的症狀。正常的睡眠周期和睡眠結構可由多種生理以及環境影響打亂。根據國際睡眠病症分類(theInternationalClassificationofSleepdisorders)，約存在80種類型的睡眠病症。在所述睡眠病症中，本發明的化合物對(例如)下列睡眠病症中的任一種或多種都有效(ICSD-國際睡眠病症分類(InternationalClassificationofSleepDisorders)《診斷和代碼指南》(diagnosticandCodingManual)，診斷分類督導委員會(diagnosticClassificationSteeringCommittee)，美國睡眠病症協會(AmericanSleepdisordersAssociation)，1990年)A.睡眠障礙a.內因性睡眠病症心理生理性失眠、主觀感覺型失眠、特發性失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停症候群、中樞性睡眠呼吸暫停症候群、中樞性肺泡換氣不足症候群、周期性肢體活動病症、多動腿症候群及NOS內因性睡眠病症。b.外因性睡眠病症睡眠衛生不良、環境性睡眠病症、高空性失眠、睡眠調節障礙、睡眠不足症候群、設限性睡眠病症、設限性睡眠病症、夜食(夜飲)症候群、催眠藥物依賴性睡眠病症、興奮劑依賴性睡眠病症、酒精依賴性睡眠障礙及NOS外因性睡眠病症。c.晝夜節律性睡眠病症時區改變(飛機時差)症候群、倒班工作睡眠病症、不規律的睡眠-覺醒模式、睡眠相延遲症候群、睡眠相提前症候群、非24小時睡眠-覺醒模式及NOS晝夜節律性睡眠病症。B.深度睡眠狀態a.覺醒病症錯亂性喚醒、夢遊症和夜驚。b.睡眠-覺醒轉換病症節律性運動病症、睡驚、夢囈和夜間腿部痛性痙攣。C.內科/精神病症相關的睡眠病症a.與精神病症相關精神病、情緒病症、焦慮症、恐慌症和酒精中毒。a.與神經性病症相關腦退化病症、痴呆症、帕金森氏病、致死性家族性失眠症、睡眠相關性癲癇、睡眠的電癲癇持續狀態和睡眠相關性頭痛。c.與其它內科病症相關睡眠病、夜間心臟缺血、慢性阻塞性肺病、睡眠相關性哮喘、睡眠相關性胃食道反流、消化性潰瘍病、纖維織炎症候群、骨性關節炎、類風溼性關節炎、纖維肌痛和術後睡眠病症。喪失睡眠的影響不僅僅在於日間過度嗜睡。據報導，長期睡眠可導致壓力、焦慮、抑鬱以及內科疾病的水平的升高(參見美國國家健康學會(NationalInstitutesofHealth)，《國家心臟、肺以及血液學會，失眠症情況表》(NationalHeart，Lung，andBloodInstitute，InsomniaFactsSheet)，1995年10月)。初步證據也顯示，患有引起睡眠時間顯著減少的睡眠病症也可有助於增加因免疫抑制而易感染心血管併發症，例如高血壓、心律不齊、中風和心肌梗塞、葡萄糖耐受不足、增加肥胖和代謝症候群。本發明的化合物因改善睡眠品質而可用於預防或緩解所述症狀。治療大部分睡眠病症的最常用藥物種類為苯並二氮平類，但苯並二氮平類的副作用概況包括日間鎮靜、行動協調力降低及認知損害。此外，美國國家健康協定學會(theNationalInstitutesofHealthConsensus)在1984年關於睡眠誘導藥與失眠症的研討會已提出使用方針，由於考慮到藥物的濫用、依賴、戒斷困難及藥效後復發失眠的可能性，並不鼓勵持續服用此類鎮靜-安眠藥超過4至6周。因此，需要有一種治療失眠且較之目前所使用的藥物更有效與/或具有更低副作用的藥劑。而且，苯並二氮平類雖然用於誘發睡眠，但對維持睡眠狀態、鞏固睡眠或慢波睡眠無效或功效極低。因此，目前還無法較好地治療睡眠維持病症。對與本發明的化合物具有相似作用機制的藥物所進行的臨床研究顯示，就正常、健康的志願者以及患睡眠病症和情緒病症的患者來說，無論主觀還是客觀上睡眠指標都有了顯著改善[SharpleyAL等人，《人類的慢波睡眠5HT2A和5HT2c受體的作用》(SlowWaveSleepinHumansRoleof5HT2Aand5HT2cReceptors)，《神經藥理學》(Neuropharmacology)，1994年，33(3/4)卷467-71；WinokurA等人，《米氮平(Mirtazapine)對於抑鬱患者睡眠連續和睡眠結構的急性作用初步研究》(AcuteEffectsofMirtazapineonSleepContinuityandSleepArchitectureinDepressedPatientsAPilotStudy)，《生物精神病學會》(SocofBiolPsych)，2000年，48卷75-78；以及LandoltHP等人，《血清素-2受體與人類睡眠EFG能量圖譜上選擇性拮抗劑的作用》(Serotonin-2ReceptorsandHumanSleepEffectofSelectiveAntagonistonEEGPowerSpectra)，《神經生理藥理學》(Neuropsychopharmacology)，1999年，21(3)卷455-66]。某些睡眠病症有時會與其它症狀同時出現，因此所述症狀可由式(I)的化合物治療。例如(且不限於)，患有情緒病症的患者通常會患有可由式(I)的化合物治療的睡眠病症。使用一種藥物(如本發明的化合物)來治療兩種或兩種以上現有或潛在症狀會比使用兩種或兩種以上藥物治療疾病成本更經濟、更有效且副作用更低。本發明的目的是提供一種治療睡眠病症地治療劑。本發明的另一目的是提供一種可用於治療兩種或兩種以上病症(其中所述病症之一為睡眠病症)的藥劑。本文所描述的本發明化合物可單獨使用或與溫和的睡眠引發劑(意即抗組胺藥物)組合使用。睡眠結構睡眠包含兩種生理狀態非快速眼動(NREM)和快速眼動(REM)睡眠。NREM睡眠由四個階段組成，每一階段的特徵為腦波模式逐漸變慢，而較慢的腦波模式預示著較深的睡眠。所謂的δ睡眠，即第三和第四階段NREM睡眠，是最深且最能振奮精神的睡眠類型。許多患有睡眠病症的患者並不能充分的達到有助于振奮精神的第三及第四階段睡眠。在臨床術語中，患者的睡眠模式被稱作片段化睡眠，意謂所述患者睡眠時的大部分時間都在第1和第2階段(半清醒)與清醒之間交替，而且僅極少時間進入深睡眠。如本文使用的術語「片斷化睡眠結構」意謂個體(例如睡眠病症患者)的大部分睡眠時間都處於NREM睡眠的第1和第2階斷，只需有限的外部刺激即可輕易地將患者自淺睡眠期喚醒而使其處於清醒狀態。因此，所述個體在整個睡眠周期中由於頻繁的喚醒打斷而頻繁地出現淺睡眠階段。許多睡眠病症都呈現片斷化睡眠結構的特徵。例如，許多患有睡眠病症的老年患者很難達到長期深度、振奮精神的睡眠階段(NREM第3和第4階段)，且反而大部分時間都處於NREM睡眠的第1和第2階段。與片斷化睡眠結構相比，如本文使用的術語「睡眠鞏固」意謂一種狀態，其中處於NREM睡眠階段、特別是處於第3和第4階段的次數與所述睡眠階段的長度都有所增加，而喚醒階段的次數和長度都有所減少。事實上，睡眠病症患者的睡眠結構可鞏固於一種睡眠狀態，即夜間睡眠時間增加而喚醒時間變短，且同時更多的時間是處於慢波睡眠(第3和第4階段)狀態而較少往返於第1和第2睡眠階段。所描述的本發明化合物有效鞏固睡眠模式，使得先前患有片斷化睡眠的患者如今可在更長且更連貫的時間裡達到振奮精神的δ波睡眠。當睡眠自第1階段進入後續階段時，心律和血壓都降低，代謝率和葡萄糖消耗卻都增加，並且肌肉鬆弛。在正常的睡眠結構中，NREM睡眠佔總睡眠時間的約75％；第1階段佔總睡眠時間的5-10％，第2階段佔約45-50％，第3階段佔約12％且第4階段佔13-15％。睡眠開始後約90分鐘時，NREM睡眠即讓位於晚間的第一次REM睡眠階段。REM佔總睡眠時間的約25％。與NREM睡眠相比，REM睡眠的特徵為高脈搏、呼吸和血壓以及與活躍的清醒階段中所見到的那些模式類似的其它生理模式。因此，REM睡眠也被稱為「異相睡眠」。睡眠發作出現於NREM睡眠期間，且健康的年輕人需要10至20分鐘。NREM睡眠的四個階段與REM相一起形成了一個完整的睡眠周期，在整個睡眠持續過程中，此睡眠周期不斷重複通常四或五次。睡眠的循環性質是規律且可靠的；REM階段在夜間每隔90分鐘出現。然而，第一次REM階段傾向於最短，通常持續不到10分鐘，而後期REM階段卻可持續長達40分鐘。隨著年齡的增長，由於睡眠結構的改變造成睡眠維持的削弱以及睡眠品質的降低，結束與睡眠發作之間的時間將增加且晚間睡眠的總量將減少。NREM(特別是第3和第4階段)與REM睡眠都有所減少。然而，第1階段的NREM睡眠，即最淺睡眠，會隨著年齡的增長而增加。如本文所揭示，本發明的化合物也具有增加δ強度(參見圖28)的能力。如本文所使用的術語「δ強度」意謂在NREM睡眠期間，在0.5至3.5Hz範圍內所測量的EFG活性的持續時間，且可認為是對更深度、更振奮精神的睡眠的測量。假定δ強度是對被稱為過程S的理論過程的測量，且可認為其與給定睡眠時間內個體所經歷的睡眠量成負性相關。睡眠是由體內平衡機制控制；因此，一個人睡眠越少，驅動睡眠的能力就越強。據信，過程S建立於清醒階段且在δ強度睡眠期間得到最有效釋放。δ強度是對睡眠期之前的過程S大小的測量。一個人保持清醒的時間越長，過程S或對睡眠的驅動力越強，且因此NREM睡眠期間的δ強度越強。然而，患有睡眠病症的個體很難達到並維持δ波睡眠且因此累積了大量過程S，而於睡眠期間釋放此累積的能力有限。5-HT2A反相激動劑在臨床前和臨床測試中模擬了睡眠喪失對δ強度的影響，建議患有睡眠病症的受試者使用5-HT2A反相激動劑治療，將能達到更深度、更振奮精神的睡眠。當前市售的藥物治療劑中並未觀察到相同的功效。此外，當前市售的用於睡眠的藥物治療劑還具有副作用，例如宿醉效應或與GABA受體相關聯的成癮。5-HT2A反相激動劑並不作用於GABA受體，且因此與所述副作用無關。睡眠病症的主觀與客觀判定有多種方式來判定睡眠的開始、持續時間或品質(例如，不振奮精神或振奮精神的睡眠)究竟得到削弱或改善。一種方法是患者的主觀判定，例如，患者在清醒時究竟感覺睏倦或精力充沛。其它方法涉及在睡眠期間由其它人進行觀察，例如，患者需要多長時間才能入睡、患者夜間醒來幾次、患者在睡眠期間的不安定情況如何等等。另一方法是使用多導睡眠圖(polysomnography)客觀地測量睡眠的階段。多導睡眠圖是在睡眠期間對多種電生理參數進行的監測，且通常包括對EEG活性、眼電圖活動和肌電圖活動的測量與其它測量。所述結果連同觀察不僅可以測量睡眠潛伏期(入睡所要時間量)，還可以測量睡眠連續性(睡眠與清醒的總平衡)及睡眠鞏固(δ波睡眠或振奮精神的睡眠佔睡眠時間的百分比)，其都可以說明睡眠品質。五個截然不同的睡眠階段可由多導睡眠圖進行測量快速眼動(REM)睡眠和其它四個非快速眼動(NREM)睡眠階段(第1、2、3和4階段)。第1階段NREM睡眠是自清醒轉入睡眠的階段且對於健康成人來說，此階段佔睡熟所耗時間的約5％。第2階段NREM睡眠的特徵為特殊EEG波形(睡眠梭形波與K複合波)，佔睡熟所耗時間的約50％。第3與4階段NREM睡眠(也統稱為慢波睡眠和δ波睡眠)是最深度的睡眠且佔睡眠時間的約10-20％。REM睡眠，即大部分夜夢發生的時間，佔總睡眠的約20-25％。所述睡眠階段在夜間具有特有的時序組織。NREM第3與4階段傾向於存在於夜間的前三分之一至二分之一階段，且會對睡眠喪失作出反應而增加持續時間。REM睡眠會於夜間循環出現。約每隔80-100分鐘就會與NREM交替出現。在接近早晨時，REM睡眠期的持續時間會增加。人類睡眠也會隨著壽命的增長而在特徵上有所改變。繼兒童期與青少年早期相對穩定且具有大量慢波睡眠之後，成年期睡眠的持續性與深度會降低。此降低反映了清醒與第1階段睡眠的增加以及第3與第4階段睡眠的減少。此外，本發明的化合物可用於治療以日間過度嗜睡(例如猝睡症)為特徵的睡眠病症。血清素5HT2A受體的反相激動劑改善了夜間的睡眠品質，其可減少日間的過度嗜睡。因此，本發明另一方面關於將本發明的化合物用於治療睡眠病症的治療用途。本發明的化合物是血清素5HT2A受體的有效反相激動劑，並且通過發揮下列作用中的一種或一種以上而有效治療睡眠病症減少睡眠開始的潛伏期(睡眠誘導的測量)、減少夜間醒來的次數以及延長δ波睡眠的時間量(對睡眠品質增強與睡眠鞏固的測量)而不會影響REM睡眠。而且，本發明的化合物在單獨治療中或在與睡眠誘導劑(例如但不限於抗組織胺)組合治療時都有效。6.糖尿病相關的病理儘管高血糖症是引起例如糖尿病周邊神經病(DPN)、糖尿病腎病(DN)和糖尿病視網膜病(DP)的糖尿病併發症的主要原因，糖尿病患者的血漿血清素濃度的增加也被認為在疾病擴展中起到了重要作用(Pietraszek，M.H.等人的《血栓症的研究》(ThrombosisRes)，1992，66(6)，765-74；和Andrzejewska-BuczkoJ等人的《科林眼科雜誌(KlinOczna.)》，1996年；98(2)，101-4)。血清素被認為在血管痙攣和血小板凝集能力增加方面起到了重要作用。改善微血管的血液循環能有益於糖尿病的併發症。Cameron和Cotter在《NaunynSchmiedebergs藥理學期刊》(NaunynSchmiedebergsArchPharmacol.)，2003年6月；367(6)607-14的近期研究中，使用一種5HT2A拮抗劑實驗藥物AT-1015與其它5HT2A非特異性拮抗劑，包括利坦色林(ritanserin)和沙格雷酯(sarpogrelate)。這些研究發現所有三種藥物都能對19.8％的患糖尿病坐骨神經傳導障礙的大鼠產生顯著改善(82.6-99.7％)。同樣，坐骨神經內膜血流和隱神經傳導速度的44.7％和14.9％減少都得到了完全改善。在一個獨立患者研究中，評估沙格雷酯是否能避免糖尿病腎病的發展或擴展(Takahashi，T.等人的《糖尿病的臨床研究實踐》(diabetesResClinPract.)，2002年11月，58(2)123-9)。在24個月的實驗治療期中，沙格雷酯顯著降低了尿液白蛋白的排洩量。7.青光眼在眼睛局部投用5-HT2受體拮抗劑會導致猴子(Chang等人的《眼部藥理學雜誌》(J.OculPharmacol)1137-147(1985年))和人類(Mastropasqua等人的《眼部掃描學報增刊》(ActaOphthalmolScandSuppl)，22424-25(1997年))的眼內壓(IOP)降低，說明例如5-HT2A反相激動劑的類似化合物用於治療與青光眼相關的高眼壓的效用。5-HT2受體拮抗劑酮色林(ketanserin)(Mastropasqua，上文)和沙格雷酯(Takenaka等人的《眼部可視光科學調查》(InvestigOphthalmolVisSci)，36S734(1995年))已在青光眼患者中顯示出顯著降低的IOP。本發明的代表性方法本發明一方面通過使5HT2A血清素受體與根據本文所描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物接觸來調節所述受體的活性的方法。本發明一方面涵蓋預防或治療個體血小板凝集的方法，所述方法包含向有需要的所述個體投用治療有效劑量的根據本文所描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。本發明一方面涵蓋預防或治療個體中的選自由下列疾病組成的群組的適應症的方法冠狀動脈疾病、心肌梗塞、暫時性腦缺血發作、心絞痛、中風和心房纖維顫動，所述方法包含向有需要的所述個體投用治療有效劑量的根據本文描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。本發明一方面涵蓋降低血管成形術或冠狀動脈搭橋手術個體的血栓形成風險的預防或治療方法，所述方法包含向有需要的所述個體投用治療有效劑量的根據本文所描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。本發明一方面涵蓋降低患有心房纖維顫動的個體的血栓形成風險的預防或治療方法，所述方法包含向有需要的所述個體投用治療有效劑量的根據本文所描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。本發明一方面涵蓋預防或治療個體哮喘的方法，所述方法包含向有需要的所述個體投用治療有效劑量的根據本文所描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。本發明一方面涵蓋預防或治療個體哮喘症狀的方法，所述方法包含向有需要的所述個體投用治療有效劑量的根據本文所描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。本發明一方面涵蓋預防或治療個體躁動或其症狀的方法，所述方法包含向有需要的所述個體投用治療有效劑量的根據本文所描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，所述個體為一個認知力正常的老年個體。本發明一方面涵蓋預防或治療患有痴呆症的個體的躁動或其症狀的方法，所述方法包含向有需要的所述個體投用治療有效劑量的根據本文所描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，所述痴呆症是由於神經系統的退化性疾病而引起。在某些實例中，所述痴呆症是阿爾茲海默氏病、萊維小體症、帕金森氏病或亨廷頓氏病。在某些實施例中，所述痴呆症是由於影響血管的疾病而引起。在某些實施例中，所述痴呆症是由於中風或多發梗塞性痴呆症而引起。本發明一方面涵蓋預防或治療患有選自由下列疾病組成的群組的至少一種適應症的個體的方法行為病症、藥物誘發的精神病、興奮型精神病、杜雷特氏症候群、情緒病症、器質性或NOS精神病、精神病症、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症和NOS精神分裂症；所述方法包含向有需要的所述個體投用治療有效劑量的多巴胺D2受體拮抗劑和根據本文描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑為氟哌啶醇。本發明一方面涵蓋預防或治療患有自閉症、亨廷頓氏舞蹈病或由化療或化療抗體引起的噁心和嘔吐的個體的方法，所述方法包含向有需要的所述個體投用治療有效劑量的多巴胺D2受體和根據本文描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑為氟哌啶醇。本發明一方面涵蓋預防或治療患精神分裂症的個體的方法，所述方法包含向有需要的所述個體投用治療有效劑量的多巴胺D2受體和根據本文描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑為氟哌啶醇。本發明一方面涵蓋緩解通過向患有精神分裂症的個體投用氟哌啶醇而誘發的所述精神分裂症的陰性症狀的預防或治療方法，所述方法包含向有需要的所述個體投用治療有效劑量的根據本文描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，氟哌啶醇和所述化合物或醫藥組合物以獨立劑型投用。在某些實施例中，氟哌啶醇和所述化合物或醫藥組合物以單一劑型投用。本發明一方面涵蓋預防或治療個體睡眠病症的方法，所述方法包含向有需要的個體投用治療有效劑量的根據本文描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，睡眠病症為一種睡眠障礙。在某些實施例中，所述睡眠障礙選自由下列疾病組成的群組心理生理性失眠、主觀感覺型失眠、特發性失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停症候群、中樞性睡眠呼吸暫停症候群、中樞性肺泡換氣不足症候群、周期性肢體活動病症、多動腿症候群、睡眠衛生不良、環境性睡眠病症、高空性失眠、睡眠調節病症、睡眠不足症候群、設限性睡眠病症、入睡相關性病症、夜食或夜飲症候群、催眠藥物依賴性睡眠病症、興奮劑依賴性睡眠病症、酒精依賴性睡眠病症、毒素誘發性睡眠病症、時區改變(飛機時差)症候群、倒班工作睡眠病症、不規律的睡眠-覺醒模式、睡眠相延遲症候群、睡眠相提前症候群和非24小時睡眠-覺醒病症。在某些實施例中，所述睡眠病症是一種深度睡眠狀態。在某些實施例中，所述深度睡眠狀態選自由下列疾病組成的群組錯亂性喚醒、夢遊症和夜驚、節律性運動病症、睡驚、夢囈和夜間腿部痛性痙攣。在某些實施例中，所述睡眠病症以日間過度嗜睡為特徵，例如猝睡症。在某些實施例中，所述睡眠病症與內科或精神病症相關。在某些實施例中，所述內科或精神病症選自由下列病症組成的群組精神病、情緒病症、焦慮症、恐慌症、酒精中毒、腦退化病症、痴呆症、帕金森氏病、致死性家族性失眠症、睡眠相關性癲癇、睡眠的電癲癇持續狀態、睡眠相關性頭痛、睡眠病、夜間心臟缺血、慢性阻塞性肺病、睡眠相關性哮喘、睡眠相關性胃食道反流、消化性潰瘍病、纖維織炎症候群、骨性關節炎、類風溼性關節炎、纖維肌痛和術後睡眠病症。本發明一方面涵蓋預防或治療個體的糖尿病相關病症的方法，所述方法包含向有需要的個體投用治療有效劑量的根據本文描述的任一實施例的化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，所述糖尿病相關病症是糖尿病性周邊神經病。在某些實施例中，所述糖尿病相關病症是糖尿病性腎病。在某些實施例中，所述糖尿病相關病症是糖尿病視網膜病。本發明一方面涵蓋預防或治療青光眼或其它伴有不正常眼內壓的眼疾病的方法。本發明一方面涵蓋製備組合物的方法，所述方法包含將根據本文所描述的任何實施例的化合物與醫藥上可接受的載劑混雜。本發明一方面是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，其中所述病症為血小板凝集。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，其中所述病症選自由下列疾病組成的群組冠狀動脈疾病、心肌梗塞、暫時性腦缺血發作、心絞痛、中風和心房纖維顫動。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，其中所述病症為血管成形術或冠狀動脈搭橋手術個體的血栓形成。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，其中所述病症為患有心房纖維顫動的個體的血栓形成。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，其中所述病症為哮喘。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，其中所述病症為哮喘症狀。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，其中所述病症為個體躁動或其症狀。在某些實施例中，所述個體為一個認知力正常的老年個體。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，其中所述病症為患有痴呆症的個體的躁動或其症狀。在某些實施例中，所述痴呆症是由於神經系統的退化性疾病而引起。在某些實施例中，所述痴呆症是阿爾茲海默氏病、萊維小體症、帕金森氏病或亨廷頓氏病。在某些實施例中，所述痴呆症是由影響血管的疾病而引起。在某些實施例中，所述痴呆症是由中風或多發梗塞性痴呆症而引起。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，所述藥物進一步包含多巴胺D2受體拮抗劑，其中所述病症選自由下列病症組成的群組行為病症、藥物誘發的精神病、興奮型精神病、杜雷特氏症候群、情緒病症、器質性或NOS精神病、精神病症、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症和NOS精神分裂症。在某些實施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑為氟哌啶醇。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，所述藥物進一步包含多巴胺D2受體拮抗劑，其中所述病症為自閉症、亨廷頓氏舞蹈症或由化療或化療抗體引起的噁心和嘔吐。在某些實施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑為氟哌啶醇。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，所述藥物進一步包含多巴胺D2受體拮抗劑，其中所述病症為精神分裂症。在某些實施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑為氟哌啶醇。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，其中所述病症為通過投用氟哌啶醇而誘發的精神分裂症的陰性症狀或症狀。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，其中所述氟哌啶醇和所述化合物或醫藥組合物以獨立劑型投用。本發明的一個實施例是化合物在製備用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物中的用途，其中所述氟哌啶醇和所述化合物或醫藥組合物以單一劑型投用。本發明一方面為根據本文所描述的任一實施例的化合物，其用於一種通過療法來治療人體或動物體的方法中。本發明一方面為根據本文所描述的任一實施例的化合物，其用於一種通過療法來預防或治療人體或動物體中的如本文所述的5HT2A調節病症的方法中。本發明一方面為根據本文所描述的任一實施例的化合物，其用於一種通過療法來預防或治療如本文所述的睡眠病症的方法中。本發明一方面為根據本文所描述的任一實施例的化合物，其用於一種通過療法來預防或治療人體或動物體中的血小板凝集的方法中。醫藥組合物本發明另一方面關於包含一種或一種以上如本文描述的化合物和一種或一種以上醫藥上可接受的載劑的醫藥組合物。某些實施例關於包含本發明化合物和醫藥上可接受的載劑的醫藥組合物。本發明的某些實施例包括一種製備醫藥組合物的方法，所述方法包含將至少一種根據本文所揭示的任何化合物實施例的化合物與醫藥上可接受的載劑混雜。配方可由任何適當的方法製備，通常將一種或一種以上活性化合物與液體或經精細分離的固體載劑(或兩者)按所需比例均勻混合，且接著必要時使所得混合物形成所要形狀。常用的賦形劑，例如黏合劑、填充劑、可接受的溼潤劑、壓片潤滑劑和崩解劑，都可用於口服給藥的片劑與膠囊中。用於口服給藥的液體製劑可以是溶液、乳液、水性或油性懸浮液和糖漿的形式。另外，所述口服製劑可為乾粉形式，其在使用前能再溶於水或另一適當液體載劑中。其它的添加劑，例如懸浮液或乳化劑、非水性載劑(包括可食用油)、防腐劑和調味劑以及著色劑，都可以加入所述液體製劑中。非經腸劑型可通過下列步驟製備將本發明化合物溶解於適當的液體載劑中，並在填充且封裝至適當的瓶子或安瓿中之前經過濾滅菌法處理所述溶液。這些僅為用於製備劑型的技術中熟知的諸多適當方法中的少數實例。本發明化合物可使用所屬領域技術人員熟知的方法調配成醫藥組合物。除了本文所提及的那些載劑外，此項技術中熟知適當的醫藥上可接受的載劑；例如，參見Remington的《製藥科學與實務》(TheScienceandPracticeofPharmacy)，第20版，2000年，LippincottWilliamsWilkins(編者Gennaro，A.R.等人)。儘管用於預防或治療的本發明化合物可在其它用途中作為原料或純化學材料直接投用，但仍優選提供作為進一步包含醫藥上可接受的載劑的醫藥配方或者組合物的化合物或活性成分。因此，本發明進一步提供包含下列各物的醫藥配方本發明的化合物或其醫藥上可接受的鹽或衍生物；以及一種或一種以上其醫藥上可接受的載劑與/或預防性成分。所述一種或一種以上載劑必須為「可接受的」，意即能與所述配方的其它成分相容，並且不會對其接受者造成過度傷害。醫藥配方包括那些適於經口、經直腸、經鼻、局部(包括口腔和舌下)、經陰道或非經腸(包括肌肉內、皮下和靜脈內)用藥的形式，或適於吸入、吹入或通過皮膚貼片投用的形式。皮膚貼片使藥物以受控速率分配，因而藥物能以有效方式獲得吸收，並使得藥物的降解最小化。通常，皮膚貼片包含一非滲透性的底層、單一壓敏性黏著劑和一可移除的保護層以及一釋放襯墊。所屬
技術領域：
的普通技術人員將能理解並了解基於技術人員要求的適於製造所需有效皮膚貼片的技術。因此，本發明的化合物以及常用助劑、載劑或稀釋劑都可放置在醫藥配方與其單位劑量的形式中，且在所述形式中可用作都用於口服使用的固體(例如片劑或填充膠囊)或者液體(例如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、明膠或用相同液體藥劑填充的膠囊)，其呈現為用於直腸給藥的栓劑形式或者用於非經腸(包括皮下)使用的無菌注射溶液的形式。所述醫藥組合物與其單位劑型可包含以常用比例調配的常用成分，含有或不含有其它活性化合物或成分；且所述單位劑型可含有與待使用的每日所需劑量範圍相應的任何適當有效劑量的活性成分。就口服用藥來說，所述醫藥組合物可為(例如)片劑、膠囊、懸浮液或液體的形式。所述醫藥組合物優選製成含有特定劑量的活性成分的單位劑量形式。所述單位劑量的實例為膠囊、片劑、粉劑、粒劑或懸浮液；例如，常用添加劑為乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉或土豆澱粉；例如，黏合劑為結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯樹膠、玉米澱粉或明膠；例如，崩解劑為玉米澱粉、土豆澱粉或羧甲基纖維素鈉；以及潤滑劑為(例如)滑石粉或硬脂酸鎂。活性成分也可以組合物的形式通過注射來用藥，其中可使用(例如)鹽水、葡萄糖或水來作為適當的醫藥上可接受的載劑。本發明的化合物或其溶劑化物或者具有生理功能的衍生物都可用作醫藥組合物的活性成分，特定用作5-HT2A受體調節劑。術語「活性成分」已由上下文中的「醫藥組合物」進行了定義，並且相對於通常被認為並不提供醫藥益處的「非活性成分」來說，其應意謂能提供主要醫藥功效的醫藥組合物的組分。當使用本發明的化合物時，其劑量可在寬限制內變化，且根據醫生的慣例和已知情形，所述劑量可依每一獨立病例的個體症狀作相應調整。例如，其視下列情況而定待治療的疾病的性質和嚴重性、患者的症狀、所使用的化合物或者所治療或進行預防的疾病是急性或慢性或者是否投用除本發明的化合物以外的其它活性化合物。本發明的代表性劑量包括(但不限於)約0.001mg至約5000mg、約0.001mg至約2500mg、約0.001mg至約1000mg、0.001mg至約500mg、0.001mg至約250mg、約0.001mg至100mg、約0.001mg至約50mg以及約0.001mg至約25mg。一日之中可多次給藥，尤其當認為所需劑量相對較大時，可分(例如)2、3或4次給藥。視個體與患者的醫生或護理者認為適當的情形而定，需要對本文所描述的劑量上調或下調。用於治療所要活性成分或其活性鹽或衍生物的量不僅將隨所選擇的特定鹽而變化，而且會隨投藥途徑、所治療病症的性質以及患者的年齡和症狀而變化，並且最終將依巡診醫生或臨床醫生的判斷而定。總的說來，所屬領域的技術人員應理解如何將自模型系統(通常為動物模型)中獲得的體內數據推斷到另一系統，例如人類。在某些情況下，這些推斷僅僅是基於所述動物模型與例如哺乳動物的另一系統(優選人類)的重量比較，然而，更常見的是這些推斷不是簡單的基於重量，而是併入了多種因素。代表性因素包括患者的類型、年齡、重量、性別、飲食和內科症狀、疾病的嚴重性、投藥途徑、藥理學考慮(例如所使用的特定化合物的活性、功效、藥物動力學和毒理學方面)、是否利用了藥物的輸送系統、在急性或慢性疾病狀態下進行治療或進行預防或者是否投用除本發明化合物以外的其它活性化合物並作為藥物組合的部分。用本發明的化合物與/或組合物來治療疾病病症的用藥方式是根據上述多種因素而選擇。因此，實際使用的用藥方式可顯著變化且因此可與優選的用藥方式不同，並且所屬領域的技術人員將認識到，超出所述典型範圍的劑量和用藥方式可經受測試且適當時可用於本發明的方法中。所需劑量隨即可以單一劑量或以適當時間間隔進行的分次給藥來出現，例如每日二、三、四或更多的分劑量。例如，所述分劑量本身可進一步分成多次不連續鬆散分隔的投藥。每日劑量可分開，尤其當認為適當的投用劑量相對較大時，可分成若干(例如2、3或4)部分給藥。適當時，視個體的狀態而定，需要上調或下調所指示的每日劑量。本發明的化合物可以多種經口和非經腸的劑型投藥。所屬領域的技術人員顯然了解，下列劑型可包含作為活性組分的本發明化合物或者本發明化合物的醫藥上可接受的鹽。為由本發明化合物製備醫藥組合物，適當的醫藥上可接受的載劑可選擇固體、液體或二者的混合物。固體形式的製劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑(cachet)、栓劑和分散粒劑。固體載劑可為一種或一種以上的物質，其也可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、片劑崩解劑或形成膠囊的材料。在粉劑中，載劑為精細分開的固體，其是具有精細分開的活性組分的混合物。在片劑中，活性成分與具有適當比例的所需黏合容量的載劑混合，並壓製成所要形狀和尺寸。所述粉劑和片劑可含有變化的百分含量的活性化合物。代表性劑量的粉劑或片劑中可含有0.5至約90％的活性化合物。然而，技術人員應了解必要時劑量可超出此範圍。粉劑和片劑的適當載劑為羧酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、膠質、糊精、澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點的蠟、可可油與其類似物。術語「製劑」意欲包括活性組分與用作提供膠囊的載劑的封裝材料的配方，其中含有或不含有載劑的所述活性組分由載劑包覆，因此其與所述載劑相關。同樣地，其也包括扁囊劑和口含片。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和口含片可用作適於口服用藥的固體形式。為製備栓劑，首先熔解低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可油的混雜物，並且通過攪拌使得活性成分均勻分散於其中。隨後將已熔化的均勻混合物倒入合宜尺寸的模子中，使其冷卻，並且藉此使其固化。適於陰道用藥的配方可作為陰道栓劑、棉塞、乳劑、明膠、軟膏、泡沫或噴霧出現，其中除含有活性成分外，還含有此項技術中熟知的適當載劑。液體形式的製劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。舉例來說，非經腸注射的液體製劑可在聚乙二醇水溶液中調配成溶液。可注射製劑可根據已知技術使用適當的分散劑或溼潤劑以及懸浮液來調配，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑也可為無毒非經腸可接受的稀釋劑或溶劑(例如1，3-丁二醇溶液)中的無菌可注射溶液或懸浮液。可使用的可接受的載體與溶劑為水、林格氏溶液(Ringer’ssolution)和生理食鹽水。此外，無菌、非揮髮油通常用作溶劑或懸浮介質。為達成此目的，可使用任何溫和的非揮發性油，其中包括合成的單或二甘油酯。而且，脂肪酸(例如油酸)也可用於注射劑的製備中。因此，根據本發明的化合物可調配用於非經腸用藥(例如，通過注射，例如彈丸式注射或連續靜脈輸注)，並且可以單位劑型出現於安瓿、預填充的注射器、小量輸注器或添加有防腐劑的多劑量容器中。醫藥組合物可採用油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液形式，並且可以含有調配劑，例如懸浮液、穩定劑與/或分散劑。或者，活性成分可為通過無菌固體的無菌分離或溶液的冷凍乾燥而獲得的粉末形式，使用前與例如無菌、無熱源水的適當載體組合即可。適於口服使用的水性配方可通過將活性組分溶解或懸浮於水中且必要時添加適當的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑來製備。適於口服使用的水性懸浮液可通過使精細分開的活性組分與粘性材料分散於水中而製得，例如，所述粘性材料為天然或合成橡膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它熟知的懸浮劑。也包括意欲在使用前不久轉換成用於口服給藥的液體形式製劑的固體形式製劑。此等液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。這些製劑除含有活性組分外，還可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑與其類似物。就皮膚的局部用藥來說，根據本發明的化合物可調配成油膏、乳膏或洗液或者皮膚貼片。例如，油膏和乳膏可用水性或油性基質調配，並添加適當的增稠劑與/或膠凝劑。洗液可用水性或油性基質調配，並且通常也含有乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮液、增稠劑或著色劑中的一種或一種以上。適於口腔局部用藥的配方包括口含片，其包含調味基質中的活性劑，所述調味基質通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠；錠劑，其包含惰性基質中的活性成分，例如，所述惰性基質為凝膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠；以及漱口劑，其包含適當液體載劑中的活性成分。溶液或懸浮液可以常用方式直接應用於鼻腔，例如用滴管、移液管或噴霧器。所述配方可以單一劑型或多劑型的形式提供。在使用滴管或移液管的後一種情況下，其可通過向患者投用適當、預定量的溶液或懸浮液而達成。在使用噴霧器的情況下，此可(例如)藉助於定劑量霧化噴霧泵而達成。呼吸道的用藥也可利用氣霧劑配方而達成，其中將活性組分與適當的推進器提供於加壓罐中。如果本發明的化合物或包含其的醫藥組合物以氣霧劑的方式投藥，例如鼻氣霧劑或吸入劑，那麼其可(例如)使用噴霧器、霧化器、泵式霧化器、吸入裝置、定劑量吸入器或乾粉吸入器來執行。用於投用本發明化合物的醫藥形式(如氣霧劑)可由所屬領域技術人員熟知的方法來製備。就其製備來說，例如，本發明化合物在水、水/醇的混合液或適當鹽溶液中的溶液或分散液可使用(例如)苄基醇的常用添加劑、或者其它適當的防腐劑、用於增加生物可用性的吸收促進劑、增溶劑、分散劑與其它物質而得到使用，並且適當時也可使用常用的推進劑，例如包括二氧化碳、例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷的CFC類(氯氟碳類化合物)與其類似物。氣霧劑隨即也可含有例如卵磷脂的表面活性劑。藥物的劑量可由定劑量閥門供應控制。在包括鼻內配方而意欲用於呼吸道用藥的配方中，所述化合物通常具有較小的顆粒尺寸，例如約10微米或更小的尺寸。所述顆粒尺寸可通過此項技術中已知的方式獲得，例如微粉化。必要時，可使用能得到持續釋放的活性成分的經調適配方。另外，所述活性成分可以乾粉的形式提供，例如所述化合物與例如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(例如羥丙基乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))的適當粉末基質的粉末混合物。所述粉末載劑隨即將在鼻腔內形成凝膠。所述粉末組合物可以單位劑型的形式呈現，例如以例如明膠的膠囊或莢囊或者發泡包裝的形式呈現，其中粉末可藉助於吸入器投藥。醫藥製劑優選單位劑型。在所述形式中，製劑被細分成含有適當活性組分量的單位劑量。所述單位劑型可為經包裝的製劑、含有分散量的製劑的所述包裝(例如已包裝的片劑、膠囊)以及包裝於瓶或安瓿中的粉末。所述單位劑型也可為膠囊、片劑、扁囊劑或口含片本身，或者其可為適當數量的這些包裝形式中的任何製劑。用於口服用藥的片劑或膠囊以及靜脈內用藥的液體都是優選的組合物。根據本發明的化合物可視情況作為醫藥上可接受的鹽存在，包括自醫藥上可接受的無毒酸(包括無機酸和有機酸)製備的醫藥上可接受的酸加成鹽。代表性的酸包括(但不限於)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯基磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、穀氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、雙羥酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、亞磺酸、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸與其類似物，例如在《醫藥科學雜誌》(JournalofPharmaceuticalScience)66，2(1977)中所列的醫藥上可接受的鹽；所述內容以全文引用的方式併入本文。所述酸加成鹽可作為化合物合成的直接產物而獲得。或者，可將游離鹼溶於含有適當酸的適當溶劑中，並且通過蒸發溶劑或以其它方式分離鹽和溶液來分離鹽。本發明的化合物可使用所屬領域技術人員已知的方法標準低分子質量溶劑形成溶劑化物。本發明的化合物可轉變成「前藥」。術語「前藥」指的是已由此項技術中已知的特定化學基團改質的化合物，並且在將其投藥給個體時，這些基團會經歷生物轉化而生成母體化合物。因此，可將前藥視作含有一種或一種以上特定無毒的保護基團的本發明化合物，所述保護基團以暫時方式使用以改變或消除化合物的一性質。一般來說，使用所述「前藥」方法以便於口服吸收。下列文獻對此提供了全面討論T.Higuchi和V.Stella，「作為新穎傳送系統的前藥(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)」，A.C.S專題論文集系列(A.C.S.SymposiumSeries)，第14期；以及《藥物設計中的生物可逆載劑》(BioreversibleCarriersinDrugDesign)，EdwardB.Roche編輯，美國製藥協會與Pergamon出版社(AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress)，1978年；二者都以全文引用的方式併入本文中。本發明的某些實施例包括一種製備用於「組合-療法」的醫藥組合物的方法，所述方法包含將根據本文所揭示的任何化合物實施例的至少一種化合物與至少一種本文所描述的已知藥劑以及醫藥上可接受的載劑混雜。應注意，當將5-HT2A受體調節劑用作醫藥組合物中的活性成分時，此等調節劑並不意欲僅用於人類，而且也用於其它非人類的哺乳動物。確實，近來在動物保健方面的發展使得需考慮將例如5-HT2A受體調節劑的活性劑用於家養動物(如貓和狗)與其它家養動物(例如牛、雞、魚等等)的5-HT2A調節疾病或病症的治療中。所屬領域的技術人員將易於了解所述化合物在此等狀況中的效用。其它效用本發明的另一目的是關於本發明的放射性標記的化合物，其不僅用於放射造影，而且還用於體內與體外測試以定位且測定包括人體在內的組織樣本中的5-HT2A受體，並且通過放射性標記化合物的抑制結合作用來辨識5-HT2A受體配體。本發明的另一目的是開發包含此等放射性標記化合物的新穎的5-HT2A受體測試。本發明包括本發明的同位素標記化合物。除了其一個或一個以上的原子由具有與自然界中常見(意即，天然存在的)原子的原子質量或原子序數不同的原子質量或原子序數的原子替代或取代的事實外，「同位素」或「放射性標記」化合物與本文所揭示的化合物是相同的。可併入本發明化合物中的適當放射性核素包括(但不限於)2H(也寫成D，代表氘)、3H(也寫成T，代表氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。併入所述放射性標記化合物中的放射性核素將視所述放射性標記化合物的特定應用而定。舉例來說，對於體外5-HT2A受體的標記和競爭性測試，併入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物最常使用。對於放射造影應用來說，併入11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br的化合物最常使用。應了解，「放射性標記」或「經標記的化合物」是已併入了至少一种放射性核的式(I)化合物；在某些實施例中，所述放射性核選自由3H、14C、125I、35S和82Br組成的群組。本發明的某些經同位素標記的化合物用於化合物與/或基質組織分布測試。在某些實施例中，在這些研究中使用的放射性核是3H與/或14C同位素。此外，具有較重同位素的取代基，例如氘(意即2H)，可提供引起更高代謝穩定性(例如，增加藥物在的半衰期或減小所需劑量)的治療優勢且因此在某些情況下優選。本發明的同位素標記化合物通常可由下列與上文的流程和下文的實例中所揭示的程序類似的程序來製備，其中用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑。其它有用的合成方法將於下文中討論。而且，應了解本發明化合物中所表示的所有原子可為此等原子最常見的同位素或者更稀有的放射性同位素或者無放射活性的同位素。用於將放射性同位素併入有機化合物中的合成方法都能適用於本發明的化合物，而且所述方法都為此項技術中熟知的方法。這些合成方法，例如將活性含量的氚併入靶分子中的合成方法如下A.氚氣的催化還原-此程序通常得到高比活性的產物且需要滷化或不飽和前體。B.用硼氫[3H]化鈉還原-此程序相當便宜且需要含有可還原官能團的前體，例如醛、酮、內酯、酯以及類似物。C.用氫[3H]化鋁鋰還原-此程序提供了至少在理論上具有比活性的產物。其也需要含有可還原官能團的前體，例如醛、酮、內酯、酯以及類似物。D.氚氣的暴露標記-此程序涉及在適當催化劑的存在下，將含有可交換質子的前體暴露於氚氣中。E.使用碘化甲基[3H]進行N-甲基化-此程序通常用於通過利用高比活性的碘化甲基[3H]處理適當前體來製備O-甲基或N-甲基(3H)產物。此方法大體上允許更高的比活性，例如(例如)約70-90Ci/mmol。用於將活性含量的125I併入靶分子中的合成方法包括A.Sandmeyer反應和類似反應-此程序將芳基或雜芳基氨轉化成重氮鹽，例如四氟硼酸鹽，且隨後使用Na125I將其轉化成經125I標記的化合物。代表性步驟見Zhu，D.-G.和同事在《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)，2002年，67，943-948中所作的報導。B.酚類的鄰碘[125I]化反應-此程序允許將125I併入酚類的鄰位，如Collier，T.L.和同事在《放射性藥物的標記化合物雜誌》(J.LabeledCompd.Radiopharm.)，1999年，42，S264-S266中所作的報導。C.用125I代換溴化芳基和雜芳基-此方法通常包括為兩個步驟的方法。第一個步驟為在三烷基錫滷化物或六烷基二錫[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，使用例如Pd催化的反應[意即，Pd(Pd(Ph3P)4)]或經由芳基或雜芳基鋰來使芳基或雜芳基溴轉化成相應的三烷基錫中間體。代表性程序見Bas，M.-D.和同事在《放射性藥物的標記化合物雜誌》(J.LabeledCompdRadiopharm)，2001，44，S280-S282中所作的報導。式(I)的放射性標記5-HT2A受體化合物可用於篩檢測試中以辨識/評估化合物。在通用術語中，可評估新近合成或辨識的化合物(意即，測試化合物)降低「式(I)的放射性標記化合物」與所述5-HT2A受體的結合能力。因此，測試化合物與「式(I)的放射性標記化合物」競爭同5-HT2A受體結合的能力與其結合親和力直接相關。本發明的經標記化合物結合至所述5-HT2A受體。在一個實施例中，所述經標記的化合物具有少於約500μM的IC50；在另一個實施例中，所述經標記的化合物具有少於約100μM的IC50；在又一實施例中，所述經標記的化合物具有少於約10μM的IC50；在又一實施例中，所述經標記的化合物具有少於約1μM的IC50；在又一實施例中，所述經標記的化合物具有少於約0.1μM的IC50。基於對本揭示內容的回顧，所揭示受體和方法的其它用途對所屬領域的技術人員來說將變得顯而易見。應認識到，本發明方法的步驟無需執行任何特定次數或以任何特定順序來執行。本發明的其它目的、優勢和新穎性質對於驗證了下列實例的所屬領域技術人員來說將變得顯而易見，所述實例意欲說明且不欲限定本發明。實例實例1本發明化合物的合成。本發明所說明的化合物合成在圖17至21以及圖29至34中顯示，其中的符號具有與此揭示內容全文所用的定義相同的定義。通過以下實例進一步說明本發明的化合物與其合成。然而，提供以下實例以進一步在不限制本發明於這些特殊實例的前提下詳細說明本發明。根據CSChemDrawUltraVersion7.0.1，AutoNomversion2.2，命名本文(上文與下文)所描述的化合物。在特定情況下，使用普通名稱並且應知道這些普通名稱應當是所屬領域技術人員所公認的。化學在配備有4核自動可轉變探頭和z-梯度的VarianMercuryVx-400或在配備有QNP(四方核探頭，QuadNucleusProbe)或BBI(寬頻倒轉，BroadBandInverse)和z-梯度的BrukerAvance-400上記錄質子核磁共振。以用作參照的殘餘溶劑信號來給出化學位移，百萬分率(ppm)。如下使用NMR縮寫s＝單峰、d＝二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、br＝寬峰。使用EmyrsSynthesizer(PersonalChemistry)進行微波照射。在矽膠60F254(Merck)上進行薄層層析(TLC)，在PK6F矽膠60A1mm板(Whatman)上進行預備薄層層析，並且使用Kieselgel60，0.063-0.200mm(Merck)在矽膠管柱上進行管柱層析。真空中在Buchi旋轉蒸發器上完成蒸發。在鈀過濾期間使用Celite545。LCMS規格1)PCHPLC-泵LC-10ADVP，ShimadzuInc.；HPLC系統控制器SCL-10AVP，ShimadzuInc；UV-探測器SPD-10AVP，ShimadzuInc；自動取樣器CTCHTS，PAL，LeapScientific；質譜儀具有TurboIonSpray源的API150EX，AB/MDSSciex；軟體Analyst1.2。2)MacHPLC-泵LC-8AVP，ShimadzuInc.；HPLC系統控制器SCL-10AVP，ShimadzuInc.UV-探測器SPD-10AVP，ShimadzuInc；自動取樣器215液體處理器，GilsonInc；質譜儀具有TurboIonSpray源的API150EX，AB/MDSSciex；軟體Masschrom1.5.2。實例1.1中間體3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的製備。向經攪拌的4-溴-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(1.799g，5.76mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入SnCl2·2H2O(5.306g，23.05mmol，4.0當量)，將混合物回流攪拌2小時，並且在真空下去除EtOH。將所得固體溶解在EtOAc中，加入1NNaOH(30mL)，並且過夜攪拌所述混合物。通過硅藻土過濾掉白色沉澱物，並且用EtOAc(3×80mL)萃取水相。用無水MgSO4乾燥所結合的有機相，過濾並蒸發。通過SiO2管柱層析(洗提液EtOAc/己烷＝1/3，然後1/1)來純化粗反應混合物，以產生白色固體狀的3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(1.430g，5.07mmol，88％)LCMSm/z(％)＝282(M+H79Br，98)，284(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.22(d，J＝2.4Hz，1H)，4.25(寬s，2H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)。以如下方式製備中間體4-溴-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑A.2-甲基-2H-吡唑-3-硼酸將N-甲基吡唑(25mL，0.3mol)溶解在500mLTHF中。然後在乾冰/異丙醇浴中將所述溶液冷卻至-78℃。一旦溶液達到-78℃時，用導管逐滴加入正丁基鋰(140mL，0.40mol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時。然後，經由導管向上述混合物中加入硼酸三異丙酯(280mL，1.2mol)。