調節5ht6受體的新的8-磺醯氨基-3氨基取代的苯並二氫吡喃或四氫化萘衍生物的製作方法

2023-05-26 01:41:06 1

專利名稱：：調節5ht6受體的新的8-磺醯氨基-3氨基取代的苯並二氫吡喃或四氫化萘衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新的化合物，包含所述化合物的藥物製劑，及所述化合物在治療中的用途。本發明還涉及所述化合物的製備方法，以及在它們製備中使用的中間體。
背景技術：
：血清素(5-羥色胺)(5-HT)受體在很多生理和病理功能如焦慮、睡眠調節、攻擊性、攝食和抑鬱中起重要作用。5-HT受體遍布體內並且可分為七種具有不同性質的不同5-HT受體亞型，即5-HT1至5-HT7。5-HT6受體主要發現於中樞神經系統(CNS)。從原位雜交研究中了解到，大鼠腦中的5-HT6受體集中在如紋狀體、伏核、嗅結節和海馬結構的區i或(Wardetal.,Neuroscience，64,p1105-1111,1995)。科學研究揭示了5-HT6受體的調節劑(modulator)的潛在治療用途，特別是有關各種CNS病症的治療用途。已經表明，阻斷5-HT6受體功能可增強膽石鹹能傳遞(Bentleyetal,BrJPharmacol126:1537-1542,1999;RiemeretalJMedChem46，1273-1276)。還表明，在毒蕈鹼拮抗劑東萊菪鹼誘導的體內認知模型中，5-HT6拮抗劑逆轉認知缺損(Woolleyetal.Phych叩harmacolgy,170:358-367,2003;Foleyetal.Neuropsychopha應cology，2993-100,2004)。研究表明，5-HT6拮抗劑提高額皮質和背海馬中穀氨酸鹽和天冬氨酸鹽的水平，以及額皮質中乙醯膽鹼的水平。已經知道這些神經化學物質與記憶和認知有關(Dawsonetal.,Neuropsychopharmacology.,25(5),p662-668,2001)(Gerardetal.,BrainRes"746,p207-219,1997)(RiemeretalJMedChem46(7)p1273-1276，2003)。乙醯膽鹼酯酶抑制劑提高CNS中的乙醯膽鹼水平並且用於治療認知性病症如阿爾茨海默病。因此，5-HT6拮抗劑可用於治療認知性病症。研究還表明，5-HT6拮抗劑提高中間額前皮質中多巴胺和去曱腎上腺素的水平(Lacroixetal.Synapse51,158-164,2004)。另外還表明，5-HT6受體拮抗劑改善注意力的設置轉移工作(attentionalsetshiftingtask)(Hatcheretal.Psychopharmacology181(2):253-9,2005)。因此，預期5-HT6配體可用於治療以認知缺損為特徵的病症如精神分裂症。若干種抗抑鬱藥和非典型的抗精神病藥與5-HT6受體結合，這可能是其活性分布的因素(Rothetal.，J.Pharm.Exp.Therapeut.,268,1402-1420,1994;Sleightetal.，Exp,Opin.Ther.Patents,8，1217-1224,1998;Kohenetal.,J,Neurochem.,66(1),p47-56,1996;Sleightetal.Brit.丄Pharmacol"124,p556-562，1998;Boursonetal.，Brit.J.Pharmacol"125，p1562-1566,1998)。Stean等人(Brit.J.Pharmacol.127Proc.Supplement13IP,1999)描述了5-HT6調節劑在治療癲癇中的潛在用途。5-HT6受體還與全身緊張(generalizedstress)和焦慮狀態相關3關(Yoshiokaetal.,LifeSciences,62，17/18，p1473-1477,1998)。已經表明，5-HT6激動劑提升大腦中與焦慮有關區域的GABA水平，並且在預言強迫症的模型中表現出積極的作用(Schechteretal.NeuroRx.2005October;2(4):590-611)。因此，預期該受體的調節劑可廣泛地用於CNS病症。Pullagurla等人(PharmacolBiochemBehav.78(2):263-8，2004)描述了5-HT6拮抗劑在多巴胺傳遞受到影響的病症中的潛在用途，舉例來說，預期5-HT6拮抗劑與多巴胺強化劑(如左旋多巴/卡比多巴)或金剛烷胺(amantidine)的組合優於單獨的多巴胺增強劑。而且，已經報導過釆用5-HT6受體調節劑，大鼠的攝食減少(Bentleyetal.,Br.J.Pharmacol.Suppl.126，P66，1999;Bentleyetal.J,Psychopharmacol.Supl.A64,255，1997;PendharkaretalSocietyforNeuroscience,2005)。因jt匕，5-HT6受體調節劑還可用於治療進食疾病如厭食症、肥胖症、食慾過盛以及類似的病症和n型糖尿病。
發明內容本發明的目的是提供一種呈現出對5-羥色胺6受體具有調節活性的化合物。本發明提供式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽formulaseeoriginaldocumentpage28式中p為C6.u)芳基c。.6烷基、(:5.雜芳基(:。.6烷基、(:3.7環烷基0).6烷基、C3.7雜環烷基0).6烷基或C2.,Q烷基；R'為氫、羥基、滷素、Cwo烷基、C詣烯基、C2-io炔基、Cwo烷氧基、N(R11)2、06.10芳基0).6烷基、Cs.n雜芳基Q).6烷基、d—6卣代烷基、CL6滷代烷基0、11700).6烷基、氰基、N02、SR7、R7S02C(M烷基、SOR7、R7CON(R8)C0.4烷基、N(R8)S02R7、COR7、COOR8、OS02R7、(R8)2NCOC。.6烷基、氧代(oxo)或S02N(R8)2;n為0、1、2、3、4或5;X為單鍵(singlebond)、d.3烷基或NR6,或者X為雜烷基或C5.n雜芳基中的N;或者N、S02、X和P—起形成C8.n雜芳基或Cs.u二環雜烷基；Q為CH或0;R2為氬、羥基、滷素、Cwo烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、C,.，o烷氧基、N(R1)2、Cwo芳基Co.6烷基、(:5.6雜芳基0).6烷基、Cw卣代烷基、d—6滷代烷基0、R7OCo-6烷基、氰基、SR7、S02R8、SOR7、NCOR7、NR8S02R7、COR7、COOR7、OS02R7、CON(R8)^S02N(R8)2;R3為氫、羥基、滷素、Cwo烷基、Q.u)烯基、C2.io炔基、Cwo烷氧基、N(R")2、(:6.10芳基0).6烷基、(35.6雜芳基0).6烷基、CL6滷代烷基、d—6滷代烷基O、R70C(^烷基、氰基、SR7、S02R7、SOR7、N(R8)COR7、N(R8)S02R7、COR7、COOR7、OS02R7、CON(R8)2或S02N(R8)2;RA和RS獨立地選自氬、d.5烷基、d.5閨代烷基、Cw烯基、Cw炔基、<:3.6環烷基、C5.6芳基Q.2烷基和C5.6雜芳基d.2烷基，並且任選被一或多個選自下列的基團所取代卣素、羥基、氰基和Cw烷氧基，或者R"和115—起形成C3.7雜環烷基，並且W和115可以被一或多個獨立選自下列的基團所取代氫、滷素、C^烷基、Cw滷代烷基、<:5.6芳基、c5.6雜芳基、COR12、s02R12、OR12、氰基、s02n(R")2及取代於卩或y位的氧代；R6為氫、C,-6烷基、C3-6環烷基、R70d-6烷基、Q-6卣代烷基、d.6氰基烷基、(R")2NCOCo.6烷基或R^S02d-6烷基；R7為Cwo烷基、d-6卣代烷基、(:6.1芳基0).6烷基、C5-6雜芳基0).6烷基、C3.7環烷基Cg.6烷基或d.6烷氧基C6.1Q芳基；R8為氫、Q.,o烷基、C3.7環烷基Q)-6烷基、<36.10芳基Co—6烷基、鹵代烷基或c5.6雜芳基c。.6烷基，或者R7和R8—起形成C5.6雜芳基或C3.7雜環烷基；且其中R1、117和118定義中的任何芳基和雜芳基均可被一或多個獨立選自下列的基團所取代氫、滷素、羥基、Cw滷代烷基、氰基、烷基、OR12、氧代、C!.5烷氧基、SOR12、SR11、CON(R11)2、N(R")COR'2、S02R12、N(R11)2和COR12;W為氫、卣素、羥基、CL6烷氧基、Cw卣代烷氧基、CL6卣代烷基、CL6烷基或COR";RW為氫、Cw烷基、C卜6烷氧基或CL6卣代烷基；R"為氫、Cw烷基或CL6卣代烷基；及R"為Cw烷基或Cw卣代烷基，或者R"和R。一起形成Cw環烷基或Cw雜環烷基，其中R"和尺12可以被一或多個獨立選自下列的基團所取代氫、滷素、羥基、氰基、C,.3烷基、d.3烷氧基和d.3卣代烷基。本發明的另一實施方案涉及式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，其中P為C6-h)芳基Co.6烷基、<:5.雜芳基0).6烷基、Cw環烷基Q^烷基或C2-10坑基；W為氫、羥基、滷素、C肖烷基、d.u)烷氧基、Cwo芳基0).6烷基、Cs.n雜芳基Q).6烷基、Cb6滷代烷基、11700).6烷基、N02，R7S02C(m烷基、R7CON(R8)C.4烷基、COR7或S02N(R8)2;n為0、1、2、3或4;X為單鍵或皿6;Q為CH或0;R2為氫；RS為卣素或C,.,o烷氧基；R^和RS獨立地選自氫或d.5烷基，或者R4和R5—起形成C3.7雜環烷基;R6為氫；R7為d-u)烷基、d-6滷代烷基、<:6.1芳基0).6烷基、C3.7環烷基Q)-6烷基或C"烷氧基C6.1Q芳基；R8為氫、Cwo烷基、C6.K)芳基Q).6烷基或d.6滷代烷基；且其中R1、R7和RS定義中的任何芳基和雜芳基均可被一或多個獨立選自下列的基團所取代氫、滷素、Ch6卣代烷基，氰基、d.5烷氧基或SR11;119為氫；以及R'o為氫。在本發明的進一步的實施方案中，P為苯基、萘基或四氫化萘基(tetralinyl)。在本發明的又一實施方案中，P為吡啶基、吡咯基、苯並二噁烷基、曱基吡啶基、苯並呋喃基、噻吩基、噻二唑基(thioimidazolyl)、苯並噻二唑基(benzothiaimidazolyl)、苯並p夫咱基、p塞p坐並外匕唾基(thiazolylpyrazolyl)、口米。坐基、曱基苯基、二氫吲哚基、苯並吡咯烷基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、咪唑並噻唑基、呋喃基、乙基、環丙基、噻吩基或乙基萘基。在一個實施方案中，P為苯並二氫吡喃基(chromane)或二氫化茚基(indane)。在本發明的另一實施方案中，P被O、1、2、3或4個基團W取代，其中R'取代基的數目由術語n代表。在本發明的另一實施方案中，n為0、1、2或3。當P被多於一個W基團取代時，應當理解，R取代基可以相同或相異。在本發明的進一步的實施方案中，W為氫、氯、氟、溴、碘、曱基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、苯氧基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、吡啶基、異。惡唑基、苯並。惡唑基、噻吩基、曱基CON、苯基CON曱基、苯基S02乙基、硝基、苯基S02、曱基S02、NH2S02、苯基、氰基、COO曱基、嘧啶基、吡唑基、CO曱基或羥基。在另一實施方案中，R^為CL6卣代烷基、C卜6卣代烷基0或NCO卣代曱基。在又一實施方案中，Ri為氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟甲氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基。在本發明的一個實施方案中，W為卣素、曱氧基、乙氧基或丙氧基。在另一實施方案中，R3為C卜6卣代烷基或d-6卣代烷基O。在又一實施方案中，RS為氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟曱氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基。在進一步的實施方案中，X為化學4定。在另一實施方案中X為NH。在又一實施方案中，X為單環或二環的C、u雜烷基或(^8.12雜芳基中的N。在一個實施方案中，X為吲哚基、二氫W哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、笨並氧氮雜萆基(benzoxazepine)、二氫異口引咮基或苯並氮雜蕈基(benzazepine)中的N。在本發明的一個實施方案中，W和RS獨立地選自d.3烷基，及d.3滷代烷基。在另一實施方案中，W和RS獨立地選自氫、曱基、乙基、異丙基、正丙基和氟乙基。在進一步的實施方案中，r"和rS—起形成Cw雜環烷基環。在又一實施方案中，R4和R5—起形成吡咯烷。在另一實施方案中，114和115—起形成嗎啉，內醯胺氮上任選被取代的氨基內醯胺或N-取代的哌。秦，其中哌嗪氮上的取代基可獨立地選自氫、Cw烷基、Cs,6芳基、3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-21^苯並吡喃-8-基]萘-1-磺醯胺，4'-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-1，1'-聯苯基-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3-(三氟曱基)笨碌醯胺，>^-[(310-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-21^笨並吡喃-8-基]-5-吡啶-2-基遙吩-2-磺醯胺，N-[3-(U(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基》磺醯基)苯基]乙醯胺，1-乙醯基-5-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]二氫吲哚-6-磺醯胺，4-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯石黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]-4-丙基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]萘-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-曱基苯磺醯胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，3-溴-5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]漆吩-2-磺醯胺，鬥-叔丁基-N-[(3RH-(二曱氨基)-S-曱氧基J+二氫JH-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-甲氧基苯磺醯胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-[4-(([(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基》磺醯基)苯基]乙醯胺，2-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-([5-(([(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基)磺醯基)噻吩-2-基]曱基}苯曱醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-(三氟曱基)苯》黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]鬥乙基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-硝基苯磺醯胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-(三氟曱基)苯磺醯胺，>1-[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-笨並吡喃-8-基]-4-曱基-3-硝基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]萘-l-磺醯胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3-硝基苯磺醯胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，2.4-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-[5-(([(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基〉磺醯基)-4-曱基-1,3-噻唑-2_基]乙醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]噻吩-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-硝基苯磺醯胺，3.5-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-羥基苯^t醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3-硝基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,5-二曱氧基苯磺醯胺，4,5-二溴-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]噻吩-2-磺醯胺，5-溴-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-2-曱氧基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-(苯磺醯基)遂吩-2^黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-[l-曱基-5-(三氟曱基)-1H-p比哇-3-基]噻吩-2-磺醯胺，2-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3,5-二曱基異。惡唑-4-磺醯胺，^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2^1-苯並吡喃-8-基]-1-曱基-1^1-咪。坐-4-^黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-異。惡唑-3-基噻吩-2-磺醯胺，3-(([(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基H黃醯基)漆吩-2-羧酸曱酯，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-苯氧基苯,黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3,5-二(三氟曱基)苯磺醯胺，2,6-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯》黃醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,6-二氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-2-曱基-5-硝基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-叔戊基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3,4,5-三曱氧基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3-曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-(三氟曱氧基)苯磺醯胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-21^-苯並吡喃-8-基]-2-曱基-4-硝基苯磺醯胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-4-氟苯磺醯胺，3陽氯-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-氟苯石黃醯胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-l-苯基曱磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2，4-二氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-5-氟-2-曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-(三氟曱氧基)苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，2,4,6-三氯-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-笨並吡喃-8-基]苯磺醯胺，3-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，^二氫-2H-苯並吡喃-S-基]苯磺醯胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2，3,5,6-四曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-笨並吡喃-S-基]-2-氟笨磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-4-氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-(三氟曱基)苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]噻吩-3-;黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3,4-二曱氧基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,5-二曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3-曱氧基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2，5-二氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-[2-(苯磺醯基)乙基]苯磺醯胺，8-氯->^-[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]萘-2-磺醯胺，N-[4-(U(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基)磺醯基)苯基]-2,2,2-三氟乙醯胺，N-[(m)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-笨並吡喃-8-基]-2-(苯磺醯基)苯磺醯胺，7-溴^-[(311)-3_(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-21"1-苯並吡喃-8-基]萘-1-磺醯胺，4-(l,3-苯並。