脂質a類似物的製造方法

2023-05-26 02:02:16

專利名稱：脂質a類似物的製造方法
技術領域：
本發明涉及用作藥品的式(I)表示的脂質A類似物E5564 (還已知為B1287， Eritoran的名稱)的製造方法。formula see original document page 12對於式(I)表示的E5564 (還已知為B1287， Eritoran的名稱)， 已知對存在於革蘭氏陰性菌外膜的脂多糖類(LPS : Lipopolysaccharide)成分或內毒素引起的致死率高的革蘭氏陰性菌 血症、尤其是內毒素休克的預防'治療等具有優良的效果。此外，E^64 對人也確認有優良的抗內毒素作用(非專利文獻1)，此外，已知對 能識別作為細菌菌體成分的受體之一的TLR4 ( Toll樣受體4 )也具有 拮抗作用(參見專利文獻l、非專利文獻2)。報告了基於這些作用的 E5564作為敗血症(sepsis)、內毒素症(endotoxemia )、冠狀動脈 旁路形成手術的預後改善(CABG: prognosis of coronary-artery背景技術bypass graft surgeries)等的預防或治療劑是特別有效的(參見例 如專利文獻2、 3、 4)。在專利文獻2中，記載了式(I)表示的E5564的自由體，在專利 文獻3中，記載了式(I)表示的E5564 (B1287 )。此外，在專利文 獻5、 6和7中公開了 E5564的合成方法。根據在專利文獻5、 6和7中公開的合成方法，E5564的製備為在 2種糖類(saccharide)結合後，引入2個醯基型側鏈，但在用於側 鏈引入的官能團變化中需要多個工序，此外，在多個工序中，必須使 用二氯甲烷。在專利文獻6、 7中，還公開了在預先引入l個醯基型側 鏈後，2種糖類結合的其它的合成方法，但剩餘的第2個醯基型側鏈 的引入收率很低，此外，還不能迴避使用二氯甲烷。此外，在專利文 獻3中，記載了預先引入2個醯基型側鏈後，2種糖類結合，製造式 (I )表示的脂質A類似物的方法。例如，在專利文獻3實施例5的步 驟3 (pl23-124 )中，記載了本發明的式(VIII)化合物。然而，根 據步驟3記載的方法，為了獲得式(VIII)的化合物，必須以二氯甲 烷為溶劑，在具有爆炸性的四唑存在下，引入亞磷酸基後，在溫度-78 ■C下，投入高價的間氯過苯甲酸作為氧化劑以及通過柱色譜精製產物。 此外，在步驟4 (pl24-125 )中，公開了本發明的式(II )化合物和 其四鈉鹽(B1287 )的製造方法。根據該製造方法，必須向使用氮氣填 充球形包裝的反應容器中輸送四(三苯基膦)鈀。此外，作為構成本 發明脂質A類似物的p-D吡喃葡糖基部分的糖類的合成例，例如，在 實施例1步驟3( p100-101 )中，公開了由本發明的式(X )製造式(III ) 化合物的方法，但收率極低。專利文獻l: WO2004/071465專利文獻2: W096/39411專利文獻3: W02004/074303專利文獻4: US20050153929專利文獻5: US5750664專利文獻6: US5935938專利文獻7: US6417172非專利文獻l: Lynn etal.， J. Pharmacol. Exp. Ther. 308 (1): 175-181， 2004)非專利文獻 2 : Mullarkey et al. ， J. Pharmacol. Exp. Ther. 304 (3) : 1093-1102， 2003 )發明內容發明要解決的課題E5564作為敗血症(sepsis)、 內毒素症(endotoxemia )、冠狀 動脈旁路形成術的恢復期改善(CABG: prognosis of coronary-artery bypass graft surgeries )等的預防或治療劑，顯示出良好的作用， 但已有的製造方法從作為醫藥原料藥的商業生產的觀點出發，在工序 數繁多、原料原價、製造過程中的安全性、操作性、再現性等中存在 問題。此外，根據已有的製造方法，在E5564的合成過程中，例如， 作為反應溶劑，必須使用二氯甲烷，但二氯甲烷由於對人體的影響， 根據聯合國危險品分類(UN Hazard Class)，被分類為6. 1 [毒性物 質]，根據藥品註冊技術要求國際協調會(ICH)的質量標準Q3C[關於 雜質的標準殘留溶劑]，被分類為第2級[在藥物中需要控制殘留量 的溶劑]。此外，在日本，設定了作為大氣汙染、水質汙染的環境基準 的上限值。在預先引入2個醯基型側鏈後，2個糖類結合的專利文獻3記栽 的製備方法在總工序數的減少，尤其是糖類結合後工序改善的方面優 良，但在具有毒性的試劑的大量使用、爆炸性試劑的使用、製造過程 中的操作性、再現性等中存在問題，此外，還無法避免使用二氯甲烷。因此，要求環境優良、安全性、操作性、再現性優良的E5564的 製造方法。用於解決課題的方法本發明人等進行了精心研究，結果發現式(I)表示的E5564的新 製造方法和其合成中間體對環境優良的，安全性、操作性、再現性優艮的新製造方法，從而完成了以下的本發明。一種製造式(I)表示的化合物的方法，其中，在親核試劑的存在下，使式(vni)表示的化合物和鈀催化劑反應後，用鈉源處理。[化2]formula see original document page 15
