代謝調節劑和代謝相關病症的治療的製作方法

2023-05-26 16:30:26

專利名稱：：代謝調節劑和代謝相關病症的治療的製作方法
技術領域：
：本發明涉及作為葡萄糖代謝調節劑的4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯、其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。因此，本發明的化合物可用於治療代謝相關病症及其併發症，例如糖尿病和肥胖症。
背景技術：
：糖尿病是影響全世界1億人以上的嚴重疾病。在美國有超過一千兩百萬名糖尿病患者，並且每年有600,000例新診斷病例。糖尿病是特徵為體內葡萄糖平衡異常導致血糖升高的一類失調症的診斷術語。糖尿病有許多類型，但最常見的兩種是I型糖尿病(也稱為胰島素依賴型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也稱為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)。不同類型糖尿病的病因也不一樣；然而，每個糖尿病患者有兩樣症狀相同肝臟葡萄糖產生過剩和較少能力或沒有能力將葡萄糖從血液轉移到細胞中並在細胞中成為身體的主要燃料。沒有患糖尿病的人依賴胰腺產生的一種激素胰島素將葡萄糖從血液轉移到身體細胞中。然而糖尿病患者不產生胰島素或者不能有效使用他們產生的胰島素；因此他們不能將葡萄糖移入其細胞中。葡萄糖積聚在血液中造成稱作高血糖症的症狀，並且隨時間推移會造成嚴重的健康問題。糖尿病是一種具有內在相關代謝性、脈管及神經病病變症狀的綜合症。代謝綜合症的一般特徵為高血糖症，包含由胰島素分泌缺乏或顯著減少及/或無效胰島素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝變化。脈管綜合症由導致心血管、視網膜和腎臟併發症的血管異常組成。外周和自主神經系統異常也是糖尿病綜合症的一部分。約5%至10%的糖尿病患者患有IDDM。這些個體不產生胰島素且因此必須通過注射胰島素來保持其血糖水平正常。IDDM的特徵為產生胰島素的胰腺e細胞受破壞所引起的內源性胰島素產生水平低下或檢測不到，所述特徵最易於將IDDM與NIDDM區分開來。曾稱作青少年型糖尿病的IDDM同樣侵襲著少年和成年人。約90%到95%糖尿病患者患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM患者產生胰島素，但其體內的細胞有胰島素抗性所述細胞不能正確地響應激素，因此葡萄糖積聚在其血液中。NIDDM的特徵為內源性胰島素產生與胰島素需求之間相對不均衡，導致較高血糖水平。與IDDM相反，NIDDM總存在一些內源性胰島素產生；許多NIDDM患者具有正常或甚至較高的血液胰島素水平，但也有一些NIDDM患者產生的胰島素不足(Rotwein，R.等人iV./.Med.308,65-71(1983))。多數被診斷患有NIDDM的人的年齡為30歲或以上，並且半數新病例的年齡為55歲和以上。與白人和亞洲人相比，NIDDM在美國原住民、美國黑人、拉丁美洲人和西班牙裔人中更普遍。此外，其發病可為隱襲性或甚至是臨床上不明顯的，從而造成診斷困難。NIDDM的主要致病病灶仍未明了。許多人提出外周組織的主要胰島素抗性為主要事件。遺傳流行病學研究支持這個觀點。同樣，已有人主張胰島素分泌異常為NIDDM的主要缺陷。有可能兩種現象都為所述疾病過程的重要組成部分(Rimoin，D.L.等人EmeryandRimoin'sPrinciplesandPracticeofMedicalGenetics第3版.1:1401-1402(1996))。許多NIDDM患者有久坐的生活方式而且身材肥胖；他們的體重比針對其身高和體格所推薦的重量多出約20%。此外，肥胖症的特徵是高胰島素血症和胰島素抗性(NIDDM也具有的特徵)、高血壓及動脈粥樣硬化。肥胖症和糖尿病是工業化社會中最常見的人類健康問題。在工業化國家中三分之一的人口至少超重20%。在美國，肥胖人口的百分比已從二十世紀七十年代末的25%增長至九十年代初的33%。肥胖症是NIDDM最重要的風險因素之一。肥胖症的定義各異，但一般而言體重超過針對他/她的身高和體格所推薦的重量至少20%就認為該個體是肥胖的。超重30%的個體形成NIDDM的風險增至三倍，並且四分之三的NIDDM患者超重。在實驗動物和人類中，肥胖症作為熱量攝取與能量消耗間失衡的結果與胰島素抗性和糖尿病高度相關。然而，肥胖症-糖尿病綜合症所涉及的分子機制仍不清楚。在肥胖症早期發展過程中，增加胰島素分泌能平衡胰島素抗性及保護患者免於高血糖症(LeStunff等人Z)^^的43,696-702(1989))。然而幾十年後，p細胞功能退化並且約20%的肥胖人群發展為非胰島素依賴型糖尿病(Pederson,P.D/W.MwW.5,505-509(1989))及(Brancati，F.L.等人Arc/z./"^"".Med159,957-963(1999))。鑑於肥胖症在當代社會中的發病率很高，其己因此成為NIDDM的首要風險因素(Hill，J.O.等人280,1371-1374(1998))。然而，一部分患者由於脂肪堆積而易於發生胰島素分泌改變的因素仍未可知。將某個人分類為超重還是肥胖一般基於其體重指數(BMI)進行判斷，體重指數由體重(kg)除以身高的平方(m2)來計算。因此，BMI的單位是kg/i^且可計算出與各年齡段最小死亡率有關的BMI範圍。超重定義為BMI在25-30kg/m2的範圍內，而肥胖定義為BMI大於30kg/m2(參看下表)。所述定義存在的問題是，其沒有將肌肉相對於脂肪(脂肪組織)的體重比例計算在內。為了對這個問題加以考慮，也可基於身體脂肪含量將肥胖定義為男性和女性中各大於25%和30%。通過體重指數(BMI)對體重進行分類tableseeoriginaldocumentpage6)隨著BMI增加，各種獨立於其它風險因素的原因導致死亡的風險增加。伴隨肥胖的最常見疾病是心血管病(尤其為高血壓)、糖尿病(肥胖會惡化糖尿病發展)、膽囊疾病(尤其為癌症)及生殖疾病。研究表明即使適度減少體重也可對應於顯著減少罹患冠心病的風險。肥胖也顯著增加了罹患心血管疾病的風險。冠狀動脈供血不足、動脈粥樣硬化疾病及心機能不全位於由肥胖引發的心血管併發症的前列。據估計如果所有人均具有理想體重，那麼冠狀動脈供血不足的風險將減少25%且心機能不全和腦血管意外的風險將減少35%。在超重30%的50歲以下個體中冠心病發病率會加倍。糖尿病患者面臨壽命減少30%。45歲後，糖尿病患者與未患糖尿病的人相比患顯著心臟病的可能性高三倍以上且患中風的可能性高達五倍。這些發現強調了NIDDM與冠心病風險因素間的相互關係及基於預防肥胖來預防這些病症的綜合方法的潛在價值(Perry,I.J.等人fiM7310,560-564(1995))。糖尿病還涉及罹患腎病、眼病和神經系統問題。腎臟疾病又稱為腎病，其發生於腎臟的"過濾機制"受損之時，且此時蛋白質過量漏入尿中且最終腎臟無法發揮其功能。糖尿病也是眼睛後部視網膜損傷的首要原因且會增加白內障和青光眼的風險。最後，糖尿病尤其是與腿部和足部的神經損傷有關，其幹擾感覺疼痛的能力並促發嚴重感染。總之，糖尿病併發症是國內首要死亡原因之一。
發明內容本發明是關於與GPCR結合併調節本文稱作RUP3的GPCR活性的化合物及其用途。本文所用術語RUP3包括GeneBank登記號為AY288416中發現的人類序列、天然存在的等位基因變體、哺乳動物直系同源物及其重組突變體。用於篩選及測試本發明化合物的較佳人類RUP3提供於PCT申請案第WO2005/007647號中的S叫.ID.No:l的核苷酸序列中及Seq.ID.No:2的相應胺基酸序列中。本發明的一個方面是關於化合物4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯，如式(I)中所示formulaseeoriginaldocumentpage70)或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。本發明另一方面是關於包含本發明化合物和醫藥上可接受的載劑的醫藥組合物。本發明另一方面是關於治療個體代謝相關病症的方法，所述方法包含向所述需要此治療的個體投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥組合物。本發明另一方面是關於治療個體肥胖症的方法，所述方法包含向所述需要此治療的個體投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥組合物。本發明另一方面是關於減少個體食物攝取的方法，所述方法包含向所述有需要的個體投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥組合物。本發明另一方面是關於在個體中誘發飽腹感的方法，所述方法包含向所述有需要的個體投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥組合物。本發明另一方面是關於控制或減少個體重量增加的方法，所述方法包含向有需要的個體投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥組合物。本發明的一個方面是關於一種調節個體中RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發明的化合物接觸。在一些實施例中，所述化合物是所述RUP3受體的激動劑。本發明的一些實施例包括調節RUP3受體以治療代謝相關病症的方法。本發明的一些實施例包括調節個體中RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發明的化合物接觸，其中對RUP3的調節可減少所述個體的食物攝取。