惡唑-2-基)-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-4-曱基萘-l-磺醯胺，5-氯-^[(311)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]萘-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-l,2-二曱基-111-咪唑-4-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]噻吩-3-磺醯胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4，5-二氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-(曱磺醯基)苯磺醯胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,5-二氟苯;黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-1,1'-聯苯基-4-石黃醯胺，2-氯-4-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-曱基苯磺醯胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-曱基笨磺醯胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2，5-二曱基^^黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2，3,4-三氟苯磺醯胺，4-丁基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，1-(3-氯苯基)^-[(3&)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-]甲磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,4,5-三氟苯磺醯胺，4-(([(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基〉磺醯基)-2,5-二曱基-3-糠酸曱酯，5-溴-6-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]吡咬-3"黃醯胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-氟-2-甲基苯磺醯胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-笨並吡喃-8-基]-2-乙基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-6-苯氧基吡咬-3"黃醯胺，2,3,4-三氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯碌醯胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,5-二氟苯-黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-1,l'-聯苯基-3-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-l,l'-聯苯基-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-l-吡啶-3-基甲磺醯胺，N-[(3R)畫3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,2-二苯基乙石黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]-l-笨並呋喃-2-磺醯胺，4-氯-N'-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基〗苯-1,3-二磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-戊基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3-(2-曱氧基苯氧基)笨磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4'-曱氧基-1,1'-聯苯基-3-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]環丙烷磺醯胺，l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]曱磺醯胺，訃[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2:-苯並吡喃-8-基]-4-氟萘-1-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3,5-二氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-3-氟-4-曱氧基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺醯胺，l-[3-氯-5-(三氟甲基)p比啶-2-基]-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-lH-吡咯-2-磺醯胺，2,6-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]_4_(三氟甲基)苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-[l-曱基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5-基]p塞吩-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-[5-(三氟曱基)異。惡唑-3-基]噻吩-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2^苯並吡喃-8-基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-4-氟-3-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,4,6-三氟苯;黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-異。惡唑-5-基噻吩-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-l-(3-硝基苯基)曱磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-2-氟-5-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-笨並吡喃-8-基]-5-曱基-2,1,3-苯並噻二唑-4-磺醯胺，定，可以包括^f旦不限於諸如至少1.05的值，例如摩爾過量為1.05至1.75當量，例如摩爾過量為1.05至1.5當量、1.05至1.25當量或者1.05至1.1當量。在另一項實施方案中，摩爾過量為1.05、1.1、1.2、1.3或1.4當量。在一項實施方案中，通過歷經一段時間加入所述的至少一種硝化劑來使所述的至少一種硝化劑與所述的至少一種式2化合物反應。本領域技術人員可以確定硝化劑總量加入的時間段以使反應條件最優化。例如，硝化試劑的添加可通過例如HPLC來監測，以控制所述至少一種硝化劑的用量。在一項實施方案中，所述至少一種硝化劑的總量歷經至少1小時的時間段、例如至少2小時、至少3小時、至少5小時、至少10小時、至少24小時的時間段或者l小時至1周、l小時至48小時、l小時至24小時、l小時至12小時的時間段加入。所述的至少一種硝化劑可以被連續地加入。在一項實施方案中，硝化劑可與所迷的至少一種式2化合物在0至25。C、例如5至15。C、5至10。C或10至15'C的溫度下反應。如本文所用的"中間體"指在原料和終產物之間作為中間產物形成的化合物。在一項實施方案中，中間體為所述至少一種式2化合物硝化的產物。例如，中間體可以為至少一種式3化合物或其鹽。中間體可以以游離鹼或鹽、例如本文公開的任意鹽的形式存在。在一項實施方案中，中間體為硫酸鹽。在一項實施方案中，中間體未從反應混合物中分離出。如本文所用的"反應混合物，，指包含反應物之間的化學反應的至少一種產物以及副產物如雜質(包括具有所不希望的立體化學的化合物)、溶劑和任意殘佘的反應物如原料的溶液或漿狀液。在一項實施方案中，中間體為硝化產物且存在於反應混合物中，反應混合物還可以含有起始反應物(例如硝化劑和/或至曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-氧代-1,2,3,4-四氫壹啉-6-磺醯胺，2,4-二氯-^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-21^苯並吡喃-8-基]-6-曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3,4-二氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-2-曱基苯N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-碘苯磺醯胺，3-氯-N-[(3R)-5-甲氧基-3-吡咯烷-l-基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-曱基苯磺醯胺，及5-氯->^-[(311)-5-曱氧基-3-吡咯烷-1-基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]萘-2-^黃醯胺。本發明的進一步實施方案涉及下列化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，所述化合物選自(2S)-5-([(3-溴苯基)磺醯基]氨基卜N,N-二曱基-l,2,3,4-四氫化萘-2-銨乙酸鹽，N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]笨磺醯胺，N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氬化萘-l-基]-3-氯-4-氟苯磺醯胺，4-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]-2-乙基苯磺醯胺，5-溴-6-氯-化[(63)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]吡啶-3-^黃醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2，3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯基-6-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-l,l'-聯苯基-2-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-l-吡啶-3-基甲磺醯胺，4-氯-NL[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]苯-l,3-二磺醯胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-4-氟-3-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-氟-3-曱基-l-苯並噻吩-2-碌醯胺，l一(4-氯苯基)-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]曱磺醯胺，2-氯-4-氰基-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，6-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]咪唑並[2,l-b][l，3]p塞唑-5-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2-(曱磺醯基)苯磺醯胺，7-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2，l,3-苯並。惡二唑-4-磺醯胺，4，5-二溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氫化萘-1-基]噻吩-2-磺醯胺，5-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱氧基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-4-苯氧基苯磺醯胺，1-乙醯基-5-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-1-基]二氫口引咮_6-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-丙基苯磺醯胺，4-氰基-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-2-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]萘-2-磺醯胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-4-曱基苯磺醯胺，4-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-曱基苯磺醯胺，4-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二曱基笨》黃醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2，3,4-三氟苯磺醯胺，l-(3-氯苯基)-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]甲磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2，4，5-三氟苯磺醯胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-氟-2-曱基苯石黃醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-6-苯氧基吡啶-3-磺醯胺，4-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-l-吡啶-2-基曱磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-l，l'-聯苯基-3-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-l-苯並呋喃-2-磺醯胺，4-氯-N匕[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯-l,3-二磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-(2-曱氧基苯氧基)苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4'-曱氧基-1，1'-聯苯基-3-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]環丙烷磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-氟萘-l-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3,5-二氟笨磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-氟-4-曱氧基苯磺醯胺，l-[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-1H-吡咯-2-碌醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-[5-(三氟曱基)異。惡唑-3-基]p塞吩-2-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,4,6-三氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-異。惡唑-5-基噻吩-2-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-l-(3-硝基苯基)曱磺醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯磺醯胺，2,3-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5，6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-曱氧基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6，7，8-四氫化萘-1-基]-4-甲基苯磺醯胺，5-(二曱氨基)-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-硝基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-硝基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氬化萘-l-基]-3,4,5-三曱氧基笨磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-l-苯基曱磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-異丙基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-碘苯磺醯胺，3-溴-5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-2-碌醯胺，4-叔丁基-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-曱氧基苯磺醯胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，N-[l(([(6S)-6-(二曱氨基M-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]氨基H黃醯基)苯基]乙醯胺，2-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，N-([5-(([(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基H黃醯基)p塞吩-2-基]曱基}苯曱醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-乙基苯磺醯胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-曱基-3-硝基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺醯胺，4-氯—N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-3-硝基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基>4-曱氧基-5，6,7,8-四氬化萘-l-基]-3-(三氟曱基)苯磺醯胺，4-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]苯磺醯胺，2，4-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，N-[5-(([(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]氨基}磺醯基)_4_曱基_i，3,塞唑-2-基]乙醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]噻吩-2-磺醯胺，3.5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基苯石黃醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3-硝基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氪化萘-l-基]-2,5-二曱氧基苯^黃醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-(苯磺醯基)噻吩-2-橫醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氬化萘-l-基]-5-吡啶-2-基噻吩-2-磺醯胺，2-氰基-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-l,3-二曱基一lH-吡唑-4-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-3，5-二曱基異噁哇-4"黃醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)4-曱氧基-5,6,入8-四氫化萘-l-基]-l-甲基-lH-咪唑-4-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-異。