—種製造式(I)表示的化合物的方法，其中，在第1芳香族 烴溶劑中，在吡啶-三氟乙酸存在下，將式(VII)表示的化合物與二 烯丙基N，N-二異丙基氨基磷酸酯和氧化劑依次反應，獲得式(VIII)表示的化合物，然後在親核試劑的存在下，使式(vni)表示的化合 物和鈀催化劑反應後，用鈉源處理。[化3]formula see original document page 16<3〉一種製造式(I)表示的化合物的方法，其中，將式(VI)表formula see original document page 17=0[化5]示的化合物的1-丙烯基選擇性脫保護，獲得式(VII )表示的化合物， 然後，在第l芳香族烴溶劑中，在吡啶-三氟乙酸存在下，將式(VII) 表示的化合物與二烯丙基N，N-二異丙基氨基磷酸酯和氧化劑依次反 應，獲得式(VIII)表示的化合物，然後在親核試劑的存在下，使式 (VIII)表示的化合物和鈀催化劑反應後，用鈉源處理。[化4]formula see original document page 18(I)一種製造式(I)表示的化合物的方法，其中，在含有烴類溶 劑和/或第2芳香族烴溶劑的第1溶劑中，在有機磺酸的存在下，使式 (IV )表示的化合物和式(V )表示的化合物反應，獲得式(VI)表示 的化合物，然後，將式(VI)表示的化合物的1-丙烯基選擇性脫保護， 獲得式(VII)表示的化合物，然後，在第l芳香族烴溶劑中，在吡咬 -三氟乙酸存在下，將式(VII)表示的化合物與二烯丙基N，N-二異丙 基氨基磷酸酯和氧化劑依次反應，獲得式(VIII)表示的化合物，然 後在親核試劑的存在下，使式(VIII)表示的化合物和鈀催化劑反應 後，用鈉源處理。[化6]formula see original document page 19formula see original document page 20<5〉在上述~的任一項中，第l芳香族烴溶劑是甲笨溶劑formula see original document page 20在上述或中，有機磺酸是曱磺酸或乙磺酸。 在上述~的任一項中，第1溶劑是曱苯-庚烷混合溶劑。 在上述 ~ 的任一項中，式(IV )表示的化合物通過在乙 酸酯類溶劑和水的混合溶劑中，在碳酸鉀的存在下，使式(III)表示 的化合物和相對於1當量該式(III)表示化合物為1~10當量的三氯 乙腈反應而獲得。[化8]formula see original document page 21在上述 ~ 的任一項中，式(IV)表示的化合物通過將式 (X)表示的化合物的1-丙烯基選擇性脫保護，獲得式(III)表示的 化合物，然後在乙酸酯類溶劑和水的混合溶劑中，在碳酸鉀的存在下， 使式(III)表示的化合物和相對於1當量該式(III)表示化合物為 1 ~ 10當量的三氯乙腈反應而獲得。[化9]formula see original document page 22在上述~的任一項中，式(IV)表示的化合物通過在 ，，比咬-三氟乙酸存在下，使式(IX)表示的化合物與二烯丙基N，N-二 異丙基氨基磷酸酯和氧化劑依次反應，獲得式(X)表示的化合物，然 後，將式(X)表示的化合物的1-丙烯基選擇性脫保護，獲得式UII) 表示的化合物，然後，在乙酸酯類溶劑和水的混合溶劑中，在碳酸鉀 的存在下，使式(III)表示的化合物和相對於1當量該式(III )表 示化合物為1~10當量的三氯乙腈反應而獲得。 [化io]formula see original document page 22formula see original document page 23則在上述~的任一項中，乙酸酯類溶劑是乙酸甲酯。 在上述 ~ 的任一項中，水的含量在混合溶劑中是1 10% (容量/容量比)。在上述 ~ 的任一項中，親核試劑是環狀有機酸酯類或 環狀酮類。在上述 ~ 的任一項中，親核試劑是梅鍾酸(Meldrum' sAcid)或雙甲酮。在上述 ~ 的任一項中，鈀催化劑是四(三苯基膦)鈀。 在上述中，四(三苯基膦)鈀是由乙酸鈀和三苯基膦在體系內生成。〈A1〉一種製造式(I)表示的化合物的方法，其中，在親核試劑的存在下，使式(vin)表示的化合物和鈀催化劑反應後，用鈉源處理。formula see original document page 24〈A2〉一種製造式(I)表示的化合物的方法，其中，在甲苯溶劑中，在吡啶-三氟乙酸存在下，將式(VII)表示的化合物與二烯丙基N，N-二異丙基氨基磷酸酯和氧化劑依次反應，獲得式(VIII)表示的化合 物，然後在親核試劑的存在下，使式(VIII)表示的化合物和鈀催化 劑反應後，用鈉源處理。[化12]formula see original document page 25formula see original document page 26〈A3〉一種製造式(I)表示的化合物的方法，其中，將式(VI)表 示的化合物的1-丙烯基選擇性脫保護，獲得式(VII)表示的化合物，然後，在甲苯溶劑中，在吡啶-三氟乙酸存在下，將式(vn)表示的化合物與二烯丙基N，N-二異丙基氨基磷酸酯和氧化刑依次反應，荻得 式(VIII)表示的化合物，然後在親核試劑的存在下，使式(VIII) 表示的化合物和鈀催化劑反應後，用鈉源處理。[化13]formula see original document page 26formula see original document page 27〈A4〉一種製造式(I)表示的化合物的方法，其中，在甲苯-庚烷的混合溶劑中，在甲磺酸的存在下，使式(IV)表示的化合物和式(V)表示的化合物反應，獲得式(vi)表示的化合物，然後，將式(n) 表示的化合物的i-丙烯基選擇性脫保護，獲得式(vn)表示的化合 物，然後，在曱苯溶劑中，在吡啶-三氟乙酸存在下，將式(vn)表示的化合物與二烯丙基N， N-二異丙基氨基磷酸酯和氧化劑依次反應，獲得式(vin)表示的化合物，然後在親核試劑的存在下，使式(VIII) 表示的化合物和鈀催化劑反應後，用鈉源處理。