1，5-苯並二氮雜衍生物的製作方法

2023-05-26 09:16:51 2

專利名稱：：1，5-苯並二氮雜衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新型1，5-苯並二氮雜衍生物，及它們的製備方法，及含有它們的藥物組合物及其在藥品中的應用。縮膽囊素(CCK)和促胃液素在結構上與存在於胃腸組織及中樞神經系統中的肽類有關。縮膽囊素包括CCK-33，這是一種神經肽，在其初始分離形式中有33個胺基酸，其羧基端基是八肽硫酸鹽、CCK-8，這也是一種天然存在的神經肽，以及39和12胺基酸的形式。促胃液素以34-、17-和14-胺基酸的形式存在，最低活性鏈段是C-端四肽，Trp-Met-Asp-Phe-NH2(CCK-4)，這是CCK和促胃液素都共有的共同結構單元。CCK和促胃液素是胃腸激素，是神經及外周系統的神經傳遞介質，通過與位於身體各部位的特定受體結合來表現其各自的生物學作用。至少有兩類縮膽囊素受體，分別稱作CCK-A和CCK-B，在外周及中樞神經系統都發現它們存在。現在已經發表了許多CCK和促胃液素受體拮抗劑，用來預防和治療動物界，特別是人類胃腸系統及中樞神經系統CCK有關的和/或促胃液素有關的疾病。美國專利4,988,692敘述了一組作為縮膽囊素拮抗劑的3-醯基氨基1-烷基-5-苯基1，5-苯並二氮雜衍生物。此專利說明書還告訴我們，該化合物對於CCK-A受體的親合力遠大於對CCK-B受體的親合力。目前，我們發現了一組新型3-取代的1，5-苯並二氮雜化合物，它們是有效的及特定的促胃液素和/或CCK拮抗劑，特別是促胃液素和/或CCK在CCK-B受體方面的拮抗劑，它顯示出特別優越的活性分布。因此，本發明提供通式(I)的化合物以及其藥物上可接受的鹽和/或代謝不穩定的酯。式中，R1代表苯基、C3-7環烷基、C7-11橋聯環烷基或C1-6烷基，這裡的烷基可以被羥基、苯基、C1-6烷氧羰基、C3-7環烷基或C7-11橋聯的環烷基取代；R2代表苯基，任選地由選自下例的1或2個取代基取代，這些取代基是滷素、C1-4烷基、C1-4烷基硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CH2)nR4或O(CH2)pR4，這裡R4代表羥基、C1-4烷氧基、CO2R5或NR6R7；n為0或1；p是1～4的整數；R3代表基團AlkNR8R9；R5代表氫或C1-4烷基；R6代表氫或C1-4烷基；R7代表氫、C1-4烷基、醯基、或由1個或幾個羥基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R6與R7一起和與它們相連的氮原子構成飽和的5～7元雜環，該環含有選自氧、硫或氮的另一個雜原子，和/或可以被1個或2個C1-4烷基或羥基取代。R8和R9獨立地代表氫、C1-4烷基或被1個或多個羥基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R8及R9同與它們相連的氮原子一起構成一個5～7元飽和雜環，該雜環可以另含有一個選自氧、硫或氮的雜原子，和/或者可被1個或2個C1-4烷基或羥基取代；Alk代表一個直鏈或支鏈的C2-6亞烷基鏈，任選地被一個羥基取代。R10代表氫或一個滷原子；m是0、1或2；X是氧或NH；應該意識到，式(I)的化合物至少具有1個非對稱碳原子(即佔據二氮雜環3-位置的碳原子)，因此，本發明的化合物包括全部立體異構體及其混合物，包括外消旋物。在式(I)的化合物中，當「烷基」一詞用作是取代基或取代基的一部分時，意味著這個基團可是直鏈的或支鏈的。因此，C1-6烷基就包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基等。對於基團R1來說，C3-7環烷基一詞作為基團或基團的一部分，指的是一種單環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。C7-11橋聯環烷基一詞指的是像金剛烷基、降冰片烷基或降冰片烯基等。對於基團R5、R6、R7、R8及R9，C1-4烷基一詞包括3～4環烷基(如環丙基或環丁基)以及如上所定義的直鏈或支鏈烷基。在通式(I)化合物的定義中，滷素可以代表氟、氯、溴或碘取代基。當R2是一個被單取代基取代的苯基時，可以位於鄰位，或更好位於間位或對位。當基團R6及R7與氮原子一起代表一個飽和雜環基時，適當基團的例子包括嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、4，4-二甲基哌啶基以及吡咯烷基。當R6和R7都是烷基時，它們一般是相同的，例如甲基。當R7代表醯基時，它可以是例如C1-6烷醯基，如甲醯基或乙醯基。當Alk代表一個直鏈或支鏈C2-6亞烷基鏈時，這種基團的例子包括亞乙基、2-甲基亞乙基、亞丙基、亞丁基、1，5-亞戊基或1，6-亞己基。當Alk代表一個被羥基取代的C2-6亞烷基鏈時，這種鏈的例子包括被羥甲基任選取代的亞乙基或亞丙基，如2羥基甲基-亞乙基。當R8和R9與它們所連接的氮原子一起代表一個雜環基時，適當基團的例子包括嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、六亞甲基亞氨、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。當R8和R9獨立代表C1-4烷基時，這樣基團的例子包括甲基或乙基。當R10為滷素時，最好為氯或氟。當m為1或2時，滷原子(如氯或氟)最好在7和/或8位。當R1代表一個由羥基取代的烷基時，最好是由羥基取代的C3-6烷基。這樣基團的例子包括2-羥基丙基、2-羥基-3-甲基丁基和2-羥基-3，3-二甲基丁基，其中特別優選2-羥基-3-甲基丁基和2-羥基-3，3-二甲基丁基。當R1代表由C3-7環烷基取代的烷基時，它最好是一個C1-3烷基，如被C3-7環烷基(如環戊基、或環己基)取代的甲基、乙基或1-甲基乙基。當R1是一個橋聯C7-11環烷基時，比如可以是一個金剛烷基，如1-金剛烷基或2-金剛烷基或2-降冰片烷基。當R1是一個由橋聯的C7-11環烷基取代的烷基時，它最好是被橋聯的C7-11環烷基取代的乙基或更特別的是甲基。適當的橋聯環烷基的例子包括金剛烷基，如1-金剛烷基或2-金剛烷基、2-降冰片烷基或5-降冰片烯基。R1最好是1-金剛烷基甲基。當R1是苯基取代烷基時，它可以比如是苄基或苯乙基。當R1是一個由烷氧羰基取代的烷基時，它最好是由烷氧羰基取代的甲基，如甲氧羰基或叔丁氧羰基。適當的R1的例子包括苯基、金剛烷基、降冰片烷基、苯乙基、C4-6烷基如正丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基，C3-6羥烷基如2-羥丙基、2-羥基-3-甲基丁基、2-羥基-3，3-二甲基丁基、由C7-10橋聯環烷基取代的C1-2烷基，如2-降冰片烷基甲基、5-降冰片烯基甲基、2-金剛烷基甲基、2-金剛烷基乙基、2-(1-金剛烷基)乙基、1-金剛烷基甲基、烷氧羰基烷基如甲氧羰基甲基或叔丁氧羰基甲基、環己基甲基或2-環戊基乙基等。R1一般代表苯基、環己基甲基、3-甲基丁基或1-金剛烷基甲基，更特定的是3-甲基丁基或1-金剛烷基甲基。適當的R2基的例子包括苯基或被1個或2個選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基或硫甲基等基團取代的苯基。R2一般是苯基或者在間位或對位被選自氟、氧、溴、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基或甲硫基的單取代基取代的苯基。R2最好代表苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基，更特定的為苯基。基團X一般代表NH。基團Alk一般代表亞乙基、亞丙基或2-羥基甲基亞乙基。基團NR8R9一般代表氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或六亞甲基亞氨基。R10一般代表氟或氯或特別是氫。適當的R3基團的例子包括嗎啉基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基、氨基丙基、2-羥甲基-2-氨基乙基或六亞甲基亞氨基乙基。R3一般代表嗎啉基乙基、哌啶基乙基、吡咯烷基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基或2-羥甲基-2-氨基乙基或六亞甲基亞氨基乙基。R3最好代表嗎啉基乙基。適當的式(I)化合物的例子是式中R1代表1-金剛烷基甲基、R3代表嗎啉基乙基、X代表NH而R10代表氫。優選的一組式(I)化合物包括式中R1是1-金剛烷基甲基、R2是被滷素如氟或溴任選取代的苯基、R3代表2-(4-嗎啉基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(1-吡咯烷基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、2-羥甲基-2-氨基乙基、3-氨基丙基，X是NH而R10為氫或氟，m等於1。進一步優選的一組式(I)化合物包括式中R1是3-甲基丁基、R2是被甲基、甲氧基、氯、溴、氟、三氟甲基、羥基或甲氧基任選取代的苯基、R3是2-(二甲基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基或2-(4-嗎啉基)乙基、X是NH、R10是氫或氟以及m等於1。式中R1是環己基甲基、R2是苯基或3-甲基苯基、R3是2-(二乙基氨基)乙基或2-(4-嗎啉基)乙基、X是NH以及R10是氫代表本發明進一步優選的一組化合物。按照本發明的另一組優選化合物包括式中R1是苯基、R2是被甲基、氟或3-甲硫基任選取代的苯基、R3是2-(1-六亞甲基亞氨基)乙基、X是NH而R10是氫。優選的本發明化合物包括N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-氟苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯並脲；N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-羥基苯基)脲；N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-N′-(4-氟苯基)脲；N-[(1-金剛烷基甲基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基)甲基-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[3-羥基-2(R)-氨基丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲鹽酸鹽；N-[1-(1-環己基)甲基-2，4-二氧代-5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-嗎啉代)-乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(3-甲基-1-丁基)]-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-氯苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-三氟甲基)苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[2，4-二氧代-1-[2-(六亞甲基亞氨基)乙基]-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基}-N′-(3-甲苯基)脲；以及它們的對映體和生理可接受的鹽。特別優選的本發明化合物是(-)[1-(1-金剛烷基甲基)]-2，4-二氧代-5-[2-(N-嗎啉基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基}-N′-苯基脲及其生理可接受的鹽。通式(I)化合物藥物可接受的鹽包括由比如藥物可接受的無機酸或有機酸形成的一般的鹽以及季銨的鹽加合鹽。適當的鹽的例子包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、富馬酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、羥基乙酸鹽(glycolic)、甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯基乙酸鹽、穀氨酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽等。