在過夜攪拌的同時，將反應溫度從-78℃逐漸增加到0℃。用1NHCl將混合物的pH值調節至6。在減壓下去除THF，並且用EtOAc(2×100mL)萃取水性殘餘物。然後過濾固體以產生108g(100％)黃色固體狀的2-甲基-2H-吡唑-3-硼酸。(最終產物含有約60％的無機鹽)。B.三氟-甲磺酸2-甲氧基-5-硝基-苯酯在0℃下向經攪拌的2-甲氧基-5-硝基酚(5.092g，30mmol)在CH2Cl2(3mL)與吡啶(20mL)的混合物中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(16.478g，9.8mL，2.0當量)。將混合物溫至室溫並攪拌2小時。在真空下去除大部分吡啶。使殘餘物經EtOAc稀釋，用1NHCl與水洗滌，然後用EtOAc(3×100mL)萃取水相。用鹽水洗滌所結合的有機相，用無水MgSO4乾燥，過濾並蒸發。通過SiO2管柱層析(洗提液EtOAc/己烷＝1/3，然後1/2)來純化粗反應混合物，以產生黃色固體狀的三氟-甲磺酸2-甲氧基-5-硝基-苯酯(8.943g，30mmol，100％)LCMSm/z(％)＝302(M+H，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝4.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06(s，3H)。C.5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑將從步驟B獲得的三氟-甲磺酸2-甲氧基-5-硝基-苯酯(2.561g，8.50mmol)、從步驟A獲得的2-甲基-2H-吡唑-3-硼酸(4.283g，34.01mmol，4.0當量)和Na2CO3(10.816g，102.04mmol，12.0當量)溶解在THF(200mL)和H2O(100mL)的混合物中。將所得混合物用N2脫氣5分鐘，接著加入Pd(PPh3)4(0.486g，0.42mmol，0.05當量)。在另外進行5分鐘脫氣之後，將其在70℃的Ar下過夜攪拌。一旦反應完成，在減壓下去除THF並用EtOAc(4×100mL)萃取水相。用無水MgSO4乾燥所結合的有機相，過濾並蒸發。通過SiO2管柱層析(洗提液EtOAc/己烷＝1/1)來純化粗反應混合物以提供白色固體狀的化合物5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(1.799g，7.71mmol，91％)LCMSm/z(％)＝234(M+H，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，8.19(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，6.31(d，J＝1.6Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.74(s，3H)。D.4-溴-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑在0℃下向經攪拌的5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(1.787g，7.66mmol)的DMF(20mL)溶液中逐滴加入NBS(1.515g，8.43mmol，1.1當量)的DMF(5mL)溶液。在0℃下攪拌3小時之後，TLC顯示反應完成。將所述混合物以EtOAc(300mL)稀釋，用水(3×10mL)和鹽水洗滌。用無水MgSO4乾燥EtOAc相，過濾並蒸發。通過SiO2管柱層析(洗提液EtOAc/己烷＝1/3，然後1/1)來純化粗反應混合物以產生淡黃色固體狀的4-溴-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2.214g，7.09mmol，93％)LCMSm/z(％)＝312(M+H79Br，100)，314(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，8.22(m，1H)，7.57(s，1H)，7.14(d，J＝9.2Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.74(s，3H)。實例1.21-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-脲(化合物9)的製備。脲合成(通用程序)在室溫下向經攪拌的3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.034g，0.12mol，實例1.1)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入4-氯-2-(三氟甲基)苯基異氰酸酯(0.029g，20.0μL，0.13mmol，1.05當量)。使白色固體沉澱並過濾，並用冷CH2Cl2洗滌以提供白色固體狀的化合物9(0.037g，0.074mmol，60％)。LCMSm/z(％)＝503(M+H79Br，77)，439(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.82(s，1H)，8.22(d，J＝9.6Hz，1H)，7.62-7.72(m，4H)，7.49(s，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.68(s，3H)。實例1.31-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物2)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基異氰酸酯(1.601g，1.31mL，11.6mmol，1.1當量)的CH2Cl2(20mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(2.965g，10.5mmol)，以提供白色固體狀的化合物2(3.755g，8.94mmol，85％)。LCMSm/z(％)＝419(M+H79Br，99)，421(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.49(寬s，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.50(s，1H)，7.43(s，1H)，7.12(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98-7.06(m，2H)，3.81(s，3H)，3.68(s，3H)。實例1.41-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲(化合物3)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用24-二氯苯基異氰酸酯(0.021g，0.11mmol，1.0當量)的CH2Cl2(2mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.031g，0.11mmol)，以提供白色固體狀的化合物3(0.036g，0.076mmol，69％)。LCMSm/z(％)＝469(M+H79Br35Cl35Cl，60)，471(M+H79Br35Cl37Cl81Br35Cl35Cl，100)，473(M+H81Br35Cl37Cl79Br37Cl37Cl，54)，475(M+H81Br37Cl37Cl，4)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.81(s，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.69(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.48(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.69(s，3H)。實例1.51-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲(化合物4)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-甲氧苯基異氰酸酯(0.016g，14.2μL，0.11mmol，1.0當量)的CH2Cl2(2mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.031g，0.11mmol)，以提供白色固體狀的化合物4(0.037g，0.086mmol，78％)。LCMSm/z(％)＝431(M+H79Br，89)，433(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.02(s，1H)，7.89(s，1H)，7.67(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.43(s，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.68(s，3H)。實例1.61-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-溴-苯基)-脲(化合物5)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-溴苯基異氰酸酯(0.022g，0.11mmol，1.0當量)的CH2Cl2(2mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.032g，0.11mmol)，以提供白色固體狀的化合物5(0.040g，0.08mmol，75％)。LCMSm/z(％)＝479(M+H79Br79Br，51)，481(M+H79Br81Br，100)，483(M+H81Br81Br，50)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.68(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.48-7.54(m，3H)，7.39-7.46(m，3H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.68(s，3H)。實例1.71-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4氯-3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物6)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氯-3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯(0.027g，0.12mmol，1.0當量)的CH2Cl2(2mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.035g，0.12mmol)，以提供白色固體狀的化合物6(0.051g，0.10mmol，81％)。LCMSm/z(％)＝503(M+H79Br35Cl，78)，505(M+H81Br35Cl，100)，507(M+H81Br37Cl，28)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.52(s，1H)，8.27(s，1H)，8.13(s，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.43(s，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.68(s，3H)。實例1.81-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲(化合物7)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用3，5-二氟苯基異氰酸酯(0.018g，14μL，0.11mmol，1.0當量)的CH2Cl2(2mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.032g，0.11mmol)，以提供白色固體狀的化合物7(0.038g，0.09mmol，77％)。LCMSm/z(％)＝437(M+H79Br，100)，439(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.47(s，1H)，8.23(s，1H)，7.68(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.42(d，J＝2.7Hz，1H)，7.18-7.27(m，2H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，6.59(ttt，J＝2.3，9.1，9.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.68(s，3H)。實例1.91-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物8)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用2，4-二氟苯基異氰酸酯(0.015g，11.5μL，0.095mmol，1.0當量)的CH2Cl2(2mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.027g，0.095mmol)，以提供白色固體狀的化合物8(0.030g，0.069mmol，71％)。LCMSm/z(％)＝437(M+H79Br，100)，439(M+H81Br，91)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.45(s，1H)，8.23(dt，J＝6.1，9.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.68(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.44(d，J＝2.6Hz，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.07(ddd，J＝2.7，8.7，11.3Hz，1H)，6.93-7.02(m，1H)，3.82(s，3H)，3.69(s，3H)。實例1.101-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲(化合物20)的製備。向經攪拌的3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.015g，0.051mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入3-氯苯基異氰酸酯(0.008g，7μL，0.054mol，1.05當量)。在TLC顯示起始材料的消耗之後，其通過預備薄層層析(TLC)(洗提液EtOAc/己烷＝1/1)分離並且獲得固體薄膜狀的化合物20(0.020g，0.047mmol，92％)。LCMSm/z(％)＝435(M+H79Br，68)，437(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.29(s，1H)，8.19(s，1H)，7.80(t，J＝1.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.68(s，3H)。實例1.111-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲(化合物21)的製備。以與實例1.10所描述的方式相似的方式，用3-氰基苯基異氰酸酯(0.020g，0.14mol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.037g，0.13mmol)，以提供白色粉末狀的化合物21(0.032g，0.08mmol，58％)。LCMSm/z(％)＝426(M+H79Br，99)，428(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.45(s，1H)，8.26(d，J＝9.6Hz，1H)，8.05(t，J＝1.7Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.69(s，3H)。實例1.121-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲(化合物10)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用3，4-二氟苯基異氰酸酯(0.021g，16.0μL，0.13mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.035g，0.12mmol)，以提供白色固體狀的化合物10(0.021g，0.047mmol，38％)。LCMSm/z(％)＝437(M+H79Br，100)，439(M+H81Br，99)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.29(s，1H)，8.16(s，1H)，7.74(dddd，J＝2.5，7.4，13.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.42(d，J＝2.7Hz，1H)，7.11-7.26(m，2H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.69(s，3H)。實例1.131-聯苯-2-基-3-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物22)的製備。以與實例1.10所描述的方式相似的方式，用2-聯苯基異氰酸酯(0.027g，24.0μL，0.14mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.036g，0.13mmol)，以提供白色固體狀的化合物22(0.031g，0.06mmol，51％)。LCMSm/z(％)＝477(M+H79Br，100)，479(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.41(s，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(d，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.43-7.51(m，3H)，7.37-7.43(m，3H)，7.29-7.37(m，2H)，7.24(s，1H)，7.20(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.0，7.4Hz，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.66(s，3H)。實例1.141-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物11)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用α，α，α，-三氟-間-甲苯基異氰酸酯(0.025g，18.0μL，0.13mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.035g，0.12mmol)，以提供白色固體狀的化合物11(0.038g，0.080mmol，65％)。LCMSm/z(％)＝469(M+H79Br，91)，471(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.42(s，1H)，8.23(s，1H)，8.07(s，1H)，7.64-7.73(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，7.44(s，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.69(s，3H)。實例1.151-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物12)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用α，α，α，-三氟-對-甲苯基異氰酸酯(0.024g，19.0μL，0.13mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.035g，0.12mmol)，以提供白色固體狀的化合物12(0.048g，0.102mmol，83％)。LCMSm/z(％)＝469(M+H79Br，92)，471(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.51(s，1H)，8.27(s，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.71(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.16(d，J＝8.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.70(s，3H)。實例1.161-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物1)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基異氰酸酯(0.144g，0.92mmol，1.0當量)的CH2C12(5mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.260g，0.92mmol)，以提供白色固體狀的化合物1(0.340g，0.78mmol，84％)。LCMSm/z(％)＝435(M+H79Br35Cl，77)，437(M+H81Br35Cl，100)，439(M+H81Br37Cl，25)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.44(dd，J＝2.7，8.9Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(d，J＝2.7Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.47(s，1H)，3.84(s，3H)，3.74(s，3H)。實例1.171-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物13)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用3，5-雙(三氟甲基)苯基異氰酸酯(0.036g，24.0μL，0.14mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.037g，0.13mmol)，以提供白色固體狀的化合物13(0.030g，0.06mmol，43％)。LCMSm/z(％)＝537(M+H79Br，99)，539(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.77(s，1H)，8.42(s，1H)，8.22(s，2H)，7.73(dd，J＝2.5，9.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.46(d，J＝2.5Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.71(s，3H)。實例1.181-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-異丙基-苯基)-脲(化合物23)的製備。以與實例1.10所描述的方式相似的方式，用4-異丙基苯基異氰酸酯(0.022g，21.0μL，0.13mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.035g，0.12mmol)，以提供固體薄膜狀的化合物23(0.028g，0.06mmol，50％)。LCMSm/z(％)＝443(M+H79Br，100)，445(M+H81Br，99)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.08(s，1H)，8.00(s，1H)，7.68(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.09-7.17(m，3H)，3.81(s，3H)，3.68(s，3H)，2.78-2.92(m，1H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)。實例1.191-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-萘-2-基-脲(化合物14)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用2-萘異氰酸酯(0.023g，0.13mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.035g，0.12mmol)，以提供白色固體狀的化合物14(0.040g，0.09mmol，70％)。LCMSm/z(％)＝451(M+H79Br，95)，453(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.30(s，1H)，8.20(s，1H)，8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56-7.84(m，3H)，7.72(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.1，8.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.48(d，J＝2.7Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.70(s，3H)。實例1.201-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-萘-1-基-脲(化合物24)的製備。以與實例1.10所描述的方式相似的方式，用1-萘基異氰酸酯(0.023g，0.14mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.036g，0.13mmol)，以提供白色粉末狀的化合物24(0.039g，0.09mmol，68％)。LCMSm/z(％)＝451(M+H79Br，95)，453(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.58(s，1H)，8.32(s，1H)，8.16(d，J＝7.0Hz，1H)，8.10(d，J＝7.3Hz，1H)，7.91(d，J＝9.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44-7.57(m，5H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.69(s，3H)。實例1.211-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-硫脲(化合物71)的製備。以與實例1.10所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基異硫氰酸酯(0.024g，0.14mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.037g，0.13mmol)，以提供固體薄膜狀的化合物1(0.048g，0.10mmol，80％)。LCMSm/z(％)＝451(M+H79Br35Cl，85)，453(M+H81Br35Cl，100)，455(M+H81Br37Cl，35)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.85(s，1H)，7.53(s，1H)，7.48(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，7.37(s，4H)，7.30(d，J＝2.7Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H)。實例1.221-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-硝基-苯基)-脲(化合物15)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用3-硝基苯基異氰酸酯(0.023g，0.13mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.036g，0.13mmol)，以提供黃色固體狀的化合物15(0.040g，0.09mmol，70％)。LCMSm/z(％)＝446(M+H79Br，100)，448(M+H81Br，89)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.63(s，1H)，8.58(s，1H)，8.28(s，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.72(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.69(s，3H)。實例1.231-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-3-硝基-苯基)-脲(化合物16)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氟-3-硝基苯基異氰酸酯(0.025g，0.14mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.037g，0.13mmol)，以提供黃色固體狀的化合物16(0.042g，0.09mmol，69％)。LCMSm/z(％)＝464(M+H79Br，100)，466(M+H81Br，96)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.55(s，1H)，8.44-8.50(m，1H)，8.29(s，1H)，7.77-7.83(s，1H)，7.70(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.37-7.46(m，2H)，7.16(d，J＝8.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.69(s，3H)。實例1.241-(3-乙醯基-苯基)-3-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物17)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用3-乙醯基苯基異氰酸酯(0.019g，15.8μL，0.11mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.031g，0.11mmol)，以提供白色固體狀的化合物17(0.038g，0.09mmol，79％)。LCMSm/z(％)＝443(M+H79Br，99)，466(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.30(s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(t，J＝1.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.4，8.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.44(d，J＝2.7Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)。實例1.251-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲(化合物72)的製備。以與實例1.10所描述的方式相似的方式，用3-甲氧基苯基異氰酸酯(0.018g，16.0μL，0.14mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.032g，0.12mmol)，以提供固體薄膜狀的化合物72(0.047g，0.11mmol，94％)。LCMSm/z(％)＝431(M+H79Br，100)，433(M+H81Br，93)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.13(s，2H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.43(s，1H)，7.30(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)。3.68(s，3H)。實例1.261-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲(化合物18)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用3-氟苯基異氰酸酯(0.017g，14.3μL，0.12mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.033g，0.12mmol)，以提供白色固體狀的化合物18(0.040g，0.09mmol，82％)。LCMSm/z(％)＝419(M+H79Br，100)，421(M+H81Br，91)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.31(s，1H)，8.17(s，1H)，7.69(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.59(dt，J＝2.2，12.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.1，15.0Hz，1H)，7.11-7.19(m，2H)，6.73(ddd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，3.82(s，1H)，3.69(s，1H)。實例1.271-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲(化合物25)的製備。以與實例1.10所描述的方式相似的方式，用2-氟苯基異氰酸酯(0.018g，14.4μL，0.12mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.034g，0.12mmol)，以提供固體薄膜狀的化合物25(0.045g，0.11mmol，91％)。LCMSm/z(％)＝419(M+H79Br，99)，421(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(t，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.54(s，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.40(s，1H)，7.12(d，J＝1.5Hz，1H)，6.95-7.12(m，3H)，6.94(d，J＝5.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)。實例1.281-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲(化合物19)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-(三氟甲氧基)苯基異氰酸酯(0.025g，18.4μL，0.12mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.032g，0.11mmol)，以提供白色固體狀的化合物19(0.032g，0.07mmol，58％)。LCMSm/z(％)＝485(M+H79Br，92)，487(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.31(s，1H)，8.19(s，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.45(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.70(s，3H)。實例1.291-苯甲醯基-3-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物73)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用苯甲醯基異氰酸酯(0.020g，0.12mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.033g，0.12mmol)，以提供白色固體狀的化合物73(0.036g，0.08mmol，72％)。LCMSm/z(％)＝429(M+H79Br，99)，431(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.92(s，1H)，9.85(s，1H)，8.12(d，J＝7.4Hz，2H)，7.76(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.68(t，J＝7.3Hz，1H)，7.62(d，J＝2.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.71(s，3H)。實例1.301-苄基-3-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物74)的製備。以與實例1.10所描述的方式相似的方式，用苄基異氰酸酯(0.017g，16.0μL，0.13mmol，1.05當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.034g，0.12mmol)，以提供固體薄膜狀的化合物74(0.031g，0.08mmol，62％)。LCMSm/z(％)＝415(M+H79Br，86)，417(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.05(s，1H)，7.64(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.40(d，J＝2.7Hz，1H)，7.27-7.37(m，4H)，7.22(t，J＝7.0Hz，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.41(d，J＝4.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.66(s，3H)。實例1.31中間體3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-乙氧基-苯胺的製備。以與實例1.1所描述的方式相似的方式，使用4-溴-5-(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑、SnCl2.2H2O的EtOH[通過三個步驟從2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯酚獲得，0.225g，0.76mmol，81％]溶液來製備3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-乙氧基-苯胺。LCMSm/z(％)＝296(M+H79Br，100)，298(M+H81Br，98)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H)，3.82-4.00(m，2H)，3.73(s，3H)，3.24-3.58(寬s，2H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H)。以如下方式製備中間體4-溴-5-(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑A.2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯酚在70℃下，經由注射泵向甲肼(1.106g，1.3mL，23.5mmol，4.0當量)中逐滴加入4-硝基色酮的DMSO(1.159g/40mL，5.88mmol，1.0當量)溶液，通過HPLC分離粗反應混合物以提供白色固體狀的2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯酚(0.567g，2.59mmol，44％)。LCMSm/z＝220(M+H)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.24(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，8.13(d，J＝2.8Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，6.36(d，J＝1.8Hz，1H)，3.77(s，3H)。B.5-(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(普通鹼性化程序)在0℃下，向經攪拌的2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯酚(0.206g，0.94mmol)在DMF/THF(1mL/5mL)的混合物中的溶液中加入NaH(60％，0.082g，1.88mmol，2.0當量)。將其攪拌30分鐘，然後加入碘乙烷(0.444g，0.23mL，3.0當量)，將所述混合物溫至70℃且攪拌，直至起始材料已消耗。用飽和NH4Cl使其驟冷，用EtOAc稀釋，用水洗滌並且用EtOAc(3×50mL)萃取水相。用鹽水洗滌所結合的有機相，用MgSO4乾燥，過濾並蒸發。使粗反應混合物經歷溴化作用，而不經歷任何純化。LCMSm/z＝248(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，8.21(d，J＝2.5Hz，1H)，7.57(d，J＝1.3Hz，1H)，7.07(d，J＝9.1Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.22(dd，J＝7.0，13.9Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H)。C.4-溴-5-(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑以與實例1.1步驟D所描述的方式相似的方式，用NBS的DMF溶液處理5-(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑的粗反應混合物，此步驟提供溴化化合物4-溴-5-(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑。如本實例在上文所述，直接將其還原成苯胺。LCMSm/z(％)＝326(M+H79Br，88)，328(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)，8.22(d，J＝2.7Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.11(d，J＝9.2Hz，1H)，4.14-4.32(m，2H)，3.76(s，3H)，1.43(t，J＝6.8Hz，3H)。實例1.321-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-乙氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物67)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基異氰酸酯(0.023g，0.15mmo，1.1當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-乙氧基-苯胺(0.040g，0.13mmol)，以提供白色固體狀的化合物67(0.034g，0.08mmol，56％)。LCMSm/z(％)＝449(M+H79Br35Cl，72)，451(M+H81Br35Cl，100)，453(M+H81Br37Cl，26)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.66(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H)，3.98-4.18(m，2H)，3.71(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。實例1.331-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-乙氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物68)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基異氰酸酯(0.020g，16.6μL，0.14mmol，1.1當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-乙氧基-苯胺(0.039g，0.13mmol)，以提供白色固體狀的化合物68(0.034g，0.08mmol，59％)。LCMSm/z(％)＝433(M+H79Br，100)，435(M+H81Br，99)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.13(s，1H)，8.11(s，1H)，7.66(dd，J＝2.7，8.9Hz，1H)，7.50-7.57(m，2H)，7.49(s，1H)，7.42(d，J＝2.7Hz，1H)，7.11(d，J＝8.9Hz，1H)，7.04(t，J＝8.8Hz，2H)，3.96-4.18(m，2H)，3.71(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。實例1.34中間體3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-異丙氧基-苯胺的製備。以與實例1.1所描述的方式相似的方式，在SnCl2.2H2O存在下還原4-溴-5-(2-異丙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑的粗反應混合物(如下所述)，提供3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-異丙氧基-苯胺(通過三個步驟，0.043g，0.14mmol，50％)。LCMSm/z(％)＝310(M+H79Br，99)，312(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，6.62(d，J＝2.7Hz，1H)，4.08(ddd，J＝6.1，6.1，12，2Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.21(d，J＝6.1Hz，3H)，1.01(d，J＝6.1Hz，3H)。以如下方式製備中間體4-溴-5-(2-異丙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑A.5-(2-異丙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑在室溫(r.t.)下，向經攪拌的2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯酚(0.061g，0.28mmol)的DMF(3mL)溶液中加入K2CO3(0.077g，0.56mmol，2.0當量)，將其攪拌30分鐘並加入溴化異丙烷(110μL，0.146g，1.16mmol，4.0當量)。在50℃下攪拌所述混合物，直至起始材料完全耗盡。用EtOAc稀釋反應混合物，用水洗滌並用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌所結合的有機相，用MgSO4乾燥，過濾並蒸發。LCMSm/z＝262(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.06(d，J＝9.2Hz，1H)，6.3(s，1H)，4.74(ddd，J＝6.1，6.1，12.1Hz，1H)，1.37(s，3H)，1.36(s，3H)。B.4-溴-5-(2-異丙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑以與實例1.1步驟D所描述的方式相似的方式，溴化5-(2-異丙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑的粗反應混合物，提供溴化化合物4-溴-5-(2-異丙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑。LCMSm/z(％)＝340(M+H79Br，100)，342(M+H81Br，99)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，4.73(ddd，J＝6.1，6.1，12.1Hz，1H)，1.39(d，J＝6.1Hz，3H)，1.32(d，J＝6.0Hz，3H)。實例1.351-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-異丙氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物59)的製備。以與實例1.10所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基異氰酸酯(0.014g，0.09mmol，1.1當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4異丙氧基-苯胺(0.024g，0.08mmol)，以提供白色固體狀的化合物59(0.034g，0.07mmol，91％)。