[化15] formula see original document page 28formula see original document page 29formula see original document page 30〈A6〉在上述〈A4〉中，式(IV )表示的化合物通過將式(X )表示的 化合物的1-丙烯基選擇性脫保護，獲得式(III)表示的化合物，然 後在乙酸酯類溶劑和水的混合溶劑中，在碳酸鉀的存在下，使式(in) 表示的化合物和相對於1當量該式UII)表示化合物為1~10當量的 三氯乙腈反應而獲得。[化is]formula see original document page 30〈A5〉在上述〈A4〉中，式(IV)表示的化合物通過在乙酸酯類溶劑 和水的混合溶劑中，在碳酸鉀的存在下，使式(III)表示的化合物和 相對於1當量該式(III)表示化合物為1~10當量的三氯乙腈反應而獲得。[化17]formula see original document page 30formula see original document page 31(HI) 〈A7〉在上述〈A4〉中，式(IV )表示的化合物通過在吡啶-三氟乙酸 存在下，使式(IX)表示的化合物與二烯丙基N，N-二異丙基氨基磷酸 酯和氧化劑依次反應，獲得式(X)表示的化合物，然後將式(X)表 示的化合物的l-丙烯基選擇性脫保護，獲得式(III )表示的化合物， 然後在乙酸酯類溶劑和水的混合溶劑中，在碳酸鉀的存在下，使式 (III)表示的化合物和相對於1當量該式(III)表示化合物為1 ~ 10當量的三氯乙腈反應而獲得。[化19]formula see original document page 32〈A8〉在上述〈A5〉 〈A7〉的任一項中，乙酸酯類溶劑是乙酸甲酯。 〈A9〉在上述〈A5〉 ~ 〈A8〉的任一項中，水的含量在混合溶劑中是 1~10% (容量/容量比)。〈A10〉在上述〈A1〉 ~ 〈A9〉的任一項中，親核試劑是環狀有機酸酯類 或環狀酮類。〈A11〉在上述〈A1〉 ~ 〈A10〉的任一項中，親核試劑是梅鍾酸或雙甲酮。〈A1"在上述〈A1〉 ~ 〈All〉的任一項中，鈀催化劑是四(三苯基膦)鈀。〈A13〉在上述〈A12〉中，四(三苯基膦)鈀是由乙酸鈀和三苯基膦 在體系內生成。 發明效果根據本發明，可以製造作為藥物的製造原料的式(I )化合物 (E5564 )，該式(I)化合物對存在於革蘭氏陰性菌外膜的脂多糖類 (LPS:脂多糖)成分或內毒素引起的致死率高的革蘭氏陰性菌血症、 尤其是內毒素休克中起主要作用的脂質A產生拮抗，顯示優良的抗內毒素作用，此外，對於識別細菌菌體成分的受體之一的TLR4 (Toll 樣受體4)顯示出拮抗作用，因此作為敗血症(sepsis)、內毒素症 (endotoxemia )、冠狀動脈旁路形成術的恢復期改善(CABG: prognosis of coronary-artery bypass graft surgeries)等的預防或治療劑 特別有用。
具體實施方式
在本說明書中，使用以下的省略符號。 DDP: 二烯丙基N，N-二異丙基氨基磷酸酯； Py:他咬； TFA:三氟乙酸。以下，對本發明式(I)化合物的製造方法進行詳細說明。 式(I)的化合物可以通過以下的製造方法製造。 製造方法[化20]formula see original document page 34[化21]formula see original document page 34formula see original document page 35formula see original document page 36
本製造方法的第1工序是在式(IX)的化合物中？ 1入亞磷酸基後，經過氧化反應，從而形成式(x)化合物。本工序中使用的溶劑沒有特別的限定，優選不容易與原料物質反應的惰性溶劑，可舉出例如四氬 呋喃、二乙醚、二異丙基醚、二喁烷、二甲氧基乙烷等醚類，氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣代烴類，己烷、庚烷等烴類，苯、甲苯 等芳香族烴類，乙酸乙酯、乙酸甲酯等乙酸酯類，N，N-二甲基甲醯胺、 N-甲基-2-哌啶酮、六甲基磷醯胺等醯胺類，二甲亞碸等亞碸類及它們 的混合溶劑，其中，優選芳香族烴溶劑，特別優選例如甲苯。本工序通過在吡啶和三氟乙酸的存在下進行，從而可以在溫和的 條件下反應。本工序中使用的吡啶和三氟乙酸相對於式(IX)的化合 物，可以等量或過量使用，如果考慮平穩地進行反應、精製處理等， 則分別優選1，0~3. 0當量和1. 0~3. 0當量，其中，分別更優選為 1. 0~ 2. 0當量和1. 0~ 2. 0當量。本工序由引入亞磷酸基的工序和氧化工序的總共2個工序構成， 在引入亞磷酸基的工序中使用的二烯丙基N，N-二異丙基氨基磷酸酯 相對於式(IX)化合物，可以等量或過量使用，優選為1.0~2. 0當量。 亞磷酸基引入工序的反應時間為0. 5~4小時，優選為1 2小時。反 應溫度為-78X: ~室溫，優選為-40~ 0匸。在氧化工序中使用的氧化劑 可舉出過氧化氫、間氯過苯甲酸、過硫酸氫鉀製劑等，最優選過氧化 氫。過氧化氫相對於式(IX)的化合物，可以等量或過量使用，優選 為1. 0~3. 0當量。氧化工序的反應時間為0. 5~6小時，優選為1~4 小時。反應溫度優選為-50~0匸。本製造方法的第2工序是由式(X)的化合物，通過酸水解將l-丙烯基選擇性地脫保護，製造式(ni)化合物的工序。