另外一些酸，如草酸，雖然其自身並不是藥物可接受的，但是在製備用作得到本發明化合物及其藥物可接受的鹽的中間體使用的鹽時是可以使用的。式中R5代表氫的式(I)化合物可以與適當的陽離子形成藥物可接受的鹽。適當的藥物可接受陽離子包括鹼金屬(如鈉或鉀)及鹼土金屬(如鈣或鎂)陽離子。也可以與有機鹼比如N-甲基葡萄糖胺形成鹽。本發明也包括了式中R5代表氫的式(I)化合物的代謝不穩定的酯。這樣代謝不穩定的酯的例子包括C1-4烷基酯，比如甲基或乙基酯、取代或未取代的氨基烷基酯(如氨乙基酯、2-(N，N-二乙基氨基)乙基酯或2-(4-嗎啉代)乙基酯)或醯氧基烷基酯如醯氧基甲基酯或1-醯氧基乙基酯(如特戊醯氧甲酯、1-特戊醯氧乙酯、乙醯氧基甲酯、1-乙醯氧基乙酯、1-甲氧基-1-甲基乙醯氧基乙酯、1-苯甲醯氧基乙酯、異丙氧基甲醯氧基甲酯、1-異丙氧基甲醯氧基乙酯、環己基甲醯氧基甲酯、1-環己基甲醯氧基乙酯、環己基氧甲醯氧基甲酯、1-環己基氧甲醯氧基乙酯、1-(4-四氫吡喃氧甲醯氧基乙酯或1-(4-四氫吡喃基甲醯氧基)乙酯。式(I)的化合物及其鹽和代謝不穩定的酯可以形成溶劑化物如水合物，而且本發明包括了這樣的溶劑化物。本發明的化合物是促胃液素和/或CCK，特別是促胃液素和/或在CCK-B受體上的CCK的有效而特異的拮抗劑。正如通過本發明化合物能夠在分離了迴腸縱向肌層叢的豚鼠中在CCK-A拮抗劑存在下抑制CCK-4的收縮作用，表明本發明化合物是CCK，特別是在CCK-B受體上的拮抗劑。正如本發明化合物能夠抑制在分離了迴腸縱肌層叢的豚鼠中CCK-8的收縮活性所表明，也發現該化合物對CCK-A受體比對促胃液素和/或CCK-B受體有弱得多的活性。K-HBuchheit等人在Nauyn-Schmeideberg′sArch.Pharmacol，(1985)，329p36～41以及V.L.Lucaites等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，(1991)，256，695～703中都敘述了分離迴腸縱肌層叢豚鼠的製備和使用方法。正如本發明化合物能夠抑制分離胃黏膜鼠的五肽促胃酸激素所刺激的胃酸分泌(這個操作方法已由J.J.Reeves和R.Stables在Br.J.Pharmac.，1985，86，p.677～684中敘述)所表明，它也顯示出是促胃液素的拮抗劑。用G.DalForno等人在J.Pharmcol.ExpTher.261，1056～1063，1992中所述的CCK受體結合試驗也證實了本發明化合物對CCK-B受體的親合力大於對CCK-A受體的親合力。因此，本發明化合物可用來治療和/或預防哺乳類，特別是人類的那些改變促胃液素或CCK的作用會帶來治療效果的那些疾病。所以本發明化合物可用來治療涉及CCK和/或促胃液素的中樞神經系統疾病。比如焦慮症，包括驚恐症、廣場恐怖症、社會恐怖症、單純恐怖症、強迫觀念與行為症狀、愈後緊張症和一般性焦慮症、遲發性運動障礙、抑鬱症、帕金森氏病症或精神病。本發明的化合物也可用來治療胃腸疾病，特別是那些降低胃酸性有利的那些疾病。這樣的疾病包括消化道潰瘍、反射性食管炎和ZollingerEllison綜合症。它們也可用來治療一些胃腸疾病，如應激性腸道綜合症、胰分泌過量、急性胰腺炎、動力性疾病、竇G細胞增生、底黏膜增生或胃腸腫瘤。它們也可用來治療藥物依賴或濫用物質及戒除藥物的依賴性、GillesdelaTourette氏綜合症或食慾調節系統機能障礙；以及治療某些肺部腫瘤、下食道腫瘤、胰、胃、腸和結腸腫瘤。本發明化合物也可用來直接誘發止痛或強化有藥物或無藥物器械止痛，以及感覺或者疼感喪失。也發現本發明的化合物在通常的藥理學試驗中顯示出抗焦慮活性。比如在用老鼠進行黑白盒測試和狨恐嚇測試中。因此，本發明提供一種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，用來治療特別是用於人的藥物。按照本發明的另一側面，是提供式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽或溶劑化物在製造用來治療那些改變促胃液素和/或CCK的作用就有療效的疾病時使用的藥物方面的用途。按照本發明的又一側面，我們提供一種治療哺乳類，包括人的方法，特別是治療那些改變促胃液素和/或CCK的作用就有療效的那些疾病的方法，這些方法包括向患者投入有效數量的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物。本領域的專業人員將會理解，本文所指的治療會擴展到預防及治療某種確定的疾病或症狀。進一步還要理解，用於治療所需本發明化合物的數量將根據要治療的疾病的種類及患者的年齡和條件而變化，最終還是要看醫生的意見。不過在一般情況下，成人治療所用的劑量在0.01～2000毫克/日，比如0.01～500毫克/日。一般可以用一個單劑量來表示所需劑量，也可以按適當的間隔分成幾次服用，比如分成一天2次、3次、4次或更多次數的劑量。由於本發明的化合物拮抗動物體內CCK的功能，它們也可以用作食品添加劑，以每天大約1毫克/千克～10毫克/千克的劑量增加動物的進食量。在用於治療時，雖然本發明的化合物可以以原始的化學狀態給藥，但最好它是作為藥物配方中的一種活性成分。因此，本發明進一步提出了包括式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，以及一種或多種藥物可接受的載體，必要時還有其它治療和/或預防成分的藥物配方。該載體必須是「可接受的」意味著要與配方的其它成分相容，而且對它們的接受者是無害的。本發明的組合物包括呈特定配方用於口服、頰部給藥、腸外給藥、植入給藥或直腸給藥的製劑。優選口服給藥。用於口服給藥的片劑和膠囊可含有賦形劑，如粘合劑(比如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、羥丙基纖維素、澱粉漿或聚乙烯基吡咯烷酮)、填料(比如乳糖、蔗糖、微晶纖維素、玉米澱粉、磷酸鈣或山梨糖醇)、潤滑劑(如加氫植物油、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化矽)、崩解劑(如馬鈴薯澱粉或澱粉甘醇酸鈉)或溼潤劑(如月桂基硫酸鈉)。可以按照先有技術中已知的方法給片劑加上塗層。口服液體製劑可以呈比如水懸浮液或油懸浮液狀、溶液乳液狀、糖漿或酏劑狀，或也可以以口服滴劑或乾產品狀存在，在使用前用水或其它適宜的載體配成製劑。這樣的製劑可含有普通的添加劑，比如懸浮劑(如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或食用加氫油脂)、乳化劑(如卵磷脂、單油酸山梨聚糖酯或阿拉伯樹膠)、非水賦形劑(可以包括食用油，比如杏仁油、精餾椰子油、油脂、丙二醇或乙醇)以及防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。該組合物也可配合成栓劑，比如含有普通的栓劑基料，如可可脂或其它甘油酯。對於頰部給藥，本組合物可採取按普通方法配合的片劑或錠劑的形式。按照本發明的組合物可以配方成為通過注射或連續灌注進行腸道外給藥。注射用配方可以以單位劑量的形式存在於預先裝藥的注射器中，管形瓶或安瓿中，也可與加入的防腐劑一起裝在多劑量容器中。該組合物可以採取如懸浮液、溶液、油中乳液或水載體等形式，也可以含有配方劑如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以呈粉末狀，這可以通過冷凍乾燥而製得，用適當的載體，如消毒無熱源水配成製劑後使用。按照本發明的組合物也可以配方成為緩釋型製劑，這種長效配方可以通過植入(比如植入皮下或肌內)或肌內注射來給藥。比如，本發明的組合物可以用適當的聚合或疏水材料(比如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂配方，或配合成為略溶衍生物，比如成為略溶的鹽類。按照本發明的組合物可含有0.1～99％的活性組分，一般片劑和膠囊為30～95％、液體製劑為3～50％。通式(I)的化合物及其鹽可通過下文中簡述的一般方法進行製備。在下面的敘述中，除非另有說明，基團R1～R10都如對通式(I)的化合物所定義。按照第一種通用方法(A)，可以通過將式中Y代表NHCOR11基團，(這裡R11是一種任選取代的苯氧基或1-咪唑基)的式(II)化合物與式(III)的胺，任選地在鹼(如叔胺，像三乙基胺)存在下反應，製備出式中X是NH的式(I)化合物。H2NR2(III)此反應一般在適當的溶劑中如滷代烴(如二氯甲烷)或醚(如四氫呋喃)或醯胺(如任選地N，N-二甲基甲醯胺)中，在室溫至溶劑的回流溫度之間進行。在方法(A)的一個特定情況下，當Y是NHCOR11基而R11是1-咪唑基時，可以就地形成式(II)的醯基咪唑，在這種情況下，式(III)的胺將在前述條件下，在羰基二咪唑存在下與式(IV)的化合物混合。對於方法A，當Y是NHCOR11基，而R11是一個任選被取代的苯氧基時，與伯胺(III)的反應最好在鹼如叔胺(如三乙基胺)存在下進行。可以在如吡啶的鹼存在下，通過與相應任選取代的氯甲酸苯酯反應，從伯胺(IV)製備式中R11為任選取代的苯氧基的式(II)化合物。此反應在0～50℃，在滷代烴(如二氯甲烷)之類的溶劑中進行。可以在0～80℃之間的溫度下(一般在室溫下)，在滷代烴(如二氯甲烷)或醚(如四氫呋喃)之類的適當溶劑存在下，通過式(IV)的化合物與羰基二咪唑反應，製備式中R11為1-咪唑基的式(II)化合物。按照另一種通用方法(B)，可通過式(IV)的化合物與式(V)的異氰酸酯或式(VI)的醯氯反應製備式(I)的化合物。O＝C＝N-R2(V)CICO(X)R2(VI)此反應一般在如滷代烴(如二氯甲烷)、醚(如四氫呋哺)或腈(如乙腈)或它們的混合物之類的適當溶劑存在下，在0～80℃的溫度下進行。通過還原式(VII)的化合物可製備式(IV)的化合物式中R3a代表如式(I)中所定義的R3基團。式(VII)的化合物通過與鋅和醋酸反應可被還原為式(IV)的化合物。此反應在0～50℃的溫度下進行。也可以在甲醇之類的溶劑中，用碳載鈀及甲酸銨進行此還原反應。可以在醚(如四氫呋喃)或酯(如醋酸乙酯)之類的適當溶劑中，通過鄰亞苯基二胺(VIII)與二酸的醯氯(IX)反應製備式(VII)的化合物。式(VIII)的化合物既是已知的化合物，或也可用相似的方法製備。比如可通過胺(X)的烷基化來製備式(VIII)的化合物。比如，必要時可在碘化鈉存在下，在N，N-二甲基甲醯胺之類的溶劑存在下，使胺(X)與式中L是如氯、溴之類的離去基的化合物R1L反應。也可以按另外方式引入R1基，這時在標準還原烷基化條件下，胺(X)與適當的醛反應。式(III)、(V)和(VI)的化合物一般是已知的化合物，可按照製備這些已知化合物所用的方法進行製備。按照又一種方法(C)，可以通過式(XI)的化合物與烷基化試劑R8R9NAlkL(其中L是一個離去基，如滷素)反應來製備式(I)的化合物。一般在鹼金屬碳酸鹽(如K2CO3)或NaH之類的強鹼存在下，在N，N-二甲基甲醯胺之類的質子惰性溶劑中進行此方法。通過在上述由胺(IV)製備式(I)化合物所用的條件下，與異氰酸酯(V)或醯氯(VI)反應，可以由式中R1、R10及m如式(I)中所定義，而R3a是一個氫原子或氮保護基的胺(XII)製備式(XI)的化合物，然後如有必要再除去氮保護基R3a。由式中R3a是氮保護基(如苄基或對甲氧苄基)的式(VII)化合物可製備式(XII)的化合物。因此，可以在甲酸銨存在下，用碳載鈀來還原式(VII)的化合物，得到式中R3a代表一個氫原子的所需式(XII)化合物。也可以通過還原式中R3a是氮保護基的式(VII)化合物，然後如果需要再用普通的方法除去所述R3a氮保護基來製備所需的式(XII)化合物。比如可以用鋅和醋酸來還原腙，如果需要，隨後通過氫解或與硝酸鈰銨反應來除去氮保護基，式中R3a為氫的式(VIII)或式(XI)的胺是已知的化合物，或可以從相應的硝基衍生物(XIII)或(XIV)來製備。硝基化合物(XIII)或(XIV)與Na2S2O4反應得到相應的伯胺，然後將其用普通的方法烷基化得到需要的二胺(VIII)。可以用標準的操作程序，比如說用氫和鈀催化劑進行氫解的方法除去N-苄氧基羰基保護基，從式(XV)的化合物製備式中R3a為氫的式(XII)化合物可以用適當的酸如鹽酸處理化合物(XVI)來製備式(XV)的化合物可以通過被保護的二胺(XVII)在二環己基甲醯亞胺存在下與酸(XVIII)反應製備式(XVI)的化合物。可通過標準操作程序，從相應的硝基衍生物(XIII)製備被保護的二胺(XVII)。比如，可通過與Na2S2O4反應來還原該硝基，通過標準的操作程序將得到的胺轉變為相應的N-叔丁氧羧基衍生物。