LCMSm/z(％)＝463(M+H79Br35Cl，82)，465(M+H81Br35Cl，100)，467(M+H81Br37Cl，29)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.24(s，1H)，8.17(s，1H)，7.65(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.42(d，J＝2.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，4.42-4.52(m，1H)，3.70(s，3H)，1.26(d，J＝6.0Hz，3H)，1.11(d，J＝6.0Hz，3H)。實例1.361-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-異丙氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物60)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基異氰酸酯(0.013g，11.0μL，0.10mmol，1.1當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-異丙氧基-苯胺(0.027g，0.09mmol)，以提供白色固體狀的化合物60(0.015g，0.03mmol，38％)。LCMSm/z(％)＝447(M+H79Br，98)，449(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.11(s，2H)，7.65(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝4.9，8.7Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J＝2.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.9Hz，1H)，7.04(t，J＝8.8Hz，2H)，4.40-4.52(m，1H)，3.70(s，3H)，1.26(d，J＝6.0Hz，3H)，1.11(d，.7＝6.0Hz，3H)。實例1.374-苄氧基-3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺的製備。以與實例1.1所描述的方式相似的方式，在SnCl2.2H2O存在下還原5-(2-苄氧基-5-硝基-苯基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑的反應混合物，提供4-苄氧基-3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(通過三個步驟，0.079g，0.22mmol，39％)。LCMSm/z(％)＝358(M+H79Br，98)，360(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.15-7.26(m，3H)，7.10(d，J＝6.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.8，8.6Hz，1H)，6.55(d，J＝2.8Hz，1H)，4.83(ABquartet，J＝12.0，17.2Hz，2H)，3.62(s，3H)。以如下方式製備中間體5-(2-苄氧基-5-硝基-苯基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑A.5-(2-苄氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑以與實例1.31步驟B所描述的方式相似的方式，用NaH(0.049g，1.13mmol，2.0當量)和苄基溴(0.297g，0.21mL，1.70mmol，3.0當量)在DMF/THF(2mL/4mL)的混合物中的溶液處理2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯酚(0.124g，0.57mmol)，以提供5-(2-苄氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑。LCMSm/z＝310(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)，8.24(d，J＝2.8Hz，1H)，7.59(d，J＝1.7Hz，1H)，7.22-7.45(m，5H)，7.16(d，J＝9.1Hz，1H)，6.37(d，J＝1.7Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.77(s，3H)。B.5-(2-苄氧基-5-硝基-苯基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑以與實例1.1步驟D所描述的方式相似的方式，用NBS(0.113g，0.63mmol，1.1當量)處理5-(2-苄氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑的粗反應混合物，提供5-(2-苄氧基-5-硝基-苯基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑。LCMSm/z(％)＝388(M+H79Br，100)，390(M+H81Br，94)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，8.23(d，J＝2.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.25-7.42(m，5H)，7.19(d，J＝9.2Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.73(s，3H)。實例1.381-[4-苄氧基-3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物61)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基異氰酸酯(0.016g，0.10mmol，1.1當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理4-苄氧基-3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(0.023g，0.09mmol)，以提供白色固體狀的化合物61(0.019g，0.04mmol，42％)。LCMSm/z(％)＝511(M+H79Br，82)，513(M+H81Br35Cl，100)，515(M+H81Br37Cl，33)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.22(s，1H)，8.16(s，1H)，7.66(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.46(d，J＝2.5Hz，1H)，7.28-7.35(m，5H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝8.9Hz，1H)，5.13(AB四重峰，J＝12.0，24.3Hz，2H)，3.69(s，3H)。實例1.391-[4-苄氧基-3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物62)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基異氰酸酯(0.013g，11.0μL，0.10mmol，1.1當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理4-苄氧基-3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(0.031g，0.09mmol)，以提供白色固體狀的化合物62(0.011g，0.02mmol，26％)。LCMSm/z(％)＝511(M+H79Br，82)，513(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.12(s，2H)，7.66(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝4.8，9.0Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.47(d，J＝2.6Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)，7.22(d，J＝8.9Hz，1H)，7.04(t，J＝8.8Hz，2H)，5.13(AB四重峰，J＝12.0，24.4Hz，2H)，3.69(s，3H)。實例1.40中間體3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氯-苄氧基)-苯胺的製備。以與實例1.1所描述的方式相似的方式，用SnCl2.2H2O(0.378g，1.64mmol，4.0當量)的EtOH溶液(5mL)處理4-溴-5-[2-(4-氯-苄氧基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑的粗反應混合物(如下所述)，提供苯胺3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氯-苄氧基)-苯胺(通過兩個步驟，0.114g，0.29mmol，71％)。LCMSm/z(％)＝392(M+H79Br35Cl，70)，394(M+H81Br35Cl，100)，396(M+H81Br37Cl，23)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，6.63(d，J＝2.7Hz，1H)，4.86(AB四重峰，J＝12.1，20.9Hz，2H)，3.71(s，3H)。以如下方式製備中間體4-溴-5-[2-(4-氯-苄氧基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑A.5-[2-(4-氯-苄氧基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑以與實例1.31步驟B所描述的方式相似的方式，用NaH(0.057g，1.30mmol，2.0當量)和4-氯苄基溴(0.332g，1.96mmol，3.0當量)在DMF/THF(2mL/4mL)的混合物中的溶液處理2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯酚(0.143g，0.65mmol)，提供油狀5-[2-(4-氯-苄氧基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑(0.142g，0.41mmol，63％)。LCMSm/z(％)＝344(M+H35Cl，100)，346(M+H37Cl，39)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.58(d.J＝1.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.13(d，J＝9.1Hz，1H)，6.36(d，J＝1.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.75(s，3H)。B.4-溴-5-[2-(4-氯-苄氧基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑以與實例1.1步驟D所描述的方式相似的方式，用NBS(0.082g，0.45mmol，1.05當量)處理5-[2-(4-氯-苄氧基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑，提供4-溴-5-[2-(4-氯-苄氧基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑。LCMSm/z(％)＝422(M+H79Br35Cl，85)，424(M+H81Br35Cl，100)，426(M+H81Br37Cl，26)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)，8.22(d，J＝2.7Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝9.2Hz，1H)，5.20(AB四重峰，J＝12.1，15.2Hz，2H)，3.72(s，3H)。實例1.411-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物63)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基異氰酸酯(0.014g，0.09mmol，1.2當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4(4-氯-苄氧基)-苯胺(0.029g，0.08mmol)，以提供白色固體狀的化合物63(0.027g，0.05mmol，65％)。LCMSm/z(％)＝545(M+H79Br35Cl35Cl，65)，547(M+H79Br35Cl37Cl81Br35Cl35Cl，100)，549(M+H81Br35Cl37Cl79Br37Cl37Cl，45)，551(M+H81Br37Cl37Cl，6)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，7.66(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.46(d，J＝2.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.9Hz，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，5.14(AB四重峰，J＝12.3，24.8Hz，2H)，3.69(s，3H)。實例1.421-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物64)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基異氰酸酯(0.014g，11.1μL，0.10mmol，1.2當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氯-苄氧基)-苯胺(0.032g，0.08mmol)，以提供白色固體狀的化合物64(0.023g，0.04mmol，54％)。LCMSm/z(％)＝545(M+H79Br35Cl，65)，547(M+H81Br35Cl，100)，549(M+H81Br37Cl，25)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.13(s，2H)，7.66(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.51-7.56(m，3H)，7.50(s，1H)，7.46(d，J＝2.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05-7.75(m，2H)，5.14(AB四重峰，J＝12.3，24.8Hz，2H)，3.69(s，3H)。實例1.43中間體3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯乙氧基-苯胺的製備。以與實例1.1所描述的方式相似的方式，用SnCl2.2H2O(0.387g，1.68mmol，4.0當量)的EtOH溶液處理4-溴-1-甲基-5-(5-硝基-2-苯乙氧基-苯基)-1H-吡唑的粗反應混合物(如下所述)，提供油狀的苯胺3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯乙氧基-苯胺(通過兩個步驟，0.124g，0.33mmol，80％)。LCMSm/z(％)＝372(M+H79Br，94)，394(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.18-7.33(m，3H)，7.08(d，J＝7.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，6.61(d，J＝2.6Hz，1H)，3.99-4.15(m，2H)，3.53(s，3H)，3.10-3.40(寬s，2H)，2.83-3.00(m，2H)。以如下方式製備中間體4-溴-1-甲基-5-(5-硝基-2-苯乙氧基-苯基)-1H-吡唑A.1-甲基-5-(5-硝基-2-苯乙氧基-苯基)-1H-吡唑以與實例1.31步驟B所描述的方式相似的方式，用NaH(0.049g，1.14mmol，2.0當量)和(2-溴乙基)苯(0.323g，0.24mL，1.71mmol，3.0當量)在DMF/THF混合物(0.9mL/2.5mL)中的溶液處理2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯酚(0.125g，0.57mmol)，提供油狀1-甲基-5-(5-硝基-2-苯乙氧基-苯基)-1H-吡唑(0.137g，0.42mmol，74％)。LCMSm/z＝324(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)，8.17(d，J＝2.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.20-7.36(m，3H)，7.09(d，J＝7.1Hz，2H)，7.05(d，J＝9.2Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.33(t，J＝6.6Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.05(t，J＝6.6Hz，2H)。B.4-溴-1-甲基-5-(5-硝基-2-苯乙氧基-苯基)-1H-吡唑以與實例1.1步驟D所描述的方式相似的方式，用NBS(0.084g，0.46mmol，1.05當量)的DMF(5mL)溶液處理1-甲基-5-(5-硝基-2-苯乙氧基-苯基)-1H-吡唑(0.137g，0.42mmo1)，提供4-溴-1-甲基-5-(5-硝基-2-苯乙氧基-苯基)-1H-吡唑。LCMSm/z(％)＝402(M+H79Br，100)，404(M+H81Br，97)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.16-7.24(m，3H)，6.94-7.03(m，3H)，4.18-4.28(m，2H)，3.37(s，3H)，2.88-3.02(m，2H)。實例1.441-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯乙氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物66)的製備。以與實例1.10所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基異硫氰酸酯(0.014g，0.09mmol，1.2當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯乙氧基-苯胺(0.028g，0.07mmol)，以提供固體薄膜狀的化合物66(0.025g，0.05mmol，66％)。LCMSm/z(％)＝525(M+H79Br35Cl，85)，527(M+H81Br35Cl，100)，529(M+H81Br37Cl，31)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.34(s，1H)，8.26(s，1H)，7.65(dd，J＝2.7，8.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.43(d，7＝2.7Hz，1H)，7.16-7.31(m，5H)，7.09-7.16(m，3H)，4.11-4.30(m，2H)，3.51(s，3H)，2.86-3.06(m，2H)。實例1.451-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯乙氧基基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物65)的製備。以與實例1.10所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基異氰酸酯(0.013g，11.0μL，0.09mmol，1.2當量)的CH2Cl2(1mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯乙氧基-苯胺(0.029g，0.08mmol)，以提供固體薄膜狀的化合物65(0.030g，0.06mmol，74％)。LCMSm/z(％)＝509(M+H79Br，100)，511(M+H81Br，97)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.22(s，2H)，7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.48-7.56(m，3H)，7.41(s，1H)，7.15-7.28(m，3H)，7.08-7.16(m，3H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，4.08-4.30(m，2H)，3.50(s，3H)，2.86-3.06(m，2H)。實例1.46中間體3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯胺的製備。以與實例1.1所描述的方式相似的方式，用SnCl2.2H2O(0.319g，1.39mmol，4.0當量)的EtOH(20mL)溶液處理{2-[2-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺(0.128g，0.35mmol)，提供油狀的3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯胺(0.067g，0.20mmol，56％)。LCMSm/z(％)＝339(M+H79Br，78)，341(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.68(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.45-7.51(m，2H)，4.62-4.82(m，2H)，3.76(s，3H)，3.65-3.76(m，2H)，2.87(s，6H)。以如下方式製備中間體{2-[2-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺A.二甲基-{2-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯氧基]-乙基}-胺以與實例1.31步驟B所描述的方式相似的方式，用NaH(0.252g，6.29mmol，4.0當量)和氯化2-(二甲氨基)乙基鹽酸鹽(0.458g，3.14mmol，2.0當量)在DMF/THF混合物(2mL/10mL)中的溶液處理2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯酚(0.344g，1.57mmol)，提供油狀的二甲基-{2-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯氧基]-乙基}-胺(0.280g，0.96mmol，62％)。LCMSm/z＝291(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)，8.18(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝1.9Hz，1H)，7.08(d，J＝9.1Hz，1H)，6.30(d，J＝1.9Hz，1H)，4.20(t，J＝5.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.22(s，6H)。B.{2-[2-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺在0℃下將二甲基-{2-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯氧基]-乙基}-胺(0.239g，0.82mmol)逐滴加入Br2(47μL，0.145g，0.91mmol，1.1當量)的CH2Cl2(3.5mL)溶液中，將所述混合物在此溫度下攪拌3小時。為了消耗剩餘的起始材料，加入更多的Br2(40μL)並且將所述混合物進一步攪拌2小時。用飽和Na2S2O3使其驟冷，用飽和NaHCO3洗滌並且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌所結合的有機相，用MgSO4乾燥，過濾並蒸發。使粗反應混合物經HPLC純化，以提供{2-[2-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺(0.128g，0.35mmol，42％)。LCMSm/z(％)＝369(M+H79Br，100)，371(M+H81Br，97)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)，8.21(d，J＝2.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.19(d，J＝9.2Hz，1H)，4.34-4.56(m，2H)，3.60(s，3H)，3.23-3.50(m，2H)，2.59(s，6H)。實例1.471-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲基胺-乙氧基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物69)的製備。向經攪拌的3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲基胺-乙氧基)-苯胺(0.033g，0.10mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液中加入4-氯苯基異氰酸酯(0.017g，0.11mmol，1.1當量)。反應完成後去除溶劑，並且使其通過HPLC純化。收集純餾份，並且在真空下蒸發CH3CN。使殘餘物經EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3中和，使EtOAc相以鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並蒸發。獲得產率為85％的化合物69。LCMSm/z(％)＝492(M+H79Br35Cl，78)，494(M+H81Br35Cl，100)，496(M+H81Br37Cl，28)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.27(s，1H)，8.20(1H)，7.66(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.9Hz，2H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，3.98-4.20(m，2H)，3.73(s，1H)，2.48-2.68(m，2H)，2.16(s，6H)。實例1.481-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲基胺-乙氧基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物70)的製備。以與實例1.47所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基異氰酸酯(0.015g，12.5μL，0.11mmol，1.1當量)的CH2Cl2(2mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲基胺-乙氧基)-苯胺(0.034g，0.10mmol)，以提供化合物70(0.020g，0.04mmol，42％)。LCMSm/z(％)＝476(M+H79Br，100)，478(M+H81Br，87)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.17(s，2H)，7.66(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.48(s，1H)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(t，J＝8.8Hz，2H)，3.98-4.20(m，2H)，3.73(s，3H)，2.49-2.66(m，2H)，2.16(s，6H)。實例1.491-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羥基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物58)的製備。在0℃下，緩慢向化合物1(參看實例1.16)的CH2Cl2(1.170g，2.68mmol)溶液中加入無水AlCl3(1.432g，10.74mmol，4.0當量)，使其在回流下攪拌過夜，並且接著用飽和NaHCO3使其驟冷。用EtOAc萃取混合物，用水和鹽水洗滌所結合的有機相，用MgSO4乾燥，過濾並蒸發。首先使其通過SiO2管柱層析(洗提液EtOAc/己烷＝1/3至1/1)純化，並且然後通過HPLC純化含有化合物58的主要餾份。用飽和NaHCO3中和純餾份，用EtOAc萃取，並且用無水MgSO4乾燥。過濾MgSO4並且在真空下去除溶劑以提供白色固體狀的化合物58。LCMSm/z(％)＝421(M+H79Br35Cl，69)，423(M+H81Br35Cl，100)，425(M+H81Br37Cl，21)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.47(s，1H)，8.16(s，1H)，8.04(s，1H)，7.44(d，J＝8.9Hz，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.35(s，1H)，7.26(d，J＝2.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.9Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，3.62(s，3H)。實例1.50中間體4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺的製備。以與實例1.1所描述的方式相似的方式，用SnCl2.2H2O(8.341g，36.22mmol，4.0當量)的EtOH(50mL)溶液處理5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2.11g，9.06mmol)，提供油狀的4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(1.592g，7.83mmol，87％)。LCMSm/z＝204(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.8，8.7Hz，1H)，6.62(d，J＝2.8Hz，1H)，6.22(d，J＝1.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.73(s，3H)，3.24-3.55(寬s，2H)。實例1.511-(4-氯-苯基)-3-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物75)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基異氰酸酯(0.247g，1.57mmol，1.1當量)的CH2Cl2(5mL)溶液處理4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(0.291g，1.43mmol)，以提供白色固體狀的化合物75(0.415g，1.16mmol，81％)。LCMSm/z＝357(M+H)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.21(s，1H)，8.07(s，1H)，7.58(dd，J＝2.8，8.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝2.7Hz，1H)，7.39(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.9Hz，1H)，6.20(d，J＝1.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.68(s，3H)。實例1.52中間體3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的製備。將4-氯-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2.27g，8.5mmol)溶解在無水EtOH(150mL)中並加熱至75℃。然後用二水合氯化Sn(II)(9.6g，42.5mmol)處理所加熱的溶液並在75℃下攪拌。3小時之後，TLC和LCMS發現反應完成。在減壓下去除溶劑。然後用EtOAc(100mL)和1NNaOH稀釋殘餘物，將反應中和至約6或7的pH值。然後通過硅藻土過濾混合物。分離有機相，並且用EtOAc(2×50mL)萃取含水層。使有機層結合，用Na2SO4乾燥、過濾並且在減壓下去除溶劑。然後通過快速層析(Biotage，SiO2，己烷/EtOAc梯度洗提)純化殘餘物以提供1.73g(86％)淡黃色固體狀的3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺。LCMSm/z(％)＝240(M+H37Cl，37)，238(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，6.87(d，J＝8，1H)，6.81(dd，J1＝8，J2＝4，1H)，6.63(d，J＝4，1H)，3.72(s，3H)，3.70(s，3H)。以如下方式製備中間體4-氯-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑將5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2.37g，10.17mmol)溶解在DMF(100mL)中。然後將所述溶液加熱至80℃。在80℃下，在氬氣下加入N-氯代丁二醯亞胺(1.49g，11.1mmol)。在兩小時的連續攪拌之後，通過TLC和LCMS檢測反應，並發現其未完成。加入NCS的等分試樣(0.5g，3.7mmol)，使反應在1.5小時之後完成。在攪拌的同時，加入一部分水(200mL)以使產物在溶液中沉澱出來。在沉澱完成之後，將含有固體的燒瓶在冰水浴中冷卻10分鐘。然後使固體在真空下過濾並用水漂洗，產生2.4g(89％)的4-氯-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑。此物質用於隨後步驟而無需純化。LCMSm/z(％)＝267(M+H，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，8.22(d，J＝4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.14(d，J＝12Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.72(s，3H)。實例1.531-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物28)的製備。將3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(20mg，0.08mmol)溶解在無水CH2Cl2(150mL)中，並用4-氟苯基異氰酸酯處理，立即開始沉澱出白色固體狀的化合物28。在室溫下將反應攪拌3小時。然後，將含有固體的燒瓶在冰水浴中冷卻20分鐘。然後使固體在真空下過濾並用CH2Cl2洗滌，產生17.7mg(26％)的化合物28。LCMSm/z(％)＝377(M+H37Cl，39)，375(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.93(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.71(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，2H)，7.62(d，J＝2，1H)，7.41(d，J＝12Hz，1H)，7.38(t，J＝12Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，3H)。實例1.541-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲(化合物36)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用3-氟苯基異氰酸酯處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供0.5mg(1％)化合物36LCMSm/z(％)＝377(M+H37Cl，40)，375(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.23(s，1H)，7.45(dt，J1＝12，J2＝4，J3＝2Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.32(s，1H)，7.17(d，J＝24Hz，1H)，7.15(dd，J，＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，7.03(dd，J，＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，6.77(d，J＝2Hz，1H)，6.63(td，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.52(s，3H)。實例1.551-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物29)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用2，4-二氟苯基異氰酸酯處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供26.7mg(36％)化合物29LCMSm/z(％)＝395(M+H37Cl，35)，393(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ9.00(s，1H)，8.43(s，1H)，8.03(m，J1＝12Hz，J2＝4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.50(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.34(d，J＝4Hz，1H)，7.28(m，J1＝12Hz，J2＝4Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.01(m，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.56(s，3H)。實例1.561-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲(化合物30)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用3-甲氧基苯基異氰酸酯處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供7.5mg(27％)化合物30(注意未沉澱出化合物30。因此，在減壓下去除CH2Cl2，使殘餘物溶解在5mLDMSO中，並通過預備HPLC純化)LCMSm/z(％)＝389(M+H37Cl，39)，387(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.99(s，1H)，7.49(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.12(t，J＝2Hz，1H)，6.95(d，J＝2Hz，1H)，6.93(d，J＝4Hz，1H)，6.81(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，6.37(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.57(s，3H)，3.47(s，3H)。實例1.571-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲(化合物34)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用2-三氟甲氧基苯基異氰酸酯處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供1.5mg(3％)化合物34LCMSm/z(％)＝440(M+H37Cl，14)，438(M+H35Cl，14)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.19(s，1H)，7.90(s，1H)，7.43(d，J＝4Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.04(t，J＝12Hz，2H)，6.99(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，6.75(d，J＝4Hz，1H)，6.72(d，J＝4Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.45(s，3H)。實例1.581-(3-乙醯基-苯基)-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物35)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用3-乙醯基苯基異氰酸酯處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供3.7mg(6％)化合物35(注意未沉澱出化合物35。因此，在減壓下去除CH2Cl2，使殘餘物溶解在5mLDMSO中，並通過預備HPLC純化)LCMSm/z(％)＝401(M+H37Cl，27)，399(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.91(s，1H)，8.80(s，1H)，8.23(s，1H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)，7.75(dd，J1＝12Hz，J2＝3Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.56(d，J＝4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.69(s，3H)，3.42(s，3H)。實例1.591-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物26)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基異氰酸酯處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供12mg(30％)化合物26LCMSm/z(％)＝393(M+H37Cl，60)，391(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.71(s，1H)，7.62(s，1H)，7.57(dd，J，＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.49(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，2H)，7.39(d，J＝4Hz，1H)，7.33(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，2H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.62(s，3H)。實例1.601-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-異丙基-苯基)-脲(化合物76)的製備。以與實例1-53所描述的方式相似的方式，用4-異丙基苯基異氰酸酯處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供1.3mg(2％)化合物76(注意未沉澱出化合物76。因此，在減壓下去除CH2Cl2，使殘餘物溶解在5mLDMSO中，並通過預備HPLC純化)LCMSm/z(％)＝401(M+H37Cl，31)，399(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.63(s，1H)，8.52(s，1H)，7.59(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.41(d，J＝2Hz，1H)，7.37(dd，J1＝12Hz，J2＝2Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.17(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，2H)，7.00(d，J＝12Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.54(s，3H)。實例1.611-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲(化合物77)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用2，4-二氯苯基異氰酸酯處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供16.4mg(24％)化合物77(注意未沉澱出化合物77。因此，在減壓下去除CH2Cl2，使殘餘物溶解在中5mLDMSO，並通過預備HPLC純化)LCMSm/z(％)＝427(M+H37Cl，72)，425(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.85(s，1H)，8.26(dd，J1＝12Hz，J2＝4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.59(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.38(d，J＝4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.36(s，1H)，7.24(dd，J1＝12Hz，J2＝4Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.56(s，3H)。實例1.621-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-萘基-1-基-脲(化合物78)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用1-萘基異氰酸酯處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供21.1mg(60％)化合物78LCMSm/z(％)＝409(M+H37Cl，38)，407(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.71(s，1H)，8.10(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.59(t，J＝4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.56(t，J＝2Hz，1H)，7.54(dd，J1＝4Hz，J2＝2Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝4Hz，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.60(s，3H)。實例1.631-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-脲(化合物79)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用4-氯-2-三氟甲基苯基異氰酸酯處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供4.4mg(8％)化合物79(注意未沉澱出化合物79。因此，在減壓下去除CH2Cl2，使殘餘物溶解在5mLDMSO中，並通過預備HPLC純化)LCMSm/z(％)＝461(M+H37Cl，60)，459(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.99(s，1H)，8.30(s，1H)，8.16(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.64(d，J＝4Hz，1H)，7.45(d，J＝4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.63(s，3H)。實例1.641-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物80)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供8mg(15％)化合物80(注意未沉澱出化合物80。