本發明的一些實施例包括調節個體中RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發明的化合物接觸，其中對RUP3的調節可誘發所述個體的飽腹感。本發明的一些實施例包括調節個體中RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發明化合物接觸，其中對RUP3受體的調節可控制或減少所述個體的重量增加。本發明的一個方面是關於本發明的化合物製備用於治療代謝相關病症的藥物的用途。本發明的另一方面是關於本發明的化合物製備用於減少個體食物攝取的藥物的用途。本發明的另一方面是關於本發明的化合物製備用於誘發個體飽腹感的藥物的用途。本發明的另一方面是關於本發明的化合物製備用於控制或減少個體重量增加的藥物的用途。本發明另一方面是關於用於通過療法來治療人類或動物體的方法中的本發明化合物。本發明的一方面是關於用於通過療法來治療人類或動物體代謝相關病症的方法中的本發明化合物。在一些實施例中所述個體為哺乳動物。在一些實施例中所述哺乳動物為人類。在本發明的一些實施例中涉及其中人類體重指數為約18.5至約45的情況。在一些實施例中，所述人類的體重指數為約25至約45。在一些實施例中，所述人類的體重指數為約30至約45。在一些實施例中，所述人類的體重指數為約35至約45。在一些實施例中，代謝相關病症為I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、血脂異常或X綜合症。在一些實施例中，代謝相關病症為II型糖尿病。在一些實施例中代謝相關病症為高血糖症。在一些實施例中代謝相關病症為高脂血症。在一些實施例中代謝相關病症為高甘油三酯血症。在一些實施例中，代謝相關病症為I型糖尿病。在一些實施例中，代謝相關病症為血脂異常。在一些實施例中代謝相關病症為X綜合症。本發明另一方面是關於製造醫藥組合物的方法，所述方法包括將本發明化合物與醫藥上可接受的載劑混合。申請人保留將任何一種或多種所述化合物排除在本發明任何實施例之外的權利。申請人:還保留將任何疾病、病況或病症排除在本發明任何實施例之外的權利。具體實施方式本文使用下文定義的術語詳細地闡述本發明，另有說明者除外。"激動劑"意指與受體相互作用並活化受體(諸如RUP3受體)並且引發以該受體為特徵的生理或藥理反應的部分。例如，當多個部分在結合至受體後激活細胞內反應或增強GTP與膜的結合。"組合物"意指包含至少兩種化合物或兩種組份的材料；例如且不限於，醫藥組合物為包含本發明化合物及醫藥上可接受的載劑的組合物。"接觸"意指在活體外系統或活體內系統中將指定部分放在一起。因此，使RUP3受體與本發明化合物接觸包括向具有RUP3受體的個體(例如人類)投與本發明化合物以及(例如)將本發明化合物引入一個樣本中，其中所述樣本中包含含有RUP3受體的細胞或更純化製備品。本文中"需要治療"意指由護理者(例如，對於人類而言為醫生、護士、從業護士等；對於包括非人類哺乳動物的動物而言為獸醫)作出的個體或動物需要或將受益於治療的判斷。這個判斷是基於護理者專業領域中的各種因素作出的，且其包括所述個體由於本發明化合物可治療的疾病、症狀或病症而患病或將患病的知識。術語"治療"另外還指"預防"。因此，一般來說，"需要治療"是指護理者作出的個體已患病的判斷，因此使用本發明化合物來減輕、抑制或改善疾病、症狀或病症。此外，該短語還另外指護理者作出的個體將要患病的判斷。在此情況下，本發明化合物以保護性或預防性方式使用。本文所用"個體"意指任何動物，在一個實施例中為脊椎動物，在另一個實施例中為哺乳動物(非靈長類及靈長類)，且其實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶇、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、其它嚙齒類動物、猴子等等。在另一實施例中為人類且在某些實施例中所述人類為嬰兒、兒童、青年或成年人。在一個實施例中，患者處於形成代謝相關疾病或病症的風險。處於風險中的患者包括但不限於那些具有代謝相關疾病或病症遺傳史者或處於一種使所述患者有罹患代謝相關疾病或病症風險的身體健康狀態的患者。在另一實施例中，患者巳由護理者或根據護理者的指導作業的人員確定為患有代謝相關疾病或病症。"抑制"相對於術語"響應"而言指與不存在化合物時相反，存在該化合物時會減少或阻止響應。本文所用術語"調節"指增加或減少特定活性、功能或分子的數量、質量、響應或作用。"醫藥組合物"指包含至少一種本發明化合物和至少一種醫藥上可接受的賦形劑/載劑的組合物。業內一般的技術人員應理解及了解適於製備此等組合物的技術。本文所用"治療有效量"是指由研究者、獸醫、醫生或其它臨床醫師所探究的引起組織、系統、動物、個體或人類中的生物或醫療反應的活性化合物或醫藥組合物的量，所述生物或醫療反應包括下述中的一種或多種(1)預防疾病；例如預防個體中的疾病、病狀或病症，所述個體可能易患所述疾病、病狀或病症但仍未經歷或呈現所述疾病的病理或症狀，(2)抑制疾病；例如抑制正經受或呈現疾病、病狀或病症的病理或症狀的個體中的疾病、病狀或病症(即，阻止所述病理及/或症狀的進一步發展)，及(3)改善所述疾病；例如改善正經受或呈現所述疾病、病狀或病症的病理或症狀的個體中的疾病、病狀或病症(即，逆轉/消除所述病理及/或症狀)。本發明的化合物人們已發現式(I)所示的4-[5-甲基-6-(2-甲基-卩比啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯是RUP3受體的選擇性激動劑，其展示下述EC5Q:2nM(人類)、1nM(狗)、35nM(獼猴)、41nM(小鼠)和44nM(大鼠)。人們進一步發現4-[5-甲基-6-(2-甲基-卩比啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯具有水溶性且對至少5種細胞色素P450酶無顯著抑制並表現可作為能降低oGTT模型中的血糖的強效化合物。人們已驚奇地發現4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯具有許多重要性質。例如，人們發現4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯對至少5種細胞色素P450酶無顯著抑制。一種具體酶是CYP2C9且其被視為一種主要的細胞色素P450，其參與各種藥劑(包括非類固醇抗炎藥劑、口服抗凝血藥及口服降血糖藥)的代謝清除。當前應用於臨床的藥物中約有16%經CYP2C9羥化。代謝抑制或藥物遺傳學變異對CYP2C9活性的破壞會造成與此酶相關聯的許多藥物負面反應。由於這些及其它原因，CYP2C9酶非常重要且因此非常需要對其無抑制或抑制程度最低的化合物。令人驚奇地，人們觀察到4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-甲酸異丙酯對CYP2C9酶無顯著抑制且針對CYP2C9酶的IC50大於約15^M。人們還觀察到4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯對其它細胞色素P450酶(例如1A2、2D6、和3A4)無顯著抑制，且這些酶各自的ICsc)大於約40^iM，且2C19的ICso也為約10pM。此外，人們還觀察到4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯具有約40mg/mL的水溶性。另外，人們觀察到4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯在至少一個活體內研究(例如，口服葡萄糖耐受性試驗)中非常具有活性。經觀察，該化合物在下述劑量下具有的平均葡萄糖偏移抑制為22%(0.3mg/Kg劑量)、24%(3mg/Kg)和70%(30mg/Kg)。這些結果表明4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯是一種強效化合物且能夠以劑量依賴方式降低血糖。因此，本發明提供4-[5-甲基-6-(2-甲基-卩比啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-甲酸異丙酯和治療RUP3受體相關病症(例如，代謝相關病症及其併發症，例如糖尿病和肥胖症)的方法。本發明的一個方面是關於如式(I)所示的化合物4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-甲酸異丙酯formulaseeoriginaldocumentpage10或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。適應症和治療方法除本文揭示的本發明化合物的前述有益用途之外，本發明化合物還可用於治療其它疾病。這些疾病包括但不限於下文所述。n型糖尿病中最顯著的病理是其靶組織處的胰島素信號削弱("胰島素抗性")和胰腺的胰島素產生細胞不能響應高血糖信號而分泌出適當程度的胰島素。目前治療後者的療法包括使用e細胞ATP敏感性鉀離子通道抑制劑來激發內源性胰島素儲備的釋放，或投用外源性胰島素。這兩者都不能實現血糖水平準確正常化且兩者都會帶來誘發低血糖的風險。由於這些原因，研發可在葡萄糖相依作用中發揮功能的藥物、即葡萄糖信號增效劑已引起人們的強烈興趣。以這種方式發揮作用的生理信號系統己經過充分表徵且包括腸道肽GLP1、GIP和PACAP。這些激素經由其同源G-蛋白偶合受體起作用來刺激胰腺e細胞中產生cAMP。所增加的cAMP看來似乎並未在禁食或餐前階段期間導致刺激胰島素釋放。然而，包括ATP-敏感性鉀離子通道、電壓敏感性鉀離子通道和胞外分泌機制在內的一系列cAMP信號生化耙經修飾後使得對餐後葡萄糖刺激的胰島素分泌響應明顯增強。因此，新穎的具有類似功能的激動劑P細胞GPCR(包括RUP3)也可剌激內源性胰島素的釋放並因此促進II型糖尿病中的血糖量正常。人們也已證實，由(例如)GLP1的刺激導致的cAMP增加可促進P細胞增殖、抑制P細胞死亡並因此提高胰島質量。