本工序中使用 的溶劑沒有特別限定，優選不容易與原料物質反應的惰性溶劑，可舉 出例如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等醇類，四氫呋喃、二乙醚、二 異丙基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚類，氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等囟代烴類，己烷、庚烷等烴 類，苯、曱苯等芳香族烴類，乙腈等腈類，N，N-二曱基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-哌啶酮、六甲基磷醯胺等醯胺類，二甲亞碸等亞碸類，其中，優選為乙腈等腈類。本工序中使用的酸，可舉出通常的有機酸和無機酸，作為有機酸，可以使用例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸等一元羧酸；草酸等二 元羧酸；甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸等有機磺酸，作為無機酸， 可以使用例如磷酸、鹽酸、硫酸、硝酸，優選為鹽酸、硫酸等無機酸。本工序中使用的酸相對於式(X)的化合物，可以使用催化劑量或 過量，如果考慮平穩地進行反應、精製處理等，則優選為0. 01~1.5 當量，其中，更優選為0.1~1.0當量。反應時間為0. 5~12小時，優選為1~6小時。反應溫度為0'C ~ 加熱回流，優選為10 601C。另外，所得式(III)化合物通過在合適條件下獲得結晶，可以獲 得純度提高等效果。本製造方法的第3工序是在鹼的存在下，向式(ni)化合物中引入作為脫離基團的三氯乙醯亞氨酸酯(trichloroethaneimidate)基， 製造式(IV)化合物的工序。本工序中使用的三氯乙腈相對於式(III) 的化合物，可以等量或過量使用，如果考慮平穩地進行反應、精製處 理等，則優選為1. 0~ 10. 0當量，其中，更優選為2. 0~ 5. 0當量。本工序中使用的溶劑可舉出例如四氫呋喃、二乙醚、二異丙基醚、 二鳴烷、二甲氧基乙烷等醚類，氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等滷 代烴類，乙酸乙酯、乙酸甲酯等乙酸酯類，水，它們的混合溶劑等， 其中，優選為乙酸甲酯、乙酸乙酯等乙酸酯類與水的混合溶劑，可以 再現性良好地進行反應。用作溶劑的乙酸酯類與水的混合比以水的比例計，優選為i~io % (容量/容量比)，其中，更優選為2~5%。本工序中使用的鹼，可舉出例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸 鹽，碳酸氫鈉等碳酸氫鹽，甲醇鈉、叔丁醇鉀等醇鹼金屬類，其中， 優選碳酸鉀等碳酸鹽。本發明中使用的鹼相對於式(in)的化合物，可以等量或過量使用，如果考慮平穩地進行反應、精製處理等，則優選為0. 5 ~ 3. 0當量，其中，更優選為1.0~1.3當量。反應時間為0. 5~24小時，優選為1~5小時。反應溫度優選在-20 匸~室溫下進行，其中，更優選為-5 101C。本製造方法的第4工序是糖基鍵合式(IV)化合物和式(V)化合 物，從而製備式(VI)化合物的工序。糖基化反應可以在酸催化劑的 存在下進行。作為本工序中使用的酸催化劑，可舉出有機酸、路易斯 酸，優選為作為有機酸的甲磺酸、乙磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸等 有機磺酸，特別優選為甲磺酸、乙磺酸。本工序中使用的溶劑(第1溶劑)優選不容易與原料物質反應的 惰性溶劑，可舉出例如四氫呋喃、二乙醚、二異丙基醚、二喁烷、二 甲氧基乙烷等醚類、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等面代烴類、己 烷、庚烷等烴類、苯、曱苯等芳香族烴類(第2芳香族烴溶劑)、乙 腈等腈類的溶劑或它們的混合物。其中，優選為己烷、庚烷等烴類、 苯、甲苯等芳香族烴類的溶劑(第2芳香族烴溶劑)，其中，優選為 庚烷與甲苯的混合溶劑。反應溫度可以為O"C ~加熱回流，優選為10 ~ 30"C。反應時間可以為1小時~7天，優選為8小時 3天。本發明的第5工序是由式(VI)的化合物，通過酸水解將l-丙烯 基選擇性地脫保護，製造式(VII)化合物的工序。對本工序中使用的 溶劑沒有特別限定，優選不容易與原料物質反應的惰性溶劑，可舉出 例如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等醇類、四氫呋喃、二乙醚、二異 丙基醚、二喁烷、二曱氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚 類、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣代烴類、己烷、庚烷等烴類、 苯、曱苯等芳香族烴類、乙腈等腈類、N，N-二甲基曱醯胺、N，N-二甲 基乙醯胺、N-甲基-2-哌啶酮、六甲基磷醯胺等醯胺類、二甲亞碸等亞 碸類，其中，優選為乙腈等腈類。本工序中使用的酸，可舉出通常的有機酸和無機酸，作為有機酸， 可以使用例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯曱酸等一元羧酸；草酸等二 元羧酸；甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸等有機磺酸，作為無機酸， 可以使用例如磷酸、鹽酸、硫酸、硝酸，優選為鹽酸、硫酸等無機酸。本工序中使用的酸相對於式(VI)的化合物，可以使用催化劑量 或過量，如果考慮平穩地進行反應、精製處理等，則優選為0. 01 ~ 1. 5 當量，其中，更優選為0. 1~0. 5當量。反應時間為o. 5 ~ 12小時，優選為i ~ 6小時。反應溫度為ox: ~加熱回流，優選為10~60匸。另外，本工序通過在減壓下進行反應、處理，從而能獲得產量的 提高、操作性的改善、副產物的減少等效果。