惡唑-3-基噻喻-2-磺醯胺，3-({[(68)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]氨基}磺醯基)噻吩-2-羧酸甲酯，2.6-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，N誦[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2,6-二氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱基-5-硝基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-曱基苯磺醯胺，4-澳-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-2-氟苯磺醯胺，]^-[3-({[(65)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]氨基}磺醯基)苯基]乙醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-曱基-4-硝基苯磺醯胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-4-氟苯磺醯胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-氟苯磺醯胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]-4-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,4-二氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-5-氟-2-曱基苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[(6S)^-(二曱氨基M-曱氧基-5力,？,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，3-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-甲基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氬化萘-l-基]-2-(三氟曱基)苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-3-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3,4-二曱氧基苯磺醯胺，2,3-二氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-6-曱基苯磺醯胺，3，4-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，3，5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，5-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化茶小基]噻吩-2-磺醯胺，4-溴-5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]噻吩-2-磺醯胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2-曱氧基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7,8-四氫化萘-1-基]-3-氟苯磺醯胺，N-[2-氯-4-(([(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基〉磺醯基)苯基]乙醯胺，N畫[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-氧代-l,2,3,4-四氬p奎啉-6-石黃醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3,4-二氟苯磧醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二曱基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氫化萘-1-基]-3-曱氧基苯磺醯定，可以包括^f旦不限於諸如至少1.05的值，例如摩爾過量為1.05至1.75當量，例如摩爾過量為1.05至1.5當量、1.05至1.25當量或者1.05至1.1當量。在另一項實施方案中，摩爾過量為1.05、1.1、1.2、1.3或1.4當量。在一項實施方案中，通過歷經一段時間加入所述的至少一種硝化劑來使所述的至少一種硝化劑與所述的至少一種式2化合物反應。本領域技術人員可以確定硝化劑總量加入的時間段以使反應條件最優化。例如，硝化試劑的添加可通過例如HPLC來監測，以控制所述至少一種硝化劑的用量。在一項實施方案中，所述至少一種硝化劑的總量歷經至少1小時的時間段、例如至少2小時、至少3小時、至少5小時、至少10小時、至少24小時的時間段或者l小時至1周、l小時至48小時、l小時至24小時、l小時至12小時的時間段加入。所述的至少一種硝化劑可以被連續地加入。在一項實施方案中，硝化劑可與所迷的至少一種式2化合物在0至25。C、例如5至15。C、5至10。C或10至15'C的溫度下反應。如本文所用的"中間體"指在原料和終產物之間作為中間產物形成的化合物。在一項實施方案中，中間體為所述至少一種式2化合物硝化的產物。例如，中間體可以為至少一種式3化合物或其鹽。中間體可以以游離鹼或鹽、例如本文公開的任意鹽的形式存在。在一項實施方案中，中間體為硫酸鹽。在一項實施方案中，中間體未從反應混合物中分離出。如本文所用的"反應混合物，，指包含反應物之間的化學反應的至少一種產物以及副產物如雜質(包括具有所不希望的立體化學的化合物)、溶劑和任意殘佘的反應物如原料的溶液或漿狀液。在一項實施方案中，中間體為硝化產物且存在於反應混合物中，反應混合物還可以含有起始反應物(例如硝化劑和/或至磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-1，1'-聯苯基-4-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱氧基-4-曱基苯磺醯胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-p比咯烷-l-基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]吡啶-3-磺醯胺，3,5-二氯-N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-1-基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]喹啉-8-磺醯胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-p比咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺醯胺，4'-氯-N-[(6S)-4-曱氧基-6-(曱基氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]聯苯基-2-磺醯胺，4'-氯->^-[(65)-4-曱氧基-6-(曱基氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-N-曱基聯苯基-2-磺醯胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7,8-四氬化萘-l-基]萘-l-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]喹啉-8-石黃醯胺，4'-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]聯苯基-2-磺醯胺，及4'-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-N-曱基聯苯基-2-磺醯胺。下面列出說明書和權利要求書中使用的用於描述本發明的不同術語的定義。為了避免疑問，應當理解，如果本說明書中的基團被限定為'上述文中所定義的，、'前文中所定義的，或者'上面所定義的，，則所述的基團包括第一次出現和最寬泛的定義，以及有關該基團的所有其它定義。為了避免疑問，應當理解，本說明書中的'dV是指具有1，2,3,4,5或6個碳原子的碳基團。在本說明書中，除非另外說明，術語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基，其可以為但不限於曱基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基或異己基。術語d-4烷基具有1~4個碳原子，並且可以為但不限於曱基，乙基，正丙基，異丙基或叔丁基。術語'Q)，是指化學鍵(bond)或者不存在。例如，"芳基Co烷基，，等同於"芳基"，"C2烷基OCo烷基"等同於"(32烷基O"。在本說明書中，除非另外說明，術語"烯基"包括直鏈和支鏈烯基。術語"C2-6烯基，，具有2~6個碳原子以及一或兩個雙鍵，其可以為但不限於乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基，巴豆基，戊烯基或己烯基，且丁烯基可以為例如丁》希-2-基，丁少希-3-基或丁、烯-4-基。在本說明書中，除非另外說明，術語"炔基"包括直鏈和支鏈炔基。術語"Cr6炔基"具有2~6個碳原子以及一或兩個巻鍵，其可以為但不限於乙炔基，炔丙基，戊炔基或己炔基，且丁炔基可以為例如丁炔-3-基或丁炔-4-基。術語"烷氧基"，除非另外說明，是指通式-O-R所示的基團，其中R選自烴基。術語"烷氧基"可包括但不限於曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，異丁氧基，環丙基曱氧基，烯丙氧基或炔丙氧基。在本說明書中，除非另外說明，術語"胺"或"氨基"是指通式-NRR，所示的基團，其中R和R，獨立地選自氫或烴基。在本說明書中，除非另外說明，術語"環烷基"是指任選取代的、部分飽和或完全飽和的環狀烴環系。術語"Q.7環烷基"可以為但不限於環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環戊烯基。術語"雜環烷基"代表3-至7-元非芳族的、部分或完全飽和的烴基，其包括一個環和至少一個雜原子。所述雜環的實例包括但不限於吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，異噁唑基、(1,3),塞唾基，哌溱基，嗎啉基，。惡唑基，2-。惡唑烷酮基或四氫呋喃基。在本說明書中，除非另外說明，術語"芳基"是指任選取代的單環或二環烴環系，其具有至少一個不飽和芳族環。"芳基"的實例可以為但不限於苯基，萘基或四氫化萘基。在本說明書中，除非另外說明，術語"雜芳基"是指任選取代的單環或二環的烴環系，其具有至少一個不飽和芳族環並包含至少一個獨立地選自N、O或S的雜原子。"雜芳基"的實例可以為但不限於吡咬基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，咪唑並[2，l-b][l，3]噻唑基，2，1,3-苯並。惡二唑基，苯並呋喃，喹啉，異喹啉，碌、唑基，異碌、哇基，苯並p塞吩基，噻唑基，p比哇基，苯並呋喃基，p引哚基，異吲哚基，苯並咪唑基，噠。秦基，嘧咬基，吡嗪基，四唑基，三唑基，。惡唑基，口引咮基，喹唑啉基或苯並二氫吡喃基。為了避免疑問，C5雜芳基是指包含至少一個雜原子的5-元芳族環系。在本說明書中，除非另外說明，術語"芳基烷基"和"雜芳基烷基"是指通過烷基連接在芳基或雜芳基上的取代基。在本說明書中，除非另外說明，術語"滷代"和"滷素，，可以為氟，碘，氯或溴。在本說明書中，除非另外說明，術語"面代烷基"是指被如上定義的卣代基團取代的如上定義的烷基。術語"Cw面代烷基"可包括但不限於氟曱基，二氟曱基，三氟甲基，氟乙基，二氟乙基或溴丙基。術語"C!.6滷代烷基0"可包括但不限於氟曱氧基，二氟曱氧基，三氟曱氧基，氟乙氧基或二氟乙氧基。本發明涉及如前文中所定義的式I化合物，及其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽。用於藥物製劑的鹽可以是藥學上可接受的鹽，但是其它鹽也可用於製備式I化合物。本發明化合物的適宜藥學上可接受的鹽為例如酸加成鹽，如與無機酸或有機酸的鹽。另外，本發明化合物的適宜藥學上可接受的鹽為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或與有糹幾石威的其它藥學上可接受的鹽以及這些鹽的製備方法可見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences(18thEdition,MackPublishingCo.)。多數式I化合物可具有手性中心和/或幾何異構中心(E-和Z-異構體)，而且應當理解，本發明包括所有這些光學異構體、非對映異構體和幾何異構體。本發明還涉及所有互變異構形式的式I化合物。.製備方法本發明的一個實施方案涉及式I化合物的製備方法，其中R至R12、P、Q、X和n，除非另有規定，如式I中所定義的，且PG為適宜的保護基。一般方法formulaseeoriginaldocumentpage54formulaseeoriginaldocumentpage55所有反應進行到依據LC-UV、LC-MS或TLC判斷冗全時為止。步驟la、lb、lc和ld可以為離去基團如卣素、曱石黃酸酯或三氟曱石黃酸酯，如例如"ComprehensiveOrganicTransformations,aGuidetoFunctionalGroupPreparation",RC.Larock,JohnWiley&sons,NewYork,1999中所述。通常將A與R4Y或R5Y混合於溶劑如DMF、乙醇、二氯曱烷或曱笨中，在諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙基胺等鹼存在下，並且在Y-Cl、Br時，任選存在催化劑量的碘化鉀或四丁基碘化銨。該反應可以在25°C至溶劑的回流溫度進行l小時至一個星期。反應混合物可通過萃取進行處理，然後通過柱色譜進行純化，也可以將反應混合物濃縮並通過柱色譜進行純化。反應溫度可以提升至高於溶劑的回流溫度，且反應時間可通過^(鼓波加熱縮短。對於其中R4和R5成環的化合物，化合物YR4R5Y可與化合物A反應。作為選擇，化合物B可利用還原胺化反應由化合物A製備。通常，化合物A可與羰基化合物如醛或酮混合，在還原劑如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氫氣，以及適宜催化劑存在下進行反應，例如參見"AdvancedOrganicChemistry-Reactions,MechanismsandStructure",J.March,JohnWiley&Sons,NewYork,1992"或"ComprehensiveOrganicTransformations,aGuidetoFunctionalGroupPreparation",RC.Larock，JohnWiley&sons,NewYork,1999。通常可以加酸如曱酸或乙酸以控制反應的pH。反應可以在諸如水、曱醇、乙醇、THF、二氯曱烷、甲酸、乙酸或其混合物等溶劑中進行，反應溫度為0。C至溶劑的回流溫度，優選為室溫。反應混合物可以通過萃取進行處理，然後通過柱色i普進行純化；也可以將反應混合物濃縮，然後通過柱色譜進行純化。化合物B也可以由化合物A製備如下先製備醯胺或氨基曱酸酯，接著用適宜的還原劑還原。舉例來說，醯胺可以如此製備使化合物A與醯氯或酸酐反應，任選在諸如吡啶、三乙胺或二異丙基乙基胺等鹼存在下，於二氯曱烷、氯仿或l-曱基2-吡咯烷酮等溶劑中進行。作為選擇，醯胺可以在偶聯劑存在下通過A與羧酸反應來製備。醯胺形成中使用的方法參見例如"ComprehensiveOrganicTransformations,aGuidetoFunctionalGroupPreparation",RC.Larock,JohnWiley&sons,NewYork。氨基曱酸酯可製備如下在鹼如三乙胺或吡啶存在下，使氯曱酸烷基酯與化合物A在二氯曱烷等溶劑中於0°C至溶劑的回流溫度反應。氨基曱酸酯或醯胺的還原可以利用諸如氬化鋁鋰等還原劑，在諸如四氫呋喃或乙醚等溶劑中進行，反應溫度為0。C至溶劑的回流溫度，優選為25°C至回流溫度。醯胺的還原也可以利用硼烷還原劑進行。可以使用相同的方法，將化合物D轉化成化合物E，將化合物H轉化成化合物J,或者將化合物O轉化成化合物Ic。在步驟lc中，使用化合物R6Y而不是化合物R4Y或R5Y。步驟2a和2b化合物B可利用溴在溶劑如乙酸中進行溴化，將其轉化成化合物C,任選在乙酸鈉存在下。可以使用的其它溶劑可以是例如水、二氯曱烷或二口惡烷。反應可以在0。C至溶劑的回流溫度，優選室溫至回流溫度進行。產物可以通過沉澱、萃取或柱色譜進行分離。可以使用相同的方法將化合物K轉化成化合物L。歩驟3a和3b化合物C可利用氨水於溶劑如DMF中在銅粉存在下通過以銅為媒介的胺化反應，將其轉化成化合物D。反應可在50°C至溶劑的回流溫度，優選在高壓反應器中進行。產物可通過柱色譜、萃取或沉澱進行分離。作為選擇，化合物C通過與l,l-二苯基曱亞胺(l,l-diphenylmethanimine)進行鈀催化的偶聯，隨後進行水解而轉化成化合物D。化合物C可在鹼如叔丁醇鈉、配位體如二(二苯基膦)二苯醚和鈀源如Pd2(dba)3存在下，在溶劑如曱苯中與l,l-二笨基曱亞胺反應，優選在惰性氣氛以及60°C至溶劑的回流溫度進4亍。中間體亞胺可通過柱色譜分離，然後可以在採用例如鹽酸水溶液的酸性條件下，於溶劑如THF中和0。C至溶劑的回流溫度(優選在室溫)下進行水解。產物可通過柱色語、萃取或沉澱法分離。可以採用相同的方法將化合物L轉化成化合物M。步驟4a和4b化合物D可通過硝化反應，隨後對硝基進行還原從而由化合物B製備。硝化可利用硝酸鈉在三氟乙酸等溶劑中和060。C(優選在室溫)的溫度進行1~10小時的反應時間。硝化也可以利用硝酸在硫酸等溶劑中和-10。C至室溫的溫度進行。硝基的還原可利用適宜催化劑如釔/碳的催化氫化來進行。其它適宜的1崔"(匕劑或i式齊')參見例長口"ComprehensiveOrganicTransformations,aGuidetoFunctionalGroupPreparation",RC.Larock,JohnWiley&sons,NewYork,1999。可以採用相同的方法將化合物K轉化成化合物M。步驟5a、5b和5c化合物D可通過與化合物F(其中Y可為卣素如氯)反應而轉化成化合物la,該反應在DMF、l-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、二氯甲烷或其混合物等溶劑中，在存在吡啶、三乙胺或DIPEA等鹼以及0。C至溶劑的回流溫度進行。產物可通過柱色譜進行分離。成化合物N。步驟6a和6b用化合物RSY(其中Y可以是適宜的離去基團如卣素、曱磺酸酯或三氟曱磺酸酯)對化合物la進行烷基化，可將化合物la轉化成化合物Ib(其中R6不為H)。反應可在鹼如氫化鈉存在下於質子惰性溶劑如DMF或THF中和0°C至溶劑的回流溫度進行。產物可通過柱色譜進行分離。可採用相同的方法將化合物Ic轉化成化合物Id。步驟7a、7b和7c可通過保護基操作，將化合物G轉化成化合物H。