按照另一個方法(D)，可通過讓式中R1、R2、R10、m和Alk都有如式(I)的定義，而L是離去基的式(XIX)化合物與式中R8a和/或R9b的定義分別與R8和R9相同，或者它們每個獨立地表示一個如芳甲基(如苄基或對甲氧苄基)的氮保護基的胺R8aR9bNH反應，然後在必要時除去任何所述的氮保護基，來製備式(I)的化合物。此反應可在有或無任何附加的溶劑(如四氫呋喃之類的醚)存在下進行。離去基L一般是如氯、溴或碘的滷原子，或者是烷基磺醯氧基(如甲烷磺醯氧基)或芳基磺醯氧基(如苯磺醯氧基)之類的磺醯氧基。可以用普通的方法比如加氫分解來除去氮保護基R8a或R9b。可以用普通的操作程序由式中L代表羥基的式(XIX)相應化合物製備式(XIX)的化合物。比如，在有機季鹼存在下，使相應的羥基化合物與適當的烷基-或芳基磺醯氯反應來製備式中L是磺醯氧基的式(XIX)化合物。用將羥基轉化為滷素衍生物的標準操作程序，可以以相應的羥基化合物製備L是滷原子的式(XIX)化合物。比如用四溴化碳和三苯基膦處理相應的羥基化合物，可以製備式中L是溴的式(XIX)化合物。通過與二醯氯(IX)反應，然後再還原如此形成的腙，以得到式中R3a是羥烷基或基被保護衍生物的胺(XII)，就可以由式中R3a是被保護羥烷基的相應的胺(VIII)製備式中L是羥基的式(XIX)化合物。得到的胺(XII)與異氰酸酯(V)或醯氯(VI)反應，得到所需的式中L是羥基的化合物(XIX)。按照又一個方法(E)，用普通的技術可以將一種式(I)的化合物轉化為另一種式(I)的化合物。比如，通過普通的方法(如與碘化鋁反應)可以由式中R2為甲氧基取代苯基的化合物製備式中R2是羥基取代苯基的式(I)化合物。通過對式中R2是烷氧羰基取代苯基的相應式(I)化合物進行水解可以製備式中R2是羧基取代苯基的類似式(I)化合物。在上述的各種方法中，中間體II、III、V和VI中的R1、R2和R3基團可以是如在式(I)中所定義的基團，或者是可以轉化成這些基團的基團。通過普通的方法由相應的羧酸可以製備出式(I)化合物的代謝不穩定的酯。通過普通的方法可以製備式(I)化合物的酸加合鹽。比如，可以用需要的酸，一般在烷基醇類溶劑存在下處理式(I)的化合物，得到所需鹽的溶液，然後用普通的方法將其分離。式(I)化合物含有至少1個不對稱碳原子，這就是NHCOXR2基團與二氮雜環相連的那個環上的碳原子。通過用普通的操作方法(比如手性HPLC)來分離外消旋化合物就可以得到特定的式(I)化合物的對映體。另外也可以用前面敘述過的由式(IV)的化合物製備本發明化合物的方法，由式(IV)化合物的適當的對映體來製備特定的式(I)化合物的對映體。特定的式(IV)化合物對映體可通過普通的方法製備。比如，用光學活性試劑(如苯基丙氨酸或苯乙醇酸的衍生物)可以與外消旋胺(IV)反應，可用普通的方法分離得到的非對映異構體。下面的非限定性實施例用來說明本發明。在「製備」和「實施例」部分，除非另有說明，熔點(m.p.)是用Buchi熔點測量儀測定的，而且是未加校正的。所有0溫度指的是0℃。紅外光譜是在氯仿-d1溶液中用FT-IR光譜儀測定的。質子核磁共振(1H-NMR)光譜是在300MHz作為在氯仿-d1溶液來記錄的。化學位移以距作為內標的Me4Si向弱場向以ppm表示，並分為單重態(s)、雙重態(d)、雙重雙重態(dd)或多重態(m)。柱色譜在二氧化矽凝膠(MerckAGDarmstadt，Germany)上進行。溶液用無水硫酸鈉乾燥。「Petrol」(汽油)表示沸點40～60℃的石油醚。二氯甲烷在氫化鈣上再蒸餾，四氫呋喃在鈉上再蒸餾，乙醚用鈉再蒸餾而乙酸乙酯用活化分子篩乾燥。在文中使用了如下縮寫EA＝酯酸乙酯，CH＝環己烷，P＝40～60℃石油醚，THF＝四氫呋喃，DCM＝二氯甲烷，EE＝乙醚，DMF＝N，N-二甲基甲醯胺，TIc表示二氧化矽板上薄層色譜。除非另有說明，所有化合物都指的是外消旋混合物。中間體1N-(4-甲氧基苯基甲基)-2-硝基苯胺在氮氣氣氛下，將20克1-氟-2-硝基苯與18.52毫升的4-甲氧基苄胺在100毫升無水四氫呋喃中於23℃攪拌18小時。然後過濾該混合物，並真空濃縮有機層成為油狀物。加入50毫升乙醇，並分離出固體。在過濾後，得到16.35克橙色固體標題化合物。真空下濃縮過濾液，並用10毫升乙醇再次處理殘留物，又得到7.9克標題化合物。M.p.81-2°T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.55.中間體2N-(4-甲氧基苯基甲基)-1，2-二苯基二胺將96.95克K2CO3和80.96克NaHSO4加到24克的中間體1在500毫升95％的乙醇和500毫升水的懸浮液中。在23℃下攪拌此混合物1小時，然後用150毫升濃鹽酸酸化至pH＝3。在真空下濃縮該混合物至一半體積，用900毫升10％的NaOH鹼化殘液至pH＝10。用1200毫升醋酸乙酯萃取該混合物。用600毫升鹽水洗滌有機層，乾燥並在真空下濃縮至棕色固體。用二乙基醚研製此物質，得到17.7克灰棕色固體標題化合物。M.p.91-2°T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.22.中間體3N-(4-甲氧基苯基甲基)-N′-(3-甲基-1-丁基)-1，2-亞苯基二胺在氮氣氣氛下在19.5克中間體2與12.8克NaI在400毫升DMF中的溶液裡加入10.68毫升的溴化-3-甲基丁烷。在氮氣氣氛下將該溶液加熱到80℃4小時，然後冷至室溫，用300毫升水稀釋並用2×700毫升二乙基醚萃取。合併有機萃取液用1000毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮至油狀物，用閃色譜(用CH-EA洗脫)提純，得到14.0克黃色油狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(9∶1)，Rf0.42.IR1610和1601(C＝C)cm-1；1H-NMR7.31(d)；6.89(d)；6.84-6.74(m)；4.22(s)；3.81(s)；3.10(t)；1.75(m)；1.6-1.5(m)；0.94(d).中間體42，4-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-1-(3-甲基-1-丁基)-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在氮氣氣氛下，將14.0克中間體3及13.8克2-苯基腙基丙二醯氯依次溶於100毫升THF中，然後滴加到裝有100毫升THF的燒瓶中。在滴加完成後，將溶液加熱到50℃2小時。在真空下濃縮該溶液，並用二乙基醚研製殘留物，得到8.9克黃色固體標題化合物，在真空下濃縮過濾液，用閃色譜(用CH-EA8∶2洗脫)，又得到6.35克標題化合物。m.p.189-191°T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.30。中間體53-氨基-2，4-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在15.25克中間體在150毫升醋酸的懸浮液中加入15.8克鋅粉。將該混合物加熱到40℃2小時，傾析除去鋅粉。用2000毫升10％的NaOH溶液鹼化過濾液至pH＝10，再用2000毫升醋酸乙酯萃取該混合物。合併萃取液，用1000毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮至油狀物，用閃色譜(用EA洗脫)提純該油狀物，得到8.24克白色固體標題化合物。m.p.115-6°T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.25。中間體63-氨基-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在3.0克中間體5於90毫升乙腈和10毫升水的溶液中加入17.45克硝酸鈰(IV)銨。在23℃下攪拌該溶液36小時，然後在真空下濃縮至漿狀固體。用150毫升10％NaOH溶液稀釋此物質，在23℃下攪拌30分鐘，然後過濾掉無機鹽。用4×100毫升醋酸乙酯萃取該水溶液。然後合併有機萃取液並用300毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮，得到油狀物，用閃色譜(用DCM-MeOH95∶5洗脫)提純該油狀物，得到0.6克白色固體標題化合物。M.p.148-150°T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.20。中間體7N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在氮氣氣氛下，在0.4克中間體6於5毫升無水二氯甲烷的溶液中加入0.183毫升異氰酸苯酯。在23℃攪拌該混合物30分鐘，然後在真空下濃縮。用二乙基醚研製殘液得到0.478克白色固體標題化合物。M.p.249-250°，T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.38。中間體8N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲在氮氣氣氛下，在0.19克中間體6於5毫升無水二氯甲烷的溶液中加入0.1毫升4-甲氧基苯基異氰酸酯。在23℃攪拌該混合物30分鐘，然後在真空下濃縮。用二乙基醚研製殘液，得到0.197克白色固體標題化合物。M.p.150-152°，T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.78。中間體9N-[2，4-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在0.05克中間體5於1毫升乙腈的溶液中加入0.017毫升異氰酸苯酯。在23℃攪拌混合物30分鐘，然後過濾得到0.062克白色固體標題化合物。M.p.206-8°，T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.40。中間體101-(3-甲基-1-丁基)氨基-2-硝基苯在氮氣氣氛下，在23℃，在2.4克2-氟硝基苯於20毫升THF溶液中滴加1.5克氨基-3-甲基丁烷於20毫升THF中的溶液。在23℃攪拌此混合物3小時，然後回流加熱1.5小時。使混合物冷卻到23℃，然後在真空下濃縮得到一種粗化合物，再在二氧化矽凝膠上用CH-EA9/1為洗脫液對該化合物進行閃色譜提純，得到2.12克黃色油狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(8/2)，Rf0.79，IR3383(NH)；1620(C＝C)cm-1。中間體112-(3-甲基-1-丁基)氨基苯胺在2.12克中間體10在30毫升乙醇和70毫升水的混合物中加入9.1克K2CO3和8克NaHSO4在50毫升水中的溶液。在23℃將該混合物攪拌1小時，然後用濃鹽酸酸化至pH＝3。再用10％NaOH溶液鹼化該混合物至pH＝10，用2×100毫升醋酸乙酯萃取；合併萃取液用150毫升鹽水洗滌，在真空下濃縮，得到1.8克棕色標題化合物。T.I.c.CH-EA(8/2)，Rf0.36，IR3420(NH)；1620(C＝C)cm-1。中間體12N-(2，2-二甲基乙氧基羰基)-N′-(3-甲基-1-丁基)-1，2-亞苯基二胺在3克中間體11於50毫升THF/40毫升水的溶液中加入2.44克連二碳酸二叔丁酯和1.42克NaHCO3。在30℃將該混合物攪拌1.5小時，並在真空下濃縮。用150毫升醋酸乙酯稀釋殘液，並用50毫升水和50毫升鹽水洗滌。乾燥有機層，在真空下濃縮至油狀物，用閃色譜(用CH/EA9/1洗脫)提純該油狀物，得到3.1克蠟狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(9∶1)，Rf0.37，IR3420(NH)；1722-1697(C＝O)cm-1。中間體13N-(2，2-二甲基乙氧基羰基)-N′-[2-(1-苄基氧羰基氨基-1-乙氧基羰基)-2-氧代乙基]-N′-(3-甲基-1-丁基)-1，2-亞苯基二胺在0.90克苄氧羰基氨基丙二酸單乙酯於40毫升醋酸乙酯的溶液中加入0.76克N，N′-二環己基碳化二亞胺和0.55克1-羥基苯並三唑水合物。完成添加後，在20℃下攪拌該混合物1小時，然後加入0.88克的中間體12在20毫升醋酸乙酯中的溶液，繼續攪拌2小時。然後在回流下加熱反應混合物4小時，並在20℃下放置20小時，過濾並用50毫升水及50毫升鹽水洗滌。乾燥有機層，在真空下濃縮，並用閃色譜(用CH/EA9/1洗脫)提純殘留物，得到0.64克油狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.33，IR3500-3300(NH)；1726-1672(C＝O)cm-1。