預期該對3細胞質量的積極效應對II型糖尿病(其中胰島素產生不足)和I型糖尿病(其中e細胞被不適當的自體免疫反應破壞)均有效。包括RUP3在內的一些P細胞GPCR也存在於下丘腦中，它們在此處調節飢餓感、飽腹感、減少食物攝取、控制或減少體重和能量消耗。因此，鑑於其在下丘腦迴路中的功能，這些受體的激動劑或反向激動劑可減輕飢餓感、提升飽腹感並從而調節體重。也已充分確定，代謝性疾病會對其它生理系統產生負面影響。因此，通常會共同發生多種病症(例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、血脂異常、肥胖症或"X綜合症"中的心血管病)或明顯繼發於糖尿病的繼發性疾病(例如腎病、外周神經病)。因此我們預期有效治療糖尿病症狀也將會有益於所述內連性疾病狀態。在本發明的一些實施例中，代謝相關病症是高脂血症、l型糖尿病、2型糖尿病、先天性1型糖尿病(lb型)、成年人中的潛伏性自體免疫性糖尿病(LADA)、早期發作的2型糖尿病(EOD)、青少年發作的非典型糖尿病(YOAD)、青少年成熟發病型糖尿病(MODY)、營養不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性中風、血管成形術後再狹窄、外周血管疾病、間歇性跛行、心肌梗塞(例如，壞死和細胞凋亡)、血脂異常、餐後脂血症、葡萄糖耐受不良(IGT)症狀、空腹血漿葡萄糖異常症狀、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、肥胖症、骨質疏鬆症、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周動脈疾病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、白內障、糖尿病性腎病、腎小動脈血管球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病變、代謝綜合症、X綜合症、經期前綜合症、冠心病、心絞痛、血栓症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、短暫性缺血發作、中風、血管再狹窄、高血糖症、高胰島素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰島素抵抗、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐受性受損症狀、空腹血漿葡萄糖異常症狀、肥胖症、勃起功能障礙、皮膚和結締組織病症、足潰瘍和潰瘍性結腸炎、內皮功能障礙和血管順應性降低。醫藥組合物和鹽本發明的另一方面是關於包含式(I)4-[5-甲基-6-(2-甲基-卩比啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯、其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物以及一或多種醫藥上可接受的載劑的醫藥組合物。本發明的一些實施例是關於包含4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-甲酸異丙酯和醫藥上可接受的載劑的醫藥組合物。本發明的一些實施例包括製備醫藥組合物的方法，該方法包括混合4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-甲酸異丙酯或其醫藥上可接受的鹽與醫藥上可接受的載劑。可通過任何合適方法來製備調配物，通常通過將活性化合物與液體或微細固體載劑或兩者以所需比例均勻混合，並隨後若需要將所得混合物形成合意形狀。可將諸如粘合劑、填充劑、可接受的潤溼劑、壓片潤滑劑和崩解劑等常規賦形劑用在片劑或膠囊中以供經口投藥。用於經口投與的液體製劑可以為溶液、乳液、水性或油性懸浮液和糖漿形式。或者，所述口服製劑可為乾燥粉末的形式，所述乾燥粉末可在使用前用水或另一適合的液體媒劑再構成。可將諸如懸浮劑或乳化劑、非水媒劑(包括食用油)、防腐劑、和調味劑和著色劑等額外添加劑添加到所述液體製劑中。可在填充和密封合適小瓶或安瓿之前通過將本發明化合物溶於適合的液體媒劑中並對所述溶液進行無菌過濾來製備非經腸劑型。這些僅僅是此項技術中熟知用於製備劑型的許多合適方法中的一些實例。可使用所屬領域技術人員熟知的技術將本發明的化合物調配成醫藥組合物。除本文所提及載劑之外的適合的醫藥上可接受的載劑已為該項技術習知；例如，參見Remington的TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版，2000,LippincottWilliams&Wilkins，(編者Gennaro，A.R等人)。雖然本發明的化合物用於治療時有可能會以粗化學品或純化學品形式交替投用，但優選的是使所述化合物或活性成份以還另外包含醫藥學上可接受的載劑的醫藥調配物或組合物形式提供。因此本發明進一步提供醫藥調配物，其包含本發明的化合物或其醫藥學上可接受的鹽或衍生物連同其一種或一種以上醫藥學上可接受的載劑及/或預防成份。所述載劑必須在與所述調配物其它成份相容且對其接受者不具有過度毒性的意義上是"可接受的"。醫藥調配物包括那些適於經口、直腸、鼻、局部(包括頰內和舌下)、陰道或非經腸(包括肌肉內、皮下和靜脈內)投藥或為適於通過吸入、吹入或通過經皮貼片等形式來投藥的調配物。經皮貼片通過以最小藥物降解及有效方式提供藥物吸收而以受控速率施與藥物。通常，經皮貼片包含不可滲透的背襯層、單一壓敏膠粘層和具有釋放襯層的可移除保護層。所屬領域的普通技術人員將理解並了解適合於根據技術人員的需要製造合意有效經皮貼片的技術。因此，本發明的化合物連同常規佐劑、載劑或稀釋劑可製成醫藥調配物及其單位劑量的形式，且所述形式可以採用固體物形式，例如錠劑或填充膠囊；或採用液體物形式，例如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、凝膠或以所述形式物質填充的膠囊，全部形式可用於口服、以栓劑形式用於直腸投藥；或以無菌注射溶液形式用於非經腸(包括皮下)使用。所述醫藥組合物及其單位劑型可包含常規比例的常規成份，具有或不具有額外活性化合物或要素，且所述單位劑型可含有與所要採用的預計日劑量範圍相稱的任何適當有效劑量的活性成份。對於口服投藥而言，所述醫藥組合物可為例如錠劑、膠囊、懸浮液或液體形式。所述醫藥組合物較佳製成含有特定量活性成份的劑量單位形式。所述劑量單位的實例為膠囊、錠劑、粉劑、顆粒或懸浮液，其含有常規添加劑，諸如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；含有粘合劑，諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；含有崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；及含有潤滑劑，諸如滑石粉或硬脂酸鎂。所述活性成份也可作為組合物通過注射來投藥，其中可使用例如鹽水、右旋糖或水作為適合的醫藥上可接受的載劑。當使用本發明化合物時劑量可在寬界限內變化且正如慣例及醫師所了解，在各個體病例中將根據個體狀況來調整。其取決於(例如)待治療疾病的性質和嚴重度、患者的狀況、所用化合物或所治療的病況是急性的還是慢性的或實施預防或是否投用除本發明化合物之外的其它活性化合物。例如，本發明的劑量包括(但不限於)約0.001mg至約5000mg、約0.001至約2500mg、約0.001至約1000mg、0.001至約500mg、0.001mg至U約250mg、約0.001mg至100mg、約0.001mg至約50mg禾口約0.001mg至約25mg。每天可在一個劑量中投與期望劑量或可作為多個劑量以適宜間隔投與，例如每天作為2、3或4或更多個分劑量投與。所述分劑量自身可進一步分成例如許多離散鬆散間隔投與。依據個體且患者的醫師或護理者認為適合，可能需要對本文所述劑量向上或向下浮動。用於治療所需的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽的量不僅將隨著所選擇的特定鹽變化而且也隨著投藥途徑、所治療病況的性質和患者的年齡與狀況而變化，並且最終由主治醫生或臨床醫師來判斷。一般而言，所屬領域技術人員了解如何從通常為動物模型的模型系統中獲得的活體內數據外推至另一模型(例如人類)。通常，動物模型包括但不限於下文實例1所述的嚙齒類動物糖尿病模型(以及業內熟知的其它動物模型，諸如由Reed和Scribner在Diabetes,ObesityandMetabolism,1，1999，75-86中報導的那些模型)。在一些情況中，所述外推可僅僅基於動物模型相較於另一個動物模型(例如哺乳動物，較佳人類)的重量，然而更常見的是所述外推並不是簡單地基於重量，而是結合了多種因素。代表性因素包括(但不限於)患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫療狀況、疾病的嚴重程度、投與途徑、藥理學考慮因素(例如所採用特定化合物的活性、功效、藥物動力學和毒理學概況)、是否利用藥物遞送系統、正治療或預防的疾病是急性還是慢性的或除式(Ia)化合物外是否還投與其它活性化合物作為藥物組合的一部分。根據上文列舉的多種因素選擇以本發明的化合物及/或組合物治療疾病的劑量方案。因此，所採用的實際劑量方案可相差很大且因此可偏離較佳劑量方案，且所屬領域技術人員應認識到，這些典型範圍之外的劑量和劑量方案可經測試且若合適可用於本發明的方法中。本發明的化合物可以各種口服和非經腸劑型投與。對所屬領域的技術人員而言顯然下列劑型可包含本發明化合物或本發明化合物醫藥上可接受的鹽作為活性組份。為了自本發明的化合物製備醫藥組合物，適宜醫藥上可接受載劑可選擇為固體、液體或兩者的混合物。