使用這種保護基的常規方法，以及適宜保護基的實例參見例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"T.W.Green,P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience,NewYork,1999。可以採用相同的方法將化合物A轉化成化合物K，將化合物Ic轉化成化合物N。可使用鹽酸水溶液，在溶劑(如乙醇、水或其混合物)中，於升高的溫度(如溶劑的回流溫度)，在酸性條件下對化合物J進行水解，生成化合物Da，反應時間為124小時。粗產物可通過除去溶劑或者通過沉澱或萃取而分離。產物可通過柱色譜或重結晶進行純化。中間體本發明的進一步實施方案涉及選自下列的化合物其中R^至R"如前面所定義的，PG為適宜的離去基團，條件是R"和R1不同為正丙基，以及(3R)-5-曱氧基-N^N匕二曱基苯並二氫吡喃-3,8-二胺，(6S)-4—溴-N6,N6-二曱基-5,6,7，8-四氫化萘-1,6-二胺，(6S)-4-曱氧基-N氣N、二曱基-5,6,7,8-四氫化萘-1,6-二胺，步驟8(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-胺，及N-[(2S)-5-氨基-8.曱氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺，是用作製備式I化合物的中間體。藥物組合物根據本發明的實施方案之一，提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽作為活性成分，以及結合有一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。該組合物可以是適於口服給藥的形式如片劑、丸劑、糖漿劑、粉劑、顆粒劑或膠嚢劑，適於注射給藥的形式(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)如無菌溶液、懸浮液或乳液，適於局部給藥的形式如軟膏、貼劑或乳膏，適於直腸給藥的形式如栓劑，或者適於吸入給藥的形式。一般地，上述組合物可利用一種或多種常規賦形劑、藥學上可接受的稀釋劑和/或載體，通過常規方法製備。式I化合物用於治療包括人的哺乳動物的適宜日劑量，經口給藥時大約0.01250mg/kg體重，及胃腸外給藥時約0.001250mg/kg體重。活性成分的典型日劑量可以在較寬的範圍內變化，並且取決於多種因素如相關症候、要治療的疾病的嚴重程度、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別，特別是要使用的化合物，而且可以由醫師確定。醫藥用途令人感興趣的是，已經發現本發明的化合物可用於治療。式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，以及它們的相應的活性代謝物，對5-羥色胺6(5HT6)受體呈現出高度的功效和選擇性。因此，本發明的化合物預期可用於治療與活性改變的5HT6受體有關的症狀。該化合物可用於在包括人的哺乳動物中產生5HT6受體的調節作用。預期式I化合物適於治療與5HT6受體有關或受其影響的病症，包括認知、人格、行為、精神病和神經變性病症。這種病症的實例可選自阿爾茨海默病，焦慮，抑鬱，驚厥性疾患(convulsivedisorders)如癲癇,人格障礙(personalitydisorders)，強迫症(obsessivecompulsivedisorders),{扁頭痛，i人殺口卩章石尋(cognitivedisorders)i口i己憶功能障礙(memorydysflmction),睡眠障礙(sleepdisorders),進食病症(feedingdisorders)如厭食症，肥胖症，食慾過盛(bulimia),恐慌發作(panicattacks),藥物濫用的脫癮性腦綜合症(withdrawalfromdrugabuse),精神分裂症，注意力缺陷活動亢進病症(attentiondeficithyperactivedisorder,ADHD),注意力缺陷障礙(attentiondeficitdisorder,ADD),痴呆，記憶喪失，與脊柱損傷和/或頭損傷有關的病症，中風，II型糖尿病，狂鬧病症(bingedisorders),雙相性精神障礙，精神病，帕金森病，亨廷頓氏疾病，以神經元生長受損為特徵的神經變性病症，及疼痛。進一步相關的病症可選自胃腸道病症如胃食管返流疾病(GERD)和過敏性腸綜合症(IBS)。該化合物還可用於治療對5HT6活化劑的耐受性。本發明的一個實施方案涉及前文所定義的式I化合物在治療中的用途。本發明的另一實施方案涉及前文所定義的式I化合物在5HT6介導的病症的治療中的用途。本發明的再一實施方案涉及前為所定義的式I化合物在阿爾茨海默病的治療中的用途。本發明的另一實施方案涉及前文所定義的式I化合物在精神分裂症相關的i人知缺損(cognitiveimpairment)的治療中的用途。本發明的又一實施方案涉及前文所定義的式I化合物在肥胖症的治療中的用途。本發明的一個實施方案前文所定義的式I化合物在帕金森病中的用途。本發明的另一實施方案涉及前文所定義的式I化合物在製備用於治療5HT6介導的病症、阿爾茨海默病、精神分裂症相關的認知缺損、肥胖症和/或帕金森病，以及上述任何其它病症的藥物中的用途。本發明的進一步實施方案涉及治療5HT6介導的病症、阿爾茨海默病、精神分裂症相關的認知缺損、肥胖症和/或帕金森病，以及上述任何其它病症的方法，該方法包括將治療有效量的前文所定義的式I化合物給藥於需要這種治療的哺乳動物，包括人。本發明的再一實施方案涉及包含前文所定義的式I化合物的藥物組合物，用於治療5HT6介導的病症、阿爾茨海默病、精神分裂症相關的認知缺損、肥胖症和/或帕金森病，以及上述任何其它病症。本發明的一個實施方案涉及用於預防或治療5HT6介導的病症、阿爾茨海默病、精神分裂症相關的認知缺損、肥胖症和/或帕金森病，以及上述任何其它病症的藥劑，該藥劑的活性成分包括前文所定義的式I化合物。在本說明書的上下文中，術語"治療(therapy)"和"治療(treatment)"包括阻止和預防，除非有相反的具體指示。術語"治療(treat)"、"治療的(therapeutic)"和"治療地(therapeutically)，，也應相應地解釋。在本說明書中，除非另外說明，術語"抑制劑"和"拮抗劑"是指以任何方式部分或完全阻斷激動劑產生應答的轉導途徑的化合物。本發明的化合物是5HT6受體的調節劑，並且可以作為抑制劑以及激動劑、反激動劑或部分激動劑。術語"病症(disorder)"，除非另外說明，是指與5HT6受體活性有關的任^可症一犬和疾病。非醫藥用途除用於治療藥物外，式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽也用作藥理學工具，用於在實驗動物，如貓、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠中評價6HT6相關活性的調節劑作用的體外和體內測試系統的開發和標準化，作為尋找新治療劑的組成部分。實施例一般方法由下述的實施例闡述本發明，其中通常的情況是(i)操作在環境溫度或室溫，即17~25。C和惰性氣體如氬氣氣氛下進行，另有說明除外；(ii)蒸發通過旋轉蒸發真空進行，處理搡作(work-upprocedure)在過濾除去殘餘固體之後進行；(iii)HPLC分析在AgilentHP1000系統上進行，該系統包括G1379A微真空脫氣器，G1312A二元泵，G1367A孔板自動進樣器，G1316A柱溫箱和G1315B二極體陣列檢測器。色譜柱X-TerraMS，Waters,4.6x50mm,3.5|im。柱溫i殳定為40°C,流速設定為1.5ml/分鐘。二極體陣列檢測器在210-300nm之間掃描，步長和峰寬分別設定為2nm和0.05分鐘。採用線性梯度，由0%乙腈運行至100%乙腈，4min。流動相乙腈/10mM醋酸銨的5。/。乙腈+MimQWater溶液。(iv)薄層色譜(TLC)在MerckTLC-板(Silicagel60254)上進行並UV顯影斑點。快速色譜在採用RediSepTM正相快速色譜柱的CombiFlashCompanionTM上進行，或者採MerckSilicagel60(0.040-0.063mm)上進行。快速色譜的常用溶劑為氯仿/曱醇，曱苯/乙酸乙酯，及乙酸乙酯/己烷的混合物。(v)在裝備有Z-梯度的5mmBBO探針的VarianUnity+400NMR光譜儀，或者裝備有Z-梯度的60pi二元反流探針(dualinverseflowprobe)的BrukerAvance400NMR光譜儀，或者裝備有Z-梯度的4-核探針的BrukerDPX400NMR光譜儀記錄400MHz(質子)的]H和100MHz(碳-13)的"CNMR光譜。除非實施例中具體說明，光語在400MHz(質子)和100MHz(碳-13)下記錄。使用下面的參比信號DMSO-d6S2.50(!H)的中線；CD3OD53.31('H)的中線；丙酮-42.04Ch);及cdc1357.26(&)(除非另外指明)；(vi)質譜在由Alliance2795(LC)和ZQ單四極質譜儀組成的WatersLCMS上記錄。質譜儀裝備有電噴射離子源(ESI)，在正或負離子模式下操作。毛細管電壓為3kV，質譜儀在m/z100-700之間掃描，掃描時間為0.3或0.8s。分離在WatersX-TerraMS,C8-柱，(3.5|im,50或100mmx2.1mmi.d.)或者ScantecLab'sACE3AQ柱(IOOmmx2.1mmi.d.)上進行。柱溫設定為40°C。使用中性或酸性流動相體系施加線性梯度，在0%-100%有機相中運行4-5分鐘，流速0.3ml/min。中性流動相體系乙腈/[10mMNH40Ac(水溶液)/MeCN(95:5)]、或[10mMNH4OAc(水溶液)/MeCN(1/9)]/[1OmMNH4OAc(水溶液)/MeCN(9/1)]。酸性流動相體系液)/MeCN(98/2)];(vii)或者，可以使用Waters的LC-MS系統(樣品管理器2777C,1525p二元泵，1500柱加熱爐，ZQ,PDA2996和ELS4企測器，Sedex85)。採用Zorbax色i普柱(C8，3.0x50mm,3jum)進行分離。採用4分鐘的線性梯度，從100%A(A=10mMNH4OAc的5%MeOH溶液)開始，於100%B(MeOH)結束。ZQ裝備有組合的APPI/APCI離子源並以正模式在m/z120-800之間掃描，掃描時間為0.3秒。APPI反射極和APCI電暈分別設定為0.86kV和0.80^A。另外，去溶劑化溫度(300。C)、去溶劑化氣體(400L/Hr)和錐管氣體(5L/Hr)對於APCI和APPI模式均恆定；(viii)製備型色譜法在具有二極體陣列檢測器的Gilson自動製備型HPLC上進行。柱XTerraMSC8,19x300mm,7^m。梯度為乙腈/0.1M醋酸銨的5。/。乙腈+MilliQ水溶.液，由20%乙腈運行至60%乙腈，時間為13min。流速20ml/min。或者，在半製備型SWmadzuLC-8AHPLC上進行純化，所述半製備型ShimadzuLC-8AHPLC裝備有WatersSymmetry②柱(C18,5(im，100mmx19mm)和ShimadzuSPD-1OA紫外-可見光4企測器。梯度為乙腈/0.1%三氟乙酸的MilliQ水溶液，由35%乙腈運行至60%乙腈，時間為20min。流速10ml/min;(ix)對於實施例4167和173-311的化合物，使用下列設備所有中間體的結構和純度均通過HPLC和NMR分析來評價。NMR光譜利用裝備有4-核5mm探針的300MHz和/或400MHzVarianUnityInova光語儀測定。LC/MS在Agilent1100系列的HPLC上進行，其裝備有4.6x503.5微米XTerraMSC8分析反相色語柱(Waters),採用0.2%880氨水溶液和乙腈的梯度液，流速為2ml/分鐘。AgilentMSDAPCI用於MS檢測；合適時正負離子數據均採集。所有最終產物的純度均利用Agilent1100系列全高性能系統(highthroughoutsystem)進行分析,其包括Agilent1100系列孔板處理裝置，Agilent1100系列自動接口，Agilent1100系列孔板自動進樣器，2xAgilent1100系列二元泵，Agilent1100系列柱溫箱，Agilent1100系列二極體陣列檢測器，Agilent1100系列質譜儀。所用固定相為4.6x20mmXTerraMSC8IScolumns(Waters)的分析反相色譜柱，所用流動相為0.1%880氨和乙腈，UV檢測在220nm進行，MS檢測以正掃描方式利用APCI電離作用進行。最終產物的結構由VarianUnityInova500MHz光鐠儀記錄的]HNMR光譜確定，該光譜儀裝備有60pi三重共振流探針，樣品利用Gilson215液體處理器通過直接注入轉移至流動池。樣品製備於20pih6-DMSO+170^d6-DMSO中至2.6mM的終濃度。h6-DMSO用作推動溶劑(thepushsolvent)。質子NMR光譜利用發現溶劑共振的偵察-掃描(Scout-Scan),獲得對DMSO和H20信號的溼溶劑(WETsolvent)抑制。光譜在25°C獲^曰付；(x)所用的所有溶劑均為分析級，並且是用於反應的商購無水溶劑。反應通常在氮或氬的惰性氣氛下進行；(xi)收率出現時不必是可實現的最高收率；(xii)中間體不必充分地純化，但是其結構和純度通過薄層色譜、HPLC、紅外(IR)、MS和/或NMR分析進行評估；(xiii)熔點是未衝交正的，並且是利用MettlerSP62自動熔點儀或油浴裝置測定的；式I的最終產物的熔點是在用合適的有機溶劑或溶劑混合物結晶之後測定的；(xiv)使用下列縮寫HPLC高效液相色譜法LC液相色譜MS質譜ret.timel呆留時間TFA三氟乙酸THF四氫p夫喃DMF二甲基甲醯胺DIPEAN,N-二異丙基乙基胺DMSO二曱亞石風NMP1-曱基-2-吡咯烷酮THF四氬呋喃MeOH曱醇RT室溫EtOAc乙酸乙酯氬化鋁鋰應當理解的是，在這些方法的所有下列說明中，在適當的情況下，可以以有機合成領域的技術人員容易理解的方式，在各反應物和中間體上增加適宜的保護基並隨後從中除去。所描述的具體反應順序不是嚴格的。對於很多所述的化合物，反應步驟的順序是可以改變的。現將通過下面的非限定性實例說明本發明。原料根據下列參考文獻製備原料或者是可商購的或者是根據文獻方法製備的。(3R)-8-溴-5-曱氧基笨並二氫吡喃-3-胺根據WO9511891製備，N-[(6S)-6-(二千基氨基)-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙醯胺根據WO9734883中所述方法製備，[(2S)-8-曱氧基-l,2,3,4-四氫化萘-2-基]-胺(J.Med.Chem1989,32，779-783)。所用其它原料或者是商購的或者是根據文獻方法製備的。(i)(3R)-5-曱氧基-N,N-二曱基-8-[(苯磺醯基)氨基]苯並二氫吡喃-3-銨乙將三乙胺(26pL,0.18mmol)加至(3R)-5-曱氧基-N3,N3-二曱基笨並二氫吡喃-3，8-二胺(0.06mmol)與乙腈/DMF(0.5ml:O.lml)中的懸浮液中。加入笨磺醯氯(9pL，0.066mmol),並將反應混合物在室溫攪拌過^復。產物通過製備型HPLC進行純化，得到標題化合物(IOmg，75%)。NMR(400MHz,CD3OD)5ppm7.64(d,2H)，7.50-7.59(m,1H),7.39-7,50(m,2H)，7,20(d,1H),6.49(d，1H),3.72-3.94(m,4H)，3.42-3.55(m,1H)，2.74-2.91(m,1H)，2.57-2.72(m,1H)，2.41-2.56(m，1H)，2.35(s,6H),1.94(s,3H)。MSm/zM+H363。(ii)(3R)-8-溴-5-曱氧基-N,N-二甲基苯並二氫吡喃-3-胺實施例1formulaseeoriginaldocumentpage66在室溫，將乙酸(0.6ml)加至(3R)-8-溴-5-曱氧基苯並二氫吡喃-3-胺(2.5g,9.7mmol)和曱醛(6.7ml，80mmol,37%的水溶液)於MeOH(27ml)中的溶液中。將該溶液冷卻至0。C並將NaCNBH3(3.1g，50mmol)分兩份加入。加入乙酸(0.4ml)以達到pH6並將反應物攪拌1小時。使反應物升溫至室溫並攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，加入1MNaOH水溶液，並將該混合物用EtOAc萃取(x2)。將有機相合併，用鹽水洗滌，用MgS04乾燥並減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(1.9g,68%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm7.30(d，1H),6.35(d,1H),4.45-4.53(m,1H)，3.83-3,94(m,1H),3.82(s，3H)，2.89-3.00(m,1H),2.51-2.86(m,2H),2.37-2.46(m,6H)。MSm/zM+H258。(iii)(3R)-N、(二苯基亞曱基)-5-曱氧基-NS,N、二曱基苯並二氫吡喃-3,8-二胺在氬氣氛下，將(3R)-8-渙-5-曱氧基-N,N-二曱基苯並二氫吡喃-3-胺(0.57g，2mmo1),1,l-二苯基曱亞胺(0,47g,2.6mmo1)，叔丁醇鈉(0.29g，3mmol),2,2'-二(二苯基膦)二苯基醚(65mg，0.12mmol),及Pd2(dba)3加至雙頸圓底燒瓶中。加入無水曱苯(8ml)並將反應混合物在100。C加熱過夜。將反應物冷卻至室溫，用硅藻土進行過濾並蒸發溶劑。向剩餘物中加入DMF，並通過製備型HPLC分離產物。匯集含產物的餾分，減壓蒸發乙腈，水相用EtOAc萃取(x2)。合併有機相併蒸發溶劑，得到標題化合物(0.35g，45%)。MSm/zM+H387.6。(iv)(3R)-5-曱氧基-NS,NS-二曱基苯並二氫吡喃-3，8-二胺，方法A將鹽酸(3ml,lM水溶液)力。至(3R)-N8-(二苯基亞曱基)-5-曱氧基-N3,N3-二曱基苯並二氫吡喃-3,8-二胺(0.35g)於THF(IOml)中的溶液中，並將該混合物攪拌過夜。加水，並將溶液用EtOAc/庚烷(50:50)洗滌兩次。將該水溶液減壓蒸發，粗產物沒有進一步純化就使用。&NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm11.37(br,s.,1H)，9.90(br.s.,3H),7.27(d,1H),6.66(d,1H),4.50-4.59(m，1H),4.29-4.40(m,1H),3.01-3.13(m,1H)，2.86-2.97(m,1H),2.77(s,6H)。MSm/z:M+H223。(i)(3R)-8-U(4-氯苯基)磺醯基]氨基)-5-曱氧基-N,N-二曱基苯並二氫吡喃-3-銨乙酸鹽按類似於實施例l(i)的製備方法合成和分離標題化合物，收率為18mg(52%)。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm7.58-7.63(m,2H),7.44-7.50(m，2H),7.19(d,1H),6.51(d，1H)，3,85-3.94(m,1H),3.80(s,3H),3.46-3.57(m,1H),2.76-2.88(m,1H),2.54-2.63(m,1H)，2.42-2.53(m,1H)，2.37(s,6H),1.95(s,3H)。MSm/zM-H395,M+H397。(i)3-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺實施例2實施例按類似於實施例l(i)的製備方法合成和分離標題化合物，收率為23mg(58%)。麗R(400MHz,CD3OD)5ppm7.76(t,1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.567.62(m，1H)，6,36(t,1H)，7,19(d,1H)，7.50(d,1H)，3.85-3.94(m,1H),3.80(s,3H),3.40-3.50(m,1H),2.76-2.88(m,1H)，2.48-2.55(m，1H),2.39-2.48(m，1H),2.33(s,6H),1.5(s,3H)。MSm/zM-l439，441，M+H441,443。(i)N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯並吡喃-S-基]聯苯基按類似於實施例l(i)的製備方法合成和分離標題化合物，收率為14mg(36%)。'H雨R(400MHz,CD3OD)5ppm7.58-7.75(m,6H),7.46(t,2H),7.35-7.43(m，1H)，7.22(d，1H)，6.50(d，lH)，3.83-3.92(m，1H),3.80(s,3H)，3.24-3.30(m,1H),2.67-2.81(m,1H)，2.27-2.43(m,2H)，2.16(s,6H)。MSm/zM+H439，M-H437。實施例5(i)N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-曱氧基-4-曱基苯磺醯胺向2-曱氧基-4-甲基苯磺醯氯(22mg,0.10mmol)於N-曱基吡咯烷(200]aL)實施例4陽4-磺醯胺中的溶液中加入(3R)-5-曱氧基-NS,N、二曱基苯並二氫吡喃-3,8-二胺(22mg，0.10mmol)於N-曱基吡咯烷(200^L)和三乙胺(42pL，0.30mmol)中的溶液。將反應混合物在室溫搖動18小時，並減壓除去揮發物。純化粗產物先採用聚合物擔載的對曱苯磺酸(tosic)(65)樹脂，以在曱醇(500jiL)中的溶液的形式加載，接著用過量曱醇(2.0ml)洗滌，最終用1M的氨-曱醇溶液(1.0ml)洗脫。真空除去曱醇，剩餘物利用反相製備型HPLC進一步純化，得到標題產物(19.7mg)。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)58.21(s,1H),7.40(d，lH)，7.03(s,1H)，6.97(d,1H),6.76(d，lH),6.40(d,1H),4.06(d,1H),3.卯(s,3H),3.70(s,3H)，3.52-3.46(m,1H),2,86-2.82(m，1H)，2.55-2.49(m，1H),2.40-2.35(m，1H)，2.33(s,3H)，2.18(s,6H)。