本製造方法的第6工序是在式(VII)的化合物中引入亞磷酸後， 經過氧化反應，從而形成式(VIII)的化合物的工序。本工序中使用 的溶劑沒有特別的限定，優選不容易與原料物質反應的惰性溶劑，可 舉出例如四氫呋喃、二乙醚、二異丙基醚、二喁烷、二曱氧基乙烷等 醚類、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣代烴類、己烷、庚烷等烴 類、苯、甲苯等芳香族烴類(第l芳香族烴溶劑)、乙酸乙酯、乙酸 甲酯等乙酸酯類、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基刁-哌啶酮、六甲基磷醯 胺等醯胺類、二甲亞碸等亞碸類和它們的混合溶劑，其中，優選芳香 族烴溶劑(第l芳香族烴溶劑)，特別優選例如甲苯。本工序通過在吡啶和三氟乙酸的存在下進行，從而可以在溫和的 條件下反應。本工序中使用的吡啶和三氟乙酸相對於式(VII)的化合 物，可以等量或過量使用，如果考慮平穩地進行反應、精製處理等， 則分別優選1. 0~3. 0當量和1.0-3.0當量，其中，分別更優選為 1. 0~ 2. 0當量和1. 0~ 2. 0當量。本工序由引入亞磷酸基的工序和氧化工序總共2個工序構成，在 引入亞磷酸基的工序中使用的二烯丙基N， N-二異丙基氨基磷酸酯相 對於式(VII)化合物，可以等量或過量使用，優選為1.5~3. 0當量。 亞磷酸基引入工序的反應時間為0. 5~24小時，優選為0. 5~4小時。反應溫度為-78x: 室溫，優選為-4o ox:。在氧化工序中使用的氧化劑可舉出過氧化氫、間氯過苯甲酸、過硫酸氫鉀製劑等，最優選過氧 化氫。氧化工序的反應時間為0. 5~6小時，優選為1 3小時。反應 溫度優選為-50~ 0匸。本製造方法的第7工序是通過將式(VIII)化合物的2-丙烯基脫 保護，製造式(II)化合物的工序。2-丙烯基的去除可以通過文獻記 栽的方法，例如使用酸或鹼的水解、使用鈀催化劑等金屬催化劑的脫 烯丙基反應等進行。其中，優選例如使用鈀催化劑等金屬催化劑的脫 烯丙基化反應，特別優選使用四(三苯基膦)鈀等0價的鈀催化劑。 四(三苯基膦)鈀等O價的鈀催化劑還可以使用市售的試劑，從試劑 的穩定性出發，優選在體系內生成的方法，例如，優選為2價鈀試劑 與三苯基膦等配體的組合物。作為本工序中使用的2價鈀試劑，可舉 出乙酸鈀、氯化鈀、氯化二 (三苯基膦)鈀(II)等。例如，在使用 乙酸鈀作為2價鈀試劑的情況下，乙酸鈀相對於式(VIII)的化合物， 可以使用催化劑量，如果考慮平穩地進行反應、精製處理等，則優選 為0.01 ~ 0.50當量，更優選為0.05 ~ 0.25當量。三苯基膦相對於式 (VIII )的化合物，可以使用1. 5~ 10當量，更優選為3. 0~ 5. 0當量。 作為本反應中使用的親核試劑，優選在分子內具有亞甲基結構的化合 物，可舉出例如氰基乙酸乙酯等鏈狀有機酸酯類、梅鍾酸(丙二酸亞 異丙酯)等環狀有機酸酯類、或雙甲酮(5， 5-二甲基-1， 3-環己烷二酮) 等環狀酮類，其中，從副產物減少的觀點上來看，優選為梅鍾酸等環 狀有機酸酯類、雙甲酮等環狀酮類。本工序中使用的親核試劑相對於乙酸鈀，以等量或過量使用，優 選為10~100當量，更優選為20~30當量左右。反應時間為1~12 小時，優選為2~6小時。反應溫度為10~50*0的溫度，優選為20~本工序中使用的溶劑沒有特別限定，優選不容易與原料物質反應 的惰性溶劑，可舉出例如四氫呋喃、二乙醚、二異丙基醚、二噁烷、 二甲氧基乙烷等醚類、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等囟代烴類、 己烷、庚烷等烴類、苯、甲苯等芳香族烴類的溶劑或它們的混合物， 特別優選為四氬呋喃。在對由本工序所用鈀催化劑引起的殘留鈀的去除過程中，沒有特別限定，優選使用三巰基三嗪、二曱基二硫代氨基甲酸鈉等含硫化合物、夂4 ^4才> (註冊商標，一種離子交換樹脂)CR20等樹脂固定 型吸附劑、矽膠柱等柱色鐠，其中，優選為三巰基三溱、二曱基二硫 代氨基甲酸鈉等含硫化合物。本製造方法的第8工序是通過在式(II)化合物中加入鈉離子， 從而製造式(I)化合物的工序。作為本工序中使用的鈉離子的鈉源，沒有特別限定，可舉出氫氧 化鈉、氫氧化鉀，其中，優選為氫氧化鈉。本工序中使用的溶劑沒有特別限定，優選不容易與原料物質反應 的惰性溶劑，可舉出例如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等醇類、四氬 呋喃、二乙醚、二異丙基醚、二喁烷、二甲氧基乙烷等醚類、丙酮、 丁酮等酮類、乙腈等腈類、水或它們的混合溶劑等，其中，優選曱醇、 乙醇、異丙醇、叔丁醇等醇類。本發明式(I)的化合物對存在於革蘭氏陰性菌外膜的脂多糖類 (LPS:脂多糖)成分或內毒素所引起的致死率高的革蘭氏陰性菌血症、 尤其是內毒素休克中起主要作用的脂質A產生拮抗，顯示優良的抗內 毒素作用，此外，對於識別細菌菌體成分的受體之一的TLR4(To11 樣受體4)顯示出拮抗作用，因此作為敗血症(sepsis)、內毒素症 (endotoxemia )、冠狀動脈旁路形成術的恢復期改善(CABG: prognosis of coronary-artery bypass graft surgeries)等的預防或治療劑 特別有效。實施例以下，通過實施例對本發明進行更具體地說明，但本發明並不限 定於這些實施例。本發明化合物的鑑定，通過以根據WO2004/074303 (專利文獻3) 記載的製造方法合成的化合物為對照，比較HPLC法的保留時間來進 行。化合物的定量，由以根據WO2004/074303 (專利文獻3)記栽的制 造方法合成的化合物為對照製成的檢測線，通過HPLC法由UV檢測器 獲得的強度來計算。