固體形式製劑包括粉末、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，它們也可作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。對於粉末而言，載劑是與微細活性組份混合的微細固體。在錠劑中，將所述活性組份與具有必要粘合能力的載劑以適當比例混合且壓製成合意的形狀和尺寸。粉末和錠劑可含有不同百分數量的活性化合物。粉末或錠劑中的代表量可含有0.5%至約90%的本發明化合物；然而技術人員將了解有時需要為這個範圍以外的量。粉末和錠劑的合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油及諸如此類。術語"製劑"欲包括活性化合物與作為載劑提供膠囊的囊封材料的調配物，其中含有或不含載劑的活性組份被載劑包圍，並由此與其相結合。同樣，製劑也包括扁囊劑及菱形錠劑。錠劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑和菱形錠劑可以適於口服投與的固體形式使用。為製備栓劑，首先將例如脂肪酸甘油酯混合物或可可油等低熔點蠟熔融且通過例如攪拌將活性組份均勻分散於其中。隨後將熔融均質混合物倒入適宜尺寸的模具中，使其冷卻且加以固化。適於陰道投與的調配物可呈現為陰道栓、棉塞、乳劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧形式，其除活性成份外還含有所屬領域已知的適當載劑。液體形式製劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，可將非經腸注射液體製劑調配成聚乙二醇水溶液中的溶液。可根據已知技術使用合適分散劑或潤溼劑和懸浮劑來調配注射製劑，例如無菌注射水性懸浮液或油性懸浮液。所述無菌可注射製劑也可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。在可接受媒劑和溶劑中可釆用水、林格氏(Ringer)溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，慣例上採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。任何溫和固定油(包括合成甘油單酯或甘油二酯)均可用於此目的。此外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。本發明化合物因此可經調配用於非經腸投與(例如，通過注射，例如濃注或連續輸注)，並且可以單位劑型提供於安瓿、預填充的注射器、小容量輸液管中或於含有所添加防腐劑的多劑量容器中。所述醫藥組合物可呈諸如存於油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液等形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑等調配劑。或者，所述活性成份可呈通過無菌固體無菌分離或從溶液凍幹所獲得的粉末形式，以供在使用前用(例如)無菌無熱原水等合適媒劑構成。適合口服使用的水性調配物可通過將活性組份溶解或懸浮於水中並且在需要時添加適合的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑來製備。適於口服使用的水性懸浮液可通過將微細活性組份分散於水及粘性材料(例如，天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它熟知懸浮劑)中來製備。本發明還包括在即將使用之前才轉變為適於口服投與的液體形式製劑的固體形式製劑。所述液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。該等製劑除包含所述活性組份外，還可包含著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。對局部投與至表皮而言，可將本發明的化合物調配成軟膏、乳霜或洗劑，或調配成皮膚貼片。軟膏和乳霜可用(例如)水性或油性基質同時添加適宜增稠劑及/或膠凝劑來調配。洗劑可用水性或油性基質調配並且通常還含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於在口中局部投與的調配物包括菱形錠劑，其在通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的調味基質中包含活性成份；錠劑，其在諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠等惰性基質中包含活性組份；及漱口劑，其在適當液體載劑中包含活性成份。溶液或懸浮液通過常規方式(例如用滴管、吸管或噴射器)直接施用於鼻腔。調配物可以單一或多劑量形式提供。在使用滴管或吸管的後一情況下，可通過由患者投用適當預定量的溶液或懸浮液來實現向鼻腔施藥。倘若為噴射器，則此可通過(例如)計量霧化噴霧泵實施。向呼吸道投藥也可藉助氣霧劑調配物來實現，其中將活性成份提供於具有適當推進劑的加壓封裝中。如果以氣霧劑形式(例如以鼻腔氣霧劑形式或通過吸入)投用本發明化合物或包含它們的醫藥組合物，那麼可使用例如噴射器、噴霧器(nebulizer)、泵式噴霧器、吸入裝置、'定量吸入器或乾粉吸入器來進行投藥。用於作為氣霧劑投與本發明化合物的醫藥形式可通過所屬領域技術人員熟知的方法來製備。例如，為了進行製備，可採用本發明化合物在水、水/醇混合物或適合的鹽水溶液中的溶液或分散液，並使用常規添加劑，例如苄醇或其它適合防腐劑、用於增加生物利用度的吸收增強劑、增溶劑、分散劑和其它試劑，且適當時使用常規推進劑，例如包括二氧化碳、諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙垸等CFC類；及類似物。氣霧劑也可方便地含有表面活性劑，例如，卵磷脂。可使用計量閥來控制藥物劑量。在欲投與至呼吸道的調配物(包括鼻內調配物)中，所述化合物一般應具有例如約IO微米或以下的小粒徑。所述粒徑可由所屬領域已知的方式(例如通過微粉化)獲得。當需要時，可採用適於持續釋放活性成份的調配物。或者，所述活性成份可以乾粉形式提供，例如所述化合物在適當粉末基質中形成的粉末混合物，所述粉末基質可為例如乳糖、澱粉、諸如羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯垸酮(PVP)等澱粉衍生物。粉末載劑將在鼻腔內方便地形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型存在，例如存在於由(例如)明膠或泡罩封裝的膠囊或藥筒中，所述粉末可藉助吸入器自其投與。所述醫藥製劑較佳為單位劑型。在所述形式中，所述製劑可細分為包含適宜量活性組份的單位劑量。所述單位劑型可為經包裝製劑，所述包裝包含離散量的製劑，例如，小包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中的粉末。而且，所述單位劑型本身也可為膠囊、錠劑、扁囊劑或菱形錠劑，或其可為適宜量的任何該等包裝形式。口服投與的錠劑或膠囊和靜脈內投與的液體是較佳組合物。本發明化合物可視情況以醫藥上可接受的鹽存在，所述鹽包括自包括無機酸和有機酸在內的醫藥上可接受的無毒酸製得的醫藥上可接受的酸加成鹽。所述酸加成鹽可作為化合物合成的直接產物獲得。在替代方案中，可將游離鹼溶於包含適宜酸的適宜溶劑中，並通過蒸發溶劑或者將所述鹽和溶劑分開來分離鹽。本發明化合物可使用熟悉該項技術者習知的方法與低分子量溶劑形成溶劑化物。本發明的一些實施例包括製備用於"組合療法"的醫藥組合物的方法，所述方法包含將至少一種本發明化合物與至少一種本文所述的醫藥試劑和醫藥上可接受的載劑混合。在一些實施例中，所述醫藥試劑選自由以下藥劑組成的群組磺醯脲類、美格替耐(meglitinides)、雙胍類、a-葡糖苷酶抑制劑、過氧化物酶體增長因子-活化受體-Y(即PPAR-Y)激動劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固醇藥物(例如，貝特類(fibrate)，包括非諾貝特(fenofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、安妥明(clofibrate)及類似物；膽汁酸螯合劑，其包括考來烯胺(cholestyramine)、考來替潑(colestipol)及類似物；和煙酸)、抗血小板劑(例如，阿司匹林(aspirin)和腺苷二磷酸受體拮抗劑，包括氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticl叩idine)及類似物)、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和脂聯素。應注意，當所述RUP3受體調節劑在醫藥組合物中用作活性成份時，其不僅欲用於人類，而且同樣用於其它非人類哺乳動物。實際上，最近在動物健康護理領域中的進展表明，應考慮使用諸如RUP3受體調節劑等藥劑來治療家畜(例如貓和狗)的肥胖症，並將RUP3受體調節劑用於其它疾病或病症不明的其它家畜(例如，供食用的動物，例如牛、小雞、魚等)中。相信熟悉該項技術者可容易地理解所述化合物在所述場合中的用途。組合療法在本發明上下文中，本文所述的化合物或其醫藥組合物可用於調節如本文所述的RUP3受體所介導疾病、病況及/或病症的活動。調節RUP3受體所介導疾病的活動的實例包括治療代謝相關病症。