MSm/z(APCI+)M+H407。(ii)(3R)-5-曱氧基-N3,N3-二曱基苯並二氫吡喃-3,8-二胺，方法B在高壓容器中，向[(3R)-8-溴-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-3-基]二曱基胺(4.00g,14.0mmol)(實施例l(ii))於二甲基甲醯胺(20.0ml)中的溶液中加入濃氨水溶液(20ml)和銅粉(1.06g,16.7mmo1)。然後將該容器密封並在攪拌下將反應物在110。C加熱18小時。待其冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液(30ml)中，水層用二氯曱烷(3x50ml)萃取。合併的有機層用飽和氯化銨溶液(100ml)洗滌，接著用飽和的氯化納溶液(100ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到油狀物(3.05g)。標題化合物的存在通過LC/MS確認(純度>95%)，粗產物立即用於下一步驟。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)S6.41(d,1H)，6.26(d,1H)，4.31-4.27(m，1H)，4.17-4.07(m,2H),3.72(t,1H),3.65(s,3H),2.75(ddd,1H),2.57-2.51(m,1H),2.45-2.39(m，1H)，2.26(s，6H)。MSm/z(APCI+)M+H223。實施例624下面的化合物按類似於實施例5(i)的方法合成實tableseeoriginaldocumentpage69tableseeoriginaldocumentpage70tableseeoriginaldocumentpage71tableseeoriginaldocumentpage72tableseeoriginaldocumentpage73tableseeoriginaldocumentpage74tableseeoriginaldocumentpage75tableseeoriginaldocumentpage76實施例168(i)3-氯-N-[(3R)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基-3，4-二氬-211-苯並吡喃-8-基]-4-formulaseeoriginaldocumentpage77曱基苯磺醯胺將(3R)-5-曱氧基-3-吡咯烷-l-基苯並二氫吡喃-8-胺(50mg,0.20mmol)和3-氯-4-曱基苯磺醯氯(40mg，0.18mmol)溶解於二氯曱烷(3ml)並加入DIPEA(0.5ml)。將該混合物在室溫攪拌過夜。蒸發溶劑並將剩餘物溶解於二氯曱烷。有機相用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌，乾燥(Na2S04)，過濾並蒸發溶劑。剩餘物通過矽膠色譜進行純化，採用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到固體(40mg,51%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.70(1H,d)7.44(1H,dd)7.30(1H,d)7.22(1H，d)6.54(1H,s)6.39(1H,d)4.10-4.16(1H,m)3.80(s,3H)3.39-3.45(1H，m)2.84-2.91(1H,m)2.56-2.69(4H，m)2.39(3H,s)2.28-2.36(2H,m)1.77-1.83(4H,m);ESI-MSm/zM+H437，439。(ii)l-[(3R)-8-溴-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-3-基]p比咯烷formulaseeoriginaldocumentpage77將(3R)-8-溴-5-曱氧基苯並二氫吡喃-3-胺(6.0g,20mmol)，1,4-二溴丁烷(4.9ml，41mmol)和DIPEA(IOml)溶解於DMF(50ml)。將該混合物在60°C加熱10小時。加入石灰酸氬鈉水溶液，並將該混合物用EtOAc萃取。有機相用碳酸氬鈉水溶液洗滌。將有機相用鹽酸(lM)萃取。向水相中加入氫氧化鈉水溶液(2M)直至達到鹼性pH。將水相用EtOAc萃取。將有機相干燥(Na2S04),過濾並蒸發溶劑。剩餘物通過矽膠色語進行純化，採用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到固體(4.0g,65%)。EI-MSm/zM+H312，314。(iii)(3R)-N-(二苯基亞曱基)-5-曱氧基-3-吡咯烷-l-基苯並二氫吡喃-8-胺formulaseeoriginaldocumentpage78在氬氣氛下，將l-[(3R)-8-溴-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-3-基]吡咯烷(1.3g，4.2mmo1)，1,1-二苯基曱亞胺(0.76g，4.2mmo1),二(2-二苯基膦苯基)醚(O.llg，0.12mmol)和叔丁醇鈉(1.3g，13mmol)混合於曱苯(20ml)中，並將該混合物在100。C加熱2小時，然後在室溫放置過夜。加入飽和的碳酸氬鈉水溶液，並將該混合物用EtOAc萃取。有機相用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌(x3)，乾燥(Na2S04),過濾並蒸發溶劑。剩餘物通過矽膠色譜進行純化，採用含氨(3%)且甲醇為010%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到油狀物(1.4g,84%)。API-MSm/z,M+H413,415。(iv)(3R)-5-曱氧基-3-吡咯烷-l-基苯並二氫吡喃-8-胺將(3R)-N-(二苯基亞曱基)-5-曱氧基-3-吡咯烷-l-基苯並二氳吡喃-8-胺(1.4g,3.4mmol)溶解於THF(20ml)。加入鹽酸(1M,6ml)並將該混合物在室溫攪拌過夜。加入水(10ml)和鹽酸(lM，3ml),並將水相用庚烷和EtOAc洗滌。向水相中加入氬氧化鈉水溶液(5M)直至達到鹼性pH。將水相用EtOAc(x3)萃取。將有機相干燥(Na2S04)，過濾並蒸發溶劑。剩餘物通過矽膠色譜進行純化，採用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCyMeOH/NH3梯度液，得到固體(0.6g,71%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm6.54(1H,d)6.29(1H,d)4.43-4.49(1H,m)3.78-3.85(1H,m)3.76(3H，s)3.47(2H,br.s.)2.99-3.06(1H，m)2.49-2.79(6H,m)1.79-1.89(4H,m);ESI-MSm/zM+H249。實施例1695-氯-!^-[(311)-5-曱氧基-3-吡咯烷-1-基-3,4-二氬-2&苯並吡喃-8-基]萘-2-formulaseeoriginaldocumentpage78磺醯胺a手性利用實施例168(i)的方法製備標題化合物，得到固體(40mg，50%)。'H麗R(400MHz,CD3OD)Sppm8.28(1H,d)8.11(1H,d)7.81-7.86(2H,m)7.73(1H，d)7.49-7.54(1H,m)7.23(1H,d)6.48(1H,d)3.76(3H,s)3.58-3.63(IH,m)3.00-3.06(1H,m)2.61-2.69(1H,m)2.32-2.38(4H,m)2.10-2.19(1H,m)1.64-1.72(5H,m);ESI-MSm/zM+H473,475。實施例170(i)(2S)-5-([(3-溴苯基)磺醯基]氨基卜N,N-二甲基-l,2,3,4-四氫化萘-2-銨乙酸鹽將10M的KOH溶液(0.25ml，2.5mmol)加至粗產物3-溴-N-[(3-溴苯基)磺醯基]-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]苯磺醯胺(0.094mmol)於MeOH/H20(1ml:1ml)中的懸浮液中，並將反應混合物在50°C加熱2小時。蒸發溶劑，加入飽和的NaHC03水溶液並將該混合物用EtOAc萃取(x4)。將有機層合併和蒸發。產物通過製備型HPLC進行純化，得到固體的標題化合物(21mg,54%)。]H薩R(400MHz,CD3OD)5ppm7.71-7.82(m，2H)，7.61-7.69(m,1H)，7.43(t,1H)，6.99-7.13(m，2H),6,76-6.86(m,1H)，3.10-3.30(m,2H),2.83-3.03(m，2H),2.75(s,6H)，2.49-2.66(m,1H),2.13-2.26(m,1H),1.87-1.97(s,3H)，1.53-1.67(m,1H)。MSm/zM+H409,411,M陽l407，409。(ii)N-[(6S)-6-氨基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙醯胺formulaseeoriginaldocumentpage80向裝有冷凝器的雙頸圓底燒瓶中加入N-[(6S)-6-(二千基氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙醯胺(747mg,1.7mmol)和曱酸銨(3.8g，60mmol)。加入MeOH(25ml),用N2衝洗燒瓶，並加入10%的Pd/碳(75mg)。在劇烈攪拌下將反應混合物在50。C加熱過夜。使反應混合物冷卻，通過硅藻土濾除固體並在減壓下蒸發溶劑。將所得固體溶解於EtOAc並用1M的Na2C03水溶液洗滌。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物，其可直接用於下一步驟。MSm/zM+H249,M誦H247。(iii)N-[(6S)-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙醯胺formulaseeoriginaldocumentpage80在0。C,將氰基硼氫化鈉(0.53g，8.5mmol)加至粗產物N-[(6S)-6-氨基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-羥基-2-曱基丙醯胺(0.428，1.7mmol)和曱醛(33。/o水溶液，1.1ml,14mmol)於MeOH(5ml)中的溶液中。加入AcOH(60)iL)並將反應物在0。C攪拌2小時。除去水浴並將反應混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，加入1M的Na2C03水溶液，並將水相用EtOAc萃耳又(x4)。向水相中加入鹽水，並將其用另外的EtOAc萃取(x2)。將有^L相合併，用Na2S04乾燥並減壓除去溶劑。剩餘物通過矽膠色譜進行純化，採用含氨(3%)且曱醇為010%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到標題化合物(370mg,78%)。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm7.45(d,1H),7.12(t，1H),6.98(d,1H),2.94-3,06(m,1H),2.71-2.91(m,2H),2.51-2.70(m，2H)，2.37(s,6H),2.13-2.27(m，1H),1.54-1.71(m,1H),1.47(s,6H)。MSm/zM+H277,M-H275。(iv)(6S)-N6，N6-二甲基-5,6,7,8-四氫化萘-l,6-二銨鹽酸鹽將濃鹽酸(1.2ml)加至N-[(6S)-6-(二曱氨基)-5，6,7，8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙醯胺(26mg,0.094mmol)於EtOH/水(1ml:0.8ml)中的溶液中。將反應混合物回流過夜並減壓蒸發溶劑。將固體吸收於乙腈中並汽提，得到標題化合物，其沒有進一步純化即可用於下一步驟。(v)3-溴-N-[p-溴苯基)磺醯基]-N-[(6S)-6-(二曱氨基)巧，6,入8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺將3-溴苯磺醯氯(0.2mmol，34nL)加至粗產物(6S)-N6,N6-二曱基-5,6,7,8-四氫化萘-1,6-二銨鹽酸鹽(0.094mmol)和三乙胺(0.4mmol，58pL)於乙腈/DMF(1ml:0.15ml)中的懸浮液中。將該混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物3-溴-N-[(3-溴苯基)磺醯基]-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-5,6,7，8-四氫化萘小基]笨橫醯胺，其直接用於下一步驟。MSm/zM+H629。實施例171(i)N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺將10M的KOH水溶液(IOml)加至粗產物N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺(0.09mmol)於MeOH(15ml)中的溶液中。將反應物在50°C攪拌3小時，冷卻至室溫並用濃鹽酸中和。加入1MNaHC03溶液，並將水相用EtOAc萃取(x3)。將有機相合併，並減壓蒸發溶劑。產物通過製備型HPLC進行純化，得到固體的標題化合物(51mg,25%)。'HNMR(400MHz,CD3CN)Sppm7.66(d,2H),7.53-7.61(m，1H),7.47(t,2H),7.28(d，1H),6.83(d,1H)，2.78-2.95(m,2H)，2.38-2.67(m,3H)，2.28-2.37(m，1H),2.26(s,6H),1.82-1.91(m,1H),1.22-1.30(m，1H)。MSm/zM+H409，411M-H407,409。(ii)N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙醯胺將Br2(l.lmmol，57pL)於AcOH(5ml)中的溶液滴加至N-[(6S)-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙醯胺(300mg，1.08mmol)於AcOH(10ml)中的溶液中。將反應物攪拌2小時，加入另外的Br2(0.1mmol)，並將反應物再攪拌4小時。將反應用硫代硫酸鈉淬滅並蒸發溶劑。加水並將該水溶液用二氯曱烷萃取兩次(x2)。將有機相合併，用Na2S04乾燥並蒸發溶劑，得到粗產物。MSm/zM+H355，357，M-H353,355。(iii)(6S)-4-溴-N6,N6-二曱基-5,6,7,8-四氫化萘-l，6-二銨二氯化物將N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙醯胺在HC1(8ml,10M的水溶液)、水(8ml)和MeOH(5ml)中回流4小時。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm11.37(br.s.,1H)，9.90(br.s.,3H),7.27(d,1H),6.66(d,1H),4.50-4.59(m,1H),4.29-4.40(m,1H)，3.01-3.13(m，lH)，2.86-2.97(m，1H)，2.77(s,6H)。MSm/zM+H269,271。(iv)N-[(6S)-4-溴-6-(二甲氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺在室溫，將苯磺醯氯(1.5mmol,189pL)分兩份加至(6S)-4-溴-N^N6-二曱基-5，6,7,8-四氬化萘-l,6-二銨二氯化物(0.5mmol)和三乙胺(5mmol,721pL)於乙腈/二氯曱烷(4ml:2ml)中的溶液中。將反應物攪拌過夜並減壓蒸發溶劑，得到標題化合物，其沒有純化就使用。MSm/zM+H549,551。實施例172(i)N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-3-氯-4-氟苯磺醯胺按與實施例171(i)相同的方法合成標題化合物。分離標題化合物，收率為115mg(50%)。&固R(600MHz,DMSO-d6)5ppm7.61-7.68(m,1H),7.54(t，1H),7,24(d，lH),6,72(d,1H),2.72-2.84(m,2H)，2.51-2.65(m,2H)，2.35-2.46(m,1H)，2.30(s,6H),1.85-1.90(m,1H)，1.29-1.42(m,1H)。MSm/zM+H463，M-H463。(ii)N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)磺醯基]-4-氟苯磺醯胺在室溫，將3-氯-4-氟苯磺醯氯(2mmol,286pL)分兩份加至(6S)-4-溴^6，!^6-二曱基-5,6，7，8-四氫化萘-l,6-二銨二氯化物和三乙胺(5mmo1,721pL)於乙腈/二氯曱烷(4ml:2ml)中的溶液中。將反應混合物攪拌過夜並減壓蒸發溶劑，得到粗標題化合物，其沒有純化就使用。MSm/zM+H655，M-H653。實施例173(i)4-澳-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-乙基苯磺醯胺向4-溴-2-乙基苯磺醯氯(28mg,0.10mmol)於1-曱基-2-吡咯烷酮(200juL)中的溶液中加入(6S)-4-曱氧基-NN、二曱基-5,6,7,8-四氫化萘-l,6-二胺(20mg，0.10mmol)於1-曱基-2-吡咯烷酮(200^L)和三乙胺(42pL，0.30mmol)中的溶液。將反應混合物在室溫搖動18小時並真空除去揮發物。將粗產物純化先採用聚合物擔載的對曱苯磺酸(65)樹脂，以於曱醇中的溶液(500iiL)的形式加載，接著用過量曱醇(2.0ml)洗滌，最後用1M的氨-曱醇溶液(1.0ml)洗脫。真空除去曱醇，剩餘物利用製備型HPLC進一步純化，得到標題產物(16.5mg)。'H畫R(500MHz,DMSO-d6)37.68(s,1H),7.53(d,1H),6.65(d,1H)，6.58(d,1H),3.71(s,3H)，2.93(q,2H),2.82-2.64(m,3H)，2.39-2.30(m,2H)，2.20(s,6H),1.87-1.82(m,1H),1.27-1.22(m,1H),1.18(t，3H)。MSm/z(APCI+)M+H467和469。(ii)[(2S)-8-曱氧基-1,2，3,4-四氫化萘-2-基]-二曱基-胺向[(2S)-8-曱氧基-l，2,3,4-四氫化萘-2-基]-胺(8.0g，37.0mmol)於曱醇(100ml)中的溶液中加入曱醛水溶液(37。/。，22ml,300mmol)和乙酸(IOml)。向該混合物中逐份地加入氰基硼氫化鈉(19.0g，200mmol)同時保持低於40。C的溫度。將其在室溫攪拌過夜並真空除去溶劑。將剩餘物分配於乙酸乙酯(50ml)和氫氧化鈉水溶液(2M，50ml)之間，接著用乙酸乙酯(3x30ml)萃取水層。合併的有機層用飽和的氯化納溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空除去溶劑。利用SCX樹脂除去過量的曱醛(以在曱醇中的溶液的形式加載並將樹脂用曱醇徹底洗滌，產物用1M氨-曱醇洗脫並在減壓下蒸發至幹)。粗產物通過柱色i普(矽膠，2.5%曱醇/二氯曱烷)進行純化，得到所命名的化合物，其為油狀物(7.30g，96%)。HNMR(400MHz,CDCl3)S7.08(t,1H)，6.71(d，1H),6.65(d，1H),3.81(s,3H)，3.03-2.97(m，1H),2.88-2,80(m,2H),2.59-2.52(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.38(s，6H),2.10-2.05(m，1H),1.57(ddd,1H)。(iii)(2S)-5-澳-8-曱氧基-N，N-二曱基-l,2,3,4-四氫化萘-2-胺formulaseeoriginaldocumentpage85向[(2S)-8-曱氧基-l,2,3,4-四氫化萘-2-基]-二甲基-胺(5.61g,23.21mmo1)於乙酸(145ml)中的溶液中加入乙酸鈉(5.71g，69.63mmol)並將其在室溫攪拌至大部分乙酸鈉溶解為止。在6小時內滴加完溴(3.90g，1.26ml，24.37mmol)於乙酸中的溶液。濾除所生成的白色沉澱，並用水和接下來的Et20洗滌。將其真空乾燥，得到標題化合物的HBr鹽(8.14g)，其為固體。'HNMR(300MHz,CDC13)S7.33(d,1H),6.57(d,1H),3.80(s，3H)，3.03(dd，1H),3.00-2.95(m,1H)，2.70-2.58(m,1H)，2.54-2.42(m,2H)，2.37(s,6H)，2.15-2.07(m,1H),1.65-1.51(m，1H)。(iv)(6S)-4-曱氧基-N6,N6-二曱基-5,6，7,8-四氫化萘-l,6-二胺，方法Aformulaseeoriginaldocumentpage85在高壓容器內，向[(23)-5-溴-8-曱氧基-l,2，3,4-四氫化萘-2-基]二曱基胺(6.25g,22.0mmol)於二曱基曱醯胺(31.0ml)中的溶液中加入濃氨水溶液(31.0ml)和銅粉(1.68g，26.4mmo1)。然後將該容器密封，並在攪拌下將反應物於110。C加熱18小時。待其冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液(70ml)中，並將水層用二氯曱烷萃取(3x70ml)。