中間體141-(3-甲基-1-丁基)-3-苄氧羰基氨基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在0.64克中間體13於15毫升乙醇中的懸浮液裡加入5毫升濃鹽酸。在23℃下攪拌該混合物2小時，用醋酸乙酯稀釋，再用水洗滌並乾燥，在真空下濃縮成0.49克油狀物，用閃色譜洗脫，提純該油狀物，得到0.23克白色泡沫狀標題化合物。T.I.c.EA-CH1∶1，Rf0.59，IR3431，3256(NH)；1734，1717(C＝O)cm-1。中間體155-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-(3-甲基-1-丁基)-3-苄氧羰基氨基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在回流下攪拌0.22克中間體14和0.24克K2CO3在30毫升丙酮/1毫升水中的溶液6小時。在真空下濃縮此溶液，用150毫升醋酸乙酯稀釋殘液並用50毫升水和50毫升鹽水洗滌。乾燥有機層並在真空下濃縮成為油狀物，用閃色譜(用EA-MeOH9∶1洗脫)提純該油狀物，得到0.194克標題化合物。T.I.c.EA-CH(3∶1)，Rf＝0.23，IR3400(NH)；1697-1668(C＝O)cm-1。中間體163-氨基-5-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-(3-甲基-1-丁基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在0.18克中間體15在20毫升甲醇的溶液裡加入0.04毫克5％的Pd/C，在1大氣壓下將此混合物加氫2小時。用硅藻土濾出催化劑，在真空下濃縮濾液，將殘渣溶於100毫升醋酸乙酯中，用100毫升水和10毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮，得到0.27克蠟狀標題化合物。T.I.c.EA-MeOH(1∶1)，Rf0.3，IR1680-1651(C＝O)cm-1。中間體17N-(1-金剛烷基羰基)-N′-(4-甲氧基苯基甲基)-1，2-亞苯基二胺在氮氣氣氛下，在23℃，在1.83克中間體2和1.45毫升三乙胺於100毫升無水THF的溶液中，滴加1.91克1-金剛烷羰基氯。在回流下攪拌此混合物3小時，使之冷至20℃，然後用120毫升醋酸乙酯稀釋，用150毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。用DCM/CH結晶3.21克此物質，得到2.3克白色固體標題化合物。T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.34，IR3393，3304(NH)cm-1。中間體18N-(1-金剛烷基甲基)-N′-(4-甲氧基苯基甲基)-1，2-亞苯基二胺在預熱到回流的2.3克中間體17在70毫升無水THF中的溶液裡，在氮氣氣氛下滴加15毫升10M硼烷二甲基硫醚配合物溶液。蒸出二甲基硫醚和50毫升THF，讓此溶液冷卻至室溫，然後加入30毫升10％的K2CO3溶液，並在20℃下將此混合物攪拌40分鐘。再用20毫升甲醇將其稀釋並在回流下攪拌3小時，再在20℃下攪拌20小時。加入100毫升醋酸乙酯，分離兩層，用2×50毫升鹽水洗滌有機萃取液，乾燥，在真空下濃縮成為油狀物，用閃色譜(用CH-EA9∶1洗脫)提純此油狀物，得到0.2克白色固體標題化合物。M.p.132-134，T.I.c.CH-EA(9∶1)，Rf0.63。中間體191-(1-金剛烷基甲基)-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜將1.22克中間體18和0.940克2-苯基腙基丙二醯氯先後溶於40毫升THF中，然後在氮氣氣氛下滴入裝有40毫升THF的燒瓶中。完全加入後，將溶液加熱到50℃4小時。用100毫升醋酸乙酯稀釋此溶液，並用2×100毫升飽和NaHCO3水溶液和2×80毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮，得到1.64克黃色泡沫狀標題化合物。M.p.170-88°，T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.60，IR3441(NH)；1661，1653(C＝O)cm-1。中間體201-(1-金剛烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在1.36克中間體19於30毫升醋酸中的懸浮液裡加入1.46克鋅粉。在20℃攪拌此混合物18小時，然後再加入在3毫升醋酸中的0.30克鋅粉，再攪拌1小時。傾析此混合物除去鋅，用150毫升醋酸乙酯稀釋濾液，用2×150毫升飽和NaHCO3溶液洗滌，再用200毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮成為1.31克油狀物，用閃色譜(用EA，再用EA/MeOH95/5洗脫)提純油狀物，得到0.90克淡黃色固體標題化合物。M.p.223-5°，T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.34，IR1700和1670(C＝O)cm-1。中間體211-(1-金剛烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在0.80克中間體20於125毫升乙腈和5毫升水的溶液中加入3.85克硝酸鈰(IV)銨。在23℃將此溶液攪拌36小時，然後在此懸浮液中加入5毫升水繼續在50℃攪拌30小時。在真空下將此溶液濃縮為漿狀固體。用250毫升10％NaOH溶液稀釋此物質，並在23℃攪拌1小時，然後過濾出無機鹽。用2×150毫升醋酸乙酯萃取水溶液，合併有機萃取液，用300毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮得到0.750克油狀物，用閃色譜(用DCM-MeOH95∶5洗脫)提純油狀物，得到0.500克白色固體標題化合物。T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.34，IR3213-3126(NH及NH2)；1705，1668和1660(C＝O)cm-1。中間體22N-[(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在氮氣氣氛下，在0.14克中間體21於10毫升無水乙腈的溶液中加入0.05毫升異氰酸苯酯。在23℃攪拌該混合物30分鐘，然後過濾出固體，用乙腈洗滌，得到0.146克白色固體標題化合物。M.p.＞280°，T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.46，IR3383，3215(NH)，1697和1676和1665(C＝O)，1597(C＝C)cm-1。中間體231-(1-金剛烷基羰基氨基)-2-硝基苯在氮氣氣氛下，在10.4克2-硝基苯胺和12.6毫升三乙胺於50毫升丙酮的溶液中滴加17.95克1-金剛烷基羰基氯在60毫升丙酮中的溶液。在23℃將該混合物攪拌22小時，然後再加入50毫升丙酮。在70℃將該混合物加熱3小時。將此混合物冷卻至23℃，然後過濾，得到的棕色固體在丙酮中結晶，得到17.3克黃色固體標題化合物。T.I.c.CH-EA(10∶2)，Rf0.67，M.p.111-4°。中間體241-(1-金剛烷基甲基氨基)-2-硝基苯在氮氣氣氛下，在預冷到10℃的13.5克中間體23於160毫升無水甲苯的溶液中滴加6.0毫升10M的硼烷二甲基硫醚配合物溶液。在10℃將此溶液攪拌15分鐘，然後在110℃加熱1小時。讓此溶液冷卻至室溫，然後加入50毫升10％的K2CO3溶液，在23℃將該混合物攪拌40分鐘。分層，用50毫升鹽水洗滌有機萃取液，乾燥並在真空下濃縮為漿狀固體。將其用閃色譜(用CH-EA10∶1洗脫)提純，得到7.0克橙色固體的標題化合物。T.I.c.CH-EA(10∶1)，Rf0.68，M.p.106-9°。中間體252-(1-金剛烷基甲基氨基)-苯胺在6.9克中間體24於50毫升乙醇和130毫升水的混合物中加入23.2克K2CO3和20.9克NaHSO3在150毫升水中的溶液。在23℃將混合物攪拌30分鐘，然後用濃鹽酸酸化至pH＝3。然後用10％的NaOH溶液將混合物鹼化至pH＝10，並濃縮到體積的一半。用2×300毫升醋酸乙酯萃取殘液，合併萃取液，用150毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮為殘渣，用閃色譜(用CH-EA10∶2洗脫)將其提純，得到5.0克灰色固體的標題化合物。T.I.c.CH-EA(10∶2)，Rf0.36，M.p.101-104°。中間體26N-1-金剛烷基甲基-N′-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1，2-亞苯基二胺在氮氣氣氛下，將1.3克中間體25、0.76克NaI和0.94克2-(4-嗎啉代)乙基氯鹽酸鹽在40毫升無水DMF中的溶液在160℃加熱4小時。將溶液冷卻至23℃並在真空下濃縮。用150毫升醋酸乙酯稀釋殘留物，並用50毫升10％NaOH溶液與50毫升鹽水洗滌。將有機層乾燥並在真空下濃縮成為油狀物，用閃色譜(用CH-EA6∶4洗脫)將其提純，得到0.55克棕色油狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.39。中間體271-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在氮氣氣氛下在23℃，在0.4克2-苯基腙基丙二醯氯於30毫升醋酸乙酯的溶液中滴加0.5克中間體26於20毫升醋酸乙酯中的溶液。加完後在80℃加熱該溶液1小時。將溶液冷至23℃，用30毫升的10％NaOH溶液和50毫升鹽水洗滌。將有機層乾燥並在真空下濃縮，用閃色譜(用CH-EA1∶5洗脫)提純殘渣，得到0.45克黃色固體的標題化合物。M.p.110-120°，T.I.c.CH-EA(1∶5)，Rf0.48。中間體281-(1-金剛烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在0.45克中間體27於20毫升冰醋酸的溶液中加入0.4克鋅粉。在23℃將混合物攪拌1.5小時，傾析除去鋅。在真空下濃縮有機層，然後用50毫升醋酸乙酯稀釋，再用20毫升10％的NaOH溶液和20毫升鹽水洗滌。乾燥有機層並在真空下濃縮為黃色油狀物，用閃色譜(用EA-MeOH10∶1洗脫)將其提純，得到0.25克白色固體的標題化合物。M.p.75-80°，T.I.c.EA-MeOH(10∶1)，Rf0.11。中間體29N-(1-金剛烷基甲基)-N′-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-亞苯基二胺在氮氣氣氛下，將2.0克中間體25、1.17克NaI和1.33克2-(1-吡咯烷基)乙基氯鹽酸鹽在40毫升無水DMF中的溶液在160℃加熱4小時。將溶液冷卻至23℃並在真空下濃縮。用150毫升醋酸乙酯稀釋殘留物，並用50毫升10％的NaOH溶液和50毫升鹽水洗滌。乾燥有機層，並在真空下濃縮成為油狀物，用閃色譜(用EA-MeOH95∶5洗脫)將其提純，得到0.54克棕色油狀標題化合物。T.I.c.EA-MeOH(9∶1)，Rf＝0.33。中間體301-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在氮氣氣氛下於23℃，在0.416克2-苯基腙基丙二醯氯於30毫升醋酸乙酯的溶液裡滴加0.5克中間體29在20毫升醋酸乙酯中的溶液，加完後，在80℃加熱該溶液3小時。將該溶液冷卻至23℃，並用25毫升9MNH4OH溶液和50毫升鹽水洗滌。乾燥有機層，在真空下濃縮，用閃色譜(用EA-MeOH10∶1洗脫)提純殘渣，得到0.27克黃色固體的標題化合物。M.p.105-110°，T.I.c.EA-MeOH(10∶1)，Rf0.44。中間體311-(1-金剛烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在0.25克中間體30於20毫升冰醋酸的溶液中加入0.23克鋅粉。在23℃將混合物攪拌15分鐘。傾析混合物除去鋅，再用25毫升醋酸乙酯稀釋，用50毫升10％的NaOH溶液和50毫升鹽水洗滌。乾燥有機層，並在真空下濃縮為黃色油狀物，用閃色譜(從EA-MeOH9∶1向EA-MeOH7∶3進行梯度洗脫)將其提純，得到0.15克白色泡沫狀標題化合物。T.I.c.EA-MeOH7∶3，Rf0.3。