因此，在減壓下去除CH2Cl2，使殘餘物溶解在5mLDMSO中，並通過預備HPLC純化)LCMSm/z(％)＝427(M+H37Cl，22)，425(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.48(s，1H)，8.24(s，1H)，7.56(d，J＝8Hz，2H)，7.50(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝4Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.96(d，J＝12Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.46(s，3H)。實例1.651-(4-溴-苯基)-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物81)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用4-溴苯基異氰酸酯處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供2.3mg(6％)化合物81LCMSm/z(％)＝437(M+H37Cl，100)，435(M+H35Cl，82)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(d，J＝2Hz，2H)，8.80(s，1H)，8.70(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(dd，J1＝12Hz，J2＝8Hz，1H)，7.44(t，J＝4Hz，2H)，7.35(d，J＝4Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.58(s，3H)。實例1.661-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物82)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用3，5-雙(三氟甲基)苯基異氰酸酯處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供21.5mg(32％)化合物82LCMSm/z(％)＝495(M+H37Cl，41)，493(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，9.18(s，1H)，8.31(s，2H)，7.80(s，1H)，7.79(s，1H)，7.79(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.59(d，J＝2Hz，1H)，7.36(d，＝8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.80(s，3H)。實例1.67中間體3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的製備。3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的製備採用了兩種還原方法，如下所示還原方法A用二水合氯化Sn(II)(626.3mg，2.45mmol)處理4-氟-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(205mg，0.817mmol)的EtOH(25mL)溶液，並且將其加熱至50℃歷經12小時。使此反應冷卻至室溫，並加入10％NaOH(100ml)。加入EtOAc(50ml)，並且分離有機相。用EtOAc(2×50mL)萃取含水層並結合有機相，用Na2SO4乾燥、過濾，並且在減壓下去除溶劑。使殘餘物溶解在DMSO(5ml)中，並通過預備HPLC進行純化以提供85mg(47％)淡褐色油狀的3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺。LCMSm/z(％)＝222(M+H，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，JH，F＝4.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，6.64(d，J＝2.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，3.21(s，2H)。1HNMR(376MHz，CDCl3)δ-175.50(d，JH，F＝5.3Hz，1F)。還原方法B用Pd-C(10重量％，Degussa)處理4-氟-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(109mg，0.434mmol)的EtOH(10mL)溶液，並且使H2氣球在所述漿液中起泡。使反應混合物通過硅藻土過濾並在減壓下去除溶劑，以提供93mg(97％)淡褐色油狀的3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺。LCMSm/z(％)＝222(M+H，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，JH，F＝4.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，6.63(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.68(s，3H)，3.53(s，2H)。1HNMR(376MHz，CDCl3)δ-175.50(d，JH，F＝5.3Hz，1F)。以如下方式製備用於還原方法A與B的中間體4-氟-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑將5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(300.0mg，1.29mmol)溶解在聚丙烯20mL閃爍瓶內的ACN(15ml)中。向此溶液中加入Selectfluor(913.9mg，2.58mmol)，並且使所述混合物以氬氣脫氣並加熱至80℃歷經6小時。在減壓下去除溶劑，並且使殘餘物溶解在50mLEtOAc和30mL3NHCl中。分離有機層，並且用EtOAc(2×50mL)萃取含水層。使有機層結合、用Na2SO4乾燥、過濾並且在減壓下去除溶劑。然後使殘餘物通過快速層析(BiotageSiO2，己烷(0.01％TEA)/EtOAc梯度洗提)以提供108mg(33％)白色固體狀的4-氟-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑。LCMSm/z(％)＝252(M+H，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝9.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.44(d，JH，F＝4.4Hz，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.77(s，3H)。1HNMR(376MHz，CDCl3)δ-175.50(d，JH，F＝5.3Hz，1F)。實例1.681-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物27)的製備。將3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(49mg，0.22mmol)溶解在3mLCH2Cl2中，用4-氯苯基異氰酸酯(40mg，0.27mmol)處理，並且在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除溶劑，使其溶解在DMSO(5ml)中，並通過預備HPLC純化以提供41mg(49％產率)白色固體狀的化合物27LCMSm/z(％)＝377(M+H37Cl，31)，375(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.77(s，1H)，8.67(s，1H)，7.66(ddd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.60(d，J＝9.2Hz，2H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38(d，JH，F＝4.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.65(s，3H)。1HNMR(376MHz，丙酮-d6)δ-177.39(d，JH，F＝5.3Hz，1F)。實例1.691-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物31)的製備。將3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(45mg，0.20mmol)溶解在3mLCH2Cl2中，用4-氟苯基異氰酸酯(28μL，0.24mmol)處理，並且在室溫下攪拌過夜。使所關注的化合物從溶液中沉澱出，過濾並用CH2Cl2洗滌以提供56mg(77％產率)白色固體狀的化合物31LCMSm/z(％)＝359(M+H，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.12(s，1H)，8.08(s，1H)，7.63(ddd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.48(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38(d，JH，F＝4.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(dd，J1＝9.0Hz，J2＝9.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.65(s，3H)。1HNMR(376MHz，丙酮-d6)δ-123.08(m，1F)，-177.41(d，JH，F＝5.3Hz，1F)。實例1.701-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物32)的製備。以與實例1.69所描述的方式相似的方式，用3，4-二氟苯基異氰酸酯處理3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供27mg(63％)化合物32LCMSm/z(％)＝377(M+H，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.28(s，1H)，8.12(s，1H)，7.74(ddd，J1＝13.5Hz，J2＝7.3Hz，J3＝2.5Hz，1H)，7.63(ddd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，7.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38(d，JH，F＝4.4Hz，1H)，7.16(m，3H)，3.84(s，3H)，3.65(s，3H)。1HNMR(376MHz，丙酮-d6)δ-138.89(m，1F)，-148.38(m，1F)，-177.40(d，JH，F＝5.3Hz，1F)。實例1.711-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲(化合物33)的製備。以與實例1.68所描述的方式相似的方式，用3-氟苯基異氰酸酯處理3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供15mg(55％產率)化合物33LCMSm/z(％)＝359(M+H，100)。1HNMR(400MHz，J丙酮-d6)δ8.38(s，1H)，8.21(s，1H)，7.64(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.59(d，J＝12.0Hz，1H)，7.48(d，J＝2.8Hz，1H)，7.39(d，JH，F＝4.8Hz，1H)，7.27(dd，J1＝14.8Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝9.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.72(dd，J1＝9.6Hz，J2＝7.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.65(s，3H)。1HNMR(376MHz，丙酮-d6)δ-114.00(m，1F)，-177.35(d，JH，F＝3.8Hz，1F)。實例1.721-(2，4-二氟-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物37)的製備。以與實例1.68所描述的方式相似的方式，用2，4-二氟苯基異氰酸酯處理3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供21mg(58％產率)化合物37LCMSm/z(％)＝377(M+H，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.50(s，1H)，8.24(m，1H)，7.98(s，1H)，7.64(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(d，JH，F＝4.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(ddd，J1＝11.4Hz，J2＝8.6Hz，J3＝2.8Hz，1H)，6.99(dd，J1＝9.6Hz，J2＝9.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.65(s，3H)。1HNMR(376MHz，丙酮-d6)δ-119.93(m，1F)，-127.63(m，1F)，-177.41(d，JH，F＝4.1Hz，1F)。實例1.731-(3-氯-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物83)的製備。以與實例1.68所描述的方式相似的方式，用3-氯苯基異氰酸酯處理3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺。有必要通過快速層析(SiO2，己烷/EtOAc梯度洗提)進行額外純化，提供10mg(27％產率)化合物83LCMSm/z(％)＝377(M+H37Cl，14)，375(M+H35Cl，14)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.28(s，1H)，8.16(s，1H)，7.80(s，1H)，7.64(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，7.48(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38(d，JH，F＝4.8Hz，1H)，7.34(dd，J1＝9.2Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.26(dd，Jt＝8.2，J2＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.65(s，3H)。1HNMR(376MHz，丙酮-d6)δ-177.35(d，JH，F＝4.1Hz，1F)。實例1.741-(4-溴-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物85)的製備。以與實例1.68所描述的方式相似的方式，用4-溴苯基異氰酸酯處理3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供27mg(60％產率)化合物85LCMSm/z(％)＝421(M+H81Br，100)，419(M+H79Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.24(s，1H)，8.13(s，1H)，7.63(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝2.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，JH，F＝4.4Hz，1H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.65(s，3H)。19HNMR(376MHz，丙酮-d6)δ-177.39(d，JH，F＝5.3Hz，1F)。實例1.751-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲(化合物86)的製備。以與實例1.69所描述的方式相似的方式，用4-三氟甲基苯基硫代異氰酸酯處理3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺。有必要通過快速層析(SiO2，己烷/EtOAc梯度洗提)進行額外純化，提供38mg(68％產率)化合物86LCMSm/z(％)＝425(M+H，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ9.32(d，J＝20.0Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，7.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(d，JH，F＝4.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.67(s，3H)。19FNMR(376MHz，丙酮-d6)δ-63.10(m，1F)，-176.49(d，JH，F＝4.1Hz，1F)。實例1.761-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物84)的製備。以與實例1.68所描述的方式相似的方式，用4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯處理3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供15mg(29％產率)化合物84LCMSm/z(％)＝445(M+H37Cl，34)，443(M+H35Cl，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.69(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.2Hz1H)，7.65(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(d，JH，F＝4.4Hz，1H)，7.14(d，J＝9.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.65(s，3H)。19HNMR(376MHz，丙酮-d6)δ-63.75(m，1F)，-177.40(d，JH，F＝5.3Hz，1F)。實例1.771-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲(化合物87)的製備。以與實例1.68所描述的方式相似的方式，用4-甲氧基苯基異氰酸酯處理3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺。此外，用CH2Cl2洗滌殘餘物以提供18mg(29％產率)的化合物87LCMSm/z(％)＝371(M+H，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.06(s，1H)，7.95(s，1H)，7.63(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，7.49(d，J＝2.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，JH，F＝4.4Hz，1H)，7.11(d，J＝9.2Hz，1H)，6.85(d，J＝9.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)。19HNMR(376MHz，丙酮-d6)δ-177.41(d，JH，F＝4.1Hz，1F)。實例1.781-(3-乙醯基-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物88)的製備。以與實例1.68所描述的方式相似的方式，用3-乙醯基苯基異氰酸酯處理3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺。有必要通過快速層析(SiO2，己烷/EtOAc梯度洗提)進行額外純化，提供36mg(53％產率)化合物88LCMSm/z(％)＝383(M+H，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.31(s，1H)，8.17(s，1H)，8.13(s，1H)，7.79(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.2Hz，1H)，7.63(d，J1＝15.5Hz，J2＝8.3Hz，J3＝2.7Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.14(d，J＝9.2Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.65(s，3H)，2.56(s，3H)。19HNMR(376MHz，丙酮-d6)δ-177.39(d，JH，F＝4.1Hz，1F)。實例1.791-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物89)的製備。以與實例1.69所描述的方式相似的方式，用4-三氟甲基苯基異氰酸酯處理3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供24mg(49％)化合物89LCMSm/z(％)＝409(M+H，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.56(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(d，JH，F＝4.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.65(s，3H)。19HNMR(376MHz，丙酮-d6)δ-62.80(s，3F)，-177.39(d，JH，F＝4.1Hz，1F)。實例1.801-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物90)的製備。以與實例1.69所描述的方式相似的方式，用3-三氟甲基苯基異氰酸酯處理3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供37mg(48％產率)化合物90LCMSm/z(％)＝409(M+H，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.50(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.38(d，JH，F＝4.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.65(s，3H)。19HNMR(376MHz，丙酮-d6)δ-63.85(s，3F)，-177.42(d，JH，F＝4.1Hz，1F)。實例1.81中間體3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的製備。向4-溴-1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡唑(0.50g，1.47mmol)的乙醇(5.0mL)溶液中加入SnCl2.2H2O(1.3g，5.88mmol)，並且將所述混合物加熱至55℃過夜。蒸發乙醇且使殘餘物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，並用10％NaOH(10mL)洗滌。用MgSO4乾燥有機層，並使其蒸發以生成淡黃色固體。通過Biotage二氧化矽層析(己烷/EtOAc，3/1)來純化粗物質以生成淺黃色固體狀3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.38g，85％)。LCMSm/z(％)＝311M+H+，(79Br，100)，(81Br，96.5)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，6.78(d，J＝8.08Hz，1H)，6.72(dd，J1＝8.01Hz，J2＝2.78Hz，1H)，6.54(d，J＝2.78Hz，1H)，4.14(m，1H)，3.63(s，3H)，1.4(d，J＝6.57Hz，3H)，1.23(d，J＝6.57Hz，3H)。以如下方式製備中間體4-溴-1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡唑A.1-異丙基-1H-吡唑向吡唑(50.0g，735.3mmol)的氫氧化鈉(123.5gNaOH/200mL水)水溶液中加入溴化異丙烷(180.0g，1470.1mmol)，並且然後將所述混合物加熱至回流歷經6-7天。使反應混合物冷卻並用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。用MgSO4乾燥所結合的有機層。在真空內去除揮發物以提供淡黃色油狀物質，使其經由Kugelrohr在140℃與10託下蒸餾以提供無色油狀1-異丙基-1H-吡唑(43g，53％)。LCMSm/z(％)＝111M+H+，(100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝2.3Hz，1H)，7.41(t，1H)，6.21(t，1H)，4.5(q，1H)，1.41-1.37(d，J＝11.1Hz)。B.2-異丙基-2H-吡唑-3-硼酸在-78℃下，經30分鐘向1-異丙基-1H-吡唑(25.0g，227mmol)的THF溶液中緩慢加入正丁基鋰(己烷中，17.46g，110mL，273mM)。使所述反應混合物在-78℃下攪拌2小時。經45分鐘，經由導管緩慢加入冷卻的硼酸三異丙酯(170.0g，909mmol)溶液。使反應混合物溫至室溫並攪拌過夜。用HCl(1M，170mL)調節反應混合物的pH值至6-7。蒸發溶劑至乾燥並將所得殘餘物與1∶1的乙酸乙酯∶二氯甲烷研磨成粉，過濾懸浮液並在真空下蒸發溶劑以產生無色固體狀的2-異丙基-2H-吡唑-3-硼酸(20.0g，58％)。LCMSm/z(％)＝154M+H+，(100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，2H)，7.2(s，1H)，6.5(s，1H)，5.05(m，1H)，1.2(d，J＝9.0Hz，6H)。C.1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡唑在氬氣下，向三氟-甲磺酸2-甲氧基-5-硝基-苯酯(4.1g，13.6mmol；參看實例1.1，製備步驟B)、2-異丙基-2H-吡唑-3-硼酸(5.2g，34.1mmol)和無水Cs2CO3(17.7g，54.4mmol)在DME中的混合物中加入Pd(PPh3)4(0.79g，0.68mmol)，並且將所述混合物在80℃下加熱16小時。冷卻反應混合物，通過硅藻土過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中並且用水洗滌溶液。用MgSO4乾燥無機層並蒸發以提供褐色固體狀的粗產物。通過Biotage二氧化矽層析(己烷/EtOAc，3/1)來純化粗物質以生成無色固體1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡唑(1.88g，52％)。LCMSm/z(％)＝261M+H+(100)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J1＝9.09Hz，J2＝2.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.18Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.09(d，J＝8.08Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.16(dd，J1＝13.14Hz，J2＝6.57Hz，1H)，3.95(s，3H)，1.45(d，J＝6.82Hz，6H)。D.4-溴-1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡唑經10分鐘時期，向經攪拌的冰冷1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡唑(1.0g，3.83mmol)的DMF(10mL)溶液中緩慢加入NBS(0.75g，4.22mmol)。將反應混合物溫至周圍溫度並攪拌2小時。將所述反應在劇烈攪拌的同時傾倒至冰水混合物中以形成白色固體，對其進行過濾並用冷水洗滌直至無DMF。在真空下乾燥所述固體以產生無色固體狀的4-溴-1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡唑(1.25g，96％)。LCMSm/z(％)＝340M+H+，(79Br，100)，342(81Br，96.5)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.4(dd，J1＝9.09Hz，J2＝2.78Hz，1H)，8.19(d，J＝2.78)，7.6(s，1H)，7.14(d，J＝9.35Hz，1H)，4.11(m，1H)，3.96(s，3H)，1.49(d，J＝6.52Hz，3H)，1.36(d，J＝6.52Hz，3H)。實例1.82中間體3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的製備。向4-氯-1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡唑(0.18g，0.61mmol)的乙醇(5.0mL)溶液中加入SnCl2.2H2O(0.56g，2.44mmol)，並且將所述混合物加熱至55℃過夜。蒸發乙醇，殘餘物在乙酸乙酯(50mL)中吸收，並用10％NaOH(10mL)洗滌。MgSO4乾燥有機層，並蒸發以生成淡黃色固體狀。通過Biotage二氧化矽層析(己烷/EtOAc，3/1)來純化粗物質以生成淺黃色固體狀3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.116g，75％)。LCMSm/z(％)＝267M+H+，(35Cl，100)，269(37Cl，28.5))，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，6.78(d，J＝8.08Hz，1H)，6.72(dd，J1＝8.01Hz，J2＝2.78Hz，1H)，6.54(d，J＝2.78Hz，1H)，4.14(m，1H)，3.63(s，3H)，1.4(d，J＝6.57Hz，3H)，1.23(d，J＝6.57Hz，3H)。以如下方式製備中間體4-氯-1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡唑經10分鐘時期，向經攪拌、冰冷的實例1.81、步驟C的1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡唑(1.0g，3.83mmol)的DMF(10mL)溶液中緩慢加入NBS(0.56g，4.22mmol)。將所述反應混合物溫至周圍溫度並在55℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻並在劇烈攪拌的同時傾倒至冰水混合物中以形成白色固體，對其進行過濾並用冷水洗滌直至無DMF。在真空下乾燥固體以產生4-氯-1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡唑(1.1g，97％)。LCMSm/z(％)＝296M+H+，(33Cl，100)，298(37Cl，28.5)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.4(dd，J1＝9.09Hz，J2＝2.78Hz，1H)，8.19(d，J＝2.8Hz)，7.6(s，1H)，7.14(d，J＝9.18Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.94(s，3H)，1.49(d，J＝6.62Hz，3H)，1.36(d，J＝6.62Hz，3H)。實例1.83中間體3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的製備。向實例1.81步驟C的1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡唑(0.57g，2.18mmol)的乙醇(5.0mL)溶液中加入SnCl2.2H2O(1.97g，8.74mmol)，並且將所述混合物加熱至55℃過夜。蒸發乙醇並將殘餘物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，並用10％NaOH(10mL)洗滌。用MgSO4乾燥有機層，並蒸發以生成淡黃色固體。通過Biotage二氧化矽層析(己烷/EtOAc，3/1)來純化粗物質以生成淺黃色固體狀的3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.465g，94％)。LCMSm/z(％)＝232M+H+(100)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，6.78(d，J＝8.08Hz，1H)，6.72(dd，J1＝8.01Hz，J2＝2.78Hz，1H)，6.54(d，J＝2.78Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.14(m，1H)，3.63(s，3H)，1.4(d，J＝6.57Hz，3H)，1.23(d，J＝6.57Hz，3H)。實例1.841-(4-氯-苯基)-3-[3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物43)的製備。向3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.1g，0.433mmol)的CH2Cl2溶液中加入4-氯苯基異氰酸酯(0.0733g，0.476mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物43(0.050g，30％)。LCMSm/z(％)＝386(M+H37Cl，26)，385M+H35Cl，94)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(bs，1H)，8.77(bs，1H)，7.48(d，J＝1.91Hz，1H)，7.46(d，J＝1.84Hz，1H)，7.44(d，J＝3.65Hz，1H)，7.33(t，1H)，7.3(s，1H)，7.29(d，J＝7.68Hz，2H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，6.13(d，J＝1.83Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.7(s，3H)，1.3(d，J＝6.76Hz，6H)。實例1.851-(4-氟-苯基)-3-[3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物44)的製備。向3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.1g，0.433mmol)的CH2Cl2溶液中加入4-氟苯基異氰酸酯(0.0652g，0.476mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物44(0.050g，30％)。LCMSm/z(％)＝369M+H+(100)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(bs，1H)，8.52(bs，1H)，7.42-7.35(m，4H)，7.28-7.27(d，J＝2.7Hz，1H)，7.057(m，3H)，6.07(d，J＝1.76Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.66(s，3H)，1.24(d，J＝6.56Hz，6H)。實例1.861-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物46)的製備。向3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.1g，0.433mmol)的CH2Cl2溶液中加入3，4-二氟苯基異氰酸酯(0.067g，0.476mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物46(0.078g，42％)。LCMSm/z(％)＝387M+H+(100)，1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.45(bs，1H)，8.27(bs，1H)，7.65-7.59(m，3H)，7.485(d，J＝2.56Hz，1H)，7.228-7.009(m，4H)，6.245(d，J＝1.73Hz，1H)，4.36(m，1H)，3.82(s，3H)，1.418(d，J＝6.61Hz，6H)。實例1.871-(3-氯4-氟-苯基)-3-[3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物47)的製備。向3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.1g，0.433mmol)的CH2Cl2溶液中加入3-氯-4-氟苯基異氰酸酯(0.075g，0.476mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物47(0.090g，52％)。LCMSm/z(％)＝405M+H(37Cl，23)，403M+H35Cl，60)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.3(bs，1H)，8.1(bs，1H)，7.82-7.796(dd，J1＝6.75Hz，J2＝2.58Hz，1H)，7.536(d，J＝2.67Hz，2H)，7.514(d，J＝2.67Hz，2H)，7.43(d，J＝1.57Hz，1H)，7.368(d，J＝2.65Hz，1H)，7.299(d，J＝1.23Hz，1H)，7.136(t，1H)，6.079(d，J＝1.69Hz，1H)，4.224(m，1H)，3.73(s，3H)，1.308(d，7＝6.61Hz，6H)。實例1.881-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物48)的製備。向3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.1g，0.433mmol)的CH2Cl2溶液中加入2-氯-4-三氟甲基苯基異氰酸酯(0.106g，0.476mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物48(0.109g，56％)。LCMSm/z(％)＝455M+H(37Cl，453)，453M+H+(35Cl，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.78(bs，1H)，8.48(d，J＝8.97Hz，1H)，7.99(bs，1H)，7.615(s，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.375(d，J＝1.41Hz，1H)，7.337(d，J＝2.64Hz，1H)，6.973(d，J＝8.92Hz，1H)，6.027(d，J＝1.63Hz，1H)，4.151(m，1H)，3.676(s，3H)，1.244(d，J＝6.61Hz，6H)。實例1.891-[3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物49)的製備。向3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.08g，0.258mmol)的CH2Cl2溶液中加入4-氯苯基異氰酸酯(0.041g，0.263mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物49(0.052g，42％)。LCMSm/z(％)＝463(M+H+79Br，35Cl，41)，465M+H+(81Br35Cl88)，467H+(81Br37Cl，21)，1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.30(bs，1H)，8.24(bs，1H)，7.685(d，J＝2.66Hz，1H)，7.577(d，J＝1.92Hz，2H)，7.74(d，J＝2.65，1H)，7.292(d，J＝1.9Hz，2H)，7.280(d，J＝1.6Hz，1H)，7.135(d，J＝9.01Hz，1H)，4.256(m，1H)，3.811(s，3H)，1.447(d，J＝6.61Hz，3H)，1.288(d，J＝6.61Hz，3H)。實例1.901-[3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物50)的製備。向3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.08g，0.258mmol)的CH2Cl2溶液中加入4-氟苯基異氰酸酯(0.036g，0.263mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物50(0.037g，32％)。LCMSm/z(％)＝449M+H+(81Br，58)，447M+H+(79Br，63)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.5(s，1H)，7.346(d，1.95Hz，2H)，7.3269bs，1H)，7.151(d，7＝4.77Hz，1H)，7.124(t，1H)，6.995(d，7＝1.87Hz，2H)，6.869(d，7＝5.42Hz，1H)，6.847(d，J＝4.71Hz，1H)，4.045(m，1H)，3.651(s，3H)，1.333(d，J＝6.61Hz，3H)，1.160(d，J＝6.61Hz，3H)。實例1.911-[3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲(化合物51)的製備。向3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.08g，0.258mmol)的CH2Cl2溶液中加入3，4-二氟苯基異氰酸酯(0.041g，0.263mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物51(0.096g，80％)。LCMSm/z(％)＝467M+H+(81Br，88)，465，M+H+(79Br，95)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.816(bs，1H)，8.681(bs，1H)，7.5(s，1H)，7.412(d，7＝2.51Hz，2H)，7.389(d，7＝2.51Hz，2H)，7.199(t，1H)，7.167(s，1H)，6.983(t，1H)，3.989(m，1H)，3.596(s，3H)，1.225(d，J＝6.61Hz，3H)，1.078(d，J＝6.61Hz，3H)。實例1.921-[3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲(化合物52)的製備。向3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.08g，0.258mmol)的CH2Cl2溶液中加入3-氯-4-氟苯基異氰酸酯(0.045g，0.263mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物52(0.067g，54％)。LCMSm/z(％)＝485M+H+(81Br37Cl，30)，483M+H+(81Br35Cl，100)，481M+H+(79Br35Cl，72)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.7(s，1H)，7.4(d，7＝1.8Hz，1H)，7.3(d，7＝1.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.1-6.8(m，3H)，4.2(m，1H)，3.8(s，3H)，1.5(d，7＝6.61Hz，3H)，1.3(d，7＝6.61Hz，3H)。實例1.931-[3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物53)的製備。向3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.08g，0.258mmol)的CH2Cl2溶液中加入3-氯-4-三氟甲基-苯基異氰酸酯(0.059g，0.263mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物53(0.1g，73％)。LCMSm/z(％)＝535M+H+(81Br37Cl，39)，533M+H+(81Br35Cl，100)，531M+H+(79Br35Cl，63)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.582(bs，1H)，8.456(bs，1H)，7.864(s，1H)，7.654(d，7＝8.28Hz，1H)，7.557(d，J＝2.76Hz，1H)，7.536(d，J＝2.76Hz，1H)，7.369(d，J＝9.13Hz，1H)，4.133(m，1H)，3.752(s，3H)，1.375(d，J＝6.61Hz，3H)，1.217(d，7＝6.61Hz，3H)。實例1.941-[3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物45)的製備。向3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.1g，0.433mmol)的CH2Cl2溶液中加入4-氯-苯基異氰酸酯(0.073g，0.476mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物45(0.097g，54％)。LCMSm/z(％)＝421M+H(37Cl，53)，419M+H(35Cl，77)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.689(bs，2H)，7.617(s，1H)，7.460(d，J＝2.62Hz，1H)，7.438(d，J＝2.52Hz，1H)，7.22-7.28(m，3H)，6.947(d，J＝8.93Hz，1H)，4.245(m，1H)，3.808(s，3H)，1.575(d，J＝6.35Hz，3H)，1381(d，J＝6.35Hz，3H)。實例1.951-[3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物54)的製備。向3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.1g，0.433mmol)的CH2Cl2溶液中加入4-氟-苯基異氰酸酯(0.065g，0.476mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物54(0.055g，33％)。LCMSm/z(％)＝405M+H(37Cl，20)，404M+H+(35Cl，50)，1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.62(bs，1H)，8.101(s，1H)，8.081(d，J＝2.3Hz，2H)，7.967(t，1H)，7.885(d，J＝2.21Hz，2H)，7.558(d，J＝8.91Hz，1H)，7.473(t，1H)，4.67(m，1H)，4.238(s，3H)，1.873(d，J＝6.61Hz，3H)，1.713(d，J＝6.61Hz，3H)。實例1.961-[3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲(化合物55)的製備。向3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.1g，0.433mmol)的CH2Cl2溶液中加入3，4-二氟-苯基異氰酸酯(0.075g，0.476mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物55(0.062g，35％)。LCMSm/z(％)＝423M+H(37Cl，23)，421M+H(35Cl，67)，1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.199(d，J＝2.44Hz，1H)，8.181(d，J＝2.42Hz，1H)，8.166(d，J＝2.37Hz，1H)，8.147(d，J＝2.08Hz，1H)，8.106(d，J＝2.65Hz，1H)，8.085(d，J＝2.68Hz，1H)，7.967(s，1H)，7.880(d，J＝2.61Hz，1H)，7.627(t，1H)，7.594(d，J＝3.86Hz，1H)，7.563(d，J＝8.96Hz，1H)，4.669(m，1H)，4.242(s，3H)，1.874(d，J＝6.61Hz，3H)，1.713(d，J＝6.61Hz，3H)。實例1.971-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物56)的製備。向3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.1g，0.433mmol)的CH2Cl2溶液中加入3-氯-苯基異氰酸酯(0.082g，0.476mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯乙烷/己烷洗滌(1∶1)，並且在真空下乾燥以生成無色固體狀的化合物56(0.052g，28％)。