可以在HPLC法中使用的固定相沒有特別的限定，優選為C18(0DS) 、 (M、 C8、 C22、 C30等反相柱。流動相沒有特別限定，優選 乙腈、甲醇、水等溶劑或它們的混合溶劑，根據需要，可以添加高氟 酸、三氟乙酸、乙酸、磷酸等酸類和它們的鹽類、三乙胺、二乙胺等 胺類，從而獲得良好的峰分離。此外，通過採用恆溫柱箱等使柱溫保 持穩定，從而能提高峰分離、保留時間的重現性。 實施例1cc-D-吡喃葡糖，(1Z) -l-丙烯基2-脫氧基-3-0-[ (3R) -3-甲 氧基癸基]-6-0-曱基-2-[[ (11Z) -l-氧代-ll-十八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸酯)formula see original document page 43在2L的四頸瓶中，在甲苯933mL中溶解oH)-吡喃葡糖，(1Z) -l-丙烯基2-脫氧基-3-0-[ (3R) -3-甲氧基癸基]-6-0-甲基 -2-[[ ( 11Z ) -l-氧代-ll-十八烯基]氨基]-[CAS登錄號 748165-17-5] 235g後，在室溫下，依次滴入129mL 二烯丙基N， N-二異 丙基氨基磷酸酯、39,4mL吡啶、36.3mL三氟乙酸。在滴入結束1. 5 小時後，將反應液冷卻至-20X:，在37分鐘內滴入含有W.5mL過氧化 氫的乙腈稀釋溶液(933mL)。滴入結束後，在40分鐘內升溫至IOIC。 在3小時後，加入940mL 5%亞硫酸氫鈉水溶液，遏止反應，升溫至 室溫。用乙酸乙酯萃取，以冷藏保存的溶液作為標題化合物的溶液， 以其原狀態在以下的反應中使用。實施例2oc-D-吡喃葡糖，2-脫氧基-3-0-[ (3R) -3-曱氧基癸基]-6-0-甲 基-2- [ [ (11Z ) -l-氧代-ll-十八烯基]氨基]-，4- ( 二-2-丙烯基磷酸酯)[化24]將實施例1中獲得的ot-D-吡喃葡糖，(1Z) -1-丙烯基2-脫氧基 -3-0-[ (3R) -3-曱氧基癸基]-6-0-甲基-2-[[ (11Z) -l-氧代-ll-十 八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸酯)溶液用699mLlN鹽酸水洗 滌，添加27.9mL 5N鹽酸水，在室溫下攪拌5小時。用699mL 5%碳 酸氫鈉水中和後，通過乙酸乙酯分液，將有機層用699mL 5%食鹽水 洗滌。加入69. 9g無水硫酸鎂乾燥後，過濾，將濾液減壓濃縮。在殘 渣中加入466mL丙酮，再次減壓濃縮。重複該丙酮處理，獲得289.1g 標題化合物的粗產物(含有率92. 1 % ，含量266. 3g )收率97 % 。在289. lg所得粗產物中加入1065mL乙腈，在20X:下攪拌5分鐘 後，用4小時冷卻至0t;，再攪拌4小時。過濾析出的結晶，在減壓 室溫下，乾燥整夜，獲得相當於228. 6g的標題化合物。實施例3oc-D-吡喃葡糖，2-脫氧基-3-0-[ (3R) -3-甲氧基癸基]-6-0-甲 基-2-[[ (11Z) -l-氣代-ll-十八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸 酯)1- (2，2，2-三氯乙醯亞氨酸酯)在2L的四頸瓶中，加入280g ot -D-吡喃葡糖，2-脫氧基-3-0- [( 3R ) -3-甲氧基癸基]-6-0-甲基-2-[[ (11Z) -l-氧代-ll-十八晞基]氨 基〗-，4- (二-2-丙烯基磷酸酯)，46，8g碳酸鉀、560mL乙酸甲酯、 170mL三氯乙腈、8.4mL水，在Ot:下，在氮氣氛圍下攪拌2小時。用 珪藻土過濾反應液，在401C下減壓濃縮。接著，用560mL庚烷進行3 次共沸，獲得432g標題化合物(含量63. 9%，含有171.4fflL庚烷)。 收率87. 5% 。實施例4oc-D-吡喃葡糖，(1Z) -1-丙烯基6-0-[4-0-[二 (2-丙烯氡基) 氧膦基]-2-脫氣基-3-0- [( 3R )-3-曱氣基癸基]-6-0-甲基-2- [ [(11Z ) -l-氧代-ll-十八烯基]氨基]-0 -D-吡喃葡糖基]-3-0-癸基-2-脫氧基 -2-[ (1，3-二氧代十四烷基)氨基]-,4- (二-2-丙烯基碳酸酯)[化25][化26]在2L的四頸瓶中，依次加入410. 8got-D-吡喃葡糖，2-脫氧基 -3-0-[ (3R) -3-甲氧基癸基]-6-0-甲基-2-[[ (11Z) -l-氧代-ll-十 八烯基]氨基]-，4- (二-2-丙烯基磷酸酯)1- (2，2，2-三氯乙醯亞氨 酸酯)的庚烷溶液(含量50. 4% ) 、 249. 7mL庚烷、105.9goc-D-吡喃 葡糖，(1Z) -l-丙烯基3-0-癸基-2-脫氧基-2-[ (1， 3-二氧代十四烷 基)氨基]-，4(2-丙烯基碳酸酯)[CAS登錄號:185955-29-7]、 140mL 甲苯、2. 89mL曱磺酸，在25t:下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。在反 應液中加入2000mL乙酸乙酯、1000mL水，萃取，分液後，將有機層 依次用lOOOmL 5%碳酸氫鈉水溶液、lOOOmL 10%食鹽水洗滌。在減 壓下(溫浴45 50X:)濃縮後，在殘渣中加入800mL曱醇，濃縮，再 重複同樣的操作，從而獲得標題化合物的粗產物。在所得粗產物中加入1920mL曱醇，用硅藻土過濾出不溶物，用甲 醇洗滌不溶物和硅藻土。再在溶液中加入1400mL甲醇後，冷卻至17 匸，滴入375mL水。然後，冷卻至-20X:，攪拌45分鐘，之後過濾。 