中間體32N-(1-金剛烷基甲基)-N′-[3′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2′，2′-二甲基-4′-亞甲基-1，2-亞苯基二胺在0.100克中間體25和0.125克1，1-二甲基乙基(R)-4-甲醯基-2，2-二甲基-3-噁唑烷羧酸酯於10毫升甲醇的溶液中加入0.027毫升醋酸和0.050克氰基硼氫化鈉。在23℃攪拌溶液1小時，然後加入50毫升飽和NaHCO3溶液並用50毫升醋酸乙酯萃取反應混合物。用50毫升鹽水洗滌有機萃取液，乾燥並在真空下濃縮為油狀物，用閃色譜(用CH-EA9/1洗脫)將其提純，得到0.100克泡沫狀標題化合物。T.I.cCH-EA(5∶25)，Rf＝0.4。中間體331-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[3′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2′，2′-二甲基-4′-亞甲基-噁唑烷]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在氮氣氣氛下，於23℃在20毫升THF的K2CO3懸浮液中滴加5.8克中間體32於20毫升THF中的溶液和4.5克苯基腙基丙二醯二氯在50毫升的THF中的溶液。加完後，在80℃加熱該溶液2小時。將該溶液冷卻至23℃，用30毫升10％的NaOH溶液和50毫升鹽水洗滌。乾燥有機層，在真空下濃縮，並用閃色譜(用CH-EA8/2洗脫)提純殘渣，得到4.9克泡沫狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(2∶1)，Rf0.8。中間體341-(1-金剛烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-[3′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2′，2′-二甲基-4′-亞甲基-噁唑烷]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在1.0克中間體33於100毫升甲醇的溶液中加入0.33克10％的Pd/C和0.325克對甲苯磺酸。在23℃和4大氣壓下將混合物加氫1小時，然後在硅藻土上過濾，在真空下濃縮，得到0.25克白色固體的標題化合物。T.I.c.EA-MeOH26∶4，Rf0.4。中間體35N-[1-(1-金剛烷甲基)-2，4-二氧代-5-[3-羥基-2(R)-(二甲基乙氧基羰基)氨基-1-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲，異構體1和異構體2在20℃攪拌3.30克中間體34在50毫升的0.5M三氟醋酸/二氯甲烷中的溶液1小時。加入100毫升5％的NaHCO3溶液，分離有機相，用100毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮，將得到的殘渣溶於50毫升乙腈中。在得到的溶液中加入0.072毫升異氰酸苯酯，在23℃攪拌該混合物15小時，在真空下濃縮，得到作為異構體1與異構體2混合物的標題化合物。用CH/EA9/1作為洗脫液進行閃色譜提純，分離此混合物，得到0.6克白色固體狀的標題化合物(異構體1)。M.p.188°.T.I.c.CH-EA1∶1，Rf0.6.Rf0.6.IR3431(NH，OH)，1699(C＝O)cm-1；1H-NMR7.66(m)；7.46-7.24(m)；7.05(m)；6.99(s)；6.34(d)；5.42(d)；5.16(d)；4.39(d)；4.30-4.18(m)；3.96-3.80(m)；3.66(t)；3.49(dd)；3.19(d)；1.83(m)；1.66-1.10(m)；1.44(s).進一步洗脫得到0.34克混合級分，然後洗脫出0.9克標題化合物(異構體2)。T.I.c.CH-EA1∶1，Rf0.6.IR3364(NH，OH)，1697(C＝O)cm-1；1H-NMR7.70-7.10(m)；6.92(m)；6.69(d)；5.37(bd)；5.16(d)；4.38(d)；4.24-4.0(m)；3.96-3.68(m)；3.70-3.44(m)；3.35(d)；1.85(m)；1.68-1.20(m)；1.41(s).中間體36N-環己基甲基-1，2-亞苯基二胺在氮氣氣氛下於32℃攪拌5.0克1，2-亞苯基二胺、7.0克環己基溴甲烷和7.0克NaI在250毫升無水DMF中的溶液24小時。用200毫升水稀釋此溶液，再用4×200毫升醋酸乙酯進行萃取，合併有機萃取液用500毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮為油狀物，用閃色譜(用CH-EA8∶2洗脫)將其提純，得到1.8克白色固體狀標題化合物。T.I.c.HC-EA(1∶1)，Rf＝0.55，IR3400，3371和3271(NH2和NH)cm-1。中間體37N-環己基甲基-N′-[2-(二乙基氨基)乙基)]-1，2-亞苯基二胺在氮氣氣氛下於160℃加熱2.42克中間體36、1.22克NaI和2.0克2-二乙基氨基乙基氯鹽酸鹽在100毫升無水DMF中的溶液4小時。將溶液冷卻至23℃並在真空下濃縮。用100毫升10％的NaOH溶液稀釋殘留物，並用200毫升醋酸乙酯萃取。用150毫升鹽水洗滌有機層，乾燥並在真空下濃縮為油狀物，用閃色譜(用CH-EA4∶6洗脫)將其提純，得到1.7克棕色油狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.26，IR1601(C＝C)cm-1。中間體381-環己基甲基-2，4-二氧代-5-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在氮氣氣氛下，於23℃在1.37克2-苯基腙基丙二醯二氯於50毫升醋酸乙酯的溶液中加入1.7克中間體37於50毫升醋酸乙酯中的溶液。加完以後，在80℃加熱此溶液4小時。將溶液冷卻至23℃，用50毫升10％的NaOH溶液和50毫升鹽水洗滌。乾燥有機層並在真空下濃縮，用閃色譜(用CH-EA6∶4洗脫)提純殘渣，得到1.0克黃色泡沫狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.34，IR3441-3186(NH)；1661(C＝O)cm-1。中間體393-氨基-1-環己基甲基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-IH-1，5-苯並二氮雜在0.38克中間體38在5毫升冰醋酸的溶液中加入0.3克鋅粉。在23℃攪拌混合物3小時，然後傾析除去鋅。用10％的NaOH溶液鹼化濾液直至pH＝10，用2×40毫升醋酸乙酯萃取。合併有機萃取液用60毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮為油狀物，用閃色譜(用DCM-MeOH9∶1洗脫)將其提純，得到0.17克黃色固體狀標題化合物。M.p.94-5°，T.I.c.DCM-MeOH85∶15，Rf0.78，IR1695和1664(C＝O)cm-1。中間體405-氟-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2-硝基苯胺在3.0克2，4-二氟硝基苯於30毫升THF的溶液中滴加2.45克2-(N-嗎啉代)乙胺在10毫升THF中的溶液，在23℃將混合物攪拌1.5小時。在真空下濃縮該混合物，用DCM-汽油進行結晶，再用閃色譜(用CH-EA1∶1洗脫)提純，得到3.0克黃色固體標題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.39，M.p.103-4°，IR(液體石蠟)3400(N-H)；1632(C＝C)；1570，1312(NO2)cm-1。中間體415-氟-N′-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1，2-亞苯基二胺在150毫升的中間體40於乙醇/水(1∶1)中的懸浮液中加入9.7克K2CO3和8.4克NaHSO3，在23℃將混合物攪拌1小時。在真空下濃縮此混合物，用濃鹽酸酸化至pH＝3，再用150毫升醋酸乙酯萃取。然後用10％的NaOH溶液鹼化水層，再用2×150毫升醋酸乙酯萃取。用200毫升鹽水洗滌有機層，乾燥並在真空下濃縮，得到1.9克棕色油狀標題化合物。T.I.c.EA-MeOH(9∶1)，Rf＝0.28，IR(液體石蠟)3337(NH)；1614(C＝C)cm-1。中間體42aN-(1-金剛烷基羰基)-4-氟-N′-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1，2-亞苯基二胺在1.9克中間體41與1.36毫升三乙胺在70毫升無水THF中的混合物中滴加1.78克1-金剛烷羰基氯在30毫升無水THF的溶液。在60℃加熱混合物1.5小時，然後在真空下蒸去溶劑。用200毫升醋酸乙酯溶解殘渣，用100毫升水和50毫升鹽水進行洗滌，乾燥並在真空下濃縮，得到3.23克白色固體狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.31，M.p.172-4°，IR(液體石蠟)3375，3314(NH)；1647(C＝O)；1618，1600(C＝C)cm-1。中間體42bN-(1-金剛烷基甲基)4-氟-N′-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1，2-亞苯基二胺在15分鐘內向冷至0℃的3.23克中間體42a在40毫升甲苯中的懸浮液中滴加5.7毫升二(2-甲氧基乙氧基)鋁酸二氫化鈉(即Vitride)在10毫升甲苯中的溶液。在0℃攪拌混合物10分鐘，再在23℃攪拌30分鐘。在15分鐘內加入20毫升0℃的醋酸乙酯中止反應。在又過15分鐘後，用100毫升醋酸乙酯稀釋混合物，並用3×100毫升水洗滌；用200毫升醋酸乙酯萃取水層，合併有機萃取液並用150毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。用閃色譜(用CH-EA7∶3洗脫)提純殘渣，得到2.2克蠟狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.49，IR(液體石蠟)3300(NH)；1612(C＝C)cm-1。中間體431-金剛烷基甲基-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在2.05克中間體42b於30毫升醋酸乙酯的溶液中滴加1.43克苯基腙基丙二醯二氯在50毫升醋酸乙酯中的溶液，在60℃加熱混合物3小時。用150毫升醋酸乙酯稀釋該混合物，再用100毫升5％的NaOH溶液洗滌。用100毫升醋酸乙酯重新萃取水層，合併有機層再用100毫升鹽水洗滌，乾燥、在真空下濃縮。用閃色譜(用CH-EA7∶3洗脫)提純殘渣，得到2.05克黃色泡沫的標題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.42，IR(液體石蠟)1663(C＝O)；1603，1590(C＝C)cm-1.中間體441-金剛烷基甲基-3-氨基-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在2.05克中間體43於30毫升冰醋酸的溶液中加入1.76克鋅粉，在23℃攪拌混合物4小時。然後用硅藻土過濾，用醋酸乙酯洗滌固體，再用10％的NaOH溶液鹼化濾液。分離水和有機層，用2×50毫升醋酸乙酯萃取水相，合併有機萃取液並用50毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。用閃色譜(用EA-MeOH9∶1洗脫)提純殘渣，得到1.1克白色泡沫狀標題化合物。T.I.c.EA-MeOH(8∶2)，Rf0.5，IR(液體石蠟)3400(NH)；1693-1663(CO)；1605(C＝C)cm-1。中間體45N-(3-甲基-1-丁基)-N′-[(2-(4-嗎啉代)乙基]-1，2-亞苯基二胺在5.7克2-[2-(4-嗎啉代乙基)氨基]苯胺和2.7毫升3-甲基丁醛在100毫升甲醇的溶液中加入1.5毫升冰醋酸。在23℃攪拌該混合物10分鐘，然後分幾次加入3.5克氰基硼氫化鈉。繼續攪拌3小時，然後在真空下濃縮混合物，用500毫升醋酸乙酯稀釋殘渣，再用2×100毫升5％的NaHCO3溶液及150毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下蒸去溶劑。