LCMSm/z(％)＝439M+H(37Cl，29)，437M+H(35Cl，46)，1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.764(bs，1H)，8.673(bs，1H)，8.31-8.28(m，1H)，8.110(d，J＝2.72Hz，1H)，8.088(d，J＝2.71Hz，1H)，7.974(s，1H)，7.878(d，J＝2.68Hz，1H)，7.828-7.788(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.635-7.563(m，1H)，4.668(m，1H)，4.246(s，3H)，1.874(d，J＝6.61Hz，3H)，1.713(d，J＝6.61Hz，3H)。實例1.981-[3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物57)的製備。向3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.1g，0.433mmol)的CH2Cl2溶液中加入2-氯-4-三氟甲基-苯基異氰酸酯(0.107g，0.476mmol)並且攪拌過夜。過濾所得沉澱物並用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗滌，且在真空下乾燥以產生無色固體狀的化合物57(0.085g，40％)。LCMSm/z(％)＝489M+H+(37Cl，25)，488M+H+(35Cl37Cl，25)，487M+H+(35Cl，100)，1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.88(bs，1H)，8.544(bs，1H)，8.063(s，1H)，7.669(d，J＝1.54Hz，1H)，7.606(d，J＝2.69Hz，1H)，7.58(t，1H)，7.549(d，J＝1.51Hz，1H)，7.385(d，J＝2.68Hz，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.080(d，J＝8.98Hz，1H)，4.145(m，1H)，3.742(s，3H)，1.345(d，J＝6.61Hz，3H)，1.188(d，J＝6.61Hz，3H)。實例1.99中間體3-(4-溴-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的製備。向經攪拌的4-溴-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(0.08g，0.20mmol)的EtOH(0.7mL)溶液中加入SnCl2.2H2O(0.18g，0.80mmol，4.0當量)，使所述混合物在回流下攪拌2小時，接著在真空下去除EtOH。將所得固體溶解在EtOAc中並且加入1NNaOH直至將pH值調節至6。過夜攪拌所述混合物並通過硅藻土過濾。用EtOAc(3×50mL)萃取水相。用無水MgSO4乾燥所結合的有機相，過濾並蒸發以產生白色固體狀的3-(4-溴-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(在兩個步驟之後，0.06g，0.17mmol，99％產率)。LCMSm/z(％)＝350(M+H79Br，95)，352(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，6.54(d，J＝4.0Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.66(s，3H)，3.36(寬s，2H)。以如下方式製備中間體4-溴-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑A.2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-硼酸將1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(1.00g，6.66mmol)溶解在烘乾的圓底燒瓶內的THF(25mL)中，並在丙酮/乾冰浴中冷卻至-78℃。向攪拌的溶液中逐滴加入2.5M正丁基鋰/己烷(3.196mL，7.99mmol)，接著逐滴加入硼酸三異丙酯(5.01g，26.64mmol)。將所述混合物溫至室溫並攪拌3小時。用1NHCl溶液調節反應混合物的pH值至6，接著在真空下去除THF。用EtOAc(3×100mL)萃取水相。用鹽水洗滌所結合的有機相併用無水MgSO4乾燥，過濾並蒸發以產生白色固體狀的2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-硼酸(1.12g，5.80mmol，87％產率)。LCMSm/z(％)＝195(M+H，100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37-8.40(m，2H)，7.57(dd，J＝4.0Hz，1H)，4.06(s，3H)。B.5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑在充滿氬氣的圓底燒瓶中，將三氟-甲磺酸2-甲氧基-5-硝基-苯酯(0.10g，0.34mmol)、2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-硼酸(0.10g，0.52mmol，1.5當量)和Na2CO3(0.04g，0.41mmol，1.2當量)溶解在DME(6mL)和H2O(0.6mL)的混合物中。將混合物以氬氣脫氣5分鐘，接著加入Pd(PPh3)4(0.04g，0.03mmol，0.01當量)。在氬氣下再對反應混合物脫氣5分鐘並在70℃下攪拌過夜。一旦反應完成後，在真空下去除DME並且通過SiO2管柱層析(洗提液EtOAc/己烷＝5％至30％)來純化粗反應混合物。經由反相C-18HPLC達成最終純化以提供5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(0.05g，0.17mmol，49％產率)。LCMSm/z(％)＝302(M+H，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，8.19(d，J＝4.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(s，1H)，3.98(s，3H)，3.78(s，3H)。C.4-溴-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑向0℃的經攪拌5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(0.05g，0.17mmol)的DMF(2/3mL)溶液中逐滴加入NBS(0.03g，0.18mmol，1.1當量)的DMF(1/3mL)溶液。在0℃下將反應混合物攪拌4小時並且TLC指示無產物。加入額外的等量NBS並且在70℃下將反應混合物攪拌過夜。第二天加入第二和第三等量的NBS，引起反應完成。在真空下去除DMF並且用EtOAc(50mL)稀釋粗混合物，用鹽水(3×10mL)洗滌。用無水MgSO4乾燥EtOAc相，過濾並蒸發以產生淡黃色固體狀的部分純化產物4-溴-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(0.08g)LCMSm/z(％)＝380(M+H79Br，80)，382(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，8.22(d，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.78(s，3H)。實例1.100中間體3-(4-氯-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的製備。向經攪拌的4-氯-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(0.11g，0.33mmol)的EtOH(1.0mL)溶液中加入SnCl2.2H2O(0.30g，1.31mmol，4.0當量)，並且在回流下將混合物攪拌2小時，接著在真空下去除EtOH。將所得固體溶解在EtOAc中並且加入1NNaOH直至將pH值調節至6。將混合物攪拌過夜並通過硅藻土過濾。用EtOAc(3×50mL)萃取水相。用無水MgSO4乾燥所結合的有機相，過濾並蒸發以產生白色固體狀的3-(4-氯-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(兩個步驟之後，0.067g，0.22mmol，66％產率)。LCMSm/z(％)＝306(M+H35Cl，100)，308(M+H37Cl，33)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.86(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，6.63(d，J＝4.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)。以如下方式製備中間體4-氯-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑參看實例1.99，在0℃下向經攪拌的5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(0.1g，0.33mmol)的DMF(11/3mL)溶液中逐滴加入NBS(0.05g，0.37mmol，1.1當量)溶解在DMF(2/3mL)中的溶液。在0℃下攪拌反應混合物且TLC指示無產物。加入額外等量的NCS，並且在80℃下將反應混合物攪拌過夜，此操作使得反應完成。在真空下去除DMF並且用EtOAc(50mL)稀釋粗混合物，並用鹽水(3×10mL)洗滌。用無水MgSO4乾燥EtOAc相，過濾並蒸發以產生淡黃色固體狀的部分純化產物4-氯-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(0.13g)LCMSm/z(％)＝336(M+H35Cl，100)，382(M+H37Cl，33)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，8.16(d，J＝4.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.69(s，3H)。實例1.101中間體4-甲氧基-3-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺的製備。參看實例1.99，向經攪拌的5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(0.05g，0.16mmol)的EtOH(2.0mL)溶液中加入SnCl2.2H2O(0.15g，0.66mmol，4.0當量)。在回流下將所述混合物攪拌4小時，並在真空下去除EtOH。將所得固體溶解在EtOAc中並且加入1NNaOH直至將pH值調節至6。將混合物攪拌過夜並通過硅藻土過濾。用EtOAc(3×50mL)萃取水相。用無水MgSO4乾燥所結合的有機相，過濾並蒸發以產生4-甲氧基-3-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(0.04g，0.15mmol，97％產率)。LCMSm/z(％)＝272(M+H，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.82(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，6.61(d，1H)，6.46(s，1H)，3.76(s，3H)，3.74(s，3H)。實例1.1021-[3-(4-溴-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物38)的製備。化合物38的脲合成(實例1.103-1.106的通用程序)在室溫下，向經攪拌的苯胺3-(4-溴-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.03g，0.08mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入4-氯苯基異氰酸酯(0.01g，0.08mmol，1.0當量)。白色固體沉澱出並過濾，並用冷CH2Cl2洗滌以提供白色固體狀的化合物38(0.02g，0.04mmol，50％產率)。LCMSm/z(％)＝503(M+H79Br，67)，505(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.59(dd，J＝6.0，2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝4.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.75(s，3H)。實例1.1031-[3-(4-溴-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物39)。以與實例1.102所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基異氰酸酯(0.01g，8.99μL，0.08mmol，1.1當量)的CH2Cl2(2.0mL)溶液處理3-(4-溴-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.03g，0.08mmol)，以提供白色固體狀的化合物39(0.03g，0.05mmol，64％)。LCMSm/z(％)＝487(M+H79Br，100)，489(M+H81Br，93)。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.58(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝4.0Hz，2H)，7.38(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝12.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝12.0，8.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.75(s，3H)。實例1.1041-[3-(4-氯-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物40)。以與實例1.102所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基異氰酸酯(0.02g，14.6μL，0.13mmol，1.2當量)的CH2Cl2(4.0mL)溶液處理3-(4-氯-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.03g，0.11mmol)。進一步經由反向C-18HPLC純化產物以提供白色固體狀的化合物40(0.03g，0.07mmol，63％產率)。LCMSm/z(％)＝443(M+H37Cl，100)，445(M+H35Cl，36)。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.58(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝4.0Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝10.0，6.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.74(s，3H)。實例1.1051-[3-(4-氯-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物41)的製備。以與實例1.102所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基異氰酸酯(0.02g，0.13mmol，1.2當量)的CH2Cl2(4.0mL)溶液處理3-(4-氯-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0.03g，0.11mmol)。進一步經由反向C-18HPLC純化產物以提供白色固體狀的化合物41(0.03g，0.06mmol，56％產率)。LCMSm/z(％)＝459(M+H35Cl，100)，461(M+H35Cl37Cl，84)，463(M+H37Cl，10)。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.59(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.0，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝12.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.74(s，3H)。實例1.1061-(4-氯-苯基)-3-[4-甲氧基-3-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物42)。以與實例1.102所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基異氰酸酯(0.01g，10.45μL，0.093mmol，1.2當量)的CH2Cl2(3.0mL)溶液處理4-甲氧基-3-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(0.02g，0.08mmol)。進一步經由反向C-18HPLC純化產物以提供白色固體狀的化合物42(0.03g，0.07mmol，88％產率)。LCMSm/z(％)＝425(M+H37Cl，100)，427(M+H35Cl，34)。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.50(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.0Hz，3H)，7.27(dd，J＝6.0，2.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.76(s，3H)。實例1.107中間體1-(4-氯-苯基)-3-(4-酮基-4H-色烯-6-基)-脲的製備。步驟1製備6-氨基-色烯-4-酮。在6-硝基色酮(2.0g，10.5mmol)的甲醇/乙酸乙酯(100mL/20mL)溶液中通入氬氣，加入5％的Pd/C(Degussa-wet，0.5g)催化劑。使氫氣在所述漿液中鼓泡並攪拌(2小時)，直至LCMS與TLC都顯示無起始材料。以硅藻土過濾用過的鈀催化劑，並用甲醇洗滌所得固體。將所結合的濾液與洗滌液蒸發以產生黃色固體狀的6-氨基-色烯-4-酮(1.58g，94％)。LCMSm/z(％)＝162(M+H，100)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.81(d，J＝5.96Hz，1H)，7.38(d，J＝2.86Hz，1H)，7.29-7.31(d，J＝8.88Hz，1H)，7.01-7.04(dd，J＝8.80，2.8Hz，1H)，6.26-6.28(d，J＝5.96Hz，1H)，5.299(s，2H)。步驟2中間體1-(4-氯-苯基)-3-(4-酮基-4H-色烯-6-基)-脲的製備。向攪拌並加熱到80℃的6-氨色酮(3.0g，18.6mmol)在甲苯(200mL)中的漿液中加入4-氯苯基異氰酸酯(3.2g，20.5mmol)，並將所述混合物回流18小時。使反應混合物冷卻，並將沉澱物過濾並以甲醇洗滌。在真空下乾燥殘餘物以獲得黃色粉末狀(5.8g，99％)的1-(4-氯-苯基)-3-(4-酮基-4H-色烯-6-基)-脲。LCMSm/z(％)＝315(M+H，35Cl100)，317(M+H，37Cl32.2)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.098(bs，1H)，8.94(bs，1H)，8.28-8.30(d，J＝5.99Hz，1H)，8.20-8.21(d，J＝2.69Hz，1H)，7.81-7.84(dd，J＝9.0，2.75Hz，1H)，7.62-7.64(d，J＝9.07Hz，1H)，7.52-7.55(dd，J＝6.84，2.16Hz，2H)，7.35-7.37(dd，J＝6.85，2.11Hz，2H)，6.33-6.34(d，J＝5.98Hz，1H)。實例1.1081-(4-氯-苯基)-3-[4-羥基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物119)的製備。在冷卻並攪拌過的甲肼(1.46g，31.6mmol)的吡啶溶液中，經10分鐘時期加入1-(4-氯-苯基)-3-(4-酮基-4H-色烯-6-基)-脲(2.5g，7.9mmol)在吡啶中的漿液。使反應混合物在此溫度下另外維持2小時，且然後緩慢將其溫至室溫。6小時之後，反應混合物變澄清。在此溫度下將所述反應攪拌18小時並蒸發吡啶。將暗色殘餘物溶解在DMSO中並用Varian預備HPLC系統純化。(分離兩種區域異構物)。在真空下乾燥含有化合物119的餾份以產生無色粉末狀(1.78g，47％)的1-(4-氯-苯基)-3-[4-羥基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲。LCMSm/z(％)＝343(M+H，35C1100)，345(M+H，37Cl，32.5)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.59(bs，1H)，8.72(bs，1H)，8.48(bs，1H)，7.43-7.46(dd，J＝6.8，2.07Hz，2H)，7.41(d，J＝1.83Hz，1H)，7.28-7.30(dd，J＝7.13，2.09Hz，2H)，7.26(d，J＝2.72Hz，1H)，6.88-6.90(d，J＝9.36Hz，1H)，6.21(d，J＝1.84Hz，1H)，3.67(s，3H)。實例1.1091-(4-氯-苯基)-3-[4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物154)的製備。在冷卻並攪拌過的甲肼(1.46g，31.6mmol)的吡啶溶液中，經10分鐘時期加入化合物119(2.5g，7.9mmol)在吡啶中的漿液。使反應混合物在此溫度下另外維持2小時，且然後緩慢將其溫至室溫。6小時之後，反應混合物變澄清。在此溫度下將所述反應攪拌18小時。然後蒸發吡啶。將暗色的殘餘物溶解在DMSO中，並用Varian預備HPLC系統純化，流速為60mL/Min且λ＝240。分離區域異構物。在真空下乾燥含有化合物154的餾份以產生灰白色固體狀(0.3g，12％)的1-(4-氯-苯基)-3-[4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲。LCMSm/z(％)＝343(M+H，35Cl100)，345(M+H，37Cl，32.5)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(bs，1H)，8.73(bs，1H)，8.46(bs，1H)，7.82(d，J＝2.32Hz，1H)，7.77(d，J＝3.62Hz，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.16-7.19(dd，J＝8.74，2.62Hz，1H)，6.83-6.85(d，J＝8.72Hz，1H)，6.71-6.72(d，J＝2.36Hz，1H)，3.91(s，3H)。實例1.1101-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羥基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物121)的製備。在冷卻並攪拌過的化合物119(0.22g，0.63mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，加入N-氯代丁二醯亞胺(0.168，1.26mmol)。攪拌所述反應，直至LCMS顯示已無起始材料(2.5小時)。將反應混合物傾倒至含有Na2S2O3與NaHCO3的冰冷水中，並過濾所得固體，以冰冷水洗滌並在真空下乾燥以獲得灰白色固體狀的1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羥基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(0.14g，58％)。LCMSm/z(％)＝377(M+H，35Cl，35Cl，100)，379(M+H，35Cl，37Cl，59.4)，381(M+H，37Cl，37Cl，10.0)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(bs，1H)，8.73(bs，1H)，8.56(bs，1H)，7.58(s，1H)，7.44-7.46(dd，J＝8.6，2.03Hz，2H)，7.34-7.37(dd，J＝8.79，2.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.85，2.07Hz，3H)，6.92-6.94(d，J＝6.78Hz，1H)，3.64(s，3H)。實例1.1111-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物128)的製備。在冷卻並攪拌過的化合物119、1-(4-氯-苯基)-3-[4-羥基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲，(0.1g，0.2923mmol)、三苯膦(0.291g，1.1078mmol)以及3-二甲氨基丙醇(0.114g，1.099mmol)的THF(25mL)溶液中，經10分鐘緩慢加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.224g，1.104mmol)。使反應混合物溫至室溫並在此溫度下攪拌4小時。使THF蒸發且將漿體溶解在DMSO中，並用預備HPLC純化(流速60mL/min，λ＝240)。蒸發含有產物的餾份。使粉紅色殘餘物經歷使用SiO2快速色層析進行的二次純化(洗提液1％甲醇的DCM溶液至15％甲醇的DCM溶液)。蒸發含有產物的餾份以提供無色固體。在此固體的甲醇冷卻溶液中加入N-氯代丁二醯亞胺(0.044g，0.3215mmol)的甲醇溶液。將反應混合物攪拌60分鐘。然後，蒸發甲醇並且使用二氧化矽以及15％甲醇的DCM溶液作為洗提液來純化殘餘物。蒸發含有產物的餾份並在真空下乾燥，以產生灰白色固體狀的1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(0.015g，12％)。LCMSm/z(％)＝462(M+H35Cl，35Cl100)，464(M+H，35Cl，37Cl，70.2)，466(M+H，37Cl，37Cl，11.2)，1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.29(bs，1H)，8.21(bs，1H)，7.61-7.64(dd，J＝8.94，2.73Hz，1H)，7.53-7.56(dd，J＝7.09，2.09Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.43-7.46(d，J＝2.7Hz，1H)，7.26-7.28(dd，J＝7.09，2.07Hz，2H)，7.11-7.13(d，J＝8.98Hz，1H)，3.98-4.1(m，2H)，3.67(s，3H)，2.21-2.25(m，2H)，2.09(s，6H)，1.75-1.79(m，2H)。實例1.1121-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲(化合物148)的製備。在冷卻並攪拌過的化合物136(0.03g，0.0698mmol)的甲醇溶液中，加入N-氯代丁二醯亞胺(0.014g，0.077mmol)。在此溫度下將反應混合物攪拌10分鐘並溫至周圍溫度。蒸發甲醇，並且使用1％MeOH/DCM至15％MeOH/DCM作為洗提液對殘餘物進行二氧化矽純化。在真空下蒸發含有產物的餾份，產生灰白色固體狀的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲(0.014g，40％)。LCMSm/z(％)＝508(M+H，79Br，100)，510(M+H，81Br，82.6)，1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.69(bs，1H)，8.53(bs，1H)，7.70-7.76(m，1H)，7.59-7.62(dd，J＝8.95，2.74Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.44(d，J＝2.7Hz，1H)，7.08-7.16(m，3H)，3.98-4.1(m，2H)，3.67(s，3H)，2.43-2.47(m，2H)，2.25(s，6H)，1.85-1.91(m，2H)。實例1.1131-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲(化合物149)的製備。在冷卻並攪拌過的化合物140(0.04g，0.0936mmol)的甲醇溶液中，加入N-氯代丁二醯亞胺(0.018g，0.102mmol)。在此溫度下將反應混合物攪拌10分鐘並溫至周圍溫度。蒸發甲醇，並且使用1％MeOH/DCM至15％MeOH/DCM作為洗提液對殘餘物進行二氧化矽純化。在真空下蒸發含有產物的餾份，產生灰白色固體狀的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲(0.02g，42％)。LCMSm/z(％)＝506(M+H79Br，35Cl，83.9)，508(M+H，81Br，35Cl，100)，510(M+H，81Br，37Cl，30)，1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.59(bs，1H)，8.09-9.12(dd，J＝9.3，1.51Hz，1H)，7.63(bs，1H)，7.43-7.46(dd，J1＝8.95Hz，J2＝2.75Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.22-7.29(d，J＝2.72Hz，1H)，7.16-7.18(dd，J＝8.63，1.4Hz，1H)，7.05-7.08(m，1H)，6.91-6.93(d，J＝8.98Hz，1H)，6.77-6.81(m，1H)，3.48-3.91(m，2H)，3.48(s，3H)，2.01-2.05(m，2H)，1.89(s，6H)，1.56-1.61(m，2H)。實例1.1141-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲(化合物150)的製備。在冷卻並攪拌過的化合物138(0.04g，0.0972mmol)的甲醇溶液中，加入N-氯代丁二醯亞胺(0.019g，0.107mmol)。在此溫度下將反應混合物攪拌10分鐘並溫至周圍溫度。蒸發甲醇，並且使用1％MeOH/DCM至15％MeOH/DCM作為洗提液對殘餘物進行二氧化矽純化。在真空下蒸發含有產物的餾份，產生灰白色固體狀的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲(0.02g，42％)。LCMSm/z(％)＝490(M+H79Br，100)，492(M+H，81Br，99.9)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.59(bs，1H)，8.37(d，J＝1.57Hz，1H)，8.1(bs，1H)，7.72-7.75(dd，J＝8.95，2.75，1H)，7.57(s，1H)，7.52-7.53(d，J＝2.72Hz，1H)，7.18-7.22(m，3H)，7.07(m，1H)，4.07-4.19(m，2H)，3.78(s，3H)，2.3-2.35(m，2H)，2.19(s，6H)，1.85-1.88(m，2H)。實例1.1151-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羥基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物103)的製備。將1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物8，1.44g，3.30mmol)溶解在無水CH2Cl2(30mL)中。攪拌溶液，同時在冰水浴中將溫度冷卻至0℃。另外將其攪拌10分鐘後，緩慢加入AlCl3(1.76g，13.20mmol)。此操作之後，接著另外將反應攪拌20分鐘，且隨後將溫度增加至80℃。1小時之後，TLC和LC/MS顯示反應完成。以EtOAc(2×50mL)和10％酒石酸鈉鉀(2×50mL)對其進行處理。在以此操作處理之後，隨即從溶液中去除鋁。然後將有機層用Na2SO4乾燥、過濾並且在減壓下去除溶劑。然後使殘餘物通過HPLC純化，產生1.43g(100％)化合物103。LCMSm/z(％)＝425(M+H81Br，100)，423(M+H79Br，88)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，8.87(s，1H)，8.40(s，1H)，8.08-8.03(m，1H)，7.58(s，1H)，7.36(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.28(d，J＝2Hz，1H)，7.04-7.01(m，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，3.67(s，3H)。實例1.1161-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物123)的製備。將化合物103(73.7mg，0.17mmol)溶解在無水THF(5mL)中。然後向溶液中加入PPh3(173mg，0.64mmol)和2-二甲氨基乙醇(65.5μL，0.63mmol)，並且在室溫下攪拌所述反應。攪拌5分鐘之後，向反應中逐滴加入DIAD(127μL，0.64mmol)。30分鐘之後，TLC和LC/MS發現反應完成。在減壓下去除溶劑。使殘餘物通過二次快速層析(Biotage，SiO2，二氯甲烷/甲醇梯度洗提)且通過二次HPLC進行純化，以獲得26.4mg(31％)淡褐色油狀的化合物123LCMSm/z(％)＝496(M+H81Br，100)，494(M+H79Br，94)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.44(s，1H)，8.07-8.01(m，1H)，7.59(s，1H)，7.52(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.35(d，J＝4，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.17(d，J＝12Hz，1H)，7.05-7.00(m，1H)，4.11(dm，2H)，3.65(s，3H)，2.58(dm，2H)，2.11(s，6H)。實例1.117(2-{2-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[3-(2，4-二氟-苯基)-脲基]-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸-第三丁酯(化合物147)的製備。以與實例1.116所描述的方式相似的方式，使用N-第三丁氧羰基-氨基乙醇和DEAD製備化合物147，提供25mg(39％)的化合物147。LCMSm/z(％)＝566(M+H79Br，21)，568(M+H81Br，12)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.45(s，1H)，8.07-8.00(m，1H)，7.59(s，1H)，7.51(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，7.35(d，J＝4Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.05-7.00(m，1H)，6.89-6.87(m，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.98-3.92(m，1H)，3.64(s，3H)，3.34-3.29(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，1.36(s，9H)。實例1.1181-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羥基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物58)的製備。將化合物1(1.56g，3.58mmol)溶解在無水CH2Cl2(50mL)中。攪拌溶液，同時在冰水浴中將其冷卻至0℃。在使其另外攪拌10分鐘後，緩慢加入AlCl3(1.91g，14.32mmol)。此操作之後，接著另外將反應攪拌20分鐘，並接著將溫度增加至80℃。1小時之後，TLC和LC/MS顯示反應完成。以EtOAc(2×50mL)和10％酒石酸鈉鉀(2×50mL)對其進行處理。在以此操作處理之後，從溶液中去除鋁。然後將有機層用Na2SO4乾燥、過濾並且在減壓下去除溶劑。通過HPLC純化殘餘物以提供化合物58(402mg，27％)LCMSm/z(％)＝423(M+H37Cl，100)，421(M+H35Cl，98)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，8.76(s，1H)，8.59(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.39(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，7.28(d，J＝2Hz，1H)，6.96(d，J＝12Hz，1H)，3.67(s，3H)。實例1.1191-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲(化合物91)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用3-氯苯基異氰酸酯(17μL，0.14mmol)處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(30mg，0.13mmol)，提供25mg(46％)化合物91LCMSm/z(％)＝391(M+H35Cl，100)，393(M+H37Cl，70)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.51(s，1H)，8.41(s，1H)，7.84(t，1H)，7.71(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.49(d，J＝2Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.29(t，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.68(s，3H)。實例1.1201-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲(化合物92)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用3，4-二氟苯基異氰酸酯(17μL，0.14mmol)處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(30mg，0.13mmol)，提供18.6mg(34％)化合物92LCMSm/z(％)＝393(M+H35Cl，100)，395(M+H37Cl，38)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.18(s，1H)，8.05(s，1H)，7.65(m，1H)，7.57(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.33(d，J＝2Hz，1H)，7.09(d，J＝4Hz，1H)，7.06(d，J＝2Hz，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.55(s，3H)。實例1.1211-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲(化合物93)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用3，4-二氟苯基異氰酸酯(17μL，0.14mmol)處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(30mg，0.13mmol)，提供24.6mg(44％)化合物93LCMSm/z(％)＝393(M+H35Cl，100)，395(M+H37Cl，47)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.26(s，1H)，8.01(s，1H)，7.47(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.22(d，J＝2Hz，1H)，7.04(dd，J1＝12Hz，J2＝4Hz，2H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，6.40(m，1H)，3.62(s，3H)，3.48(s，3H)。實例1.1221-苯甲醯基-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物95)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用苄基異氰酸酯(14mg，0.09mmol)處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(20mg，0.08mmol)，提供10mg(31％)化合物95LCMSm/z(％)＝385(M+H35Cl，11)，387(M+H37Cl，4)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.85(s，1H)，9.15(s，1H)，7.88(d，J＝12Hz，2H)，7.58(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.43(d，J＝4Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，2H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.64(s，3H)。實例1.1231-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲(化合物97)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用2-氟苯基異氰酸酯(10μL，0.09mmol)處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(20mg，0.08mmol)，提供8.0mg(26％)化合物97LCMSm/z(％)＝375(M+H35Cl，100)，377(M+H37Cl，43)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(t，1H)，7.73(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.36(t，1H)，7.35(d，J＝4Hz，1H)，7.29(t，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.86(s，3H)。實例1.1241-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲(化合物109)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用3-氰基苯基異氰酸酯(37mg，0.26mmol)處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(55mg，0.23mmol)，提供57mg(65％)化合物109LCMSm/z(％)＝382(M+H35Cl，100)，384(M+H37Cl，38)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.85(s，1H)，7.98(t，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.59(dd，J1＝12Hz，J2＝2Hz，1H)，7.50(t，1H)，7.42(t，1H)，7.42(d，J＝4Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.62(s，3H)。實例1.1251-苄基-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲(化合物105)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用苄基異氰酸酯(34μL，0.28mmol)處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(59mg，0.25mmol)，提供42.7mg(46.1％)化合物105LCMSm/z(％)＝371(M+H35Cl，100)，373(M+H37Cl，40)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.30(d，J＝4Hz，1H)，7.10(d，J＝12Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.28(s，2H)，3.73(s，3H)，3.58(s，3H)。實例1.1261-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-硝基-苯基)-脲(化合物110)的製備。以與實例1.53所描述的方式相似的方式，用3-硝基苯基異氰酸酯(28mg，0.17mmol)處理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(36mg，0.15mmol)，提供8.7mg(15％)化合物110LCMSm/z(％)＝402(M+H35Cl，100)，404(M+H37Cl，38)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.84(s，1H)，8.55(s，1H)，7.83(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.61(d，J＝4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.58(t，1H)，7.41(d，J＝4Hz，1H)，7.19(d，J＝12Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.62(s，3H)。實例1.1271-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-[3-(1-羥基-乙基)-苯基]-脲(化合物94)的製備。將化合物17(30.2mg，0.07mmol，參看實例1.24)溶解在乙醇(5mL)中。在氬氣下加入硼氫化鈉(3.1mg，0.08mmol)。將反應攪拌過夜並以TLC與LC/M確認反應完成。以1N鹽酸(10mL)和EtOAc(2×15mL)處理所述混合物。使有機層結合、用Na2SO4乾燥、過濾並且在減壓下去除溶劑。通過HPLC純化殘餘物以提供19.4mg(63％)化合物94LCMSm/z(％)＝445(M+H79Br，25)，447(M+H81Br，25)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.20(s，1H)，7.14(s，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.06(t，1H)，6.95(d，J＝4Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，4.65(m，1H)，3.59(s，3H)，3.49(s，3H)，1.27(d，J＝4Hz，3H)。實例1.1281-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-[3-(羥亞氨基-乙基)-苯基]-脲(化合物96)的製備。將化合物17(54mg，0.12mmol，參看實例1.24)溶解在乙醇(10mL)中。在氬氣下加入羥胺鹽酸鹽(17mg，0.24mmol)。然後，以1N氯化氫溶液將所述溶液的pH值調到pH＝4。在室溫下將反應攪拌過夜並以TLC與LC/MS確認反應完成。在減壓下去除乙醇。然後，以EtOAc(2×20mL)和鹽水(20mL)處理殘餘物。使有機層結合、用Na2SO4乾燥、過濾並且在減壓下去除溶劑。通過HPLC純化殘餘物以提供8.8mg(16％)化合物96LCMSm/z(％)＝458(M+H79Br，96)，460(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.70(s，1H)，7.68(s，1H)，7.48(dd，J1＝12Hz，J2＝4Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.41(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.39(d，J＝4Hz，1H)，7.30(t，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.08(dd，J1＝12Hz，J2＝4Hz，1H)，6.88(dd，J1＝12Hz，J2＝8Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.58(s，3H)，1.99(s，3H)。實例1.1291-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-2-羥基-苯基)-脲(化合物107)的製備。將3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(66mg，0.23mmol)溶解在二氯乙烷(1.5mL)中。