將過濾物用400mL事先冷卻至0匸的90%含水甲醇洗滌，然後直接用 布氏漏鬥減壓乾燥，獲得427. 2g溼產物。在10L四頸瓶中加入427. 2g溼產物，加入2400mL甲醇溶解。冷 卻至10。C後，滴入180mL水。在滴入結束後，冷卻至0X:，攪拌50分鐘後，過濾。將過濾物用400mL事先冷卻至OX:的90%含水甲醇洗 滌，然後在35'C下減壓乾燥，從而獲得199. 5g標題化合物(含量 92. 2% )。收率92. 6% 。 實施例5a -D-吡喃葡糖，6-0- [4-0- [二 ( 2-丙烯氧基)氧膦基]-2-脫氣基 -3-0-[ (3R) -3-甲氧基癸基]-6-0-曱基-2-[[ (11Z) -1-氣代-ll-十 八烯基]氨基]-P-D-吡喃葡糖基]-3-0-癸基-2-脫氧基-2-[( 1， 3-二氧代十四烷基)氨基]-,4- (二-2-丙烯基碳酸酯) formula see original document page 47[化27]在10L的四頸瓶中，加入1". Og (含量92. 2% ) ot-D-pt (1Z) -1-丙烯基6-0-[4-0-[二 (2-丙烯氧基)氧膦基]-2-脫氧基 -3-0-[ (3R) -3-甲氧基癸基]-6-0-甲基-2-[[ (11Z) -1-氧代-ll-十 八烯基]氨基]-P -D-吡喃葡糖基]-3-0-癸基-2-脫氧基-2- [(1， 3-二氧 代十四烷基)氨基]-，4-(2-丙烯基碳酸酯)、1990mL乙腈、34. 6mL 1N鹽酸水，在真空度130hPa、 30t:下攪拌2小時。再緩慢上升減壓度 和夾套溫度，最終在真空度106hPa下，將乙腈濃縮至體積約為3/4。 在濃縮液中加入995mL 10%食鹽水、1493mL乙酸乙酯，萃取。然後將 該有機層依次用995mL 5%碳酸氫鈉水、995mL 10%食鹽水洗滌。用 60g無水硫酸鎂乾燥有機層後，過濾。濃縮濾液，在殘渣中加入640mL 甲苯溶解，獲得778. lg標題化合物的甲苯溶液(相當於含量155. 6g)。收率87. 2% 。 實施例6oc-D-吡喃葡糖，6-0-[4-0-[二 (2-丙烯氧基)氣膦基]-2-脫氣基 -3-0-[ (3R) ~3-曱氧基癸基]-6-0-曱基-2-[[ (11Z) -l-氧代-ll-十 八烯基]氨基]-e-D-吡喃葡糖基]-3-0~癸基-2-脫氧基-2-[( 1， 3-二氧 代十四烷基)氨基]-，1- ( 二-2-丙烯基磷酸酯)4- ( 2-丙烯基碳酸酯)[化2S]將550. 6g (相當於含量110g ) oc -D-吡喃葡糖，6+ [4-0- [二 ( 2-丙烯氧基)氧膦基]-2-脫氧基-3-0-[ ( 3R ) -3-曱氧基癸基]-6-0-甲基 -2-[[ (11Z) -1-氧代-ll-十八烯基]氨基]-p-D-吡喃葡糖基]-3-0-癸基-2-脫氧基-2-[ (1，3-二氧代十四烷基)氨基]-，4- (二-2-丙烯 基碳酸酯)的甲苯溶液在50X:下減壓濃縮。將在殘渣中加入440mL甲 苯溶解的溶液在浴溫45-50X:下減壓濃縮。再加入440mL甲苯，然後 用氮氣置換，製成537. 6g (含量109. 13g)的甲苯溶液。將該溶液減 壓濃縮後，加入665mL乾燥曱苯，用氮氣取代。加入11.91mL三氟乙 酸，攪拌15小時後，加入12. 50mL吡啶。冷卻至-20。C後，滴入37. 15mL 二烯丙基N，N-二異丙基氨基磷酸酯。在滴入結束30分鐘後，冷卻至 -30'C，滴入15. 17mL 30%過氧化氫。在滴入結束6分鐘後，將恆溫 槽設定為-20X:。在1小時10分鐘後，加入655mL 5%疏代硫酸鈉水溶液，遏止反應。加入655mL乙酸乙酯萃取，將有機層依次用655mL 0. 5N鹽酸水、655mL 10%食鹽水、655mL 5%碳酸氫鈉水、655 mL 10 %食鹽水洗滌，加入43. 7g無水硫酸鎂乾燥後，過濾。減壓濃縮濾液， 獲得159. 0g標題化合物(含量101. 6g )。收率83. 5 % 。 實施例7a-D-吡喃葡糖，3-0-癸基-2-脫氧基-6-0-( 2-脫氧基-3-0-[( 3R ) -3-甲氧基癸基]-6-0-甲基-2-[[ (11Z) -l-氧代-ll-十八烯基]氨 基]-4-0-膦醯基-e-D-吡喃葡糖基)-2-[ (1,3-二氧代十四烷基)氨 基]-，1- (二氫磷酸酯)，四鈉鹽在3L的四頸瓶中加入70. 49g梅鍾酸、2. 93g乙酸鈀、51. 3g三苯 基膦。用氮氣置換後，加入1321mL四氫呋喃，加入a-D-吡喃葡糖， 6-0-[4-0-[二 (2-丙烯氧基)氧膦基]-2-脫氧基-3-0-[ (3R) -3-曱 氧基癸基]-6-0-甲基-2- [ [ ( 11Z ) -l-氧代-ll-十八烯基]氨基]—P -D-吡喃葡糖基]-3-0-癸基-2-脫氧基-2-[( 1， 3-二氧代十四烷基)氨基]-， 1- (二-2-丙烯基磷酸酯)4- (二-2-丙烯基碳酸酯)101."的四氫p夫 喃溶液(203mL)，在32匸下攪拌2小時後，在下再攪拌4小時， 在反應液中加入250mL甲醇，減壓濃縮，獲得466."7g殘渣。向其中加 入4570mL甲醇，加熱至4(TC溶解後，加入5. 55g三巰基三嗪，在室(j)Na 力、.、、。toNa溫下攪拌整夜。過濾析出的三巰基三溱-鈀配合物，再用曱醇洗滌，獲得4330g濾液。將該甲醇溶液3908.2mL在減壓下濃縮，獲得440. 9g殘渣。在殘 渣中加入450mL丙酮，在減壓下濃縮後，再加入450mL丙酮濃縮。將 殘渣冷藏保存整夜後，加入1800mL丙酮，加熱至401C，攪拌1. 5小 時。將其空氣冷卻，在30匸以下攪拌1. 5小時後，過濾。將過濾物用 750mL丙酮洗滌後，在35 40X:下減壓乾燥取出的固體，定量獲得 104. 48g (含量74. 2 % )作為粗產物的標題化合物的自由磷酸物。用0. 1N氫氧化鈉水溶液處理所得自由磷酸物的粗產物，獲得標題 化合物。