用閃色譜(用CH-EA55∶45洗脫)提純粗產品，得到3.3克無色油狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.33.IR1601(C＝O)cm-1；1H-NMR6.79；6.66(m)；3.71；3.13(m)；2.69；2.49；1.79；1.58；0.97.中間體462，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[(2-(4-嗎啉代)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在3.3克中間體45於150毫升醋酸乙酯的溶液中滴加3.6克2-苯基腙基丙二醯二氯在250毫升醋酸乙酯中的溶液，在回流下攪拌該混合物2小時。在真空下濃縮混合物，用閃色譜(用EA洗脫)提純殘渣，得到3.6克黃色固體狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.13，M.p.76-8°，IR1653和1626(C＝O)cm-1。中間體473-氨基-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在3.6克中間體46於60毫升冰醋酸的溶液裡分批加入3.8克金屬鋅，在23℃攪拌該混合物15分鐘，再用150毫升醋酸乙酯稀釋，並過濾，用100毫升醋酸乙酯和20毫升10％NaOH溶液洗滌固體。再在過濾液中加入150毫升10％的NaOH溶液，直至pH＝10，然後用150毫升醋酸乙酯萃取該溶液。用100毫升鹽水洗滌有機層，乾燥並在真空下濃縮。用閃色譜(用EA-MeOH10∶1洗脫)提純殘渣，得到1.5克淺黃色固體狀標題化合物。T.I.c.EA-MeOH(10∶1)，Rf0.37，M.p.117-9℃，IR1691(C＝O)cm-1。中間體48N-[2-(六亞甲基亞胺基)乙基]-N′-苯基-1，2-苯二胺在4.48克K2CO3及2.16克KI在無水二甲苯中的混合物中加入2.0克N-苯基-1，2-苯二胺和2.57克2-(六亞甲基亞胺基)氯乙烷鹽酸鹽，在氮氣氣氛下將混合物回流2小時。用100毫升二氯甲烷稀釋混合物，用50毫升5％的氨水、50毫升水和70毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下蒸出溶劑。用閃色譜(用CH-EA6∶4洗脫)提純粗產物，得到2.09克深顏色油狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(4∶6)，Rf0.45，IR3252(NH)；1597(C＝C)cm-1。中間體492，4-二氧代-1-[2-(六亞甲基亞胺基)乙基]-5-苯基-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在2.08克中間體48於115毫升醋酸乙酯的溶液中滴加1.81克2-苯基腙基丙二醯二氯在115毫升醋酸乙酯中的溶液，在23℃攪拌混合物1小時，然後在50℃攪拌1小時。用100毫升10％的NaOH溶液和100毫升鹽水洗滌該混合物，乾燥並在真空下濃縮。用閃色譜(用EA洗脫)提純殘渣，得到2.03克黃色泡沫的標題化合物。T.I.c.EA，Rf0.34，IR1664(C＝O)；1591(C＝C)cm-1。中間體503-氨基-2，4-二氧代-1-[2-(六亞甲基亞胺基)乙基]-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜在0.50克中間體49於20毫升無水甲醇中的溶液裡加入0.656克甲酸銨和0.463克10％的碳載鈀。在氮氣氣氛下將混合物回流30分鐘，然後冷卻至23℃並在硅藻土上過濾。在真空下濃縮過濾液，將殘留物溶於50毫升醋酸乙酯中，並用50毫升10％的鹽酸溶液萃取。用固體NaHCO3中和水相，然後用2×50毫升醋酸乙酯萃取。用50毫升鹽水洗滌有機層，乾燥並在真空下濃縮，得到0.36克橙色泡沫狀標題化合物。T.I.c.DCM-MeOH95∶5，Rf0.42。中間體51(S)-(+)-2-(4-甲苯磺醯氧基)苯基乙酸甲酯方法A)將3.0克(S)-(+)-苯乙醇酸甲酯和6.13毫升三乙胺溶於40毫升無水二氯甲烷中。將混合物冷卻至0℃，然後在攪拌下加入6.87克4-甲苯磺醯氯。在此溫度下保持此溶液40分鐘，然後在20分鐘內升溫至23℃。經過此段時間後，用20毫升二氯甲烷稀釋該混合物，用50毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。用閃色譜(用CH/EA先5∶1然後2∶1洗脫)提純粗產物，得到5.75克白色蠟狀標題化合物。T.I.c.(CH/EA2∶1)，Rf＝0.54，HPLC(+)/(-)＝91.4/8.6e.e.＝82.8％，M.p.＝57-58。方法B)將3.0克(S)-(+)-苯乙醇酸甲酯和2.9毫升吡啶溶於40毫升無水二氯甲烷中。將混合物冷卻至0℃，然後在攪拌下加入6.87克4-甲苯磺醯氯。溶液保持此溫度15分鐘，然後升溫至23℃。4小時後，用50毫升二氯甲烷稀釋該混合物，用80毫升的5％HCl和80毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。用閃色譜(用CH/EA先是4∶1，然後2∶1洗脫)提純粗產物，得到無色油狀物，再用閃色譜(用CH/EA5∶1洗脫)提純，得到2.2克白色蠟狀標題化合物。T.I.c.(CH/EA2∶1)，Rf＝0.54，HPLC(+)/(-)＝99.8/0.2e.e.＝99.6％，M.p.＝57-58°。中間體52[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-氨基苯乙酸甲酯(異構體1和異構體2)在0.905克中間體28和1.28克中間體51在30毫升無水THF中的混合物裡加入0.348毫升二異丙基乙基胺。混合物回流8小時，然後用100毫升二氯甲烷稀釋，用100毫升飽和氯化銨溶液和100毫升鹽水洗滌，然後乾燥，並在真空下濃縮。用閃色譜(用CH-EA由1∶3至1∶9進行梯度洗脫，然後用EA-MeOH4∶1洗脫)提純粗產品兩次，得到0.336克白色泡沫狀標題化合物(異構體1)，T.I.c.(EA-MeOH24∶1)，Rf＝0.65，IR1742，1700，1666(C＝O)。0.081克白色泡沫狀標題化合物(異構體2)，T.I.c.(EA-MeOH24∶1)，Rf＝0.61，HPLCd.e.＝90.6％。中間體53N-(叔丁氧基羰基)-D-苯基苯胺在3克D-苯基苯胺於54毫升二噁烷/水(2∶1)與18毫升1NNaOH溶液混合物的溶液中加入4.32克聯二碳酸二叔丁酯。在23℃攪拌混合物3小時，在真空下蒸出二噁烷，用30毫升醋酸乙酯萃取冷卻的水相。加入固體檸檬酸酸化水溶液為pH＝3，用2×30毫升醋酸乙酯萃取。用30毫升鹽水洗滌有機層，乾燥並蒸發得到4.3克油狀粗標題化合物。1H-NMR(CDCl3)7.4-7.1(m)，5.0-4.5(bm)，3.3-2.7(bm)，1.4(s)。中間體54N-{1-金剛烷基甲基-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並二氮雜-3-基}-2-D-(3-叔丁氧基羰基)-3-苯基丙醯胺在中間體53於150毫升醋酸乙酯的溶液中加入0.784克N，N′-二環己基碳化二亞胺和0.565克1-羥基苯並三唑。在23℃下攪拌溶液2小時，然後加入1.5克中間體28在10毫升醋酸乙酯中的溶液。在23℃攪拌得到的溶液3小時，然後過濾並在真空下濃縮。用閃色譜(用EA-CH由1∶1到純EA進行梯度洗脫)提純殘渣，得到1.84克泡沫狀標題化合物。T.I.c.EA-CH(2∶1)，Rf＝0.2，IR3400(N-H)，1707，1672(C＝O)cm-1。中間體55N-{1-金剛烷基甲基-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基}-2-D-氨基-3-苯基丙醯胺(異構體1和異構體2)將1.84克中間體54溶於6毫升三氟醋酸和6毫升二氯甲烷的混合物中，並在23℃攪拌30分鐘。在真空下濃縮反應混合物，用二乙基醚研製得到標題化合物的三氟醋酸鹽，過濾並將其乾燥(1.78克)。將此鹽懸浮在50毫升醋酸乙酯中，用70毫升5％的氨水萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥並在真空下濃縮，得到1.24克白色泡沫。通過閃色譜，用EA-MeOH由98∶2至95∶5進行梯度洗脫，分離兩種非對映異構體，得到0.618克白色泡沫標題化合物(異構體1)，T.I.c.EA-MeOH(9.25∶0.75)，Rf＝0.380.440克白色泡沫標題化合物(異構體2)，T.I.c.EA-MeOH(9.25∶0.75)，Rf＝0.22，IR1705，1666(C＝O)cm-1。中間體56N-{1-金剛烷基甲基-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基}-3-苯基-2-D-(3-苯基硫脲基)-丙醯胺在0.61克中間體55(異構物1)在50毫升二氯甲烷的溶液中加入0.149克異硫氰酸苯酯。在23℃攪拌溶液3小時，再在50℃攪拌30分鐘。蒸掉溶劑，用閃色譜(用EA-CH1∶1洗脫)提純殘渣，得到0.66克泡沫狀標題化合物。T.I.c.EA-CH(1∶1)，Rf＝0.38，IR1705，1666(C＝O)cm-1。中間體57(-)3-氨基-1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜方法A在0.187克中間體52(異構體1)在10毫升甲醇中的溶液裡加入0.218克20％的碳載氫氧化鈀(II)。在大氣壓下加氫5小時，然後在硅藻土墊上過濾。蒸出溶劑後，用閃色譜(用CH-EA1∶1，然後用EA-MeOH3∶2洗脫)提純粗產物，得到0.140克白色固體狀標題化合物。T.I.c.(EA-MeOH1∶1)，Rf＝0.44，M.p.180-5℃，αD＝-36°，-IR3480-3350(N-H)，1695，1664(C＝O)cm-1。方法B將0.65克中間體57溶於15毫升三氟醋酸中，在60℃攪拌30分鐘。在真空下濃縮此溶液，用60毫升醋酸乙酯稀釋殘留物，再用20毫升5％的NaHCO3溶液和鹽水洗滌。乾燥有機相併在真空下濃縮。用閃色譜(用EA-CH1∶1，然後用EA-MeOH9∶1洗脫)提純殘渣，得到0.05克標題化合物，回收原料0.508克。由標題化合物與異氰酸苯酯反應得到的產物有與實施例11的異構體1相同的保留時間(柱PrikleDDNBPGC5(25×2.4)洗脫劑DCM-IPA93∶7)。在40℃在10毫升三氟醋酸中將0.169克回收的原料進行攪拌22小時對其再次加工，經過一般的處理後，又得到0.050克標題化合物(對映體純度97∶3)。實施例1N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲方法A在氮氣氣氛下，在110毫克中間體7於5毫升無水DMF的溶液中加入19.8毫克NaH。在23℃下攪拌混合物30分鐘，然後加入67.6毫克4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽。在70℃加熱混合物5小時。將混合物冷卻至23℃，然後用30毫升5％的NaHCO3溶液稀釋，再用3×30毫升醋酸乙酯萃取。合併有機萃取液並用60毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮為油狀物。用閃色譜(用EA洗脫)將其提純，再用二乙基醚研製進一步提純得到的固體，得到78毫克白色固體狀標題化合物。M.p.129-130°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.46.方法B在75℃攪拌50毫克中間體7、54毫克K2CO3、26.6毫克的4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽、10毫升丙酮和1毫升水的混合物17小時。將懸浮液冷卻至23℃，過濾出無機化合物，並在真空下濃縮濾液。用乙腈研製殘渣，得到45毫克白色固體狀標題化合物。M.p.129-130°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.46.IR3400(NH)，1695和1637(C＝O)，1601和1558(C＝C)cm-1；1H-NMR7.6-7.54(m)；7.46-7.24(m)；7.05(t)；6.75(s)；6.22(d)；5.09(d)；4.4-4.2(m)；3.8-3.6(m)；2.6-2.35(m)；1.6-1.35(m)；0.88(d)；0.86(d).