將合併的有機層用飽和氯化銨溶液(IOOml)和接下來的飽和的氯化納溶液(100ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到油狀物(4.78g)。標題化合物的存在通過LC/MS確認(純度>95%)，粗產物立即用於下一步驟。NMR(400MHz，CDC13)56.58(d,1H)，6.52(d,1H),2.72-2.67(m,1H)，3.76(s,3H),3.04-2.99(d,1H)，2.67-2.41(m,2H)，2.39(s,6H),2.18-2,13(m,1H),1.63-1.59(m,1H)。MSm/z(APCI+)M+H221。(v)(2S)-8-曱氧基-N，N-二曱基-5_硝基-1,2，3,4-四氬化萘_2-胺向冷卻的(0。C)[(2S)-8-曱氧基-l,2，3,4-四氫化萘-2-基]-二曱基-胺(0.495g,2.40mmol)於三氟乙酸(14.5ml)中的溶液中逐份地加入硝酸鈉(0.205g,2.40mmol)並將其在室溫攪拌1小時。將其用氨水溶液進行中和處理直至pH-10,並將該水溶液用二氯曱烷萃取(3x100ml)。將合併的有機層用飽和的氯化納溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空除去溶劑。粗的棕色油狀物先用乙醚研磨並棄去固體殘餘物。在真空除去溶劑之後，粗產物通過柱色譜(矽膠，5%曱醇/二氯甲烷)進行純化，得到標題化合物(412mg，收率68.6%)，其為油狀物。'HNMR(400MHz,CDCl3)57.94(d,J=9.0Hz，lH)，6.74(d,J=9.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.26-3.19(m，1H)，3.11-3.07(m，1H),3.05-2.94(m,2H),2.56-2.51(m,1H)，2.40(s,6H),2.19-2.12(m,1H)，1.58-1.48(m,1H)。m/z(APCI+)251(M+H)+。(vi)(6S)-4-曱氧基-N^N6-二曱基-5,6,7,8-四氫化萘-l,6-二胺，方法B向(2S)-8-甲氧基-N,N-二曱基-5-硝基-l，2，3,4-四氫化萘-2-胺(0.100g，0.40mmol)於乙醇(2.5ml)中的溶液中加入4巴/碳(10。/。，12mg)。將反應物在氫氣氛(4bars)下攪拌18小時。將其用Celite⑧墊進行過濾處理並用過量的乙醇充分地洗滌。真空除去濾液中的溶劑，得到油狀的粗產物(79mg)。未進行進一步的純化。HNMR(400MHz,CDCl3)d6.58(d,1H),6.52(d,1H),2.72-2.67(m,1H)，3.76(s,3H)，3.04-2.99(d,1H)，2.67-2.41(m,2H),2.39(s,6H),2.18-2.13(m，1H),1.63-1.59(m,1H)。m/z(APCI+)221(M+H)+。實施例174~194下面的化合物按類似於實施例173①的方法合成tableseeoriginaldocumentpage87tableseeoriginaldocumentpage88實施例195-311下面的化合物按類似於實施例173(i)的方法合成tableseeoriginaldocumentpage88tableseeoriginaldocumentpage89239389N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-卜基]-4-乙基苯磺醯胺2404632-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5，6,7，8-四氫化萘-1-基]-5-(三氟甲基)苯磺醯胺241420N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-甲基-3-硝基苯橫醯胺242411N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6,7,8-四氬化萘-1-基]萘-1-磺醯胺2434404-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-硝基笨磺醯胺244429N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺2453954-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-卜基]苯磺醯胺2464292,4-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺247439k[5-(U(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]氨基H黃醯基)-4-曱基-1,3,塞唑-2-基]乙醯胺248367^-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5，6,7,8-四氫化萘-卜基]噻吩-2-磺醯胺2494453,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2-羥基苯磺醯胺250406N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6,7，8-四氫化萘-l-基]-3-硝基苯磺醯胺251421N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5，6，7,8-四氫化萘-1-基]-2,5-二曱氧基苯磺醯胺252507N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6，7，8-四氫化萘-1-基]-5-(苯磺醯基)噻吩-2-磺醯胺253444N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-5-吡啶-2-基噻吩-2-磺醯胺2543862-氰基-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]笨磺醯胺2554135-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-1,3-二曱基-1H-吡唑-4-磺醯胺256380N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3,5-二曱基異碌-唑-4-磺醯胺257365N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫化萘-1-基]-1-曱基-1H-咪唑-4-磺醯胺258434N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-5-異碌唑-3-基噻吩-2-磺醯胺2594253-(([(6S)-6-(二曱氨基)4-甲氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]氨基H黃醯基)噱吩-2-羧酸甲酯2604292,6-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-卜基]笨磺醯胺26〗397N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫化萘-1-基]-2，6-二氟苯磺醯胺262420N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-2-曱基-5-硝基苯磺醯胺263375N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-曱基苯磺醯胺2644574-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2-氟苯磺醯胺265418N-[3-({[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫化萘-1-基]氨基}磺醯基)苯基]乙醯胺266420N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱基-4-闢基苯磺醯胺2673953-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺2684132-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-氟苯磺醯胺2694133-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-4-氟苯磧醯胺2704632-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-(三氟曱基)苯磺醯胺271397N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2,4-二氟苯磺醯胺272393N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氬化萘-1-基]-5-氟-2-曱基苯磺醯胺2734292,5-二氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫化萘-1-基]苯磺醯胺2744393-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]苯磺醯胺2754093-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱基苯磺醯胺276379N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-氟苯磺醯胺277429N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-(三氟曱基)苯磺醯胺2784352,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-3-磺醯胺279421N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-3,4-二甲氧基苯磺醯胺2804292,3-二氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺tableseeoriginaldocumentpage91實施例312(i)N-[(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]吡啶-3-磺醯胺將(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-胺(60mg，0.24mmol)和吡啶-3-磺醯氯(42mg，0.25mmol)懸浮於二氯曱烷(4ml)中並加入吡啶(0.15ml)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑，剩餘物通過製備型HPLC進行純化。產物利用氯仿由LC-提取，得到固體(74mg，80%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm8.80(1H，dd)8.74(1H，d)7.95-8.00(1H,m)7.60(1H,dd)6.63-6.70(2H，m)3.71-3.74(3H，m)2.80(1H，dd)2.16-2.40(4H,m)1.80-1.90(lH,m)1.63-1.70(4H,m)l.19-1.35(lH,m)，m/zM+H388,M-H386。(ii)1-[(2S)-8-曱氧基-1,2,3,4-四氫化萘-2-基]吡咯烷將(2S)-8-曱氧基-l,2,3,4-四氫化萘-2-銨氯化物(21.3g,100mmol)和1,4-二溴丁烷懸浮於DMF(200ml)中，加入DIPEA(45ml),並將反應混合物在60。C加熱過夜。將該混合物倒在用碳酸氬鈉飽和的冰/水上，並用EtOAc萃取(x5)。將合併的有機層用1M鹽酸萃取。酸性層用5M氫氧化鈉水溶液處理直至pH為石成性，並利用EtOAc再次從水層中萃取產物。有機相通過Na2S04進行乾燥，過濾並真空除去溶劑。產物通過矽膠色譜進行分離，採用含氨(3%)且曱醇為010%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，收率為6.5g,28%。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm7.04(1H，t)6,72(1H,d)6.65(1H,d)3.75(3H,s)2.47-2.92(7H,m)2.27-2.44(2H,m)1.96-2,06(1H,m)1.62-1,73(4H,m)1.45-1.56(1H，m)，MSm/zM+H232。(iii)l-[(2S)-5-溴-8-甲氧基-l,2,3,4-四氫化萘-2-基]吡咯烷將l-[(2S)-8-甲氧基-l,2,3,4-四氬化萘-2-基]吡咯烷(實施例312(ii))(3.08g，13.3mmol)和乙酸鈉(3.3g，40mmol)溶解於乙酸(80ml)。歷時5小時，向該混合物中滴加完溶解於乙酸(40ml)中的溴(0.69ml，13,3ml)。真空除去溶劑並加入二氯曱烷。將有機相用5MNaOH(aq)和接下來的鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，過濾並蒸發溶劑。剩餘物通過矽膠色譜進行純化，採用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到油狀物(2.41g，58%)。'H麗R(400固z，DMSO-d6)Sppm7.36(1H,d)6.75(1H,d)3.73-3.79(3H,m)2.84(1H，dd)2.75(1H，dt)2.44-2.63(6H,m)2,28-2.38(1H，m)1.97-2.07(1H,m)1.64-1.73(4H,m)1.54-1.64(1H，m),MSm/zM+H310,312。(iv)(6S)-N-(二苯基亞曱基)4隱曱氧基-6隱吡咯烷-1陽基-5,6,7,8-四氫化萘匿1-胺在氬氣氛下，將l-[(2S)-5-溴-8-曱氧基-l，2,3,4-四氫化萘-2-基]p比咯烷(2.4g,7.7mmo1)，二苯基曱亞胺(1.54g,8.5mmol)，三(二亞苄基丙S同)二4巴(0)(0.18g,0.2mmo1)，二(2-二苯基膦苯基)醚(0.21g，0.4mmol)和叔丁醇鈉(2.2g，2.3mmol)混合於甲苯(40ml)中，並在100。C加熱3小時。加入EtOAc和飽和的碳酸氫鈉水溶液。有機層用飽和的碳酸氬鈉水溶液洗滌，用Na2S04乾燥，過濾並真空除去溶劑。剩餘物通過矽膠色譜進行純化，採用含氨(3%)且曱醇為010%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到2.0g(63%)的標題化合物。H畫R(400MHz,DMSO-d6)5ppm7.62-7.67(2H，m)7.41-7.54(3H,m)7.29-7.36(3H,m)7.07-7.15(2H,m)6.46(1H,d)6.16(1H,d)3.61-3.66(3H,m)2.71-2.90(2H,m)2.24-2.45(4H,m)1.99-2.09(1H，m)1.64-1.73(4H,m)1.42-1.55(1H,m)，MSm/zM+H411。(v)(6S)-4-曱氧基-6-他咯烷-1-基-5,6,7，8-四氬化萘-1-胺將(68)-^(二苯基亞曱基)-4-曱氧基-6-吡咯烷-1-基-5,6,7,8-四氫化萘-1-胺(1.9g,4.6mmol)溶解於THF(40ml)並加入1M鹽酸(15ml)。將反應混合物劇烈地攪拌過夜。將反應混合物用庚烷洗滌，接著用EtOAc洗滌。水相用5M氫氧化鈉水溶液使之呈鹼性並用二氯曱烷萃取。將有機相用Na2S04乾燥，過濾並蒸發溶劑。粗產物通過矽膠色譜進行純化，採用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到固體(l.lg,99%)。NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm6.52(1H,d)6.42(1H,d)4.25(2H:s)3.63(3H，s)2.84(1H,dd)2.46-2.62(5H,m)2.20-2.39(3H,m)2.00-2.08(1H,m)1.65-1.72(4H,m)1.44-1.55(1H,m)，MSAPPI+M+H247。實施例3133，5-二氯-N-[(6S)-4-曱氧基-6-。比咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯按與實施例312(i)相同的方法製備和分離產物，其為固體(74mg,81%)。畫R(400MHz，DMSO-d6)5ppm7.96(1H,t)7.56(2H,d)6.69(1H,d)6.64(1H，d)3.73(3H,s)2.83(1H，dd)2.52-2.63(5H,m)2,23-2,43(3H,m)1.85-1.95(1H，m)1.64-1.73(4H，m)1.28-1.41(1H，m),MSm/zM+H455，457;M-H453,455。實施例314N-[(6S)-4-曱氧基-6-p比咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]喹啉-8-磺醯胺按與實施例312(i)相同的方法製備和分離產物，其為固體(44mg，50%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm9.14(1H，dd)8.91(1H,s)8.59(1H,dd)8.30(1H,dd)8,16(1H,dd)7,77(1H，dd)7.69(1H，t)6.46(1H,d)6.30(1H,d)3.63(3H,s)2.68-2.80(2H，m)2.41-2.48(4H,m)2.25-2.36(1H,m)2.12-2.22(1H，m)1.79-1.90(1H,m)1.60-1.68(4H,m)1.22-1.34(1H，m)。MSm/zM+H438;M-H436。實施例315formulaseeoriginaldocumentpage95N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-1-基-5,6,7，8-四氬化萘-1-基]萘-1-磺醯胺按與實施例312(i)相同的方法製備和分離產物，其為固體(90mg，86%)。'HNMR(600MHz,CDC13)Sppm8.58-8.63(1H,m)8.13(1H,d)8.06(1H,d)7.92-7.97(1H，m)7.57-7.63(2H,m)7.47(1H，t)6,67(1H,d)6.46(1H，d)6.19(1H,br.s.)3.74(3H,s)2.95(1H,dd)2.60(4H,br.s.)2.54(1H,dt)2.21-2.35(2H,m)2.07-2.15(1H，m)1.86-1.93(1H,m)1.79(4H,br.s.)MSm/zM+H437;M-H435。實施例316formulaseeoriginaldocumentpage95(i)4'-氯-N-[(6SM-曱氧基A-(曱基氨基)-S,6,:7,8-四氫化萘-l-基]聯苯基-2-磺醯胺將((2S)-5-([(4'-氯聯苯基-2-基)磺醯基]氨基卜8-曱氧基-l，2,3，4-四氫化萘-2-基)氨基曱酸乙酯(125mg,0.24mmol)和氬化鋁鋰(36mg,0.96mmol)懸浮於THF(5ml)中。將反應混合物在氬氣氛下回流2小時。將該混合物冷卻至室溫並小心用水淬滅。該混合物用二氯曱烷萃取(xl)。將有機相干燥(Na2S04),過濾並蒸發溶劑。剩餘物通過矽膠色譜進行純化，採用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到產物(73mg,66%)。&NMR(400MHz,CDC13)5ppm8.11(1H,dd)7.62(1H，dt)7.52(1H,dt)7.28-7.40(4H,m)6.50(1H,d)6.43(1H，d)3.73(3H,s)3.07(1H,dd)2.79-2.90(1H，m)2.27-2.61(6H，m)2.03-2.13(1H,m)1.53(1H,無)1.50-1.64(1H,m)MSm/zM+H457。(ii)N-K2S)-5-[(二苯基亞曱基)氨基]-8-曱氧基-l,2，3,4-四氫化萘-2-基卜2,2,2-三氟乙醯胺formulaseeoriginaldocumentpage96根據實施例312(iv)中所述製備標題化合物，得到固體(3.0g，53%)。MSm/zM+H453。(iii)^[(28)-5-氨基-8-曱氧基-1,2,3,4-四氫化萘-2-基]-2,2，2-三氟乙醯胺將N-K2S)-5-[(二苯基亞曱基)氨基]-8-曱氧基-l,2，3,4-四氬化萘-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(3.0g，6.7mmol)溶解於THF(50ml)並加入鹽酸(lM,22ml),將該反應混合物在室溫劇烈攪拌過夜。將該混合物真空濃縮，剩餘物用飽和的碳酸氬鈉溶液中和。將該混合物用EtOAc(x2)、二氯曱烷(x2)和氯仿(x2)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2S04),過濾並蒸發溶劑。粗產物通過石圭月交色謙進行純化，採用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到固體(l.lg,55%)。MSm/zM+H289。(iv)N-[(6S)-6-氨基-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-4'-氯聯苯基-2-磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage96將N-[(2S)-5-氨基-8-曱氧基-l,2，3,4-四氫化萘-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺(280mg，0.97mmol)和4'-氯聯苯基-2-磺醯氯(280mg,0.97mmol)溶解於二氯甲烷(6ml)。