權利要求
1、式(I)表示的化合物的製造方法，其中，在親核試劑的存在下，使式(VIII)表示的化合物和鈀催化劑反應後，用鈉源處理，從而製造式(I)表示的化合物，[化1]
2、式(I)表示的化合物的製造方法，其中，在第1芳香族烴溶劑中，在吡啶-三氟乙酸存在下，將式(VII)表示的化合物與二烯丙 基N，N-二異丙基氨基磷酸酯和氧化劑依次反應，獲得式(VIII)表示 的化合物，然後在親核試劑的存在下，使式(VIII)表示的化合物和formula see original document page 3
3、式(I)表示的化合物的製造方法，其中，將式(VI)表示的 化合物的1-丙烯基選擇性脫保護，獲得式(VII)表示的化合物，然 後，在第l芳香族烴溶劑中，在吡啶-三氟乙酸存在下，將式(VII) 表示的化合物與二烯丙基N， N-二異丙基氨基磷酸酯和氧化劑依次反 應，獲得式(VIII)表示的化合物，然後在親核試劑的存在下，使式(VIII )表示的化合物和鈀催化劑反應後，用鈉源處理，從而製造式(I )表示的化合物，把催化劑反應後，用鈉源處理，從而製造式(I)表示的化合物，[化2](VII)formula see original document page 3formula see original document page 4formula see original document page 5
4、式(I)表示的化合物的製造方法，其中，在含有烴類溶劑和/ 或第2芳香族烴溶劑的第l溶劑中，在有機磺酸的存在下，使式(IV) 表示的化合物和式(V)表示的化合物反應，獲得式(VI)表示的化合物，然後，將式(n)表示的化合物的i-丙烯基選擇性脫保護，獲得 式(vn)表示的化合物，然後，在第i芳香族烴溶劑中，在吡啶-三氟乙酸存在下，將式(vn)表示的化合物與二烯丙基N，N-二異丙基氨基磷酸酯和氧化劑依次反應，獲得式(vni)表示的化合物，然後 在親核試劑的存在下，使式(vni)表示的化合物和鈀催化劑反應後， 用鈉源處理，從而製造式(i)表示的化合物，formula see original document page 5formula see original document page 6formula see original document page 7
5、 如權利要求1~4任一項所述的方法，其中，上述第1芳香族 烴溶劑是曱苯溶劑。
6、 如權利要求4或5所述的方法，其中，上述有機磺酸是甲磺酸 或乙磺酸。
7、 如權利要求4~6任一項所述的方法，其中，上述第l溶劑是 甲苯-庚烷混合溶劑。
8、 如權利要求4~7任一項所述的方法，其中，上述式(IV)表 示的化合物通過在乙酸酯類溶劑和水的混合溶劑中，在碳酸鉀的存在 下，使式(III)表示的化合物和相對於1當量該式(III)表示化合 物為1 ~ 10當量的三氯乙腈反應而獲得，
9、如權利要求4~8任一項所述的方法，其中，上述式UV)表 示的化合物通過將式(X)表示的化合物的l-丙烯基選擇性脫保護， 獲得式(III )表示的化合物，然後在乙酸酯類溶劑和水的混合溶劑中， 在碳酸鉀的存在下，使式(III)表示的化合物和相對於1當量該式 (III)表示化合物為1 ~ 10當量的三氯乙腈反應而獲得，formula see original document page 9(III)
10、如權利要求4~9任一項所述的方法，其中，上述式(IV)表 示的化合物通過在吡啶-三氟乙酸存在下，使式(IX)表示的化合物與 二烯丙基N，N-二異丙基氨基磷酸酯和氧化劑依次反應，獲得式(X) 表示的化合物，將式(X)表示的化合物的1-丙烯基選擇性脫保護， 獲得式(III)表示的化合物，然後在乙酸酯類溶劑和水的混合溶劑中， 在碳酸鉀的存在下，使式(III)表示的化合物和相對於1當量該式 (III )表示化合物為1 ~ 10當量的三氯乙腈反應而獲得，formula see original document page 10
11、 如權利要求8~10任一項所述的方法，其中，上述乙酸酯類 溶劑是乙酸甲酯。
12、 如權利要求8~11任一項所述的方法，其中，上述水的含量 在混合溶劑中是1~10% (容量/容量比)。
13、 如權利要求l-12任一項所述的方法，其中，上述親核試劑 是環狀有機酸酯類或環狀酮類。
14、 如權利要求1~13任一項所述的方法，其中，上述親核試劑 是梅鍾酸或雙甲酮。
15、 如權利要求l-14任一項所述的方法，其中，上述鈀催化劑 是四(三苯基膦)鈀。
16、 如權利要求15所述的方法，其中，四(三苯基膦)鈀是由乙 酸鈀和三苯基膦在體系內生成。
全文摘要
本發明提供了一種作為藥物製造原料的α-D-吡喃葡糖，3-O-癸基-2-脫氧基-6-O-[2-脫氧基-3-O-[(3R)-3-甲氧基癸基]-6-O-甲基-2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-4-O-膦醯基-β-D-吡喃葡糖基)-2-[(1，3-二氧代十四烷基)氨基]-，1-(二氫磷酸酯)四鈉鹽及其合成中間體的製備方法，其是對環境優良，安全性、操作性、再現性優良的製備方法。本發明提供了一種製造式(I)表示的化合物的方法，其中，在親核試劑的存在下，使式(VIII)表示的化合物和鈀催化劑反應後，用鈉源處理。
文檔編號C07H15/00GK101238140SQ20068002714
公開日2008年8月6日 申請日期2006年8月29日 優先權日2005年8月31日
發明者佐藤圭三, 松尾公博, 田上克也, 羽下豐和, 阿部太一 申請人:衛材R&D管理有限公司