代謝相關病症包括但不限於高脂血症；l型糖尿病；2型糖尿病，及與其相關的病症，例如但不限於冠心病、缺血性中風、血管成形術後再狹窄、周邊血管疾病、間歇性跛行、心肌梗塞(例如，壞死和細胞凋亡)、血脂異常、餐後脂血症、葡萄糖耐受不良症狀(IGT)、空腹血漿葡萄糖異常症狀、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、肥胖症、骨質疏鬆症、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周動脈疾病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、白內障、糖尿病性腎病、腎小動脈血管球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病變、代謝綜合症、X綜合症、經期前綜合症、冠心病、心絞痛、血栓症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、短暫性缺血發作、中風、血管再狹窄、高血糖症、高胰島素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰島素抵抗、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐受性受損症狀、空腹血漿葡萄糖異常症狀、肥胖症、勃起功能障礙、皮膚和結締組織病症、足潰瘍和潰瘍性結腸炎、內皮功能障礙和血管順應性降低。在一些實施例中，代謝相關病症包括I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、血脂異常和X綜合症。調節RUP3受體所介導疾病的活動的其它實例包括通過降低食物攝取、誘發飽腹感(即飽的感覺)、控制重量增加、減輕體重及/或影響代謝以使接受者失去重量及/或維持重量來治療肥胖症及/或超重。儘管本發明化合物可作為單一活性醫藥試劑(即單一療法)投藥，但其也可以與其它醫藥試劑組合(即組合療法)用於治療本文所述的疾病/病狀/病症。因此，本發明的另一方面包括治療代謝相關病症(包括重量相關病症，例如，肥胖症)的方法，其包含向需要預防及/或治療的個體投以治療有效量的本發明化合物和一種或一種以上本文所述的額外醫藥試劑。可與本發明化合物組合使用的適合醫藥試劑包括抗肥胖劑，例如載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4激動劑、膽囊收縮素A(cholescystokiriin-A)(CCK-A)激動劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如，西布曲明(sibutramine))、擬交感神經劑、e3腎上腺素的受體激動劑、多巴胺激動劑(例如，溴隱亭(bromocriptine))、促黑素細胞激素受體類似物、大麻素(cannabinoid)1受體拮抗劑[例如，SR141716:N-(哌啶-l-基)-5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-甲醯胺]、黑素濃集激素拮抗劑、瘦素(leptin)(OB蛋白)、瘦素類似物、痩素受體激動劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、脂肪酶抑制劑(諸如賽尼可(tetrahydrolipstatin)，即奧利司他(Orlistat))、食慾抑制劑(諸如蛙皮素(bombesin)激動劑)、神經肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素劑、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質激素受體激動劑或拮抗劑、增食因子(orexin)受體拮抗劑、尿皮質激素(urocortin)結合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經營養因子(諸如由RegeneronPharmaceuticals公司(Tarrytown，NY)禾口Procter&Gamble公司(Cincinnati,OH)購得的Axokine)、人類豚鼠相關蛋白(AGRP)、格那啉(ghrelin)受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動劑、神經調節肽U受體激動劑、產生去甲腎上腺素的減食慾劑(例如，芬特明(phentermine)、氯苯咪吲哚(mazindol)及類似物)、及食慾抑制劑(例如丁氨苯丙酮(bupropion))。包括下文所列試劑在內的其它抗肥胖劑已為人們所熟知且根據本揭示內容易於為所屬領域的技術人員所了解。在一些實施例中，抗肥胖劑選自由奧利司他、西布曲明、溴隱亭、麻黃鹼、瘦素、芬特明和偽麻黃鹼組成的群組。在另一實施例中，本發明化合物和組合療法是與運動及/或合理飲食組合施用。應了解，本發明化合物與其它抗肥胖劑、減食慾劑、食慾抑制劑和相關藥劑的組合療法的範圍並不限於上文列出的那些情況，而是原則上包括與適用於治療超重和肥胖個體的任何醫藥試劑或醫藥組合物的任何組合。應了解，本發明化合物與其它醫藥試劑的組合療法的範圍並不限於本文的上文或下文中列出的那些情況，而是原則上包括與適用於治療與代謝相關病症相關聯的疾病、病況或病症的任何醫藥試劑或醫藥組合物的任何組合。本發明的一些實施例包括治療本文所述的疾病、病症、病況或其併發症的方法，所述方法包含向需要所述治療的個體投與治療有效量或劑量的本發明化合物和至少一種選自由以下組成的群組的醫藥試劑磺醯脲類化合物(例如，格列本脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)和業內熟知的其它磺醯脲類化合物)、美格替耐類化合物(meglitinide)(例如，瑞格列奈(repaglinide)、那替格列(nateglinide)和業內熟知的其它美格替耐類化合物)、雙胍類化合物(biguanide)(例如，雙胍類化合物包括苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin)、丁福明(buformin)、和業內熟知的其它雙胍類化合物)、a-葡糖苷酶抑制劑[例如，糖祿(acarbose)、N-(1,3-二羥基-2-丙基)井岡黴醇胺(通用名伏格列波糖(voglibose))、米格列醇(miglitol)、和業內熟知的其它a-葡糖苷酶抑制劑]、過氧化物酶體增長因子-活化受體-Y(即PPAR-Y)激動劑(例如，羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、特撒格列查(tesaglitazar)、尼格列酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516和業內熟知的PPAR-Y激動劑)、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，羅舒伐他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)及其鈉鹽、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿託伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)、皮塔伐他汀(pkavastatin)、BMS的"超級他汀類藥物(S叩erstatin)"、和業內熟知的HMG-CoA還原酶抑制劑)、降膽固醇藥物(例如，貝特類(fibrate)，包括苯扎貝特(bezafibrate)、苄氯貝特(beclobrate)、比尼貝特(binifibrate)、環丙貝特(ciplofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、氯貝丁酯(clofibrate)、氯貝酸(clofibricacid)、依託貝特(etofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、尼可貝特(nicofibrate)、吡貝特(pirifibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、雙貝特(simfibrate)、羥乙茶鹼安妥明(theofibrate)、和業內熟知的貝特類化合物；膽汁酸螯合劑，其包括考來烯胺(cholestyramine)、考來替潑(colestipol)及類似物；和煙酸)、抗血小板劑(例如，阿司匹林(aspirin)和腺苷二磷酸受體拮抗劑，包括氯吡格雷(cl叩idogrel)、噻氯匹定(ticl叩idine)及類似物)、血管緊張素轉化酶抑制劑(例如，卡託普利(captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril);雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril)、咪達普利(imidapril)、貝那普利(benazepril)、西羅普利(c函叩ril)、西拉普利(cilaz叩ril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosin叩ril)、莫維普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quin叩ril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temoc叩ril)、群多普利(trandolapril)、和業內熟知的血管緊張素轉化酶抑制劑)、血管緊張素II受體拮抗劑[例如，氯沙坦(losartan)(和鉀鹽型式)和業內熟知的血管緊張素II受體拮抗劑]和脂聯素、角鯊烯合成抑制劑H列如，(S)-a-[雙[2，2-二甲基-l-氧代丙氧基)甲氧基]膦基]-3-苯氧基苯丁磺酸單鉀鹽(BMS-188494)和業內熟知的角鯊烯合成抑制劑}、及諸如此類。在一些實施例中，本發明方法包括將本發明化合物和醫藥試劑分開投與。在其它實施例中，將本發明化合物和醫藥試劑一起投與。