在另一燒瓶中，將4-硝基苯基氯甲酸酯溶解在二氯乙烷(3mL)中，並且用加熱槍加熱溶液直至其完全溶解。使兩種溶液結合催化量的吡啶，並在室溫下攪拌。一旦溶液中形成氨基甲酸酯，即加入「Stratospheres」清除劑。快速攪拌所述混合物並在2小時後過濾。然後將2-氨基-5-氯苯酚溶解在吡啶(1mL)中並將其加入反應中。攪拌5小時後，TLC與LC/MS確認反應完成。在減壓下去除溶劑，使殘餘物通過HPLC進行純化以提供36.5mg(35％)的化合物107LCMSm/z(％)＝451(M+H79Br，80)，453(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.67(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.28(d，J＝12Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)。實例1.1301-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，2-二氟-苯並[1，3]二氧戊環-5-基)-脲(化合物115)的製備。以與實例1.129所描述的方式相似的方式，使3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺偶聯5-氨基-2，2-二氟-1，3-苯並二噁茂，提供32mg(30％)化合物115LCMSm/z(％)＝481(M+H79Br，96)，483(M+H81Br，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.42(s，1H)，8.28(s，1H)，7.76(d，J＝4Hz，1H)，7.70(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.19(d，J＝12Hz，1H)，7.16(d，J＝2Hz，1H)，7.14(d，J＝4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.70(s，3H)。實例1.131中間體4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺的製備。步驟1N-[4-羥基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙醯胺的製備。將N-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙醯胺(2.0g，8.15mmol)在無水1，2-二氯乙烷(60mL)中的混合物在0℃冰浴中冷卻並攪拌10分鐘。加入無水氯化鋁(4.35g，32.6mmol)並且在0℃下將反應混合物攪拌20分鐘，然後移去油浴並且在80℃下攪拌1小時。加入乙酸乙酯並用酒石酸鈉鉀(10％)洗滌兩次。分離有機層，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以生成經由預備HPLC純化的粗產物。收集相應餾份並冷凍乾燥以獲得70％產率的白色固體N-[4-羥基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙醯胺。LCMSm/z(％)＝232(M+H，100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(s，1H)，6.86(d，J＝8.74Hz，1H)，6.62(d，J＝8.70Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.15(s，1H)，4.80(bs，2H)，3.87(t，J＝5.80Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.44(t，J＝5.80Hz，2H)，2.08(s，6H)。步驟2N-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙醯胺的製備。向N-[4-羥基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙醯胺(0.85g，3.7mmol)的THF(40mL)溶液中加入三苯膦(2.91g，11.1mmol)和2-二甲氨基乙醇(1.11mL，11.1mmol)，接著逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(2.15mL，11.1mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，濃縮以生成經歷預備HPLC純化的粗產物。收集相應餾份，以1NNaOH中和且用EtOAc萃取四次以獲得51.2％產率的無色蠟狀固體N-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙醯胺。LCMSm/z(％)＝303(M+H，100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，7.63(d，J＝8.93Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.14(d，J＝8.98Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.07(t，J＝5.82Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.56(t，J＝5.80Hz，2H)，2.15(s，6H)，2.05(s，3H)。步驟34-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺的製備。將化合物N-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙醯胺(0.50g，1.7mmol)溶解在乙醇(25mL)中，加入8mL水中的氫氧化鈉(1.5g，顆粒)，並將反應混合物在80℃下攪拌過夜，然後濃縮。加入水和鹽水，然後用EtOH萃取四次。結合有機層，用無水Na2SO4乾燥，然後在減壓下去除溶劑以獲得淡褐色油狀、產率為87.5％的4-(2-二甲基胺-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺。LCMSm/z(％)＝261(M+H，100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，9.71(bs，1H)，7.48-7.45(m，3H)，6.93(d，J＝8.74Hz，1H)，6.23(s，1H)，3.7(s，3H)，2.0(s，3H)。實例1.1321-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物127)的製備。用4-氯苯基異氰酸酯(13.3μL，0.105mmol)處理4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(26.0mg，0.1mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，然後在室溫下將反應混合物攪拌過夜並濃縮，使獲得的油狀殘餘物經歷快速層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH梯度洗提)以獲得69.8％產率的白色固體狀化合物127。LCMSm/z(％)＝414(M+H35Cl，100)，416(M+H37Cl，36)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.51(s，1H)，8.36(s，1H)，7.62-7.59(m，3H)，7.50(s，1H)，7.42(s，1H)，7.31(d，J＝8.90Hz，2H)，7.12(d，J＝8.92Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.11(t，J＝5.86Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.61(t，J＝5.85Hz，2H)，2.20(s，6H)。實例1.1331-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物142)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基異氰酸酯(11.8μL，0.105mmol)處理4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(26.0mg，0.1mmol)，獲得66.4％產率的白色固體狀化合物142。LCMSm/z(％)＝398(M+H，100)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.33(s，1H)，8.25(s，1H)，7.61-7.56(m，3H)，8.49(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11-7.04(m，3H)，6.24(s，1H)，4.11(t，J＝5.85Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.62(t，J＝5.85Hz，2H)，2.20(s，6H)。實例1.1341-(2，4-二氟-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物141)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用2，4-二氟苯基異氰酸酯(12.4μL，0.105mmol)處理4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(26.0mg，0.1mmol)，獲得66.4％產率的白色固體狀化合物141。LCMSm/z(％)＝416(M+H，100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.46(s，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.37(d，J＝2.7Hz，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.12(d，J＝8.95Hz，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.24(d，J＝2.7Hz，1H)，4.03(t，J＝5.80Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.54(t，J＝5.73Hz，2H)，2.12(s，6H)。實例1.1351-(3-乙醯基-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物143)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用3-乙醯基苯基異氰酸酯(16.9μL，0.105mmol)處理4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(26.0mg，0.1mmol)，獲得64.3％產率的無色蠟狀固體化合物143。LCMSm/z(％)＝422(M+H，100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.73(s，1H)，8.10(s，1H)，7.52-7.42(m，4H)，7.37(d，J＝8.06Hz，1H)，7.37(d，J＝6.75Hz，1H)，7.33-7.28(m，4H)，7.15(d，J＝8.98Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.08(t，J＝5.80Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.54(m，6H)，2.12(s，6H)。實例1.1361-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲(化合物146)的製備。以與實例1.2所描述的方式相似的方式，用3-甲氧基苯基異氰酸酯(13.8μL，0.105mmol)處理4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(26.0mg，0.1mmol)，獲得71.1％產率的無色蠟狀固體化合物146。LCMSm/z(％)＝410(M+H，100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.63(s，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.37(d，J＝2.7Hz，1H)，7.18-7.10(m，3H)，6.91(dd，J＝8.02Hz，1.2Hz，1H)，6.53(dd，J＝7.71Hz，2.05Hz，1H)，6.24(d，J＝1.83Hz，1H)，4.03(t，J＝5.80Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.67(s，3H)，2.52(t，J＝5.80Hz，2H)，2.12(s，6H)。實例1.1371-(2，2-二氟-苯並[1，3]二氧戊環-5-基)-3-[4-(2-一甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物144)的製備。向4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(26.0mg，0.1mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入吡啶(24.3μL，0.3mmol)與4-硝基苯基氯甲酸酯(20.2mg，0.1mmol)，在室溫下將混合物攪拌1小時。加入5-氨基-2，2-二氟-1，3-苯並二噁茂(11.6μL，0.1mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌48小時，濃縮以獲得油狀殘餘物，使其經歷快速層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH梯度洗提)以獲得14.0％產率的灰白色固體狀化合物144。LCMSm/z(％)＝460(M+H，100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，7.64(d，J＝8.96Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.42(s，1H)，7.40-7.34(m，4H)，7.13(d，J＝8.92Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.10(t，J＝5.56Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.63(s，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.22(s，6H)。實例1.1381-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羥基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物120)的製備。使1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)脲(化合物77，實例1.61)(0.270g，0.69mmol)的無水1，2-二氯乙烷(10mL)溶液在0℃冰浴中冷卻並攪拌10分鐘。加入無水氯化鋁(0.368g，2.76mmol)並且在0℃下將反應混合物攪拌20分鐘，然後移去油浴並且在80℃下攪拌1小時。加入乙酸乙酯並用酒石酸鈉鉀(10％)洗滌兩次。分離有機層，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以生成進一步經由HPLC純化的粗產物。收集相應餾份並冷凍乾燥以獲得75.0％產率的白色固體狀化合物120。LCMSm/z(％)＝379(M+H35Cl，100)，381(M+H37Cl，40)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，8.92(s，1H)，8.45(s，1H)，8.12-8.06(m，1H)，7.63(s，1H)，7.40-7.31(m，3H)，7.09-7.04(m，1H)，6.99(d，J1＝8.72Hz，1H)，3.69(s，3H)。實例1.1391-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物132)的製備。向1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羥基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)脲(見上文所述)(0.035g，0.09mmol)的THF(3mL)溶液中加入三苯膦(0.071g，0.27mmol)和2-二甲氨基乙醇(27.1μL，0.27mmol)，接著逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(52.3μL，0.27mmol)。使反應混合物於室溫下攪拌2小時，濃縮以生成經由預備HPLC純化的粗產物。收集相應餾份，用1NNaOH中和並用EtOAc萃取。用快速層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH梯度洗提)二次純化以獲得45.9％產率的灰白色固體狀化合物132。LCMSm/z(％)＝450(M+H35Cl，100)，452(M+H37Cl，32)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.56(s，1H)，8.06-8.00(m，1H)，7.60(s，1H)，7.52(d，J＝8.95Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.17(d，J＝9.04Hz，1H)，7.05-6.98(m，1H)，4.12-3.95(m，2H)，3.65(s，3H)，2.55-2.51(m，2H)，2.10(s，6H)。實例1.1401-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物133)的製備。向1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羥基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)脲(見上文所述)(0.035g，0.09mmol)的THF(3mL)溶液中加入三苯膦(0.071g，0.27mmol)和3-二甲氨基乙醇(31.6μL，0.27mmol)，接著逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(52.3μL，0.27mmol)。使反應混合物於室溫下攪拌2小時，濃縮以生成經由預備HPLC純化的粗產物。收集相應餾份，用1NNaOH中和並用EtOAc萃取四次。用快速層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH梯度洗提)進行二次純化以獲得25.4％產率的灰白色固體狀化合物133。LCMSm/z(％)＝464(M+H35Cl，100)，466(M+H37Cl，39)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.47(s，1H)，8.07-8.01(m，1H)，7.62(s，1H)，7.51(d，J＝8.90Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.15(d，J＝9.02Hz，1H)，7.03-6.97(m，1H)，4.11-3.94(m，2H)，3.63(s，3H)，2.28-2.18(m，2H)，2.11(s，6H)，1.78-1.69(m，2H)。實例1.1411-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物108)的製備。步驟A(3-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸第三丁酯的製備。用二碳酸二-第三丁酯(4.91g，22.5mmol)處理3-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺(3.84g，15mmol)的二噁烷(15mL)，並將反應混合物加熱至80℃過夜。在減壓下去除溶劑以獲得用己烷磨成粉的油狀殘餘物。通過過濾收集沉澱物以獲得白色固體狀的(3-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸第三丁酯，產率為61.0％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(bs，1H)，7.87(s，1H)，7.54-7.43(m，2H)，1.51(s，9H)。步驟B[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-氨基甲酸第三丁酯的製備。在25毫升圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下加入(3-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸第三丁酯(230.0mg，0.65mmol)、1-甲基吡唑-5-硼酸(392.9mg，1.93mmol)、碳酸鈉(137.8mg，1.3mmol)、DME(5mL)與水(0.5mL)。加入四(三苯膦)鈀(75.1mg，0.065mmol)，並且再次排空反應混合物中的氬氣。在80℃下過夜加熱反應混合物，然後冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(10mL)，然後用鹽水和水洗滌。分離有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以生成殘餘物，使其經歷快速層析純化(SiO2，己烷/EtOAc梯度洗提)以獲得灰白色固體狀的[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-氨基甲酸第三丁酯，產率為36.5％。LCMSm/z(％)＝358(M+H，100)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(bs，1H)，7.77(d，J＝8.95Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.57(d，J＝8.84Hz，1H)，6.45(s，1H)，3.78(s，3H)，1.60(s，9H)。步驟C[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-氨基甲酸第三丁酯的製備。在0℃下，向[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-氨基甲酸第三丁酯(65mg，0.18mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入N-溴代丁二醯亞胺(35.6mg，0.2mmol)然後在室溫下將反應混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋所得混合物，用鹽水和水洗滌。分離有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以生成黃色油狀殘餘物，使其經歷快速層析純化(SiO2，己烷/EtOAc梯度洗提)以獲得白色固體狀的[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-氨基甲酸第三丁酯，產率為89.2％。LCMSm/z(％)＝436(M+H79Br，100)，438(M+H81Br，98)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(d，J＝8.90Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.55(s，1H)，7.43(d，J＝8.94Hz，1H)，3.73(s，3H)，1.55(s，9H)。步驟D1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物108)的製備。向[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-氨基甲酸第三丁酯(21.8mg，0.05mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)然後在室溫下將反應混合物攪拌20分鐘。在減壓下去除溶劑，獲得定量產率的無色油狀3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯胺三氟乙酸酯。LCMSm/z(％)＝336(M+H79Br，100)，338(M+H81Br，95)。將此化合物溶解在二氯甲烷(0.8mL)中，然後用N，N-二異丙基乙胺處理直至pH＝7-8。加入4-氯苯基異氰酸酯(8.5mg，0.055mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜，並濃縮以生成殘餘物，使其經歷快速層析純化(SiO，己烷/EtOAc梯度洗提)以獲得62.0％產率的白色固體狀化合物108。LCMSm/z(％)＝489(M+H79Br35Cl，93)，491(M+H81Br35Cl，100)，493(M+H81Br37Cl，34)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(dd，J＝8.98Hz，2.72Hz，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.49-7.45(m，3H)，7.33-7.30(m，2H)，3.76(s，3H)。實例1.1421-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物113)的製備。向[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-氨基甲酸第三丁酯(21.8mg，0.05mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)然後在室溫下將反應混合物攪拌20分鐘。在減壓下去除溶劑，獲得定量產率的無色油狀液3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯胺三氟乙酸酯。LCMSm/z(％)＝336(M+H79Br，100)，338(M+H81Br，95)。將此化合物溶解在二氯甲烷(0.8mL)中，然後用N，N-二異丙基乙胺處理直至pH＝7-8。加入4-氯苯基異氰酸酯(8.5mg，0.055mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜，並濃縮以獲得殘餘物，使其經歷快速層析純化(SiO，己烷/EtOAc梯度洗提)以獲得46.3％產率的白色固體狀化合物113。LCMSm/z(％)＝491(M+H79Br，100)，493(M+H81Br，98)，1HNMR(400MHz，CD3OD-d6)δ8.06-8.00(m，1H)，7.71(dd，J＝9.00Hz，2.74Hz，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.48(d，J＝9.00Hz，1H)，7.09-7.00(m，1H)，6.99-6.94(m，1H)，3.76(s，3H)。實例1.1431-(2，4-二氟-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物124)的製備。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(21.4mg，0.078mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2，4-二氟苯基異氰酸酯(0.10μL，0.084mmol)並攪拌2小時。將所得物質以固相萃取法純化(SCX，1克藥筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下乾燥含有NH3的餾份以獲得無色固體狀的化合物124(30.2mg，73％)。LCMSm/z(％)＝430(MH+)(100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(bs，1H)，8.46(bs，1H)，8.09-8.00(m，1H)，7.45(d，J＝1.80Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.89，2.72Hz，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.09(d，J＝8.94Hz，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.24(d，J＝1.83Hz，1)，3.97(t，J＝6.32Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.23(t，J＝7.07Hz，2H)，2.10(s，6H)，1.78-1.69(m，2H)。實例1.1441-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲(化合物138)的製備。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(60.6mg，0.221mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-氟苯基異氰酸酯(0.27μL，0.240mmol)並攪拌2小時。將所得物質以固相萃取法純化(SCX，1克藥筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下乾燥含有NH3的餾份以獲得無色固體狀的化合物138(85.5mg，91％)。LCMSm/z(％)＝412(MH+)(100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(bs，1H)，8.25(bs，1H)，8.15(dd，J＝8.34，1.52Hz，1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.40(d，J＝2.78Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.11(d，J＝9.09Hz，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.25(d，J＝2.02Hz，1H)，3.98(t，J＝6.32Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.19(t，J＝7.07Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.69(m，2H)。實例1.1451-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物137)的製備。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(45.8mg，0.167mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-(三氟甲基)苯基異氰酸酯(0.28μL，0.196mmol)並攪拌2小時。將所得物質以固相萃取法純化(SCX，1克藥筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下乾燥含有NH3的餾份以獲得無色固體狀的化合物137(25.1mg，33％)。LCMSm/z(％)＝462(MH+)(100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(bs，1H)，8.75(bs，1H)，7.65(d，J＝9.08Hz，2H)，7.62(d，J＝9.35Hz，2H)，7.47(dd，J＝9.09，2.78Hz，1H)，7.45(d，J＝1.77Hz，1H)，7.39(d，J＝2.78Hz，，1H)，7.10(d，J＝8.84Hz，1H)，6.24(d，J＝1.77Hz，1H)，3.98(t，J＝6.32Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.19(t，J＝7.07Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.69(m，2H)。實例1.1461-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲(化合物139)的製備。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(43.9mg，0.160mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-氟-5-甲基苯基異氰酸酯(0.23μL，0.176mmol)並攪拌2小時。將所得物質以固相萃取法純化(SCX，1克藥筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下乾燥含有NH3的餾份以獲得無色固體狀的化合物139(53.2mg，78％)。LCMSm/z(％)＝426(MH+)(100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(bs，1H)，8.42(bs，1H)，7.96(dd，J＝7.89，1.96Hz，1H)，7.45(d，J＝1.82Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.82-6.75(m，1H)，6.24(d，J＝1.85Hz，1H)，3.98(t，J＝6.35Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.25(s，3H)，2.19(t，J＝7.03Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.68(m，2H)。實例1.1471-(2-氯-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物140)的製備。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(51.4mg，0.187mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-氯苯基異氰酸酯(0.25μL，0.207mmol)並攪拌2小時。將所得物質以固相萃取法純化(SCX，1克藥筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下乾燥含有NH3的餾份以獲得無色固體狀的化合物140(76.5mg，95％)。LCMSm/z(％)＝428(M+H35Cl，100)，430(M+H37Cl，37)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(bs，1H)，8.25(bs，1H)，8.15(dd，J＝8.33，1.48Hz，1H)，7.48-7.42(m，3H)，7.40(d，J＝2.70Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.11(d，J＝8.92Hz，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.25(d，J＝1.84Hz，1H)，3.98(t，J＝6.36Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.19(t，J＝7.04Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.69(m，2H)。實例1.1481-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物134)的製備。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(47.4mg，0.173mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-氯苯基異氰酸酯(0.24μL，0.197mmol)並攪拌2小時。將所得物質以固相萃取法純化(SCX，1克藥筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下乾燥含有NH3的餾份以獲得無色固體狀的化合物134(31.0mg，42％)。LCMSm/z(％)＝428(M+H35Cl，100)，430(M+H37Cl，39)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(bs，1H)，8.59(bs，1H)，7.47-7.41(m，3H)，7.45(d，J＝1.79Hz，1H)，7.37(d，J＝2.71Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.09(d，J＝8.97Hz，1H)，6.98-6.92(m，1H)，6.24(d，J＝1.85Hz，1H)，3.97(t，J＝6.36Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.19(t，J＝7.04Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.69(m，2H)。實例1.1491-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲(化合物131)的製備。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(38.3mg，0.140mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-甲氧基苯基異氰酸酯(0.21μL，0.162mmol)並攪拌2小時。將所得物質以固相萃取法純化(SCX，1克藥筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下乾燥含有NH3的餾份以獲得無色固體狀的化合物131(53.1mg，90％)。LCMSm/z(％)＝424(MH+)(100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(bs，1H)，8.43(bs，1H)，7.44(d，J＝1.86Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.92，2.73Hz，1H)，7.36(d，J＝2.71Hz，1H)，7.33(d，J＝9.09Hz，2H)，7.07(d，J＝8.96Hz，1H)，6.85(d，J＝9.09Hz，2H)，6.23(d，J＝1.82Hz，1H)，3.96(t，J＝6.35Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.65(s，3H)，2.18(t，J＝7.05Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.69(m，2H)。實例1.1501-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-對-甲苯基-脲(化合物130)的製備。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(45.9mg，0.167mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-甲基苯基異氰酸酯(0.24μL，0.191mmol)並攪拌2小時。將所得物質以固相萃取法純化(SCX，1克藥筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下乾燥含有NH3的餾份以獲得無色固體狀的化合物130(61.8mg，91％)。LCMSm/z(％)＝408(MH+)(100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(bs，1H)，8.52(bs，1H)，7.44(d，J＝1.77Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.91，2.73Hz，1H)，7.36(d，J＝2.70Hz，1H)，7.31(d，J＝8.43Hz，2H)，7.08(d，J＝8.92Hz，1H)，7.06(d，J＝8.32Hz，2H)，6.23(d，J＝1.82Hz，1H)，3.96(t，J＝6.36Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.23(s，3H)，2.19(t，J＝7.05Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.69(m，2H)。實例1.1511-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物135)的製備。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(57.3mg，0.209mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入3-氯-4-氟苯基異氰酸酯(0.30μL，0.241mmol)並攪拌2小時。將所得物質以固相萃取法純化(SCX，1克藥筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下乾燥含有NH3的餾份以獲得無色固體狀的化合物135(66.2mg，71％)。LCMSm/z(％)＝446(M+H35Cl，100)，448(M+H37Cl，35)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(bs，1H)，8.69(bs，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.37(d，J＝2.71Hz，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.09(d，J＝8.98Hz，1H)，6.24(d，J＝1.83Hz，1H)，3.98(t，J＝6.36Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.19(t，J＝7.04Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.69(m，2H)。實例1.1521-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物136)的製備。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(61.1mg，0.223mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入3，4-二氟苯基異氰酸酯(0.30μL，0.256mmol)並攪拌2小時。將所得物質以固相萃取法純化(SCX，1克藥筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下乾燥含有NH3的餾份以獲得無色固體狀的化合物136(53.3mg，56％)。LCMSm/z(％)＝430(M+H，100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(bs，1H)，8.72(bs，1H)，7.71-7.61(m，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.37(d，J＝2.68Hz，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.14-7.06(m，1H)，7.09(d，J＝8.96Hz，1H)，6.23(d，J＝1.82Hz，1H)，3.97(t，J＝6.37Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.19(t，J＝7.05Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.68(m，2H)。實例1.1531-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-苯基-脲(化合物145)的製備。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(45.6mg，0.166mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入苯基異氰酸酯(0.20μL，0.184mmol)並攪拌2小時。將所得物質以固相萃取法純化(SCX，1克藥筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下乾燥含有NH3的餾份以獲得無色固體狀的化合物145(45.3mg，69％)。LCMSm/z(％)＝394(M+H，100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(bs，1H)，8.59(bs，1H)，7.48-7.41(m，4H)，7.37(d，J＝2.71Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.09(d，J＝8.97Hz，1H)，6.98-6.92(m，1H)，6.24(d，J＝1.85Hz，1H)，3.97(t，J＝6.36Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.19(t，J＝7.04Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.68(m，2H)。實例1.1541-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物125)的製備。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(24.6mg，0.090mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-氟苯基異氰酸酯(0.12μL，0.107mmol)並攪拌2小時。將所得物質以固相萃取法純化(SCX，1克藥筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下乾燥含有NH3的餾份以獲得無色固體狀的化合物125(27.0mg，73％)。LCMSm/z(％)＝412(M+H，100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(bs，1H)，8.58(bs，1H)，7.48-7.41(m，4H)，7.36(d，J＝2.70Hz，1H)，7.14-7.06(m，3H)，6.23(d，J＝1.82Hz，1H)，3.97(t，J＝6.34Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.18(t，J＝7.05Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.68(m，2H)。實例1.1551-(4-氯-苄基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物126)的製備。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(20.5mg，0.075mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-氯苯基異氰酸酯(0.17μL，0.128mmol)並攪拌過夜。將所得物質以固相萃取法純化(SCX，1克藥筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下乾燥含有NH3的餾份以獲得淡黃色油狀的化合物126(29.8mg，90％)。LCMSm/z(％)＝442(M+H35Cl，100)，444(M+H37Cl，40)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(bs，1H)，7.43(d，J＝1.81Hz，1H)，7.41-7.36(m，4H)，7.34-7.28(m，3H)，7.03(d，J＝8.94Hz，1H)，6.63(d，J＝6.00Hz，1H)，6.20(d，J＝1.83Hz，1H)，4.26(d，J＝5.96Hz，2H)，3.94(t，J＝6.36Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.18(t，J＝7.05Hz，2H)，2.06(s，6H)，1.77-1.69(m，2H)。實例1.1561-(2，2-二氟-苯並[1，3]二氧戊環-5-基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物129)的製備。向4-硝基苯基氯甲酸酯(55.1mg，0.273mmol)的1，2-二氯乙烷(7mL)與吡啶(22μL，0.272mmol)的溶液中加入5-氨基-2，2-二氟-1，3-苯並二噁茂(28μL，0.241mmol)，並攪拌1小時。加入StratoSphereP1-DETA樹脂球且另外攪拌1小時。將所得混合物過濾(以3mL的1，3-二氯乙烷洗滌)到含有4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(49.7mg，0.181mmol)的燒瓶中，並持續攪拌過夜。通過HPLC純化所得物質。在真空下乾燥產物以獲得白色固體狀的化合物129(29.0mg，34％)。LCMSm/z(％)＝474(M+H，100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(bs，1H)，8.61(bs，1H)，7.65(d，J＝2.09Hz，1H)，7.44(d，J＝1.86Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.88，2.82Hz，1H)，7.37(d，J＝2.71Hz，1H)，7.29(d，J＝8.75Hz，1H)，7.09(d，J＝8.95Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.78，2.18Hz，1H)。