實施例2N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在75℃攪拌50毫克中間體7、54毫克K2CO3、26.33毫克4-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽、10毫升丙酮和1毫升水的混合物18小時。將懸浮液冷卻至23℃，過濾掉無機化合物，並在真空下濃縮濾液。用二乙基醚研製殘渣，得到44毫克白色固體狀標題化合物。M.p.107-9°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.2.IR3429和3192(NH)，1699和1647(C＝O)，1601(C＝C)cm-1；1H-NMR7.6(m)；7.44-7.30(m)；7.05(t)；6.75(s)；6.22(d)；5.08(d)；4.4-4.2(m)；3.8-3.65(m)；2.5-2.3(m)；1.56-1.3(m)；0.87(d)；0.84(d).實施例3N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯並脲在75℃攪拌50毫克中間體7、54毫克K2CO3、20.6毫克2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽、10毫升丙酮和1毫升水的混合物20小時。將懸浮液冷卻至23℃，過濾掉無機化合物並在真空下濃縮濾液。用閃色譜(用於EA-MeOH95∶5洗脫)提純殘渣，給出45毫克白色固體狀標題化合物。M.p.159-161°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.39.IR3350(NH)，1695和1641(C＝O)，1601(C＝C)cm-1；1H-NMR7.54-7.2(m)；7.055(t)；6.71(s)；6.20(d)；5.08(d)；4.4-4.25(m)；3.8-3.6(m)；2.5-2.3(m)；2.17(s)；1.5(m)；1.45-1.35(m)；0.87(d)；0.85(d).實施例4N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲在75℃攪拌0.175克中間體8、0.178克K2CO3、0.087克4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽、20毫升丙酮和2毫升水的混合物18小時。將懸浮液冷卻至23℃。過濾掉無機化合物並在真空下濃縮濾液。用閃色譜(用EA-MeOH98∶2洗脫)提純殘渣，得到178毫克白色固體狀標題化合物。M.p.161-3°.T.I.c.EA-MeOH(9∶1)，Rf0.53.IR3346(NH)，1728，1700和1653(C＝O)cm-1；1H-NMR7.54(m)；7.42-7.32(m)；7.26(d)；6.86(d)；8.43(s)；6.06(d)；5.06(d)；4.4-4.1(m)；3.78(s)；3.8-3.6(m)；3.62(t)；2.6-2.2(m)；1.6-1.3(m)；0.87(d)；0.84(d).實施例5N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-羥基苯基)脲在氮氣氣氛下，在0.05克實施例4在20毫升無水乙腈的溶液中加入0.194克碘化鋁。在90℃加熱該溶液24小時。再加入0.194克碘化鋁，在90℃再加熱混合物24小時。將混合物冷卻至23℃，用5毫升水和25毫升5％的硫代硫酸鈉溶液稀釋，並用2×30毫升醋酸乙酯萃取。合併有機萃取液，用50毫升鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮，用二乙基醚研製得到的殘渣，得到0.030克白色固體狀標題化合物。M.p.104-5°(dec).T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.2.IR3450和3340(NHandOH)，1697和1663(C＝O)cm-1；1H-NMR7.55(m)；7.46-7.32(m)；7.07(m)；6.62(m)；6.46-6.10(m)；5.07(d)；4.34(m)；4.20(m)；3.9-3.6(m)；2.7-2.3(m)；1.8-1.3(m)；0.86(d)；0.84(d).實施例6N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯並脲在0.07克中間體16於3.5毫升乙腈的溶液中加入0.022毫升異氰酸苯酯。在23℃將反應混合物攪拌20分鐘，然後過濾固體，用乙腈洗滌，得到0.066克白色固體狀標題化合物。M.p147°.T.I.c.EA/MeOH8∶2，Rf0.64.IR3315(NH)，1703and1666(C＝O)cm-1；1H-NMR7.57(m)；7.39(m)；7.37-7.29(m)；7.04(t)；6.84(bs)；6.26(d)；5.08(d)；4.36-4.2(m)；3.74(m)；3.62(m)；2.63(m)；2.49(q)；1.48(m)；1.38(m)；0.94(t)；0.86(d)；0.83(d).實施例7N-[1-(1-金剛烷基甲基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在20℃攪拌0.134克中間體22和0.020克80％的油懸浮NaH在5毫升無水DMF中的混合物15分鐘，然後加入0.052克2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽，在80℃加熱得到的混合物4小時。將此懸浮液冷卻至23℃，用50毫升醋酸乙酯和50毫升飽和NaHCO3溶液稀釋，收集有機相，用鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。用閃色譜(用EA-MeOH9∶1洗脫)提純0.16克殘渣，得到0.13克白色固體狀標題化合物。M.p.150-21°.T.I.c.EA-MeOH(9∶1)，Rf0.31.IR3400(NH)，1697和1666(C＝O)，cm-1；1H-NMR7.66-7.41(m)；7.40-7.20(m)；7.07(m)；6.50(bs)；6.08(d)；5.10(d)；4.39(d)；4.11-3.79(m)；3.23(d)；2.9-2.66(m)；2.33(s)；1.83(m)；1.66-1.40(m)；1.24(m).實施例8N-[1-(1-金剛烷基甲基)-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在20℃攪拌0.103克中間體22和0.017克80％的油懸浮NaH在5毫升無水DMF中的混合物15分鐘，然後加入0.043克3-(二甲基氨基)丙基氯鹽酸鹽，在80℃將得到的混合物加熱4小時。將此懸浮液冷卻至23℃，用50毫升醋酸乙酯和50毫升飽和NaHCO3溶液稀釋，收集有機相，用鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。用閃色譜(用EA-MeOH9∶1洗脫)提純0.12克殘渣，得到0.09克白色固體狀標題化合物。M.p.138-40°.T.I.c.DCM-MeOH(9∶1)，Rf0.24.IR3315(NH)，1699和1639(C＝O)，1610(C＝C)cm-1；1H-NMR7.52-7.24(m)；；7.04(t)；6.87(bs)；6.27(d)；5.09(d)；4.39(d)；4.08-3.80(m)；3.24(d)；2.45(m)；2.28(s)；2.2-2.0(m)；1.98-1.70(m)；1.6-1.2(m).實施例9N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在0.16克中間體28於7毫升乙腈中的溶液裡加入0.041毫升異氰酸苯酯。在23℃攪拌反應混合物30分鐘，然後在真空下濃縮。用二乙基醚研製殘渣，得到0.1克白色固體狀標題化合物。M.p.188-190°.T.I.c.CH-EA1∶1，Rf0.18.IR3317(NH)，1699和1666(C＝O)cm-1；1H-NMR7.80(m)；7.5-7.2(m)；7.05(t)；6.81(s)；6.24(d)；5.12(d)；4.39(d)；4.14(m)；3.9-3.6(m)；3.23(d)；2.94-2.76(m)；1.83(s)；1.7-1.1(m).實施例10N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在0.1克中間體31在7毫升二氯甲烷中的溶液裡加入0.026毫升異氰酸苯酯。在23℃攪拌反應混合物30分鐘，然後在真空下濃縮。用二乙基醚研製殘渣，得到0.08克白色固體狀標題化合物。M.p.155-160°.T.I.c.EA-MeOH10∶1，Rf0.43.IR3200(NH)，1695和1664(C＝O)cm-1；1H-NMR7.65(m)；7.4-7.28(m)；7.03(t)；6.91(s)；6.31(d)；5.11(d)；4.38(d)；4.15(m)；3.88(m)；3.22(d)；2.94(m)；2.66-2.54(m)；1.86-1.76(m)；1.58(d)；1.46(d)；1.25(d)；1.20(d).實施例11N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲，異構體1和異構體2方法A通過製備HPLC(PirkleD-DNBPGC25×2.4釐米，用二氯甲烷-異丙醇93/7v/v作洗脫劑)將實施例9的化合物解析為純對映體(異構體1和異構體2)標題化合物異構體1保留時間tr＝5.2分，αD＝-50.0(CHCl3)。標題化合物異構體2保留時間tr＝7.8分，αD＝+42.0(CHCl3)。方法B在0.102克方法A得到的中間體57在5毫升無水乙腈中的溶液中加入0.049毫升異氰酸苯酯，在23℃將混合物攪拌5分鐘。過濾掉固體，用乙腈洗滌，用EE-CH1∶1研製，得到0.094克白色固體狀標題化合物(異構體1)。T.I.c.(EA-CH1∶1)Rf＝0.30，HPLCe.e.＝94％.αD＝-40°.M.p.157-159℃.1H-NMR7.80(m)，7.44-7.24(m)，7.05(m)，6.75(bs)，6.21(bd)，5.12(d)，4.39(d)，4.14(m)，3.78(m)，3.75(m)，3.22(d)，2.93(m)，2.75(m)，2.57(m)，1.83(m)1.64-1.18(m).IR3400(N-H)，1699，1668，1641(C＝O).實施例12N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[(3-羥基-2(R)氨基)丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲鹽酸鹽在20℃將0.34克外消旋中間體35在50毫升預先用HCl飽和的甲醇中的溶液攪拌4小時，在真空下濃縮反應混合物，溶於二乙基醚，再用甲醇/二乙基醚結晶，得到0.175克白色固體狀外消旋標題化合物。M.p.＞240°dec.IR3440-2500(NH，OH，NH3+)，1697和1684(C＝O)，cm-1；1H-NMR9.20(bs)；8.36(bs)；8.09(bs)；7.74(m)；7.46(m)；7.33(m)；7.21(m)；6.90(m)；6.90(m)；5.69(t)；5.41(t)；4.92(d)；4.21(m)；4.04-3.82(m)；3.82-3.56(m)；3.40(m)；1.79(m)；1.64-1.08(m).實施例13N-[1-(環己基甲基)-2，4-二氧代-5-[(2-二乙基氨基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在0.057克中間體39在2毫升無水乙腈的溶液中加入0.018毫升異氰酸苯酯。在23℃將反應混合物攪拌30分鐘，然後過濾得到0.05克白色固體狀標題化合物。M.p.186-188°.T.I.c.DCM-MeOH9∶1，Rf0.8.IR3400(NH)，1699，1666and1641(C-O)cm-1；1H.實施例14N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在0.091克中間體44於4毫升乙腈的溶液中加入0.23毫升異氰酸苯酯，在23℃將混合物攪拌30分鐘。在真空下濃縮該混合物，用閃色譜(用DCM洗脫)提純殘渣，然後用汽油研製得到0.074克白色固體狀標題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)Rf0.37。