可與本發明化合物結合使用的適宜醫藥試劑包括但不限於胰澱素(amylin)激動劑(例如，普蘭林肽(pramlintide))、胰島素促分泌素(insulinsecretagogue)(例如，GLP-1激動劑；愛伸叮-4(exendin-4);胰島素促生肽(insulinotropin)(NN2211))、二肽基肽酶抑制劑(例如，NVP-DPP-728)、醯基CoA膽固醇乙醯基轉移酶抑制劑(例如，依澤替米貝(Ezetimibe)、愛氟西米(eflucimibe)、及類似化合物)、膽固醇吸收抑制劑(例如，依澤替米貝(Ezetimibe)、帕馬苷(pamaqueside)及類似化合物)、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(例如，CP-529414、JTT-705、CETi-l及類似化合物)、微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑(例如，英普他派(implit叩ide)及類似化合物)、膽固醇調節劑(例如，NO-1886及類似化合物)、膽酸調節劑(例如，GT103-279及類似化合物)、胰島素信號路徑調節劑(諸如蛋白質酪胺酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑)、谷胺醯胺-果糖-6-磷酸氨基轉移酶(GFAT)的非小分子模擬化合物和抑制劑、影響肝葡萄糖產生失調的化合物(諸如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制劑、果糖-l,6-二磷酸酶(F-1,6-BP酶)抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑和磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑、胰島素敏感性增強劑、胰島素分泌增強劑、胃排空抑制劑、02-腎上腺素能拮抗劑和類視黃醇X受體(RXR)激動劑)。根據本發明，所述組合可通過下述方法使用使各活性組份即本發明化合物和醫藥試劑一起或分別與上文所述生理學可接受的載劑、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合併將所述一種或一種以上混合物作為醫藥組合物口服或非口服投與。當本發明化合物或本發明化合物的混合物作為組合療法與另一活性化合物一起投與時，可將治療劑調配為在相同時間或不同時間給藥的單獨醫藥組合物，或者治療劑可作為單一組合物給藥。其它用途本發明的另一目的涉及經放射性標記的化合物，其不僅適用於放射成像而且也適用於活體外和活體內分析，以用於在包括人類的組織樣品中定位和定量RUP3受體並用於通過抑制經放射性標記化合物的結合來識別RUP3受體。本發明的另一目的是開發新穎RUP3受體分析，其中包含所述經放射性標記的化合物。本發明涵蓋經同位素標記的式(I)化合物及其醫藥上可接受的鹽。"經同位素標記"或"經放射性標記"的化合物是那些與本文所揭示化合物相同的化合物，但實際上一或多個原子被具有與自然界中通常所發現的(即天然存在的)原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子替代或取代。可納入本發明化合物中的適合放射性核素包括(但不限於)2H(對於気也寫作D)、3H(對於氚也寫作T)、"C、13C、14C、l3N、15N、150、'70、180、18F、35S、36C1、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、l24I、125I和131I。納入本發明經放射性標記化合物中的放射核素將取決於該經放射性標記化合物的具體應用。例如，對於活體外RUP3受體標記和競爭分析而言，納入^、14C、82Br、125I、131I、或"S的化合物通常將最有用。對於放射成像應用而言，"C、18F、125I、l23I、I24I、131I、75Br、76Br或77Br通常將最有用。應了解，"經放射性標記"或"經標記的化合物"是納入至少一种放射性核素的本發明化合物；在一些實施例中，放射性核素選自由311、14C、125I、"S和"Br組成的群組。本發明的某些經同位素標記的化合物適用於化合物及/或底物組織分布分析中。在某些實施例中，放射性核素3H及/或14C同位素適用於這些研究中。此外，用諸如氘(即211)等較重同位素取代可提供源自較高代謝穩定性的某些治療優勢(例如，活體內半衰期增加或劑量需求降低)且因此在某些情況中可能是較佳的。本發明經同位素標記的化合物一般可通過類似於上述流程和下述實例中所公開的那些程序、通過用經同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑來製備。在下文中將討論適用的其它合成方法。此外，應了解，表示於本發明化合物中的所有原子可以是所述原子最常見的同位素或者是較稀有的放射性同位素或非放射活性同位素。將放射性同位素納入有機化合物中的合成方法可適用於本發明化合物並且己為此項技術所習知。這些合成方法可用於中間化合物或最終化合物，例如，將活性含量的氚納入本發明化合物的合成方法如下所述A.用氚氣的催化還原-此程序通常產生高比活性產物且需要滷化或不飽和前體。B.用硼氫化鈉[SH]還原-此程序相當經濟且需要含有諸如醛、酮、內酯、酯及諸如此類的還原性官能團的前體。C.用氫化鋁鋰[SH]還原-此程序提供的產物幾乎為理論比活性。其也需要含有諸如醛、酮、內酯、酯及諸如此類還原性官能團的前體。D.氚氣暴露標記-此程序包括使含有可交換質子的前體在適當催化劑存在下暴露於氚氣。E.使用碘甲烷[SH]進行N-甲基化-此程序通常用於通過用高比活性碘甲垸(3H)處理適當的前體來製備O-甲基或N-甲基(3H)產物。此方法一般產生較高比活性，諸如約70-90Ci/mmol。經放射性標記的本發明RUP3受體化合物可用於篩分分析以鑑別/評價化合物。概括地說，可評估新合成或鑑別的化合物(即測試化合物)降低"經放射性標記的本發明化合物"與RUP3受體結合的能力。因此，測試化合物與"經放射性標記的本發明化合物"競爭結合RUP3受體的能力與其結合親和力直接相關。經標記的本發明化合物結合到RUP3受體上。在一個實施例中，經標記的化合物具有少於約500pM的IC5。；在另一個實施例中，經標記的化合物具有少於約lOOpM的ICs。；在又一個實施例中，經標記的化合物具有少於約10pM的IC5o;在另一個實施例中，經標記的化合物具有少於約1^M的ICm);在又一個實施例中，經標記的化合物具有少於約0.1的IC5。；在另一個實施例中，經標記的化合物具有少於約O.OlpM的IC5;且在又一個實施例中，經標記的化合物具有少於約0.001mM的ICso。應認識到，本發明方法的步驟不需要實施任何特定次數或以任何特定順序實施。在驗證本發明的以下實例之後，本發明的其它目的、優勢和新穎特徵對於所屬領域的技術人員將變得顯而易見，所述實例僅是說明性的而非限制性的。實例實例l:RUP3激動劑對大鼠中葡萄糖體內平衡的活體內效應一般程序-口服葡萄糖耐受性測試(oGTT)使重約350-375g的雄性斯普拉-道來氏(SpragueDawley)大鼠(Harlan,SanDiego，CA)禁食16小時並隨機分組(n=6)按0.3、3或30mg/kg接受RUP3激動劑。通過飼管針頭經口遞送化合物(p.o.，體積為2mL/kg)。在時刻0時，使用血糖計(Accu-ChekAdvantage,RocheDiagnostics)估測血糖濃度，並將媒劑(20%羥丙基-p-環糊精)或測試化合物投與大鼠。投與測試化合物後30分鐘，再次估測血糖濃度，並以3g/kg的劑量口服向大鼠投與右旋糖。在此時刻之後的30min、60min和120min時測量血糖值。表1顯示對每一測試化合物的葡萄糖偏移的平均抑制百分比，其通過對治療組中的6個動物求取平均值而得。這些結果表明RUP3激動劑4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-甲酸異丙酯[式(1)]在經葡萄糖攻擊後可降低血葡萄糖偏移的平均抑制％化合物劑量(mg/kg)0.33304-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯222470實例2:受體結合分析除本文所述的方法外，另一種用於評價測試化合物的方法是;J定與RUP3受體的結合親和力。這種類型的分析一般需要RUP3受體的經放射性標記的配體。不使用已知的RUP3受體配體和其放射性標記，式(I)化合物可用放射性同位素標記且用於在分析中評價測試化合物對RUP3受體的親和力。可在篩選分析中使用經放射性標記的式(I)RUP3化合物來鑑別/評價化合物。概括地說，可評估新合成或鑑別的化合物(即測試化合物)降低"經放射性標記的式(I)化合物"與RUP3受體結合的能力。因此，與"經放射性標記的式(I)化合物"或經放射性標記的RUP3配體競爭結合至RUP3受體的能力與該測試化合物與RUP3受體的結合親和力直接相關。用於測定RUP3受體結合的分析方案A.RUP3受體製備使經10ng人類RUP3受體和60|ilLipofectamine(每個15-cm培養皿)短暫轉染的293細胞(人類腎臟，ATCC)在培養皿中於培養基更換條件下生長24小時(75%鋪滿)，並且對於每個培養皿用10mlHepes-EDTA緩衝液(20mMHepes+10mMEDTA，pH7.4)將其移出。接著在BeckmanCoulter離心機中以17,000rpm(JA-25.50轉子)離心分離該等細胞20分鐘。接下來使細胞沉澱再懸浮於pH為7.4的20mMHepes+1mMEDTA中，而且用50-ml杜恩斯勻漿機(Douncehomogenizer)使其均勻化並再次離心分離。移除上清液後，將細胞沉澱儲存於-8(TC直到進行結合分析。當用於該分析時，使膜在冰上解凍20分鐘並接著加入10mL培育緩衝液(20mMHepes，1mMMgCl2，100mMNaCl，pH7.4)。