6.23(d，J＝1.81Hz，1H)，3.97(t，J＝6.35Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.19(t，J＝7.03Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.67(m，2H)。實例1.157二甲基-{3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯氧基]-丙基}-胺的製備。以與實例1.139所描述的方式相似的方式，從2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯酚(4.064g)合成二甲基-{3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯氧基]-丙基}-胺。黃色油狀物(3.147g，56％)。LCMSm/z(％)＝305(M+H，100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(dd，J＝9.19，2.90Hz，1H)，8.10(d，J＝2.88Hz，1H)，7.50(d，J＝1.86Hz，1H)，7.39(d，J＝9.26Hz，1H)，6.37(d，J＝1.86Hz，1H)，4.21(t，J＝6.40Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.21(t，J＝6.98Hz，2H)，2.08(s，6H)，1.85-1.76(m，2H)。實例1.158N-[4-羥基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙醯胺的製備。向N-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙醯胺(2.57g，10.48mmol)的1，2-二氯乙烷(75mL)懸浮液中加入BBr3(10mL，106mmol)並攪拌3小時。將此不均勻的懸浮液加熱至回流歷經15分鐘，且然後冷卻至室溫。緩慢加入甲醇來使反應中止。通過HPLC純化所得物質。在真空下乾燥產物以獲得白色固體狀N-[4-羥基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙醯胺(508mg，21％)。LCMSm/z(％)＝232(M+H，100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，9.66(bs，1H)，7.44-7.40(m，3H)，6.89(d，J＝8.85Hz，1H)，6.37(d，J＝1.81Hz，1H)，3.66(s，3H)，1.99(s，3H)。實例1.159N-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙醯胺的製備。以與實例1.139所描述的方式相似的方式，從N-[4-羥基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙醯胺(489mg)合成N-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙醯胺。無色油狀物(375.1mg，56％)。LCMSm/z(％)＝317(M+H，100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(bs，1H)，7.58(dd，J＝8.92，2.66Hz，1H)，7.48(d，J＝2.65Hz，1H)，7.44(d，J＝1.84Hz，1H)，7.08(d，J＝8.98Hz，1H)，6.21(d，J＝1.85Hz，1H)，3.97(t，J＝6.37Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.19(t，J＝7.03Hz，2H)，2.07(s，6H)，2.01(s，3H)，1.77-1.68(m，2H)。實例1.1604-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺的製備。方法1在1atm的氫氣下，將二甲基-{3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯氧基]-丙基}-胺(1.4047g，4.62mmol)與5％Pd/C(114mg)在甲醇(50mL)攪拌75分鐘。將所述反應懸浮液通過硅藻土過濾，並在真空下乾燥以獲得橙色油狀的4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(1.27g，100％)。方法2將4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(375mg，1.18mmol)與50％的NaOH水溶液(2.5mL)在甲醇中(20mL)回流攪拌過夜。通過HPLC純化所得物質，獲得橙色油狀物(230.2mg，71％)。LCMSm/z(％)＝275(M+H，100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(d，J＝1.81Hz，1H)，6.85(d，J＝8.73Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.68，2.82Hz，1H)，6.47(d，J＝2.80Hz，1H)，6.15(d，J＝1.83Hz，1H)，4.80(bs，2H)，3.81(t，J＝6.35Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.13(t，J＝7.04Hz，2H)，2.05(s，6H)，1.69-1.59(m，2H)。實例1.1611-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-二甲氨基-苯基)-脲(化合物116)的製備。向3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(34.9mg，0.124mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入4-(二甲氨基)苯基異氰酸酯(21mg，0.129mmol)並攪拌2天。通過HPLC純化所得物質。在真空下乾燥產物以獲得蠟狀固體化合物116(13.5mg，25％)。LCMSm/z(％)＝444(M+H79Br，100)，446(M+H81Br，95)，HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(bs，1H)，8.26(bs，1H)，7.61(s，1H)，7.53(dd，J＝8.97，2.71Hz，1H)，7.34(d，J＝2.70Hz，1H)，7.24(d，J＝9.03Hz，2H)，7.12(d，J＝9.05Hz，1H)，6.68(d，J＝9.07Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.63(s，3H)，2.82(s，6H)。實例1.1621-(4-氯-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物122)的製備。以與實例1.139所描述的方式相似的方式，從化合物119(79.2mg，0.231mmol)合成化合物122。白色固體(19.6mg，20％)。LCMSm/z(％)＝428(M+H35Cl，100)，430(M+H37Cl，39)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(bs，1H)，8.63(bs，1H)，7.50-7.42(m，4H)，7.36(d，J＝2.71Hz，1H)，7.31(d，J＝8.90Hz，2H)，7.09(d，J＝8.96Hz，1H)，6.23(d，J＝1.81Hz，1H)，3.97(t，J＝6.35Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.19(t，J＝7.05Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.68(m，2H)。實例1.1631-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物117)的製備。以與實例1.139所描述的方式相似的方式，從化合物58(65.1mg，0.154mmol)合成化合物117。白色固體(41.8mg，53％)。LCMSm/z(％)＝506(M+H79Br，100)，508(M+H81Br，81)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(bs，1H)，8.71(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.53(dd，J＝8.96，2.71Hz，1H)，7.47(d，J＝8.92Hz，2H)，7.35(d，J＝2.70Hz，1H)，7.31(d，J＝8.88Hz，2H)，7.14(d，J＝9.03Hz，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.64(s，3H)，2.18(t，J＝6.58Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.77-1.66(m，2H)。實例1.164{2-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯氧基}-乙酸(化合物118)的製備。以與實例1.139所描述的方式相似的方式，從化合物58(125.5mg，0.298mmol)合成{2-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯氧基}-乙酸乙酯。通過HPLC純化所得物質。在真空下乾燥產物以獲得不純的褐色固體狀乙酯(99.9mg)。向乙酯的甲醇(1mL)和THF(5mL)溶液中加入1MLiOH的水溶液(1mL)。30分鐘後，通過HPLC純化所得物質。在真空下乾燥產物以獲得白色固體狀的化合物118(通過兩個步驟，54.0mg，38％)。LCMSm/z(％)＝479(M+H79Br，71)，481(M+H81Br，100)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.06(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.73(bs，1H)，7.61(s，1H)，7.51(dd，J＝9.02，2.61Hz，1H)，7.47(d，J＝8.87Hz，2H)，7.38(d，J＝2.67Hz，1H)，7.31(d，J＝8.85Hz，2H)，7.00(d，J＝9.08Hz，1H)，4.75(d，J＝16.65Hz，1H)，4.68(d，J＝16.61Hz，1H)，3.72(s，3H)。實例1.1651-[3-(4-溴-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物152)的製備。步驟13-二乙氨基-1-(2-羥基-5-硝基-苯基)-丙烯酮的製備。通過在55℃加溫將6-硝基色酮(6.64g，34.78mmol)溶解在吡啶(55mL)中。在55℃氮氣下，逐滴加入二乙胺(3.05g，41.73mmol)，同時攪拌，並且將所述混合物攪拌40分鐘[LCMS顯示完全轉化成產物，峰值在265(M+H)]。將所得混合物冷卻至室溫並且在真空下去除溶劑以獲得黃色油狀產物(8.94g，97％)。LCMSm/z(％)＝265(M+H，100)，1HNMR(Bruker，400MHz，CDCl3)δ15.3(s，1H)，8.61(s，1H)，8.22(dd，J＝12，4Hz，1H)，8.01(d，J＝12Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，5.85(d，J＝16Hz，1H)，3.45(q，J＝8Hz，4H)，1.31(t，J＝8Hz，6H)。步驟23-二乙氨基-1-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-丙烯酮的製備。向經攪拌的3-二乙氨基-1-(2-羥基-5-硝基-苯基)-丙烯酮(6.5g，24.6毫摩爾)的丙酮(200mL)溶液中加入碳酸鉀(6.8g，49.2毫摩爾)。待30分鐘後將硫酸二甲酯(3.73g，29.5毫摩爾)加入反應混合物中並在周圍溫度下攪拌20小時。將漿液濾出並將濾液蒸發以獲得黃色固體。使用己烷至30％乙酸乙酯的己烷溶液作洗提液，通過矽膠(Biotage)純化粗產物。在真空下蒸發含有產物的餾份獲得淡黃色固體(5.2g，76％)。LCMSm/z(％)＝279(M+H，100)，1HNMR(Bruker，400MHz，CDCl3)δ8.5(bs，1H)，8.23-8.26(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，7.6(bs，1H)，6.98-7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，5.51-5.54(d，J＝12.84Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.28-3.31(q，J＝6.95Hz，4H)，1.31(t，J＝6.68Hz，6H)。步驟31-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-二乙氨基-丙酮的製備。在3-二乙氨基-1-(2甲氧基-5-硝基-苯基)-丙酮(0.6g，2.16毫摩爾)的用氬氣淨化的甲醇溶液(30mL)中加入5％的Pd-C(Degussa，0.25g)。然後使氫氣在混合物中鼓泡(30分鐘)，直到LCMS與TLC顯示完全轉化成產物。通過硅藻土過濾漿液，並且在真空下蒸發濾液以獲得黃色固體(0.45g，84％)。LCMSm/z(％)＝249(M+H，100)，1HNMR(Bruker，400MHz，CDCl3)δ6.9(bs，1H)，6.76-6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.67-6.71(dd，J＝8.58，2.61Hz，2H)，5.64(bs，1H)，3.78(s，3H)，3.5(bs，1H)，3.28-3.31(q，J＝6.95Hz，4H)，1.22-1.24(t，J＝6.68Hz，6H)。步驟41-[3-(3-二乙氨基-丙烯醯基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的製備。經10分鐘時期，向1-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-二乙氨基-丙烯酮(1.78g，7.18毫摩爾)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入2，4-二氟苯基異氰酸酯(1.34g，8.62毫摩爾)的二氯甲烷(10mL)溶液。將反應混合物在周圍溫度下攪拌18小時。蒸發溶劑，並且使用DCM至30％乙酸乙酯的DCM溶液作洗提液，通過矽膠(Biotage)純化所得固體。在真空下蒸發含有產物的餾份以獲得淡黃色固體(2.7g，96％)。LCMSm/z(％)＝404(M+H，100)，1HNMR(Bruker，400MHz，DMSO-D6)δ8.91(bs，1H)，8.41(bs，1H)，8.06-8.12(m，1H)，7.46-7.48(d，J＝8.68Hz1H)，7.42(bs，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.01-7.08(m，2H)，5.5(bs，1H)，3.78(s，3H)，3.27(bs，4H)，1.13-1.2(t，J＝7.01Hz，6H)。步驟51-(2，4-二氟-苯基)-3-[4-甲氧基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲的製備。向1-[3-(3-二乙氨基-丙烯醯基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(1.5g，3.72毫摩爾)在甲醇/乙酸(50mL/2.0mL)混合物中的溶液中加入肼(0.82g，37.22毫摩爾)。將反應混合物在55℃回流20小時。蒸發反應混合物中的甲醇/乙酸，並且用乙醚/甲醇將固體磨成粉。濾出固體並用乙醚洗滌。然後在真空下乾燥固體以獲得無色固體(1.0g，76％)。LCMSm/z(％)＝345(M+H，100)，1HNMR(Bruker，400MHz，DMSO-d6)δ13.0(bs，1H)，8.89(bs，1H)，8.37(bs，1H)，8.09-810(d，J＝6.05Hz，1H)，7.74-7.97(bs，1H)，7.52-7.64(bs，1H)，7.39-7.40(d，J＝5.94Hz，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.01-7.09(m，2H)，6.73(s，1H)，3.82(s，3H)(主要互變異構體)。步驟61-[3-(4-溴-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的製備。經15分鐘時期，向經冷卻並攪拌的1-(2，4-二氟-苯基)-3-[4-甲氧基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(0.6g，1.74毫摩爾)的DMF(15mL)溶液中加入N-溴代丁二醯亞胺(0.37g，2.09毫摩爾)。緩慢將反應混合物加溫至周圍溫度，並另外攪拌2小時。將反應混合物傾倒至含有NaHCO3/Na2S2O3的良好攪拌冰水中。過濾所得固體並用冰水(50mL)洗滌。在真空下乾燥固體以獲得灰白色固體(0.68g，92％)。LCMSm/z(％)＝425(M+H，79Br，100)，427(M+H，81Br，99)。1HNMR(Bruker，400MHz，DMSO-d6)δ8.96(bs，1H)，8.44(bs，1H)，8.02-8.08(m，1H)，7.48(bs，2H)，7.27-7.32(m，1h)，6.99-7.08(m，2H)，3.73(s，3H)(主要互變異構體)。實例2A.組成性活性5-HT2C受體cDNA的構建1.內源性人類5-HT2c通過RT-PCR從人腦poly-A+RNA獲得編碼內源性人類5-HT2C受體的cDNA。5』和3』引物衍生自5』和3』非翻譯區且含有以下序列5′-GACCTCGAGGTTGCTTAAGACTGAAGCA-3′(SEQ.ID.NO.1)5′-ATTTCTAGACATATGTAGCTTGTACCGT-3′(SEQ.ID.NO.2)。使用TaqPlusTM保真聚合酶(Stratagene)或者rTthTM聚合酶(PerkinElmer)以及廠商提供的緩衝液系統、0.25μM的每一種引物與0.2mM的四(4)種核苷酸中的每一種，執行PCR。循環條件為94℃歷經1分鐘、57℃歷經1分鐘及72℃歷經2分鐘的30個循環。用XhoI和XbaI消化1.5kbPCR片段並將其亞克隆到pBluescript的SalI-XbaI位點中。所衍生的cDNA克隆經完全測序並發現與所公開的序列相符。2.AP-1cDNA將含有胺基酸310的StyI限制性片段替換成編碼所需突變的合成雙鏈寡核苷酸，從而構建含有在人類5-HT2C受體的第三胞內環中的S31OK突變(AP-1cDNA)的cDNA。所利用的正義鏈序列具有以下序列5′-CTAGGGGCACCATGCAGGCTATCAACAATGAAAGAAAAGCTAAGAAAGTC-3′(SEQ.ID.NO3)，且所利用的反義鏈序列具有以下序列5′-CAAGGACTTTCTTAGCTTTTCTTTCATTGTTGATAGCCTGCATGGTGCCC-3′(SEQ.ID.NO4)。B.組成性活性5-HT2A受體cDNA的構建1.人類5-HT2A(C322K；AP-2)通過利用包含胺基酸322的SphI限制性酶位點來構建含有在第三胞內環中的點突變C322K的cDNA。對於PCR程序來說，使用含有C322K突變的引物5′-CAAAGAAAGTACTGGGCATCGTCTTCTTCCT-3′(SEQ.ID.NO5)，連同3′非翻譯區的引物SEQ.ID.NO6.5′-TGCTCTAGATTCCAGATAGGTGAAAACTTG-3′(SEQ.ID.NO6)一起使用。然後，通過T4聚合酶鈍化的SphI位點，使用所得PCR片段來替換野生型5-HT2AcDNA的3′末端。使用pfu聚合酶(Stratagene)以及廠商所提供的緩衝液系統與10％DMSO、0.25mM的每一種引物、0.5mM的4種核苷酸中的每一種，執行PCR。循環條件為94℃歷經1分鐘、60℃歷經1分鐘及72℃歷經2分鐘的25個循環。2.AP-3cDNA使用基於PCR的突變發生，構建了具有胞內環3(IC3)或IC3和胞質尾的人類5-HT2AcDNA，其由對應的人類5-HT2CcDNA替換。(a)IC3環的替換人類5-HT2AcDNA的IC3環首先由對應的人類5-HT2CcDNA替換。執行兩個單獨的PCR程序以產生兩個片段，片段A和片段B，其將5-HT2CIC3環融合至5-HT2A的跨膜6(TM6)。使用以下引物來擴增含有5-HT2CIC3和起始13bp的5-HT2ATM6的237bpPCR片段(片段A)5′-CCGCTCGAGTACTGCGCCGACAAGCTTTGAT-3′(SEQ.ID.NO7)；5′-CGATGCCCAGCACTTTCGAAGCTTTTCTTTCATTGTTG-3′(SEQ.ID.NO8)。所用的模板是人類5-HT2CcDNA。使用以下引物來擴增含有5-HT2C的C-末端13bpIC3和在TM6開始端起始的5-HT2AC-末端的529bpPCR片段(片段B)5′-AAAAGCTTCGAAAGTGCTGGGCATCGTCTTCTTCCT-3′(SEQ.ID.NO9)；5′-TGCTCTAGATTCCAGATAGGTGAAAACTTG-3′(SEQ.ID.NO10)10)。所用的模板是人類5-HT2AcDNA。使用SEQ.ID.NO7和SEQ.ID.NO10(應注意序列SEQ.ID.NOS.6和10相同)作為引物，使用片段A和片段B作為共模板進行第二輪PCR。所得740bpPCR片段(片段C)含有通過人類5-HT2A胞質尾的末端融合至TM6的人類5-HT2C的IC3環。使用pfuTM聚合酶(Stratagene)以及廠商所提供的緩衝液系統和10％DMSO、0.25mM的每一種引物、0.5mM的四(4)種核苷酸中的每一種，執行PCR。循環條件為94℃歷經1分鐘(第一輪PCR)或60℃歷經1分鐘(第二輪PCR)以及72℃歷經1分鐘(第一輪PCR)或90秒鐘(第二輪PCR)的25個循環。使用四(4)個引物來產生含有人類5-HT2ATM5和5-HT2CIC3環之間的融合連接的PCR片段。從人類5-HT2A獲得的兩個外部引物具有以下序列5′-CGTGTCTCTCCTTACTTCA-3′(SEQ.ID.NO.11)。另外使用的引物是SEQ.ID.NO.6(參看關於SEQ.ID.NOS.6和11的以上注意)。所利用的第一內部引物是含有5-HT2CIC3起始13bp、其次含有源自5-HT2ATM5的終止23bp的反義鏈5′-TCGGCGCAGTACTTTGATAGTTAGAAAGTAGGTGAT-3′(SEQ.ID.NO.12)。第二內部引物是含有源自5-HT2ATM5的終止14bp、接著含有源自5-HT2CIC3的起始24bp的正義鏈5′-TTCTAACTATCAAAGTACTGCGCCGACAAGCTTTGATG-3′(SEQ.ID.NO.13)。使用內源性人類5-HT2A和共模板(片段C)，在含有1×pfu緩衝液、10％DMSO、0.5mM的四(4)種核苷酸的每一種、0.25mM的每種外部引物(SEQ.ID.NOS.10和11)、0.06mM的每種內部引物(SEQ.ID.NOS.12和13)以及1.9單位的pfu聚合酶(Stratagene)的50mL反應體積內進行PCR。循環條件為94℃歷經1分鐘、52℃歷經1分鐘及72℃歷經2分鐘10秒的25個循環。然後，將1.3kbPCR產物進行凝膠純化並用PstI和EcoRI消化。使用所獲得的1kbPstI-EcoRI片段替換內源性人類5-HT2A序列內相應的片段，以產生編碼5-HT2CIC3環的突變5-HT2A序列。(b)胞質尾的替換為了用5-HT2C替換5-HT2A胞質尾，使用含有內源性人類5-HT2ATM7的C-末端22bp、接著使用內源性人類5-HT2C的胞質尾的起始21bp的正義引物進行PCR5′-TTCAGCAGTCAACCCACTAGTCTATACTCTGTTCAACAAAATT-3′(SEQ.ID.NO14)。所述反義引物衍生自內源性人類5-HT2C的3′非翻譯區5′-ATTTCTAGACATATGTAGCTTGTACCGT-3′(SEQ.ID.NO15)。所得PCR片段(片段D)含有融合至內源性人類5-HT2C胞質尾的最後22bp的內源性人類5-HT2ATM7。使用片段D進行第二輪PCR，並且共模板是先前經AccI消化以避免非所需擴增的內源性人類5-HT2A。所用的反義引物是SEQ.ID.NO15(SEQ.ID.NO15和2的序列相同)，且所用的正義引物源自內源性人類5-HT2A5′-ATCACCTACTTTCTAACTA-3′(SEQ.ID.NO16)。除了退火溫度是48℃且延伸時間是90秒之外，根據實例2的部分B2(a)所述將其它PCR條件用於第一輪PCR。所得710bpPCR產物經ApaI和XbaI消化，並用於將(a)內源性人類5-HT2A或者(b)5-HT2A的相應ApaI-XbaI片段替換成2CIC3以產生分別(a)含有內源性人類5-HT2C胞質尾的內源性人類5-HT2A和(b)AP-3。4.AP-4cDNA此突變體是通過將胺基酸247(剛好在Pro246之後的TM5中間)到胺基酸337(剛好在Pro338之前的TM6中間)的內源性人類5-HT2A區替換成AP-1cDNA的相應區而產生。為了方便起見，TM5內的連接被稱為「2A-2C連接」，且TM6內的連接被稱為「2C-2A連接」。產生了含有所需雜交連接的三個PCR片段。使用內源性人類5-HT2A作為模板，使用SEQ.ID.NO.11作為正義引物，且反義引物衍生自5-HT2C13bp、接著5-HT2A序列的20bp，通過PCR產生了含有在TM5內的2A-2C連接的561bp5′片段，所述序列為5′-CCATAATCGTCAGGGGAATGAAAAATGACACAA-3′(SEQ.ID.NO17)。323bp的中間片段含有內源性人類5-HT2C序列，其衍生自TM5中間至TM6中間，側接從2A-2C連接至2C-2A連接的5-HT2A序列13bp。此中間片段是通過使用AP-1cDNA作為模板、使用含有5-HT2A13bp、接著含有5-HT2C序列的20bp並跨越2A-2C連接且具有以下序列的正義引物5′-ATTTTTCATTCCCCTGACGATTATGGTGATTAC-3′(SEQ.ID.NO18)；以及含有5-HT2A13bp、接著含有5-HT2C序列20bp並跨越2C-2A連接且具有以下序列的反義引物而產生5′-TGATGAAGAAAGGGCACCACATGATCAGAAACA-3′(SEQ.ID.NO19)。所述含有2C-2A連接的487bp3′片段是通過使用內源性人類5-HT2A作為模板且使用具有來自2C-2A連接的以下序列的正義引物5′-GATCATGTGGTGCCCTTTCTTCATCACAAACAT-3′(SEQ.ID.NO20)以及反義引物SEQ.ID.NO.6(注意以上SEQ.ID.NOS.6和10)而產生。分別進行兩個第二輪PCR反應以連接5′與中間片段(5′MPCR)和中間與3′片段(M3′PCR)。所用的5′MPCR共模板是如上所述的5′和中間PCR片段，正義引物是SEQ.ID.NO11且反義引物是SEQ.ID.NO.19。5′MPCR程序產生857bpPCR片段。M3′PCR使用上述M3′PCR片段作為共模板、使用SEQ.ID.NO.18作為正義引物且使用SEQ.ID.NO.6(注意以上SEQ.ID.NOS.6和10)作為反義引物，並產生784bp的擴增產物。使用來自第二輪PCR的857bp和784bp片段作為共模板，並且分別使用SEQ.ID.NO11和SEQ.ID.NO6(注意以上SEQ.ID.NOS.6和10)作為正義和反義引物來進行最後一輪PCR。最後一輪PCR的1.32kb擴增產物經PstI和EcoRI消化。然後，所得1kbPstI-EcoRI片段用於將產生突變體5-HT2A的內源性人類5-HT2A的相應片段替換成5-HT2CS310K/IC3。使用AP3的ApaI-Xba片段將突變體5-HT2A內的相應片段替換成5-HT2CS310K/IC3以產生AP4。實例3受體表達A.pCMV雖然所屬領域的技術人員可用多種表達載體，但為了利用本文所討論的內源和非內源性受體，最優選利用pCMV載體。此載體在1998年10月13日(10801UniversityBlvd.，Mannassas，VA20110-2209USA)寄存在美國菌種保存中心(AmericanTypeCultureCollection，ATCC)，其基於布達佩斯協定關於微生物保存專利程序的國際認可。此DNA經ATCC測試並認證可用。ATCC分配給pCMV下列寄存號ATCC#203351。參看圖8。B.轉染程序對於屬類檢驗([35S]GTPγS；實例4)和拮抗劑結合檢驗(美舒麥角(mesμLergine)；實例15)，使用以下實驗方案完成COS-7或293T細胞的轉染。第一天，在每個150mm板上塗5×106個COS-7細胞或1×107個293T細胞。第二天，準備兩個反應管(每試管以下比例是以每板為單位)管A的準備是將20μgDNA(例如，pCMV載體；pCMV載體AP-1cDNA，等)混入1.2ml不含血清的DMEM中(IrvineScientific，Irvine，CA)；管B的準備是將120μl脂染胺(lipofectamine)(GibcoBRL)混入1.2ml不含血清的DMEM中。然後將管A與B倒置混合(若干次)，接著在室溫下培養30-45分鐘。所述混雜物被稱為「轉染混合物」。將所塗的COS-7細胞用1XPBS洗滌，接著加入10ml不含血清的DMEM。然後，向細胞中加入2.4ml轉染混合物，接著在37℃/5％CO2下培養4小時。然後，通過抽吸去除轉染混合物，接著加入25mlDMEM/10％胎牛血清(FetalBovineSerum)。然後在37℃/5％CO2下培養細胞。72小時培養後，接著收集細胞並用於分析。實例4GTP膜結合親近閃爍檢測(ScintillationProximityAssay)使用[35S]GTPγS結合來測量組成性活性的優勢在於(a)[35S]GTPγS結合對於所有的G蛋白偶聯受體來說一般都是可用的；及(b)[35S]GTPγS結合最接近膜表面，因此使其較不可能提取影響胞內串聯(cascade)的分子。所述檢測採用G蛋白偶聯受體刺激[35S]GTPγS結合至表達相關受體的膜的能力。因此，本檢測可以用於在所揭示的血清素受體中直接篩選化合物。圖9證明親近閃爍檢測用於監控[35S]GTPγS結合至表達(例如)在COS細胞中表達的內源性人類5-HT2C受體的膜的效用。簡要說來，檢測的優選實驗方案使得所述檢測在20mMHEPES(pH7.4，含有0.3nM[35S]GTPγS、12.5μg膜蛋白與1μMGDP的結合緩衝液)中培養30分鐘。然後加入麥芽凝集素小珠(Wheatgermagglutininbead)(25μl，Amersham)，並且在室溫下將所述混合物另外培養30分鐘。然後在室溫下以1500xg將所述管離心5分鐘，然後在閃爍計數器中計數。如圖9所示，作為內源配體激活5-HT2C受體的血清素會刺激[35S]GTPγS以依賴濃度的方式結合至膜。經刺激的結合由30μM米安色林(mianserin)完全抑制，米安色林被視為典型的5-HT2C拮抗劑，另外也稱作5-HT2C反向激動劑。雖然本檢測會測量[35S]GTPγS與膜的激動劑誘導的結合併通常可以用於測量受體的組成性活性，但是麥芽凝集素小珠的現在成本卻不允許。花費較少但同樣可用的替代物也適應大規模篩選的需要。可以使用快速板(Flashplates)和WallacTM閃爍條(scintistrip)來形成高通量的[35S]GTPγS結合檢測。此項技術允許在經由[35S]GTPγS結合監控功效的同時，監控氚標記配體結合至受體。這有可能是因為WallacTMβ計數器可以轉換能量窗口以分析氚標記和35S-標記的探針。此項檢測也可以用於探測引起受體激活的其它類型膜激活事件。舉例來說，所述檢測可以用於監控多種受體(包括G蛋白耦鏈和酪氨酸激酶受體)的32P磷酸化。當膜離心至孔底時，所結合的[35S]GTPγS或32P磷酸化受體將激活包被在孔上的閃爍劑(scimillant)。Scintistrips(WallacTM)的使用證明此原理。此外，通過使用放射標記配體，所述檢測可以用於測量配體與受體的結合。以相似的方式，使放射標記結合配體離心至孔底並激活閃爍劑。[35S]GTPγS檢測的結果與受體的傳統第二信使檢測的結果平行。如圖10所示，血清素會刺激[35S]GTPγS結合至內源性人類5-HT2C受體，儘管米安色林抑制此反應，而米安色林通過抑制[35S]GTPγS基本組成性結合表達內源性人類5-HT2C受體的膜而充當部分反向激動劑。如所預料的，不存在GDP時無激動劑反應，因為不存在由GDP交換[35S]GTPγS。此檢測系統不僅證明先天5HT2C受體的反應，而且也測量其它受體的組成性激活。圖11A與圖11B證明觀察到[35S]GTPγS與從293T細胞製備的膜的增強結合(數據未顯示)，所述293T細胞單獨表達對照載體，即先天人類5-HT2C受體或AP-1受體。檢測中所使用的總蛋白濃度影響結合至每個受體的[35S]GTPγS的總量。如圖11所示，所轉染的CMV和組成性活性突變受體間的c.p.m.差異從10μg/孔蛋白濃度的大約1000c.p.m增加至75μg/孔蛋白濃度的大約6-8000c.p.m.。AP-1受體顯示最高水平的組成性激活，接著是野生型受體，其也顯示超過基線的增強[35S]GTPγS結合。此與不存在5HT刺激(實例6)下內源性人類5-HT2C受體積累胞內IP3的能力一致，也與所公開的主張內源性人類5-HT2C受體具有高度自然基本活性的數據一致。因此，AP-1受體證明組成性活性可以通過最接近膜界面處的[35S]GTPγS結合事件來測量。實例5血清素受體激動劑/拮抗劑精準性結合檢測通過在20mMHEPES和10mMEDTA(pH7.4)中同質化且以49,000xg離心15分鐘，從經轉染的COS-7細胞(參看實例3)製備膜。使離心小塊再懸浮於20mMHEPES和10mMEDTA(pH7.4)中，用Polytron勻質器(Brinkman)以5000rpm同質化10秒，並以49,000xg離心15分鐘。使最終離心小塊再懸浮於20mMHEPES和10mMEDTA(pH7.4)中，用Polytron勻質器(Brinkman)以5000rpm同質化10秒。以96孔板中的一式三份200μl體積進行檢測。使用檢測緩衝液(20mMHEPES和10mMEDTA，pH7.4)來稀釋膜、3H-LSD、3H-美舒麥角、血清素(用於界定非特異的LSD結合)和米安色林(用於界定非特異性美舒麥角結合)。最終檢測濃度由1nM3H-LSD或1nM3H-美舒麥角、50μg膜蛋白和100μm血清素或米安色林組成。LSD檢測在37℃下培養1小時，而美舒麥角檢測在室溫下培養1小時。用使用Skatron細胞收集器的冰冷結合緩衝液，通過快速過濾至WallacFiltermatB類型(TypeB)上來終止檢測。在Wallac1205BetaPlate計數器中確定放射性。實例6胞內IP3積累檢測對於IP3積累檢測來說，採用與實例3所述的實驗方案不同的轉染實驗方案。在以下實例中，用於第1-3天的實驗方案與圖12與14以及圖13與15的產生數據稍許不同；第4天的實驗方案在所有情況下都相同。A.COS-7和293細胞第一天，將COS-7細胞或293細胞塗在24孔板上，通常分別是1×105個細胞/孔或2×105個細胞/孔。第二天，首先使細胞與50μl無血清DMEM/孔中的0.25μgDNA混合，且然後使其與50μl無血清DMEM/孔中的2μl脂染胺混合，從而轉染細胞。使所述溶液(「轉染培養基」)輕微混合併在室溫下培養15-30分鐘。以0.5mlPBS洗滌細胞，且然後將無血清培養基與轉染培養基混合併加入細胞中。然後，在37℃/5％CO2下將細胞培養3-4小時。然後去除轉染培養基並用1ml/孔的普通生長培養基替換。第三天，去除培養基並且先以5mlPBS洗滌細胞，接著抽吸。然後，每個板加入2ml胰蛋白酶(0.05％)。20-30秒之後，向板中加入溫熱的293培養基，使細胞輕微再懸浮並且對細胞計數。然後向無菌poly-D-賴氨酸處理的96孔微滴定板中加入總計55,000個細胞，且允許細胞在培養箱內附加6小時的培養。然後，抽吸培養基且向含有0.25μCi的3H-肌醇/孔的每個孔內加入0.1mL無肌醇/無血清的培養基(GIBCOBRL)，並且在37℃/5％CO2下將細胞培養16-18小時。實驗方案A。B.293細胞第一天，在每個150mm板上塗13×106個293細胞。第二天，每個板中加入2ml血清OptimemI(InvitrogenCorporation)，接著加入60μL脂染胺和16μgcDNA。應注意脂染胺必須加入OptimemI中並在加入cDNA之前混勻。因為形成了脂染胺和cDNA間的複合物，所有小心抽吸培養基並且以5mlOptimemI培養基輕微漂洗，接著小心抽吸。然後，每個板中加入12mlOptimemI，並加入2ml轉染溶液，接著在培養箱中在37℃/5％CO2下培養5小時。然後小心抽吸板，並且向每個板中加入25mL完全培養基，然後培養細胞直至使用。第三天，將細胞用2ml0.05％胰蛋白酶化，接著加入10mL預熱培養基，輕微分散細胞，然後再輕微加入13ml預熱培養基。然後對細胞計數，並且向96孔無菌poly-D-酪氨酸處理板中加入55,000個細胞。允許細胞附加在培養箱內在37℃/5％CO2下培養6小時。然後小心抽吸培養基，並向每個孔中加入100μL預熱的無肌醇培養基和0.5μCi3H-肌醇，在培養箱內在37℃/5％CO2下將所述板培養18-20小時。第四天，小心抽吸培養基，然後加入含有無肌醇/無血清的培養基、10μM優降寧、10mM氯化鋰和指定濃度測試化合物的0.1ml檢測培養基。然後在37℃下將板培養3小時，然後小心抽吸孔。然後向每個孔中加入200μL冰冷卻的0.1M甲酸。接著，此時可以在-80℃下將板冷凍直至進一步處理。然後在1小時內解凍冷凍板，且將孔中的內容物置於MultiScreenFiltration板內的400μL經洗滌離子交換樹脂(AG1-X8)中，然後培養10分鐘，接著在真空下過濾。用200μL水洗滌樹脂9次，然後通過加入200μl1M甲酸銨將氚標記的磷酸肌醇酯洗提至收集板內，並再培養10分鐘。然後將洗提液轉移至20ml閃爍瓶內，加入8mLSuperMix或Hi-Safe閃爍試劑，然後在Wallac1414閃爍計數器內對小瓶計數歷經0.5-1分鐘。圖12是人類5-HT2A受體的IP3產生的說明，所述受體是根據Casey使用相同的點突變進行突變，此突變給予大鼠以受體組成性活性。圖12中所示的結果支持如下推論當將顯示激活大鼠受體的點突變引入人類受體中時，僅獲得極少的允許候選化合物的合適篩選的受體活性，其反應僅略高於內源性人類5-HT2A受體。通常，優選高於內源反應至少2X的反應。圖13提供比較內源5-HT2A受體與AP4突變的IP3產生的說明。圖13所說明的結果支持以下推論當採用本文所揭示的新穎突變時，獲得組成性IP3積累的強大反應(例如超過內源性受體2X)。圖14提供AP3的IP3產生的說明。圖14所說明的結果支持以下推論當採用本文所揭示的新穎突變時，獲得組成性IP3積累的強大反應。圖15提供內源性人類5-HT2C受體與AP-1之間的IP3積累的柱狀圖比較。應注意相對於對照CMV轉染細胞(意即內源性受體顯示組成性激活)來說，內源性受體具有高度自然組成性活性。實例75HT2A受體的體外結合。動物犧牲動物(Sprague-Dawley大鼠)，並快速分割腦部，然後將其冷凍在保持-42℃的異戊烷中。在低溫保持器中製備水平切片並將其保持在-20℃。LCD置換實驗方案麥角酸醯二乙胺(LSD)是有效的5HT2A受體和多巴胺D2受體配體。這些受體之一或兩者的化合物選擇性的指示包含從預處理腦部切片中置換放射標記結合的LSD。在這些研究中，採用了放射標記的125I-LSD(NENLifeSciences，Boston，Mass.，目錄號NEX-199)，也採用了5HT2A受體和多巴胺D2受體拮抗劑螺哌隆(spiperone)(RBI，Natick，Mass.目錄號s-128)。緩衝液由50毫微摩爾的TRIS-HCl(pH7.4)組成。將腦部切片培育在下列溶液中(a)緩衝液加上1毫微摩爾125I-LSD；(b)緩衝液加上1毫微摩爾125I-LSD和1微摩爾螺哌隆；或者緩衝液加上1毫微摩爾125I-LSD和1微摩爾化合物1中，在室溫下培養30分鐘。然後，在4℃下在緩衝液中洗滌切片2×10分鐘，接著在蒸餾水中洗滌20秒。在空氣中乾燥載玻片。乾燥之後，將切片放置在x光薄膜(KodakHyperfilm)上並曝光4天。分析圖16A-C提供本研究的灰階代表性放射自顯影切片。圖16A證明較暗的條帶(源自125I-LSD結合)主要都位於大腦皮層(主要為5HT2A受體)的第四層和尾狀核(主要為多巴胺D2受體和一些5HT2A受體)內。如根據圖16B可知，5HT2A和多巴胺D2拮抗劑的螺哌隆在皮層和尾狀核上從這些受體中置換I125-LSD。如進一步根據圖16C可知，化合物S-1610[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-氨基甲酸4-甲氧基-苯基酯顯示從皮層(5HT2A)而不是尾狀核(多巴胺D2)選擇性地置換125I-LSD。實例7篩選已知具有相抵於非內源、組成性激活人類血清素受體的5-HT2C拮抗劑活性的化合物AP-1在周圍室溫下，將從暫時表達組成性活性突變體人類5HT2C受體AP-1的COS7細胞(參看實例3)製備的最終濃度為12.5μg的膜與結合緩衝液(20mMHEPES、pH7.4、100mMNaCl、20mMMgCl2·6H2O、0.2％皂苷和0.2mM抗壞血酸)、GDP(1μM)和化合物一起在96孔板中培養60分鐘。然後以4,000rpm將板離心15分鐘，接著抽吸反應混合物並在WallacTMMicroBeta板閃爍計數器中計數1分鐘。已知擁有已報導的5HT2C拮抗劑活性的多種化合物被確定在使用AP-1的[35S]GTPγS結合檢測中具有活性。對這些市售化合物(RBI，Natick，Mass.)進行IC50確定。結果總結在表5中。為進行每個確定，對8個濃度的測試化合物進行三重測試。在這些實驗中，陰性對照由AP-1受體組成而無添加的測試化合物，而陽性對照由表達CMV啟動子而不表達AP-1受體的12.5μg/孔COS7細胞膜組成。表5IC50結果證實了7個經測試的化合物在AP-1受體中顯示拮抗劑活性。實例8受體結合檢測除了本文所述的方法之外，評估測試化合物的另一種手段是確定其與5-HT2A受體的結合親和力。此類型檢測通常需要5-HT2A受體的放射性標記的配體。儘管沒有使用已知5-HT2A受體與其放射標記的配體，本發明的化合物可用放射性同位素標記並可用於評估測試化合物與5-HT2A受體親和力的檢測中。式(I)的放射標記的5-HT2A化合物可以用於鑑別/評估化合物的篩選檢測。通常來說，新近合成或鑑別的化合物(意即，測試化合物)可以評估其減少「式(I)的放射標記化合物」與5-HT2A受體結合的能力。因此，與「式(I)的放射標記化合物」或用於結合至5-HT2A受體的放射標記5-HT2A配體的競爭能力與測試化合物和5-HT2A受體的結合親和力直接相關。確定5-HT2A受體結合的檢測實驗方案A.製備5-HT2A受體使以10μg人類5-HT2A受體和60μl脂染胺(每15-cm培養皿)暫時轉染的293細胞(人類腎臟，ATCC)在含有改變培養基的培養皿中生長24小時(75％匯合)，並去除10ml/培養皿的Hepes-EDTA緩衝液(20mMHepes+10mMEDTA，pH7.4)。然後，使細胞在BeckmanCoulter離心機中以17,000rpm(JA-25.50轉子)離心20分鐘。接著，將離心小塊再懸浮於20mMHepes+1mMEDTA(pH7.4)中，並用50-mlDounce勻質器進行同質化，然後再次離心。去除上清液之後，將離心小塊儲存在-80℃下直至用於結合檢測。當將其用於所述檢測時，在冰上將膜解凍20分鐘，然後加入10mL培養緩衝液(20mMHepes，1mMMgCl2，100mMNaCl，pH7.4)。使膜渦旋以使粗膜離心小塊再懸浮，然後用BrinkmannPT-3100Polytron勻質器在設定檔6同質化15秒。使用BRLBradford蛋白檢測來確定膜蛋白的濃度。B.結合檢測對於總的結合來說，向96-孔聚丙烯微滴定板中加入總體積為50μl的適當稀釋的膜(在含有50mMTrisHCl(pH7.4)、10mMMgCl2和1mMEDTA、5-50μg蛋白的檢測緩衝液中稀釋)，接著加入100μl檢測緩衝液和50μl放射標記5-HT2A配體。對於非特異性結合來說，加入50μl而不是100μl的檢測緩衝液，並且在加入50μl放射標記5-HT2A配體之前加入50μl10μM的冷5-HT2A。然後在室溫下將板培養60-120分鐘。通過含有Brandell96-孔板收集器的MicroplateDevicesGF/CUnifilter過濾板來過濾檢測板以終止結合反應，接著以含有0.9％NaCl的冷50mMTrisHCl(pH7.4)洗滌。然後密封過濾板底部，向每個孔中加入50μlOptiphaseSupermix，同時密封板的頂部，然後在TriluxMicroBeta閃爍計數器中對板計數。對於化合物競爭研究來說，並不加入100μl檢測緩衝液，而是向每個孔中加入100μl的適當稀釋的測試化合物，接著加入50μl放射標記5-HT2A配體。C.計算最初，檢測1和0.1μM濃度的測試化合物，然後測試所選的各種濃度，以使中間劑量可以產生輻射-5-HT2A配體結合50％的抑制。測試化合物(Bo)不存在時的特異性結合是總結合(BT)減去非特異性結合(NSB)的差值且相似的特異性結合(測試化合物存在下)(B)是置換結合(BD)減去非特異性結合(NSB)的差值。根據抑制反應曲線確定IC50，即B/Bo百分比的分對數-對數相對於測試化合物濃度的曲線。例如，通過Cheng和Prustoff轉化來計算KiKi＝IC50/(1+[L]/KD)，其中[L]是檢測中所使用的輻射-5-HT2A配體濃度，且KD是輻射-5-HT2A配體的解離常數，其在相同的結合條件下獨立確定。實例9本發明化合物在IP3積累檢測中的活性表6顯示本發明的特定化合物與其在IP積累檢測中的相應活性。表6*所報導的值是至少兩個試驗的平均值。實例中的其它化合物大部分測試至少一次，並且其在5-HT2AIP3積累檢測中顯示的IC50活性至少約為10μM。實例10本發明化合物減弱DOI誘導的大鼠行動低下(hypolocomotion)的功效.在本實例中，本發明的化合物，例如化合物1與化合物26，通過確定這些化合物是否可以減弱新環境中的DOI誘導的大鼠行動力低下而測試其反向激動劑活性。DOI是穿越腦血障蔽的有效5HT2A/2C受體激動劑。動物所有測試都使用體重在200-300g之間的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，SanDiego，CA)。每籠餵養3至4隻大鼠。這些大鼠都未經任何實驗測試及藥物處理。在測試前1至3天取出大鼠以使其適應實驗操作的情形。測試前綁緊大鼠過夜。化合物從Sigma-Aldrich獲得(R)-DOIHCl(C11H16NO2HCl)，並將其溶解在0.9％鹽水中。本發明的化合物在ArenaPharmaceuticalsInc.合成，並溶解在100％PEG400中。DOI以1ml/kg的體積在皮下注射，同時本發明的化合物以2ml/kg的體積口服施用。程序「MotorMonitor」(Hamilton-Kinder，Poway，CA)用於所有的活性測量。此裝置使用紅外線光束記錄後腳直立的動作(rear)。在9:00a.m.和4:00p.m.之間的光循環(0630-1830)期間進行運動活性測試。允許動物在測試開始前適應測試室30分鐘。在確定本發明的化合物對DOI誘導低活性(hypoactivity)的效應測試中，在飼養籠內首先對動物注射媒介物或本發明的化合物(50μmol/kg)。60分鐘後，注射鹽水或DOI(0.3mg/kg鹽)。DOI投藥10分鐘後，將動物置於活性裝置中並測量後腳直立動作10分鐘。統計與結果通過t-測試來分析結果(後腳直立動作總計10分鐘)。P＜0.05時認為是顯著的。如圖22所示，化合物1減弱DOI誘導的大鼠行動力低下。此外，如圖23所示，化合物26也減弱DOI誘導的大鼠行動力低下。實例11猴的血清素5-HT2A受體佔有率研究在本實例中，測量本發明化合物(化合物1)的5HT2A受體佔有率。本研究使用PET和18F-阿坦色林(altanserin)研究恆河猴。放射配體用於佔有率研究的PET放射配體是18F-阿坦色林。18F-阿坦色林的放射合成達到高特異活性並在體內適於放射標記5HT2a受體(參看Staley等人，《神經藥物生物學》(Nucl.Med.Biol.)，28271-279(2001)與其所引用的參考文獻)。在用於PET實驗之前，對大鼠腦部切片確認質量控制問題(化學藥劑及放射化學藥劑純度、比活性、穩定性等)和放射配體的適當結合。藥物劑量與配方簡單來說，將放射醫藥試劑溶解在無菌0.9％鹽水中，pH值約為6-7。在PET實驗當天，將本發明的化合物(化合物1)溶解在60％PEG400-40％無菌鹽水中。人類血清素5HT2a佔有率研究已經在M100,907(Grunder等人，神經心理藥理學，17175-185(1997)，及Talvik-Lofti等人，精神藥理學，148400-403(2000))中有所報導。已經報導多種口服劑量(所研究的劑量範圍為6至20mg)的5HT2a受體高佔有率。舉例來說，據報導20mg的劑量引起＞90％的佔有率(Talvik-Lofti等人，上文)，其翻譯約0.28mg/kg。因此可以預期的是0.1至0.2mg/kgM100,907的靜脈注射劑量有可能提供高受體佔有率。這些研究中使用0.5mg/kg劑量的化合物1。PET實驗用氯胺酮(10mg/kg)麻醉猴，並持續使用0.7至1.25％異氟烷。猴通常具有兩條靜脈注射管，每個臂一條。一條靜脈注射管用於投放放射配體，同時另一條管用於抽取血液樣本以用於獲得放射配體及感冒藥的醫藥動力學數據。一般說來，投放放射配體後立即抽取血液樣本，因為血液樣本在掃描結束時會減少。每個時間點抽取大約1ml體積的血液，然後離心，並且對一部分血漿計數以檢測血液內的放射活性。進行起始對照研究以測量基線受體密度。猴的PET掃描至少間隔2周。靜脈投放未標記的藥物(化合物1)，其溶解在80％PEG40040％無菌鹽水中。PET數據分析將小腦用作參考區域並用分布體積區域(DVR)方法分析PET數據。此方法已經應用於非人類靈長類動物與人類研究的18F-阿坦色林PET數據分析(Smith等人，突觸(Synapse)，30380-392(1998))。圖24-27顯示化合物1的佔有率(恆河猴實驗方法)。顯示8小時與24小時研究的結果。經由靜脈注射投放5.0ml80％PEG400的測試化合物。對於8小時研究來說，在化合物1投放後5分鐘且在PET掃描前15分鐘抽吸靜脈血液樣本。對於24小時研究來說，在化合物1投放後5分鐘且在PET掃描前10分鐘抽吸靜脈血液樣本。結果顯示0.5mg/kg劑量的化合物1在投藥8小時後，其5HT2A受體佔有率在皮層區域大約為90％，此區域為高5HT2A受體密度區。雖然8小時後血漿樣本中不存在可測量的測試藥物濃度，但是注射24小時後此佔有率降至大約80％。實例12本發明的化合物與吡唑坦(zolpidem)對大鼠δ強度的影響在本實例中，本發明的化合物，例如化合物1與化合物26，對於睡眠與失眠的影響與參照藥物吡唑坦進行比較。在光期間的中間時段(休息期間)內投放藥物。