加入吡啶(0.35ml)並將反應混合物攪拌過夜。將該混合物用1M鹽酸(x2)和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥(MgS04),過濾並蒸發溶劑。將剩餘物溶解於曱醇(5ml)並加入氫氧化鈉水溶液(2M，3ml)。將該混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物真空濃縮，用鹽酸酸化，並用飽和碳酸氫鈉水溶液使之呈鹼性。該水溶液用二氯曱烷(x2)萃取並通過矽膠柱色譜進行純化。產物利用矽膠色諳進行分離，採用含氨(3。/。)且曱醇為010%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到標題化合物(30%)。m/zES+M+H443。(v)((23)-5-{[(4'-氯聯苯基-2-基)磺醯基]氨基}-8-曱氧基-1，2,3,4-四氫化萘-2-基)氨基曱酸乙酯將N-[(6S)-6-氨基-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-4'-氯聯苯基-2-磺醯胺(172mg,0.39mmol)和氯曱酸乙酯(400.42mmol)溶解於二氯曱烷(5ml)。加入吡啶(O.lml)並將反應混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物用鹽酸(lM)和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥(Na2S04)並過濾。真空除去溶劑，剩餘物用庚烷和EtOAc作為洗脫液在矽膠上進行純化，得到標題化合物(130mg，96%)。MSm/zES-M-H513。實施例317(i)4'-氯-N-[(6S)-4-曱氧基-6-(曱基氨基)-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-N-曱基聯苯基-2-磺醯胺將((2S)-5-[[(4'-氯聯苯基-2-基)磺醯基](曱基)氨基]-8-曱氧基-l，2，3，4-四氫化萘-2-基}曱基氨基曱酸叔丁酯(45mg，0.079mmol)溶解於二氯曱烷(6ml)並加入TFA(0.5ml)。將該混合物在室溫劇烈攪拌4小時。蒸除溶劑並將剩餘物溶解於曱醇和加載在SCX柱上。該柱用曱醇洗滌，產物用0.7M的氨/曱醇洗脫。除去溶劑，剩餘物通過矽膠柱色語進行純化，採用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到固體(2Smg，75%)，'HNMR(400MHz,CDC13,T=40。C,更低溫度的旋光異構體)Sppm7.94(1H,dd)7.57(1H,dt)7.46(1H，t)7.18-7.35(5H,m)6.36-6.52(2H,m)3.78(3H,s)3.02(1H,dd)2,63-2.94(6H，m)2.51(3H,s)2.31(1H,dd)1.96(1H，br.s.)1.34-1.48(1H,m);MSm/zM+H471。(ii)((2S)-5-([(4'-氯聯苯基-2-基)磺醯基]氨基)-8-曱氧基-l，2,3,4-四氫化萘-2-基)曱基氨基曱酸叔丁酯將4'-氯^-[(68)-4-曱氧基-6-(曱基氨基)-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]聯苯基-2-磺醯胺(實施例316(i))(56mg，0.12mmol))和一縮二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(42mg,0.20mmo)溶解於二氯曱烷(5ml)。加入DIPEA(0.15ml)並將該混合物在室溫攪拌2小時。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(x2)。將有機層乾燥(Na2S04)，過濾並蒸發溶劑。剩餘物通過矽膠色譜進行純化，採用0-100%乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液，得到產物(48mg，70%)。MSm/zM+H555。(iii)K2S)-5-[[(4'-氯聯苯基-2-基)磺醯基](曱基)氨基]-8-曱氧基-l,2，3，4-四氫化萘-2-基}曱基氨基曱S吏叔丁酯將((2S)-5-U(4'-氯聯苯基-2-基)磺醯基]氨基)-8-甲氧基-l,2,3,4-四氫化萘-2-基)曱基氨基曱酸叔丁酯(46mg,0.083mmol)和氫化鈉(600/。，14mg，0.35mmol)懸浮於DMF(3ml)中並在超聲波浴中超聲處理30秒。加入碘曱烷(40mg，0:29mmol)並將反應混合物攪拌2小時。加水並將該混合物用EtOAc萃取(x2)。合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥(Na2S04)並蒸發溶劑。剩餘物通過矽膠色譜進行純化，採用0-100%乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液，得到產物(45mg，95%)。m/zAP+M+H571。實施例318N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6，7.8-四氡化萘-l-基]萘-l-磺醯胺按實施例312的方法製備標題化合物，得到固體(86%)。&NMR(600MHz,CDC13)5ppm8,58-8.62(1H,m)8.13(1H,d)8.06(1H,d)7.93-7.96(1H,m)7.58-7.63(2H,m)7.45-7.49(1H,m)6.67(1H，d)6.46(1H,d)3.74(3H,s)2.94(1H，dd)2.60(4H,br.s.)2.51-2.57(1H,m)2.22-2.34(2H,m)2.11(1H,br.s.)1,86-1,92(1H，m)1.79(4H,br.s.)1,17-1,27(1H,m);MSm/zM+HT437,M-H-435。實施例319N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]喹啉-8-磺醯胺按實施例312的方法製備標題化合物，得到固體(47%)。NMR(600MHz,CD3OD)5ppm9.14(m,1H)8.52(m,1H)8.24(m,1H)8.19(m，1H)7.73(m,1H)7.65(m，1H)6.42(d,1H)6.26(d,1H)3.69(s,3H)3.20-3.34(m,2H)3.11(m,1H)2.70-2.86(m,7H)2.58(m，1H)2,22(m,1H)1.58(m,1H)。MSm/zM+lT412。實施例3204'-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]聯苯基-2-磺醯胺將>^-[(68)-6-氨基-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4'-氯聯笨基-2-磺醯胺(實施例316(iv))(52mg,0.12mmo1),曱醛(37%水溶液，36pl，0.48mmol)和乙酸(0.1ml)溶解於曱醇(5ml)。將該混合物在室溫攪拌20分鐘。加入氰基硼氪化鈉(30mg，0.48mmol)並將該混合物在室溫攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液並真空除去曱醇。將該混合物用二氯曱烷萃取。將有機相干燥(Na2S04),過濾並蒸發溶劑。剩餘物通過矽膠色譜進行純化，採用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCVMeOH/NH3梯度液，得到固體(48mg，85%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.07-8.11(1H，m)7.59-7.64(1H,m)7,48-7.54(1H，m)7.27-7.38(5H,m)6.49(1H,d)6.43(1H,d)3.74(3H,s)2.91-2.99(1H，m)2.38-2.62(9H,m)2.23-2.35(1H,m)2.01-2.09(1H，m)1.39-1.51(1H，m);MSm/zM+Pf471，473，M陽H-469,471。實施例321(i)4'-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-N-曱基聯苯基-2-磺醯胺根據實施例320的方法製備標題化合物，得到固體的標題化合物(85%)。&雨R(400MHz,CDC13)5ppm7.90-7.97(1H,m)7,55-7.61(1H，m)7.42-7.49(1H,m)7.27-7.36(4H,m)7.20(1H,d)6.34-6.50(2H,m)3.77-3.80(3H，m)2.92-3.05(1H，m)2.63-2.84(4H,m)2.34-2.54(9H,m)1.97-2.10(1H:m)1.33-1.47(1H,m);APPI-MSm/zM+H"485，487。(ii)N-[(6S)-6-氨基-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-4'-氯-N-曱基聯苯基-2-磺醯胺根據實施例317(i)的方法製備標題化合物，得到標題化合物。得自SCX柱的產物可用於下一步驟。APPI-MSm/zM+H""457,459。(iii)((2S)-5-[[(4'-氯聯苯基-2-基)磺醯基](曱基)氨基]-8-曱氧基-l，2，3，4-四氫化萘-2-基}氨基曱酸叔丁酯根據實施例317(iii)的方法製備標題化合物。ESI-MSm/zM+NH3+574,576。藥理學[125I]SB258585結合到大鼠紋狀體的5HT6受體上的方法材料比放射性為2000Ci/mmol的[125I]SB258585(1)購自德國弗賴堡的AmershamBiosciencesEuropeGmbH。其它材料購自商業來源並且為分析級。將成年大鼠(Sprague-Dawley,320-370g，B&KSweden)的紋狀體組織分割出來，稱重，並利用Ultra-TurraxT8(IKALabortechnik,Germany)將其均漿化於包含50mMTris-HCl,4mMMgCl2，1mMEDTA，10帕吉林和蛋白酶抑制劑(Complete,RocheDiagnostics)且pH7.4的緩衝液中。將組織勻漿物以48000xg離心分離10分鐘，並將沉澱物按上述那樣再次懸浮和再次離心分離。將最終的膜稀釋於緩沖液中至每毫升60mg最初溼重(w.w.)膜製備的濃度，並以等分試樣貯存於-70。C。放射性配體結合測定一式兩份地進行飽和結合研究，其採用每試管13mg溼重，在0.5ml緩沖液(50mMTris,4mMMgCl2,100mMNaCl,1mMEDTA,5mM抗壞血酸和10fiM帕吉林且pH為7.4),0.2nM[125I]SB258585和未標記的終濃度範圍為0.23-20nM(12conc.)的SB258585中進行。在10|iM美賽西平存在下，測定非特異性結合。在竟爭實驗中，採用每試管0.82mg的溼重和0.51nM的放射性配體濃度，以及7倍濃度的預溶解於DMSO中並稀釋在緩沖液中的竟爭藥。試驗物在室溫培養1~3小時，並利用Brandd細胞收集器，通過以0.3%聚乙烯亞胺預處理的WhatmanGF/B過濾器的快速過濾而終止測定。放射性是以PackardTri-Carb2900TR液體閃爍計數器測定的。利用PRISM4.00(GraphPadSoftwareInc.,SanDiego,CA)，通過非線性回歸對數據進行分析。有關試驗的更多信息，可參見Hirst,W.D.,Minton，J.A丄.，Bromidge,S.M.:Moss,S.F.,Latter,A.,Riley,G"Routledge,C.,Middlemiss，D.N,&Price,G.W.(2000)。結合在人重組體以及大鼠、豬和人腦組織中與生俱來的5HT6受體上的['25l]-SB-258585的特徵，參見Br.J.Pharmacol.,130,1597-1605。結果在上述試驗中測得的典型ICso值為1pM或更小。在本發明的一個方面，IC5o低於500nM。在本發明的另一個方面，IC5o低於50nM。在本發明的再一方面，1(:504氐於10nM。表l.試驗的樣品結果tableseeoriginaldocumentpage102權利要求1.式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽式中P為C6-10芳基C0-6烷基、C5-11雜芳基C0-6烷基、C3-7環烷基C0-6烷基、C3-7雜環烷基C0-6烷基或C2-10烷基；R1為氫、羥基、滷素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R11)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-11雜芳基C0-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基O、R7OC0-6烷基、氰基、NO2、SR7、R7SO2C0-4烷基、SOR7、R7CON(R8)C0-4烷基、N(R8)SO2R7、COR7、COOR8、OSO2R7、(R8)2NCOC0-6烷基、氧代或SO2N(R8)2；n為0、1、2、3、4或5；X為單鍵、C1-3烷基、NR6，或者X為雜烷基或C5-11雜芳基中的N；或者N、SO2、X和P一起形成C8-11雜芳基或C8-11二環雜烷基；Q為CH或者O；R2為氫、羥基、滷素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R11)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6雜芳基C0-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基O、R7OC0-6烷基、氰基、SR7、SO2R8、SOR7、NCOR7、NR8SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、CON(R8)2或SO2N(R8)2；R3為氫、羥基、滷素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R11)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6雜芳基C0-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基O、R7OC0-6烷基、氰基、SR7、SO2R7、SOR7、N(R8)COR7、N(R8)SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、CON(R8)2或SO2N(R8)2；R4和R5獨立地選自氫、C1-5烷基、C1-5滷代烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C5-6芳基C1-2烷基和C5-6雜芳基C1-2烷基，並且R4和R5任選被一或多個選自下列的基團所取代滷素、羥基、氰基和C1-5烷氧基，或者R4和R5一起形成C3-7雜環烷基，其中R4和R5任選被一或多個獨立選自下列的基團所取代氫、滷素、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C5-6芳基、C5-6雜芳基、COR12、SO2R12、OR12、氰基、SO2N(R11)2及取代於β或γ位的氧代；R6為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、R7OC1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6氰基烷基、(R11)2NCOC0-6烷基或R12SO2C1-6烷基；R7為C1-10烷基、C1-6滷代烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6雜芳基C0-6烷基、C3-7環烷基C0-6烷基或C1-6烷氧基C6-10芳基；R8為氫、C1-10烷基、C3-7環烷基C0-6烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C1-6滷代烷基或C5-6雜芳基C0-6烷基，或者R7和R8一起形成C5-6雜芳基或C3-7雜環烷基；且其中R1、R7和R8定義中的任何芳基和雜芳基任選被一或多個獨立選自下列的基團所取代氫、滷素、羥基、C1-6滷代烷基、氰基、烷基、OR12、氧代、C1-5烷氧基、SOR12、SR11、CON(R11)2、N(R11)COR12、SO2R12、N(R11)2，以及COR12；R9為氫、滷素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基或COR12；R10為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6滷代烷基；R11為氫、C1-6烷基或C1-6滷代烷基；以及R12為C1-6烷基或C1-6滷代烷基，或者R11和R12一起形成C3-7環烷基或C3-7雜環烷基，其中R11和R12任選被一或多個獨立選自下列的基團所取代氫、滷素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3滷代烷基。2.權利要求1的化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，其中P為Q.u)芳基Q)-6烷基、C5-n雜芳基Co-6烷基、<:3.7環烷基0).6烷基或C2-10坑基;W為氫、羥基、滷素、d.u)烷基、Cwo烷氧基、<:6.1芳基0).6烷基、Cs-n雜芳基CV6烷基、d.s卣代烷基、R7oCo-6烷基、N02、仗78020).4烷基、R7CON(R8)C。.4烷基、COR7或S02N(R8)2;n為0、1、2、3或4;X為單鍵或NR、Q為CH或O;R2為氫；R為滷素或Cwo烷氧基；R"和RS獨立地選自氬或d.5烷基，或者R4和R5—起形成C3.7雜環烷基；R6為氫；R7為Cwo烷基、Cl6囟代烷基、Cwo芳基Co.6烷基、C3.7環烷基C。.6烷基或d_6烷氧基C6.1Q芳基；R8為氫、Cwo烷基、C6.,o芳基Co.6烷基或Ci.6滷代烷基；且其中R1、R"和RS定義中的任何芳基和雜芳基任選被一或多個獨立選自下列的基團所取代氫、卣素、Cw滷代烷基、氰基、d.5烷氧基或SR";119為氫；以及R為氫。3.權利要求1或2的化合物，其中P為苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、苯並二噁烷基、曱基吡咬基、苯並吹喃基、噻吩基、噻二唑基、苯並噻二唑基、苯並呋咱基、噻唑並吡唑基、咪唑基、曱基苯基、二氫吲哚基、苯並吡咯烷基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、咪唑並噻唑基、呋喃基、乙基、環丙基、噻吩基、乙基萘基、苯並二氫吡喃或二氫化茚。4.權利要求13中任一項的化合物，其中W為氫、氯、氟、溴、碘、曱基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、苯氧基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、吡咬基、異。惡唑基、苯並。惡唑基、噻吩基、曱基CON、苯基CON曱基、苯基S02乙基、硝基、苯基S02、曱基S02、NH2S02、苯基、氰基、COO曱基、嘧n錄、吡唑基、CO曱基、羥基、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟曱氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基。5.權利要求1~4中任一項的化合物，其中W為滷素、曱氧基、乙氧基、丙氧基、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟曱氧基、二氟甲氧基或三氟曱氧基。6.權利要求1~5中任一項的化合物，其中X為化學鍵、NH、口引咮基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯並氧氮雜萃基、二氫異吲哚基或苯並氮雜蕈基。7.權利要求1~6中任一項的化合物，其中114和尺5獨立地選自氬、曱基、乙基、異丙基、正丙基、氟乙基和吡咯烷。8.化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，所述化合物選自-.(3R)-5-曱氧基-N,N-二曱基-8-[(苯磺醯基)氨基]苯並二氫吡喃-3-銨乙酸鹽，(3R)-8-([(4-氯苯基)磺醯基]氨基卜5-甲氧基-N,N-二曱基苯並二氫吡喃-3-銨乙酸鹽，3-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2^苯並吡喃-8-基]聯苯基-4-》黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-2-曱氧基-4-甲基苯石黃醯胺，6-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]咪唑並[2,l-b][l,3]漆唑-5-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-(曱磺醯基)苯磺醯胺，5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3陽甲基-1-苯並"塞吩-2-磺醯胺，7-氯-^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-2,1,3-苯並。