隨後攪拌膜以使粗膜沉澱再懸浮並用BrinkmannPT-3100Polytron勻漿機在6檔均化15秒。用BRLBradford蛋白質分析測定膜蛋白質濃度。B.結合分析對於總結合性，將總體積為50|al的經適當稀釋的膜(稀釋於含有50mMTrisHCl(pH7.4)、10mMMgCl2和1mMEDTA的分析緩衝液中；5-50pg蛋白質)加入％孔聚丙烯微量滴定板中，然後添加100^分析緩衝液和50|al經放射性標記的RUP3配體。對於非特異性結合，在加入50iil經放射性標記的RUP3配體前，加入50pl而不是100|il分析緩衝液並再加入50|il的10iaM冷RUP3。然後將板在室溫下培育60-120分鐘。通過使分析板經由具有Brandell96孔板收集機的微量板裝置GF/CUnifilter過濾板過濾來終止結合反應，接著用含0.9%NaCl的50mM冷TrisHCl(pH7.4)進行洗滌。然後，將過濾板底部密封，向每個孔中加入50(alOptiphaseSupermix，將分析板的頂部密封，並用TriluxMicroBeta閃爍計數器對該等板計數。對於化合物競爭研究，不添加lOOial分析緩衝液，而是將100)il經適當稀釋的測試化合物添加到適當的孔中，接著添加50|al經放射性標記的RUP3配體。C.計算起初以1和0.1(aM分析測試化合物且接著在所選定的濃度範圍內分析以便中等劑量可引起對放射性-RUP3配體結合的約50免抑制(即IC5。)。不存在測試化合物(Bo)時的特異性結合是總結合(BT)減去非特異性結合(NSB)的差值，而且類似地，特異性結合(存在測試化合物)(B)是置換結合(displacementbinding)(BD)減去非特異性結合(NSB)的差值。IC50由抑制反應曲線即B/B(^。對測試化合物濃度的logit-log曲線來確定。由Cheng和Prustoff變換方稈計算K;:Ki=IQ0/(l+[L]/KD)其中[L]是分析中所用的經放射性標記RUP3配體的濃度，且Kd是在相同結合條件下獨立測定的經放射性標記RUP3配體的離解常數。實例3:CYP程序使用cDNA表達的人類酶(CYP1A2,2C9，2C19，2D6禾Q3A4)在96孔板微量滴定板中實施P450抑制篩選分析。在含有電子產生系統(葡萄糖-6-磷酸，NADP+和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)的磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中對測試化合物(製備於乙腈中)進行連續稀釋。通過添加與P450特異性螢光底物預混的各P450酶引發酶反應，並在37C下培育一定量時間後通過向該反應混合物中添加乙腈(或對於DBF分析而言為NaOH)終止反應。在Biotek螢光讀數器上測量代謝產物的螢光。將結果表示為相對於對照的抑制百分比(無測試化合物)。由濃度反應曲線估計IC5o值。可用於該分析的P450底物包括二節基螢光素(DBF，對於CYP2C9、2C19禾卩3A4)、3-氰基-7-乙氧基香豆素(CEC，對於CYP1A2)、3-[2-(N,N-二乙基-N-甲基胺基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素(AMMC，對於CYP2D6)、苄基氧基喹啉(BQ)禾口7-苄基氧基-4-三氟甲基香豆素(BFC，對於CYP3A4)。對於4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-甲酸異丙酯而言，針對下述酶所觀測到的IC5。分別為大於約15^M(CYP2C9)、大於約40iiM(1A2)、大於約40^M(2D6)、大於約40pM(3A4)和約10pM(2C19)。數據說明根據測試化合物的ICso值將其分為三類。ICso大於10pM的測試化合物稱為弱抑制劑。如果化合物的IC5o小於l^iM，則其屬於強抑制劑類，且中等抑制劑的IQo介於兩者之間。如果化合物屬於弱抑制劑類(IC5。>約10pM)，則產生藥物-藥物間相互作用的可能性很小。實例4通過以下實例進一步闡述本發明化合物及其合成。提供下列實例以進一步界定本發明，然而，並非將本發明限於這些實例的細節。本文所述化合物根據CSChemDrawUltra7.0.1版命名。在某些情況下使用通用名且應了解，熟悉該項技術者應認識這些通用名。化學性質質子核磁共振。HNMR)譜是在配有4核自動變換探針和z-梯度的VarianMercuryVx-400或配有QNP(Quad核探針)或BBI(寬帶反向探頭)和z-梯度的BrukerAvance-400上記錄。化學位移以百萬份數(ppm)給出，其中以殘餘溶劑信號作為參考。使用下列NMR縮寫s=單峰，d-雙峰，1=三峰，q-四峰，m二多峰，br二寬峰。使用Emyrs合成儀(EmyrsSynthesizer)(PersonalChemistry)進行微波輻照。在矽膠60F254(Merck)上實施薄層色譜法(TLC)，在PK6F矽膠60A1mm板(Whatman)上實施製備型薄層色譜法(prepTLC)，並使用0.063-0.200mm的Kieselge160(Merck)在矽膠柱上實施管柱色譜法。在Buchi旋轉蒸發器上進行真空蒸發。鈀過濾期間使用硅藻土545⑧。LCMSi普:1)PC:HPLC-泵:LC-10ADVT，Shimadzu公司;HPLC系統控制器SCL-10AVT3，Shimadzu公司;UV-探測器:SPD-10AV屍,Shimadzu公司；自動取樣器CTCHTS,PAL,LeapScientific;質譜儀配有TurboIonSpray源的API150EX,AB/MDSSciex;軟體Analyst1.2。2)Mac:HPLC-泵LC-8AV屍，Shimadzu公司；HPLC系統控制器SC1-10AV屍,Shimadzu公司；UV-探測器SPD-1OAV屍，Shimadzu公司；自動取樣器215LiquidHandler,Gilson公司；質譜儀配有TurboIonSpray源的API150EX，AB/MDSSciex，軟體Masschrom1.5.2。實例4.1:製備4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡疲-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-甲酸異丙酯.(方法A)將4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯(6.28g，20.0mmol，其製備參見WO2005/007647)和2-甲基-卩比啶-3-醇(2.73g，25mmol)存於含K2C03(5.5g，40mmol)的無水DMF(20mL)中的溶液加熱至150'C保持2小時。將該反應混合物冷卻至環境溫度，經硅藻土過濾，並在高真空下從濾液中去除溶劑。使殘餘物吸收於乙酸乙酯(75mL)，用lNNaOH(2x50mL)清洗，隨後用水(50mL)和鹽水(50mL)清洗。經MgS04乾燥有機萃取物並去除溶劑。將殘餘物溶解於二乙醚(50mL)中並用lNHCl/二乙醚(4mL)處理。形成黑色沉澱物，從中傾倒出清澈的上清液。向該溶液中添加額外的1NHCl/二乙醚(16mL)，形成白色沉澱物。通過過濾收集此沉澱物，得到白色固體狀4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-甲酸異丙酯的鹽酸鹽(7.42g，88%產率)MSm/z387.2;'HNMR(DMSO-^)58.61(d，1H，/=5.4Hz)，8.28(s，1H)，8.19(d，1H，/=8.2Hz)，7.77(t，1H，/=8.3Hz)，5.33(m，1H)，4.79(m,1H)，3.65(m,2H)，3.35(m，2H)，2.50(s,3H)，2.19(s，1H)，1.96(m,2H)，1.67(m，2H)，1.20(d，6H，J=6.2Hz)。實例4.2:製備4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-甲酸異丙酯.(方法B)步驟A:製備4-氯-5-甲基-6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-嘧啶向2-甲基-吡啶-3-醇(2g，18.32mmol)與4，6-二氯-5-甲基-嘧啶(2.98g，18.32mmol)的混合物中添加DMA(15mL)。將所得溶液在-8'C下攪拌1小時，並一次加入碳酸鉀(2.53g，18.32mmo1)且未檢測到明顯的放熱反應(添加後的溫度為-7.2。C)。使該混合物升至室溫(2小時)，並隨後另外攪拌3小時(反應進度使用LCMS監測)。將粗混合物冷卻至0。C;緩慢加入冷水(3'C，15mL)。將溫度升至16。C，在1/TC下過濾固體且用冷水洗滌3次(3'C，3x15mL)並在5(TC下於真空爐中乾燥24小時。收集固體得到4-氯-5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶(3.5833g，89.5%)。LCMS:236-238(MH)+，200.1，155-1557，119.2.NMR(400MHz，Sppm，DMSO似-8.4(1H，s)，8(1H，dd，J)，7.65(1H，dd，J)，7.35(1H，dd，J),2.42(3H，s)，2.3(3H，s)。步驟B:製備4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯向4-羥基-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯(1.3364g，7.146mmol)與4-氯-5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶(1.683g，7.146mmoi)的混合物中添加THF(8.8mL)。