簡單說來，測試包括化合物1(1.0mg/kg)與化合物26(1.4mg/kg)在內的本發明的四種化合物對睡眠參數的影響，並將其與吡唑坦(5.0mg/kg，Sigma，St.Louis，MO)和媒介物對照(80％Tween80，Sigma，St.Louis，MO)進行比較。採用重複測量設計，使得每隻大鼠經由口服灌輸接收7個獨立的劑量。第一和第七劑量為媒介物，且第二至第六劑量是以平衡順序給予的測試化合物與吡唑坦。因為在所有投放劑量的同時將大鼠連接至記錄裝置，在口服灌輸過程期間採用60％CO2/40％O2氣以起到輕微鎮定的作用。在所述過程後60秒，大鼠即顯示完全恢復。投藥之間至少間隔3天。為測試化合物對睡眠鞏固的影響，在大鼠正常無活性期間(天亮後6小時)的中間時段投藥。通常在13:15與13:45之間投藥，所述時間是以24時制表示。在投藥當天製備所有新鮮的投藥溶液。每次投藥之後，連續記錄動物直至第二天熄燈(約30小時)。動物記錄與手術程序將動物飼養在溫度受控記錄室內，室內為12/12光/暗循環(7:00a.m.開燈)且食物與水是無限量供應的。通過電腦持續監控室內的溫度(24+2℃)、溼度(50+20％相對溼度)與光照條件。如上所述通過口服灌輸來投放藥物，投藥之間間隔至少3天。根據NIH準則，每天檢查動物。將長期記錄植入物植入8隻雄性大鼠(300+25g；CharlesRiver，Wilmington，MA)中以用於連續的腦電掃描器(EEG)和肌動電流掃描器(EMG)記錄。用異氟烷(1-4％)麻醉後，從頭上部剃除毛並用優碘(Betadine)和酒精對皮膚消毒。切開背部中線，撥開顳肌，燒灼頭部，並用2％過氧化氫溶液徹底清洗。將不鏽鋼螺釘(#000)植入頭部且充當硬膜外電極。兩側安置的EEG電極從前囪算來+2.0mmAP與2.0mmML，以及-6.0mmAP與3.0mmML。在頸部肌肉處縫合多股纏繞的不鏽鋼絲電極以記錄EMG。將EMG和EEG電極焊接於以牙科用丙烯酸樹脂固定在頭骨上的頭塞接點上。縫合(絲線4-0)切口並在局部塗上抗生素。手術後即在肌肉內注射長效止痛劑(丁基原啡因(Buprenorphine))以減輕疼痛。手術後將每隻動物放於清潔的籠子內並一直觀察直至其康復。允許對於睡眠記錄來說，通過電纜和平衡整流器將動物連接至Neurodata模型15數據收集系統(Grass-Telefactor，WestWarwick，RI)。在開始實驗之前允許動物經歷至少48小時的適應時期，除了更換損壞電纜外，其它實驗時期內動物都應持續地連接於記錄裝置。使用SleepSign軟體(KisseiComtec，IrvineCA)將放大的EEG和EMG信號數位化並存儲在電腦中。數據分析以10秒時間間隔目測記錄醒著(W)、REMS、NREMS的EEG和EMG數據。分析所記下的數據並將其表示為每半小時內每一階段所花費的時間。以每小時的倉(bin)計算睡眠一次(bout)的長度和每階段的睡眠次數。「一次」最少由給定狀態的兩個連續時期組成。也以每小時的倉分析NREMS內的EEGδ強度(0.5-3.5Hz)。用Fourier轉化算法脫機獲得所有時間間隔的NRMES期間內的EEG譜，而無人工因素。將δ強度規範化為23:00與1:00之間的NREMS內的平均δ強度，此時間的δ強度通常是最低的。使用重複測量ANOVA分析數據。分別分析亮階段與暗階段的數據。分析每隻大鼠的處理影響和每隻大鼠處理影響的時間。因為比較了此兩組資料，所以需要最小值P＜0.025以用於後續分析。當ANOVA發現統計顯著時，將所有化合物與媒介物進行t-測試，並將測試化合物與吡唑坦進行t-測試。結果三隻大鼠完成了7個條件的所有劑量實驗方案。剩餘的5隻動物僅完成7個條件中的條件3至6，其主要是因為植入物的遺失。然而，測試至少5隻大鼠的所有藥物條件。雖然每個測試化合物的耐受影響不同，但是與媒介物相比，所有測試化合物在投藥之後的δ強度立即顯著增加(p＜0.05)(參看圖28)。一些條件下存在如下的趨勢和統計顯著性與媒介物相比，所有化合物都增加NRMES一次長度，但同時減少醒著的次數和NREMS次數。在醒一次長度、REMS一次長度和次數或每階段所花費的總時間中未觀測到顯著影響。這些結果證明本發明的化合物促進大鼠在其晝夜節律睡眠周期內的睡眠鞏固，自然情況下其睡眠是片段化的。此結論是由下列趨勢支持，即所有化合物都增加NREMS一次長度，同時減少醒著次數與NREMS次數。當有助於睡眠鞏固時，在相同期間內，NREMS期間內的δ強度增加，這闡釋了這些化合物可以促進「更深的」睡眠以及睡眠鞏固。因此，本發明的化合物可有效治療睡眠病症。未發現醒著(圖28與29)、NREMS睡眠(圖30與31)或REMS睡眠(圖32與33)在各處理之間的顯著差異。然而，NREMS期間內的δ強度在藥物條件與媒介物對照之間存在顯著差異(圖34與35)。化合物1與化合物26顯著增加了投藥後(15:00)第二小時內的δ強度。睡醒一次的長度或次數未發現受到顯著影響(圖36與37)。然而，在NREMS和REMS一次長度中都發現顯著差異。化合物1顯著增加第二小時期間內(圖38)的NREMS一次長度。NREMS次數未顯示顯著性(圖39)。在第四小時期間內，化合物1和化合物26顯著增加REMS一次長度(圖40)。REMS次數未顯示顯著性(圖41)。在不悖離本發明精神的前提下，本領域技術人員可對本文所陳述的說明性實例進行多種修正、添加、替換和改變並因此認為其屬於本發明的範疇內。所有以上引用的文獻，包括(但不限於)已印刷的公開案和臨時及普通專利申請案，都以全文引用的方式併入本文中。序列表110艾尼納製藥公司120用於預防和治療相關病症而作為5-HT2A血清素受體調節劑的二芳基和芳基雜芳基脲衍生物13072.WO115060/489,5721512003-07-2215060/503,5861512003-09-1616030170PatentInversion3.2210121128212DNA213人工序列220223引物4001gacctcgaggttgcttaagactgaagca28210221128212DNA213人工序列220223引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attgcctgaccatctacgtt780ctgcgccgacaagctttgatgttactgcacggccacaccgaggaaccgcctggactaagt840ctggatttcctgaagtgctgcaagaggaatacggccgaggaagagaactctgcaaaccct900aaccaagaccagaacgcacgccgaagaaagaagaaggagagacgtcctaggggcaccatg960caggctatcaacaatgaaagaaaagctaagaaagtccttgggattgttttctttgtgttt1020ctgatcatgtggtgccctttcttcatcacaaacatcatggccgtcatctgcaaagagtcc1080tgcaatgaggatgtcattggggccctgctcaatgtgtttgtttggatcggttatctctct1140tcagcagtcaacccactagtctatactctgttcaacaaaatttaccgaagggcattctcc1200aactatttgcgttgcaattataaggtagagaaaaagcctcctgtcaggcagattccaaga1260gttgccgccactgctttgtctgggagggagcttaatgttaacatttatcggcataccaat1320gaaccggtgatcgagaaagccagtgacaatgagcccggtatagagatgcaagttgagaat1380ttagagttaccagtaaatccctccagtgtggttagcgaaaggattagcagtgtgtga143721030211478212PRT213人工序列2202235-HT2c受體片段40030MetAspIleLeuCysGluGluAsnThrSerLeuSerSerThrThrAsn151015SerLeuMetGlnLeuAsnAspAspAsnArgLeuTyrSerAsnAspPhe202530AsnSerGlyGluAlaAsnThrSerAspAlaPheAsnTrpThrValAsp354045SerGluAsnArgThrAsnLeuSerCysGluGlyCysLeuSerProSer505560CysLeuSerLeuLeuHisLeuGlnGluLysAsnTrpSerAlaLeuLeu65707580ThrAlaValValIleIleLeuThrIleAlaGlyAsnIleLeuValIle859095MetAlaValSerLeuGluLysLysLeuGlnAsnAlaThrAsnTyrPhe100105110LeuMetSerLeuAlaIleAlaAspMetLeuLeuGlyPheLeuValMet115120125ProValSerMetLeuThrIleLeuTyrGlyTyrArgTrpProLeuPro130135140SerLysLeuCysAlaValTrpIleTyrLeuAspValLeuPheSerThr145150155160AlaSerIleMetHisLeuCysAlaIleSerLeuAspArgTyrValAla165170175IleGlnAsnProIleHisHisSerArgPheAsnSerArgThrLysAla180185190PheLeuLysIleIleAlaValTrpThrIleSerValGlyIleSerMet195200205ProIleProValPheGlyLeuGlnAspAspSerLysValPheLysGlu210215220GlySerCysLeuLeuAlaAspAspAsnPheValLeuIleGlySerPhe225230235240ValSerPhePheIleProLeuThrIleMetValIleThrTyrCysLeu245250255ThrIleTyrValLeuArgArgGlnAlaLeuMetLeuLeuHisGlyHis260265270ThrGluGluProProGlyLeuSerLeuAspPheLeuLysCysCysLys275280285ArgAsnThrAlaGluGluGluAsnSerAlaAsnProAsnGlnAspGln290295300AsnAlaArgArgArgLysLysLysGluArgArgProArgGlyThrMet305310315320GlnAlaIleAsnAsnGluArgLysAlaLysLysValLeuGlyIleVal325330335PhePheValPheLeuIleMetTrpCysProPhePheIleThrAsnIle340345350MetAlaValIleCysLysGluSerCysAsnGluAspValIleGlyAla355360365LeuLeuAsnValPheValTrpIleGlyTyrLeuSerSerAlaValAsn370375380ProLeuValTyrThrLeuPheAsnLysIleTyrArgArgAlaPheSer385390395400AsnTyrLeuArgCysAsnTyrLysValGluLysLysProProValArg405410415GlnIleProArgValAlaAlaThrAlaLeuSerGlyArgGluLeuAsn420425430ValAsnIleTyrArgHisThrAsnGluProValIleGluLysAla5er435440445AspAsnGluProGlyIleGluMetGlnValGluAsnLeuGluLeuPro450455460ValAsnProSerSerValValSerGluArgIleSerSerVal46547047權利要求1.一種式(I)的化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中i)R1為芳基或雜芳基，其各自視情況由各自獨立選自由下列基團組成的群組的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15取代C1-6醯基、C1-6醯氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷脲基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6-烷基亞氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷烷氧基、C1-6滷烷基、C1-6滷烷基亞磺醯基、C1-6滷烷基磺醯基、C1-6滷烷硫基、雜環基、羥基、硫醇、硝基、苯氧基和苯基，或兩個相鄰的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15與其所連接的原子一起形成各自視情況由F、Cl或Br取代的C5-7環烷基或雜環基；且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亞氨基、C2-8二烷氨基、雜環基和苯基各自視情況由獨立選自由下列基團組成的群組的1至5個取代基取代C1-6醯基、C1-6醯氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷脲基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、滷素、C1-6滷烷氧基、C1-6滷烷基、C1-6滷烷基亞磺醯基、C1-6滷烷基磺醯基、C1-6滷烷硫基、羥基、硫醇和硝基；ii)R2選自由下列基團組成的群組H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7環烷基；iii)R3選自由下列基團組成的群組H、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6-烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、滷素、雜芳基和苯基；且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C3-7環烷基、雜芳基和苯基各自可視情況由獨立選自由下列基團組成的群組的1至5個取代基取代C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷脲基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基甲醯胺、滷素、C1-4滷烷氧基、C1-4滷烷基、C1-4滷烷基亞磺醯基、C1-4滷烷基磺醯基、C1-4滷烷硫基、羥基、硝基和磺醯胺；vi)R4選自由下列基團組成的群組H、C1-6醯基、C1-6醯氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷脲基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷烷氧基、C1-6滷烷基、C1-6滷烷基亞磺醯基、C1-6滷烷基磺醯基、C1-6滷烷硫基、羥基、硫醇、硝基和磺醯胺；v)R5選自由下列基團組成的群組C1-6醯基、C1-6醯氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷脲基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷烷氧基、C1-6滷烷基、C1-6滷烷基亞磺醯基、C1-6滷烷基磺醯基、C1-6滷烷硫基、羥基、硫醇、硝基和磺醯胺，其中所述C1-6烷氧基視情況由獨立選自由下列基團組成的群組的1至5個取代基取代C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷脲基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基甲醯胺、滷素、C1-4滷烷氧基、C1-4滷烷基、C1-4滷烷基亞磺醯基、C1-4滷烷基磺醯基、C1-4滷烷硫基、羥基、硝基和苯基；且其中所述氨基和苯基取代基視情況各自由1至5個選自由滷素和C1-6-烷氧基羰基組成的群組的其它取代基取代；vi)R6a、R6b和R6c各自獨立地選自由下列基團組成的群組H、C1-6醯基、C1-6醯氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷脲基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷烷氧基、C1-6滷烷基、C1-6滷烷基亞磺醯基、C1-6滷烷基磺醯基、C1-6滷烷硫基、羥基、硫醇、硝基和磺醯胺；vii)R7和R8獨立為H或C1-8烷基；viii)X為O或S；且ix)Q是視情況由選自由下列基團組成的群組的1至4個取代基取代的C1-3伸烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3滷烷基、滷素和酮基(oxo)；或Q為一鍵。2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1為苯基或萘基，其各自視情況由各自獨立選自由下列基團組成的群組的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15取代C1-6醯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6烷基亞氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、滷素、C1-6滷烷氧基、C1-6滷烷基、雜環基、羥基、硝基和苯基，或兩個相鄰的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15與其所連接的原子一起形成各自視情況由F取代的C5-7環烷基或雜環基；且其中所述C1-6烷基、C1-6烷基亞氨基和雜環基各自視情況由獨立選自由下列基團組成的群組的1至5個取代基取代C1-6醯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、甲醯胺、氰基、C3-7環烷基、滷素、C1-6滷烷氧基、C1-6滷烷基和羥基。3.根據權利要求1所述的化合物，其中R1為苯基或萘基，其各自視情況由各自獨立選自由下列基團組成的群組的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15取代C1-6醯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6烷基亞氨基、氰基、滷素、C1-6滷烷氧基、C1-6滷烷基、雜環基、羥基、硝基和苯基，或兩個相鄰的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15與其所連接的原子一起形成各自視情況由F取代的C5-7環烷基或雜環基；且其中所述C1-6烷基、C1-6烷基亞氨基和雜環基各自視情況由獨立選自由下列基團組成的群組的1至5個取代基取代C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基和羥基。4.根據權利要求1所述的化合物，其中R1為苯基或萘基，其各自視情況由各自獨立選自由下列基團組成的群組的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15取代-C(O)CH3、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-N(CH3)2、(2-二甲氨基-乙基)-甲氨基、(3-二甲氨基-丙基)-甲氨基、-C(＝NOH)CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3、-CF3、4-甲基-哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、羥基、硝基和苯基。5.根據權利要求1所述的化合物，其中R1為苯基或萘基，其各自視情況由各自獨立選自由下列基團組成的群組的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15取代-OCH3、-CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3和-CF3。6.根據權利要求1所述的化合物，其中R1是視情況由各自獨立選自由下列基團組成的群組的R9、R10、R11、R12和R13取代的雜芳基C1-6醯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6烷基亞氨基、氰基、滷素、C1-6滷烷氧基、C1-6滷烷基、雜環基、羥基、硝基和苯基，或兩個相鄰的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15與其所連接的原子一起形成各自視情況由F取代的C5-7環烷基或雜環基；且其中所述C1-6烷基、C1-6烷基亞氨基和雜環基各自視情況由獨立選自由下列基團組成的群組的1至5個取代基取代C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基和羥基。7.根據權利要求1所述的化合物，其中R1是視情況由各自獨立選自由下列基團組成的群組的R9、R10、R11、R12和R13取代的雜芳基-C(O)CH3、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-N(CH3)2、(2-二甲氨基-乙基)-甲氨基、(3-二甲氨基-丙基)-甲氨基、-C(＝NOH)CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3、-CF3、4-甲基-哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、羥基、硝基和苯基。8.根據權利要求1所述的化合物，其中R1是視情況由各自獨立選自由下列基團組成的群組的R9、R10、R11、R12和R13取代的雜芳基-OCH3、-CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3和-CF3。9.根據權利要求1所述的化合物，其中R2為H或C1-6烷基。10.根據權利要求1所述的化合物，其中R2選自由下列基團組成的群組-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2和-CH2CH2CH2CH3。11.根據權利要求1所述的化合物，其中R2為-CH3或-CH(CH3)2。12.根據權利要求1所述的化合物，其中R2為H。13.根據權利要求1所述的化合物，其中R3為H或滷素。14.根據權利要求1所述的化合物，其中R3為H、F、Cl或Br。15.根據權利要求1所述的化合物，其中R4選自由下列基團組成的群組H、C1-6烷基和C1-6滷烷基。16.根據權利要求1所述的化合物，其中R4為H或-CF3。17.根據權利要求1所述的化合物，其中R5選自由下列基團組成的群組C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、滷素、C1-6滷烷氧基和羥基，其中所述C1-6烷氧基可視情況由獨立選自由下列基團組成的群組的1至5個取代基取代氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、滷素和苯基，且其中所述氨基和苯基取代基各自視情況由選自由下列基團組成的群組的1至5個其它取代基取代滷素與C1-6-烷氧基羰基。18.根據權利要求1所述的化合物，其中R5選自由下列基團組成的群組C1-6烷氧基、C1-6滷烷氧基和羥基，其中所述C1-6烷氧基可視情況由獨立選自由下列基團組成的群組的1至5個取代基取代氨基、C2-8二烷氨基、羧基和苯基，且其中所述氨基和苯基各自視情況由選自由下列基團組成的群組的1至5個其它取代基取代滷素和C1-6-烷氧基羰基。19.根據權利要求1所述的化合物，其中R5選自由下列基團組成的群組-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、羥基、苄氧基、4-氯-苄氧基、苯乙氧基、2-二甲氨基-乙氧基、3-二甲氨基-丙氧基、羧基甲氧基和2-第三丁氧基羰基氨基-乙氧基。20.根據權利要求1所述的化合物，其中R6a、R6b和R6c各自獨立地選自由下列基團組成的群組H、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、氰基、滷素、C1-6滷烷氧基、C1-6滷烷基、羥基和硝基。21.根據權利要求1所述的化合物，其中R6a、R6b和R6c各自獨立地選自由下列基團組成的群組-H、-OCH3、-CH3、-N(CH3)2、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3、羥基和硝基。22.根據權利要求1所述的化合物，其中R6a、R6b和R6c都為-H。23.根據權利要求1所述的化合物，其中R7為-H。24.根據權利要求1所述的化合物，其中R8為-H。25.根據權利要求1所述的化合物，其中X為O。26.根據權利要求1所述的化合物，其中X為S。27.根據權利要求1所述的化合物，其中Q為-C(O)-。28.根據權利要求1所述的化合物，其中Q為-CH2-。29.根據權利要求1所述的化合物，其中Q為一鍵。30.一種式(IIa)的根據權利要求1所述的化合物其中R1為苯基或萘基，其視情況由各自獨立選自由下列基團組成的群組的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15取代C1-6醯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6烷基亞氨基、氰基、滷素、C1-6滷烷氧基、C1-6滷烷基、雜環基、羥基、硝基和苯基，或兩個相鄰的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15與其所連接的原子一起形成各自視情況由F取代的C5-7環烷基或雜環基；且其中所述C1-6烷基、C1-6烷基亞氨基和雜環基各自視情況由獨立選自由下列基團組成的群組的1至5個取代基取代C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基和羥基；R2為C1-6烷基；R3為H或滷素；R4選自由下列基團組成的群組H、C1-6烷基和C1-6滷烷基；R5選自由下列基團組成的群組C1-6烷氧基、C1-6滷烷氧基和羥基，其中所述C1-6烷氧基可視情況由獨立選自由下列基團組成的群組的1至5個其它取代基取代氨基、C2-8二烷氨基、羧基和苯基，且其中所述氨基和苯基各自視情況由選自由下列基團組成的群組的1至5個其它取代基取代滷素與C1-6-烷氧基羰基；R6a、R6b和R6c各自獨立地選自由下列基團組成的群組H、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、氰基、滷素、C1-6滷烷氧基、C1-6滷烷基、羥基和硝基；R7和R8都為H；X為O；且Q為一鍵。31.一種式(IIa)的根據權利要求1所述的化合物其中R1為苯基或萘基，其視情況由各自獨立選自由下列基團組成的群組的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15取代-C(O)CH3、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-N(CH3)2、(2-二甲氨基-乙基)-甲氨基、(3-二甲氨基-丙基)-甲氨基、-C(＝NOH)CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3、-CF3、4-甲基-哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、羥基、硝基和苯基；R2為-CH3或-CH(CH3)2；R3為-H、-F、-Cl或-Br；R4為-H或-CF3；R5選自由下列基團組成的群組-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、羥基、苄氧基、4-氯-苄氧基、苯乙氧基、2-二甲氨基-乙氧基、3-二甲氨基-丙氧基、羧基甲氧基和2-第三丁氧基羰基氨基-乙氧基；R6a、R6b和R6c各自獨立地選自由下列基團組成的群組-H、-OCH3、-CH3、-N(CH3)2、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3、羥基和硝基；R7和R8都為-H；X為O；且Q為一鍵。32.一種式(IIa)的根據權利要求1所述的化合物其中R1為苯基，其視情況由各自獨立選自由下列基團組成的群組的R9、R10、R11、R12和R13取代-C(O)CH3、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-N(CH3)2、(2-二甲氨基-乙基)-甲氨基、(3-二甲氨基-丙基)-甲氨基、-C(＝NOH)CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3、-CF3、4-甲基-哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、羥基、硝基和苯基；R2為-CH3或-CH(CH3)2；R3為-H、-F、-Cl或-Br；R4為-H或-CF3；R5選自由下列基團組成的群組-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、羥基、苄氧基、4-氯-苄氧基、苯乙氧基、2-二甲氨基-乙氧基、3-二甲氨基-丙氧基、羧基甲氧基和2-第三丁氧基羰基氨基-乙氧基；R6a、R6b和R6c各自獨立地選自由下列基團組成的群組-H、-OCH3、-CH3、-N(CH3)2、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3、羥基和硝基；R7和R8都為-H；X為O；且Q為一鍵。33.一種式(IIa)的根據權利要求1所述的化合物其中R1為苯基，其視情況由各自獨立選自由下列基團組成的群組的R9、R10、R11、R12和R13取代-C(O)CH3、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-N(CH3)2、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3、-CF3、羥基和硝基；R2為-CH3；R3為-H、-F、-Cl或-Br；R4為-H；R5選自由下列基團組成的群組-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、羥基、苄氧基、4-氯-苄氧基、苯乙氧基、2-二甲氨基-乙氧基、3-二甲氨基-丙氧基、羧基甲氧基和2-第三丁氧基羰基氨基-乙氧基；R6a、R6b和R6c各自為-H；R7和R8都為-H；X為O；且Q為一鍵。34.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由下列各物組成的群組1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-溴-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-1-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-2-三氟甲基-1-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-萘-2-基-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-硝基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-3-硝基-苯基)-脲；1-(3-乙醯基-苯基)-3-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲；1-聯苯-2-基-3-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-異丙基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-萘-1-基-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-乙醯基-苯基)-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-(2，4-二氟-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[4-甲氧基-3-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-(3-氯-苯基)-3-[3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-(4-氟-苯基)-3-[3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[3-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲；1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羥基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-異丙基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-異丙基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[4-苄氧基-3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[4-苄氧基-3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯乙氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯乙氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-乙氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-乙氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-硫脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-異丙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-萘-1-基-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-2-三氟甲基-1-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(4-溴-苯基)-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-(3-氯-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-(4-溴-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲；1-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-(3-乙醯基-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；以及1-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲。35.根據權利要求1所述的，其中所述化合物選自由下列各物組成的群組1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-[3-(1-羥基-乙基)-苯基]-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-[3-(1-羥基亞氨基-乙基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-脲；1-(2，4-二氟-苯基)-3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-脲；1-(4-氟-苯基)-3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-[4-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羥基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-2-嗎啉-4-基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-[4-氯-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-2-羥基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-硝基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-{4-氯-2-[(2-二甲氨基-乙基)-甲氨基]-苯基}-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-{4-氯-2-[(3-二甲氨基-丙基)-甲氨基]-苯基}-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-(3-乙醯基-苯基)-3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，2-二氟-苯並[1，3]二氧戊環-5-基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-二甲氨基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；{2-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯氧基}-乙酸；1-(4-氯-苯基)-3-[4-羥基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羥基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羥基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-(2，4-二氟-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-(2，2-二氟-苯並[1，3]二氧戊環-5-基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-對-甲苯基-脲；1-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-(2-氯-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-(2，4-二氟-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-(3-乙醯基-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-(2，2-二氟-苯並[1，3]二氧戊環-5-基)-3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-苯基-脲；1-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；(2-{2-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[3-(2，4-二氟-苯基)-脲基]-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸-第三丁酯；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[4-甲氧基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[3-(4-溴-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-(2，4-二氟-苯基)-3-[4-甲氧基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；以及1-(4-氯-苯基)-3-[4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲。36.根據權利要求1所述的，其中所述化合物選自由下列各物組成的群組1-苯甲醯基-3-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；以及1-苄基-3-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲。37.根據權利要求1所述的，其中所述化合物選自由下列各物組成的群組1-苯甲醯基-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-苄基-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；以及1-(4-氯-苄基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲。38.根據權利要求1所述的，其中所述化合物選自由下列各物組成的群組1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-(2，4-二氟-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-(4-氯-2-羥基-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-2-羥基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-羥基-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-3-羥基-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-(4-氯-2-羥基-苯基)-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(4-氟-2-羥基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-羥基-苯基)-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(4-氟-3-羥基-苯基)-脲；1-(4-氯-2-羥基-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-2-羥基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-羥基-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-3-羥基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(4-氯-2-羥基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(4-氟-2-羥基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(4-氯-3-羥基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-3-(4-氟-3-羥基-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-(2，4-二氟-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-(4-氯-2-羥基-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-2-羥基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-羥基-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-3-羥基-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-(4-氯-2-羥基-苯基)-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-氟-2-羥基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-羥基-苯基)-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-氟-3-羥基-苯基)-脲；1-(4-氯-2-羥基-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-2-羥基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-羥基-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氟-3-羥基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-氯-2-羥基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-氟-2-羥基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-氯-3-羥基-苯基)-脲；以及1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-氟-3-羥基-苯基)-脲。39.一種醫藥組合物，其包含根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物與醫藥上可接受的載劑。40.一種用於調節5HT2A血清素受體的活性的方法，其通過使所述受體與根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物接觸來實現。41.一種用於預防或治療個體血小板凝集的方法，其包含向有此需要的所述個體投用治療有效劑量的根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物。42.一種用於預防或治療個體的選自由下列疾病組成的群組的適應症的方法冠狀動脈疾病、心肌梗塞、暫時性腦缺血發作、心絞痛、中風和心房纖維顫動，其包含向有此需要的所述個體投用治療有效劑量的根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物。43.一種用於降低血管成形術或冠狀動脈搭橋手術個體的血栓形成風險的預防或治療方法，其包含向有此需要的所述個體投用治療有效劑量的根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物。44.一種用於降低患有心房纖維顫動的個體的血栓形成風險的預防或治療方法，其包含向有此需要的所述個體投用治療有效劑量的根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物。45.一種用於預防或治療個體睡眠病症的方法，其包含向有此需要的所述個體投用治療有效劑量的根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物。46.根據權利要求45所述的方法，其中所述睡眠病症包含片段化睡眠結構。47.根據權利要求45所述的方法，其中所述有效劑量的根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物促進睡眠鞏固。48.根據權利要求45所述的方法，其中所述有效劑量的根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物增加δ強度(deltapower)。49.根據權利要求45所述的方法，其中所述睡眠病症為睡眠障礙。50.根據權利要求49所述的方法，其中所述睡眠障礙選自由下列疾病組成的群組心理生理性失眠、主觀感覺型失眠、特發性失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停症候群、中樞性睡眠呼吸暫停症候群、中樞性肺泡換氣不足症候群、周期性肢體活動病症、多動腿症候群、睡眠衛生不良、環境性睡眠病症、高空性失眠、睡眠調節病症、睡眠不足症候群、設限性睡眠病症、入睡相關性病症、夜食或夜飲症候群、催眠藥物依賴性睡眠病症、興奮劑依賴性睡眠病症、酒精依賴性睡眠病症、毒素誘發性睡眠病症、時區改變(飛機時差)症候群、倒班工作睡眠病症、不規律的睡眠-覺醒模式、睡眠相延遲症候群、睡眠相提前症候群和非24小時睡眠-覺醒病症。51.根據權利要求45所述的方法，其中所述睡眠病症為深度睡眠狀態。52.根據權利要求51所述的方法，其中所述深度睡眠狀態選自由下列疾病組成的群組錯亂性喚醒、夢遊症和夜驚、節律性運動病症、睡驚、夢囈和夜間腿部痛性痙攣。53.根據權利要求45所述的方法，其中所述睡眠病症與內科或精神病症相關。54.一種用於製備組合物的方法，其包含將根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物與醫藥上可接受的載劑混雜。55.一種根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物的用途，所述化合物用於製造用以預防或治療5HT2A調節病症的藥物。56.根據權利要求55所述的用途，其中所述5HT2A調節病症為血小板凝集。57.根據權利要求55所述的用途，其中所述5HT2A調節病症選自由下列疾病組成的群組冠狀動脈疾病、心肌梗塞、暫時性腦缺血發作、心絞痛、中風和心房纖維顫動。58.根據權利要求55所述的用途，其中所述5HT2A調節病症為血管成形術或冠狀動脈搭橋手術個體的血栓形成。59.根據權利要求55所述的用途，其中所述5HT2A調節病症為患有心房纖維顫動的個體的血栓形成。60.根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物，其用於通過療法來治療人體或動物體的方法中。61.根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物，其用於通過療法來預防或治療人體或動物體的5HT2A調節病症的方法中。62.根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物，其用於通過療法來預防或治療人體或動物體的睡眠病症的方法中。63.根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物，其用於通過療法來預防或治療人體或動物體的糖尿病相關病症的方法中。64.根據權利要求1至38中任一權利要求所述的化合物，其用於通過療法來預防或治療人體或動物體的血小板凝集的方法中。全文摘要本發明涉及式(I)的某些吡唑衍生物與其醫藥組合物，其調節5－HT文檔編號C07D405/12GK1826322SQ200480021009公開日2006年8月30日申請日期2004年7月21日優先權日2003年7月22日發明者布拉德利·特加登,洪納帕·賈亞庫馬爾,李紅梅,索尼婭·斯特拉-普萊內特,彼得·伊恩·多薩申請人:艾尼納製藥公司