IR(液體石蠟)3327(NH)，1695-1660(CO)cm-1。使用PirkleD-DNBPGC5柱子(25釐米×2釐米內徑)、流速1.0毫升/分，在235納米(UV檢出器)及用DCM-IPA93∶7v/v洗脫，用手性HPLC將實施例14的化合物分離為其對映體(異構體1和異構體2)。異構體1(0.048克)白色固體，HPLC保留時間4.4分鐘，對映體過量100％，IR(液體石蠟)3327(NH)，1695-1660(CO)cm-1。異構體2(0.045克)白色固體，HPLC保留時間6.0分鐘，對映體過量96％，αD＝+31.3。IR(液體石蠟)3327(NH)，1695-1660(CO)cm-1。實施例15N-[1-(3-甲基-1-丁基)]-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-氯苯基)脲在0.05克中間體47在2毫升乙腈的溶劑中加入0.019毫升異氰酸4-氯苯酯。在23℃攪拌反應混合物30分鐘，然後在真空下蒸去溶劑。用二乙基醚研製殘渣，得到0.046克白色固體狀標題化合物。M.p210-2℃.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.53.IR1693-1641(C＝O)cm-1；實施例16N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-三氟甲基)苯基脲在0.090克中間體47在2毫升無水乙腈的溶液中加入0.021毫升異氰酸4-三氟甲基苯酯。過濾出固體，用二乙基醚洗滌，得到0.06克白色固體狀標題化合物。T.I.c.(EA/MeOH19∶1)Rf＝0.65，M.p.208-210°.實施例17N-{2，4-二氧代-1-[2-(六亞甲基亞胺基)乙基]-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基}-N′-(3-甲苯基)脲在0.154克中間體50在7毫升乙腈的溶液中加入0.040毫升異氰酸3-甲苯酯。在23℃攪拌混合物10分鐘，然後過濾出固體，烘乾，得到0.130克白色固體狀標題化合物。M.p120-1°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.53.IR1703，1643(C＝O)cm-1；實施例18(-)[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基}-N′-苯基脲鹽酸鹽將0.89克實施例11的異構體1溶於15毫升已經被氣體HCl飽和的甲醇中，在0℃攪拌混合物2小時。在真空下濃縮該混合物，先用二氯甲烷，再用二乙基醚共蒸發。用二乙基醚研製殘渣，得到0.065克白色固體狀標題化合物。M.p.260-3°.T.I.c.，(EA-MeOH9∶1)Rf0.66.IR(CHCl3)3300-2500(NH)；1701，1666(C＝O)；1599(C＝C)cm-1.1H-NMR13.2(b)；7.56(m)；7.45-7.20(m)；7.06(m)；6.44(bd)；5.03(d)；4.51(m)；4.36(d)；4.20(m)；3.98(m)；3.52(m)；3.22(d)；3.01(m)；1.85(m)；1.70-1.10(m).藥劑實施例膠囊或片劑毫克/劑形活性成分0.1聚乙二醇15.0乳糖52.4澱粉30.0硬脂酸鎂0.5二氧化矽1.0月桂基硫酸鈉1.0100.0活性成分分散在與聚乙二醇在一起的溶劑(如乙醇)中。溶劑被除去。將這樣得到的粉末與其它賦形劑摻混。摻混物可用來裝入明膠膠囊或用適當的衝模壓片。可用常用的技術和材料將片劑塗上糖衣。活性成分0.1聚乙烯基吡咯烷酮15.4乳糖74.0加氫植物油3.0二氧化矽1.0月桂基硫酸鈉1.5Crospovidone5.0100.0將活性成分與聚乙烯基吡咯烷酮一起分散在適當的溶劑(如乙醇)中。將溶液噴在乳糖上，除去溶劑。將得到的粉與其它賦形劑摻混。摻混物用來裝入明膠膠囊中或用適當的衝模壓片。可用常用的技術和材料將片劑塗上糖衣。口服液活性成分70～100微克/劑乙醇5～15％糖精鈉0.1～1％丙二醇10～100％純水適量至100％包裝塑料瓶、玻璃瓶或其它適當的包裝注射劑活性成分0.1～100微克磷酸鈉1.50毫克/毫升NaOH適量至所需pH(3～9)丙二醇10～500毫克/毫升注射用水適量至0.5～10毫升包裝帶有橡膠塞的玻璃瓶(安瓿、長形瓶、注射器)，帶有塑料/金屬封蓋(只用於長形瓶)或其它適當的包裝。可在容器內頂部空間充入惰性氣體(如氮氣)。CCK受體結合使用GDalForno等人在J.Pharmacol.ExpTher.261-1056～1063中敘述的方法測定本發明化合物與CCK-A受體(胰腺測定)和CCK-B受體(豚鼠皮質測定)的結合能力。對本發明代表性化合物測定的pKi值如下化合物實施例號pKiCCK-ACCK-B16.178.5425.698.1735.488.3345.298.1055.088.1365.398.8075.498.8984.698.4495.699.24105.028.9811(異構體1)5.699.67125.048.18135.828.99145.888.36155.998.71165.838.44175.088.7本發明的化合物是基本無毒的，是可用於治療的劑量。比如當實施例18的化合物或其相應的自由鹼(實施例11)以使該化合物能顯示出抗焦慮效果的劑量，給鼠口服時，沒有觀察到不適的效果。權利要求1.通式(I)的化合物及其藥物可接受的鹽，或者其代謝不穩定的酯其中R1代表苯基、C3-7環烷基、C7-11橋聯環烷基或C1-6烷基，這裡的烷基都可被羥基、苯基、C1-6烷氧羰基、C3-7環烷基或C7-11橋聯環烷基取代；R2代表可任選地被1個或2個選自滷素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CH2)nR4或O(CH2)pR4(這裡R4代表羥基、C1-4烷氧基、CO2R5或NR6R7；n為0或1；p是1至4的整數)等取代基取代的苯基；R3代表基團AlkNR8R9；R5代表氫或C1-4烷基；R6代表氫或C1-4烷基；R7代表氫、C1-4烷基、醯基或被1個或多個羥基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R6及R7與和它們相聯的氮原子一起構成一個飽和的5～7元雜環，該雜環含有另外一個選自氧、硫或氮而且/或者被1或2個C1-4烷基或羥基取代的雜原子。R8和R9獨立地代表氫、C1-4烷基或被1個或多個羥基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R8和R9與和它們相聯的氮原子一起構成一個飽和的5～7元雜環，該雜環還含有另外一個選自氧、硫或氮，而且/或者被1或2個C1-4烷基或羥基取代的雜原子；Alk代表一個可任選被羥基取代的直鏈或支鏈的C2-6亞烷基鏈；R10代表氫或滷原子；m是0、1或2；X是氧或NH。2.如權利要求1的化合物，其中X是NH。3.如權利要求1或2的化合物，其中R1代表苯基、環己基甲基、3-甲基丁基或1-金剛烷基甲基。4.如權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1代表1-金剛烷基甲基。5.如權利要求1至4中任一項的化合物，其中R2代表苯基或由1個或2個選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基或甲硫基的基團取代的苯基。6.如權利要求1至5中任一項的化合物，其中R2代表苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基或者4-甲氧基苯基。7.如權利要求1至6中任一項的化合物，其中Alk代表亞乙基、亞丙基或2-羥甲基亞乙基。8.如權利要求1至7中任一項的化合物，其中NR8R9代表氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉代、吡咯烷基、哌啶基或六亞甲基亞胺基。9.如權利要求1至8中任一項的化合物，其中R3代表嗎啉代乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基、氨基丙基、2-羥甲基-2-氨基乙基。10.如權利要求1至9中任一項的化合物，其中R3代表嗎啉代乙基。11.如權利要求1至10中任一項的化合物，其中R10代表氫。12.(-)[1-(1-金剛烷基甲基)]-2，4-二氧代-5-[2-(N-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基}-N′-苯基脲及其生理可接受的鹽。13.化合物N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-氟苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯並脲；N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-羥苯基)脲；N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-N′-(4-氟苯基)脲；N-[(1-金剛烷基甲基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基)甲基-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[3-羥基-2(R)-氨基丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲鹽酸鹽；N-[1-(1-環己基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-嗎啉代)-乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(3-甲基-1-丁基)]-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-氯苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基丁基-1-基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯並二氮雜-3-基]-N′-(4-三氟甲基)苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[2，4-二氧代-1-[2-(六亞甲基亞胺基)乙基]-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並二氮雜-3-基}-N′-(3-甲苯基)脲。14.如權利要求1至13中任一項，用於治療的化合物。15.如權利要求1至13中任一項的化合物，在用於治療那些改變促胃酸激素或CCK就有治療效果的疾病使用的藥物合成過程中的應用。16.含有如權利要求1至13中任一項的化合物，同時混有一種或多種生物學可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。17.包括人在內的哺乳類動物，對於那些改變促胃酸激素和/或CCK的作用就有治療效果的疾病的治療方法，它包括給入有效量的如權利要求1至13中任意一項的化合物。18.如權利要求1所定義的化合物的製造方法，這包括(a)將式(II)的化合物與胺(III)NH2R2反應，這裡R1、R3、R10和m的定義如式(I)中的定義，Y代表一個基團NHCOR11，其中R11是任選取代的苯氧基或1-咪唑基(b)將式(IV)的化合物與式(V)的異氰酸酯或式(VI)的醯氯反應O＝C＝NR2(V)CICO(X)R2(VI)(c)式(XI)的化合物與烷基化試劑R8R9NAlkL反應，這裡R8、R9和Alk如式(I)中所定義，L是一個離去基(d)式(XIX)的化合物(其中R11、R2、R10、m、Alk和X如式(I)中所定義，L是一個離去基)與胺R8aR9bNH反應，這裡R8a和R9b分別有如R8和R9的定義，或者R8a和/或R9b是氮保護基，以後如有必要可按如下一種或幾種方法處理得到的化合物(i)除去1個或幾個保護基；(ii)將本發明的一種化合物轉化為本發明的另一種化合物；(iii)將式(I)的化合物轉變為其酸加合鹽。全文摘要式(I)的化合物及其在藥物上可接受的鹽和其代謝不穩定的酯，它們是促胃酸激素和CCK的拮抗劑，式(I)中RRRRRRRRX是氧或NH。文檔編號C07D243/12GK1138853SQ94193283公開日1996年12月25日申請日期1994年7月18日優先權日1993年7月20日發明者A·烏辛尼,M·科西,D·多納蒂申請人:義大利葛蘭素股份公司