將所得溶液冷卻至0。C，並緩慢加入第三丁醇鉀(1M，於THF中，7.2mL)，將溫度維持在5。C以下。將粗混合物加熱至15。C(3小時)，並使用LCMS監測起始材料的消耗情況。用庚烷稀釋該混合物(16mL)，並濃縮至5mL。添加庚烷(llmL)並過濾鹽且用庚垸洗滌(16mL)。在低壓下去除揮發份以得到粗無色油(2.75g，定量)。LCMS:387(MH)+，218.1，170，128.1.NMR(400MHz，Sppm，DMSO似'8.36(1H，dd，J)，8.23(1H，s)，7.56(1H，dd，J)，7.31(1H，dd，J)，5.32(1H，m)，4.78(1H，sept.，J)，3.65(2H，m)，3.35(2H，m)，2.28(3H，s)，2.17(3H，s)，1.95(2H，m)，1.65(2H，m)，1.19(6H，d，J)。將所述油重新溶解於庚垸(16mL)與異丙醇(4.8mL)的混合物中，緩慢添加HC1(4N，於二氧雜環己烷中，3mL)。將所得混合物加熱至8(TC並保持15分鐘，並隨後冷卻至rC;過濾白色固體，用庚烷洗滌(2x16mL)並在真空爐中於50。C下乾燥24小時。收集所要的化合物(2.3288g，產率77%)。LCMS:387.5(MH)+，218.1,170.1,128.1.NMR(400MHz，5ppm，DMSO8.53(1H，dd，J)，8.17(1H，s)，8.12(1H，dd，J)，7.75(1H，dd，J)，5.35(1H，m)，4.95(1H，sept，J)，3.78(2H，m)，3.42(2H，m)，2,85(3H，s)，2.23(3H，s)，2.05(2H，m)，1,8(2H，m)，1.25(6H，d，J)。實例5:黑素細胞中的RUP3劑量反應方案如Potenza,M.N.和Lerner，M.R.在PigmentCellResearch(第5巻，372-378，1992)中所報導將黑素細胞保持於培養物中並使用電穿孔用RUP3表達載體(pCMV)轉染。在電穿孔後，將經轉染細胞倒平板於96孔板中以供分析。然後使所述細胞生長48小時以同時從電穿孔程序恢復及達到受體最大表達水平。在分析日，用含10nM褪黑素的無血清緩衝液代替細胞上的生長培養基。褪黑素通過黑素細胞中的內源性Gi-偶合GPCR發揮作用以降低細胞內cAMP水平。響應於降低的cAMP水平，黑素細胞將其色素轉移至細胞中心。其淨效應是在600-650nM測量的孔中細胞單層的吸光度讀數明顯降低。在褪黑素中培育l小時後，細胞完全變成色素聚集體。此時採集基線吸光度。隨後將連續稀釋的測試化合物添加至板中且刺激RUP3的化合物使細胞內cAMP水平增高。響應於這些增高的cAMP水平，黑素細胞將其色素轉移回細胞周邊。1小時後，經刺激細胞的色素完全分散。處於分散狀態的細胞單層在600-650nm範圍吸收更多的光。如果所測量的吸光度比基線讀數有所增高，則可定量受體刺激程度並繪製劑量-反應曲線。式(I)所示的化合物4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-甲酸異丙酯在許多不同物種中均是111^3受體的強效激動劑，ECso:2nM(人類)，1nM(狗)，35nM(獼猴)，41nM(小鼠)，和44nM(大鼠)。實例6:4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶小甲酸異丙酯的水溶性測定向lmL玻璃瓶(n=2)中添加過量4-[5-甲基-6-(2-甲基-卩比啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯和100通過微孔超純水系統過濾的水以形成懸浮液。使用VWR微型渦旋器將瓶中內容物混合30秒且隨後進行1分鐘超聲波處理(Branson1510)。將小瓶置於恆溫浴(即，約25。C)中並使之平衡不少於12小時。將所得懸浮液轉移至各配備有一個0.2pm尼龍過濾器(Costar8168)的微量離心管(eppendorftube)中並在14,000rpm下離心IO分鐘。收集各微量離心管中的上清液並以200、400或500的稀釋倍數用HPLC級乙腈稀釋。通過HPLC方法分析每一溶液。作為實例，使用下列HPLC分析測定4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯的水溶性HPLC系統:Waters2795;固定相XterraHMSC18，3.5(im，4.6x50mm;流動相A系統100%去離子-微孔過濾水B系統1.0%NH4OH;C系統100%HPLC級乙腈；梯度A:80%至0%，8分鐘內；B:10%恆定，8分鐘內；C:10%至90%，8分鐘內；流速1.50mL/min;柱溫40°C±5°C;樣品溫度25°C±5°C。光電二極體陣列檢測器帶UV燈的Waters2996:3D數據採集；起始波長210nm;終點波長320nm。處理波長220nm通過比較每一測試溶液的HPLC峰面積與從已知濃度標樣的濃度-峰面積標準曲線獲得的峰面積進行定量。通常，將4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯的標準濃度選擇為落入所用UV檢測儀的濃度-吸光度曲線的線性範圍內。以連續方式稀釋4-[5-甲基-6-(2-甲基-卩比啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯的標準濃度以獲得校準曲線。通過從流動相添加乙腈進行稀釋。以200、400或500的稀釋倍數用乙腈稀釋在過濾測試瓶裝溶液後獲得的各4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯的飽和平衡溶液以達到標準曲線的線性範圍。因此，觀測到4-[5-甲基-6-(2-甲基-卩比啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-甲酸異丙酯的水溶性約為40mg/mL。所屬領域的技術人員將會認識到可對本文所述闡釋性實例進行各種修改、添加、替換和改變而不背離本發明的精神，且因此認為其在本發明的範疇內。上文引用的所有文件均以引用的方式全部併入本文中，包括(但不限於)印刷出版物、及臨時和正規專利申請案。權利要求1、一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。2、一種醫藥組合物，其包含根據權利要求1所述的化合物及醫藥上可接受的載劑。3、一種治療個體代謝相關病症的方法，其包含向所述需要此治療的個體投與治療有效量的根據權利要求1所述的化合物或根據權利要求2所述的醫藥組合物。4、根據權利要求3所述的方法，其中所述代謝相關病症選自由下述組成的群組I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、血脂異常及X綜合症。5、根據權利要求3所述的方法，其中所述代謝相關病症是n型糖尿病。6、根據權利要求3所述的方法，其中所述代謝相關病症是高血糖症。7、根據權利要求3所述的方法，其中所述代謝相關病症是血脂異常。8、根據權利要求3所述的方法，其中所述代謝相關病症是X綜合症。9、一種治療個體肥胖症的方法，其包含向所述需要此治療的個體投與治療有效量的根據權利要求1所述的化合物或根據權利要求2所述的醫藥組合物。10、一種減少個體食物攝取的方法，其包含向所述有需要的個體投與治療有效量的根據權利要求1所述的化合物或根據權利要求2所述的醫藥組合物。11、一種誘導個體飽腹感的方法，其包含向所述有需要的個體投與治療有效量的根據權利要求1所述的化合物或根據權利要求2所述的醫藥組合物。12、一種控制或減少個體重量增加的方法，其包含向所述有需要的個體投與治療有效量的根據權利要求1所述的化合物或根據權利要求2所述的醫藥組合物。13、根據權利要求3到12中任一權利要求所述的方法，其中所述個體為人類。14、一種根據權利要求l所述的化合物的用途，其用於生產用於治療代謝相關病症的藥物。15、一種根據權利要求1所述的化合物的用途，其用於生產用於治療I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、血脂異常或X綜合症的藥物。16、一種根據權利要求1所述的化合物的用途，其用於生產用於治療II型糖尿病的藥物。17、一種根據權利要求1所述的化合物的用途，藥物。18、一種根據權利要求1所述的化合物的用途，藥物。19、一種根據權利要求1所述的化合物的用途，藥物。20、一種根據權利要求1所述的化合物的用途，物。21、一種根據權利要求1所述的化合物的用途，取的藥物。22、一種根據權利要求1所述的化合物的用途，的藥物。23、一種根據權利要求l所述的化合物的用途，其用於生產用於治療高血糖症的其用於生產用於治療血脂異常的其用於生產用於治療X綜合症的其用於生產用於治療肥胖症的藥其用於生產用於減少個體食物攝其用於生產用於誘導個體飽腹感其用於生產用於控制或降低個體重量增加的藥物。24、根據權利要求21到23中任一權利要求所述的用途，其中所述個體為人類。25、根據權利要求1所述的化合物，其用於通過療法治療人體或動物體的方法中。26、根據權利要求1所述的化合物，其用於通過療法治療人體或動物體代謝相關病症的方法中。27、一種生產醫藥組合物的方法，其包含混合根據權利要求1所述的化合物和醫藥上可接受的載劑。全文摘要本發明涉及作為葡萄糖代謝調節劑的4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-甲酸異丙酯、其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。因此，本發明的化合物可用於治療代謝相關病症及其併發症，例如糖尿病和肥胖症。文檔編號C07D401/14GK101263135SQ200680033906公開日2008年9月10日申請日期2006年9月14日優先權日2005年9月16日發明者於爾格·萊曼,羅伯特·M·瓊斯申請人:艾尼納製藥公司