惡二唑-4-碌醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3-(三氟曱氧基)苯》黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2，3-二氬-1，4-苯並二氧雜環己烯基-6-磺醯胺，3-(2-氯苯氧基)-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-笨並吡喃-S-基]苯磺醯胺，4,5-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]噻吩-2^黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-(l-萘基)乙磺醯胺，4-氯-^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]萘-1-磺醯胺，4'-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-l，l'-聯苯基-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3-(三氟曱基)笨磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-吡啶-2-基漆吩-2-磺醯胺，N-[3-(([(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基》磺醯基)苯基]乙醯胺，1-乙醯基-5-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]二氫吲哚-6-磺醯胺，4-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-丙基苯石黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]萘-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-甲基苯磺醯胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，3-溴-5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]p塞吩-2-磺醯胺，4-叔丁基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-4-曱氧基苯磺醯胺，2-氯-N國[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-[4-(([(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基〉磺醯基)苯基]乙醯胺，2-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-([5-(([(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並p比喃-8-基]氨基)磺醯基)噻吩-2-基]曱基}苯甲醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]-4-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-乙基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]-2-硝基苯磺醯胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]-5-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯並吡喃-8畫基]-4-曱基-3-硝基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]萘-l-磺醯胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3-硝基苯磺醯胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，2.4-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-[5-(U(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基〉磺醯基)_4-曱基-1，3-瘞唑-2_基]乙醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]噻吩-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-硝基苯石黃醯胺，3.5-二氯-化[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-2-羥基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3-硝基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,5-二曱氧基苯磺醯胺，4.5-二溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]噻吩-2-磺醯胺，5-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-曱氧基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並他喃-8-基]-5-(苯磺醯基)p塞吩-2-》黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-[1-曱基-5-(三氟曱基)-1H-吡唑-3-基]瘞吩-2-磺醯胺，2-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-l，3-二曱基-1H-吡唑-4-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3,5-二曱基異碌、峻_4-磺醯胺，^[(3&)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2^苯並吡喃-8-基]-1-甲基-1!1-咪唑-4-^黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-異碌-唑-3-基噻吩-2-磺醯胺，3-(U(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基H黃醯基)漆吩-2-羧酸曱酯，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-苯氧基苯》黃醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3,5-二(三氟曱基)苯磺醯胺，2.6-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N畫[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,6-二氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-曱基-5-硝基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-叔戊基苯石黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3,4,5-三曱氧基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並他喃-8-基]-3-曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-(三氟曱氧基)苯磺醯胺，4陽溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-氟苯石黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-曱基-4-硝基苯磺醯胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]-4-氟苯》黃醯胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-氟苯》黃醯胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-l-苯基曱磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,4-二氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-5-氟-2-甲基苯;黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-(三氟曱氧基)苯磺醯胺，2，5-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，2,4,6-三氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯^黃醯胺，3-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，3誦氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2^苯並吡喃-8-基]-2-曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2，3,5,6-四曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-(三氟曱基)苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]噻吩-3-》黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]-3,4-二曱氧基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2，5-二曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-3-曱氧基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]-2,5-二氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-[2-(苯磺醯基)乙基]苯磺醯胺，(8-氯^-[(3&)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]萘-2-磺醯胺，N-[4-(([(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基〉磺醯基)苯基]-2,2，2-三氟乙醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-(苯磺醯基)苯磺醯胺，7-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]萘小磺醯胺，4-(l,3-苯並。惡唑-2-基)-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-4-曱基萘-l-磺醯胺，5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]萘-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-l,2-二曱基-1H-咪唑-4-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]噻吩-3-磺醯胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4,5-二氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-(曱磺醯基)苯磺醯胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,5-二氟苯i黃醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-U'-聯苯基畫4-磺醯胺，2-氯-4-氰基-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2&苯並處喃-8-基]-4-曱基苯磺醯胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-曱基苯《黃醯胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]-2,5-二曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氬-2H-苯並吡喃-8-基]-2,3,4-三氟苯磺醯胺，4-丁基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，1-(3-氯苯基)-^[(3尺)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]甲磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,4,5-三氟苯石黃醯胺，4-(([(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基)磺醯基)-2,5-二曱基-3-糠酸曱酯，5-溴-6-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-S-甲氧基-3+二氫-2H-苯並吡喃-8-基]吡"定-3^黃醯胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-氟-2-曱基笨磺醯胺，4-溴—N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-乙基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3+二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-6-苯氧基吡。定-3-磺醯胺，2,3,4-三氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯《黃醯胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,5-二氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-l,l'-聯苯基-3-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-1,1'-聯苯基-2-磺醯胺，&[(3!1)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-1-吡啶-3-基曱磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,2-二苯基乙磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-l-苯並呋喃-2-磺醯胺，4-氯-N、[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H.苯並吡喃-8-基]苯-1,3-二磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-笨並吡喃-8-基]-4-戊基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-3-(2-曱氧基苯氧基)苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-4'-曱氧基-1,1'-聯苯基-3-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]環丙烷磺醯胺，l-[3,5-二(三氟曱基)苯基]-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-笨並吡喃-8-基]曱磺醯胺，^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氪-211-苯並吡喃-8-基]-4-氟萘-1-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3,5-二氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-3-氟-4-曱氧基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺醯胺，l-[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氳-2H-苯並吡喃-8-基]-lH-吡咯-2-磺醯胺，2,6-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]_4_(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-5-[1-曱基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5-基]p塞吩-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-[5-(三氟曱基)異。惡唑-3-基]噻吩-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-4-氟-2-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氳-2H-苯並吡喃-8-基]-4-氟-3-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2,4,6-三氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-異。惡唑-5-基噻吩-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-l-(3-硝基苯基)曱磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-21^苯並吡喃-8-基]-5-曱基-2，1,3-苯並逸二唑-4-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-5-氟-3-曱基-1-苯並。塞吩-2-磺醯胺，2.3-二氯->^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-4-曱氧基苯磺醯胺，1-(4-氯苯基)-1\[-[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]曱磺醯胺，2，3-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]噻吩-2-磺醯胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-6-曱基苯磺醯胺，3.4-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-笨並吡喃-8-基]苯磺醯胺，3.5-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，4-(3-氯-2-氰基苯氧基)-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]苯磺醯胺，5-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]噻吩-2-磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-4-異丙基苯磺醯胺，4-溴-5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基〗漆吩-2-磺醯胺，5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2^苯並吡喃-8-基]-2-曱氧基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3-氟苯磺醯胺，N-[2-氯-4-G[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]氨基}磺醯基)苯基]乙醯胺，2,4-二氯-]^-[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-5-甲基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-2-氧代-1,2,3,4-四氬會啉-6-磺醯胺，2,4-二氯-^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯並吡喃-8-基]-6-曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]-3,4-二氟苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯並吡喃-8-基]-2-曱基苯磺醯胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-笨並吡喃-8-基]-4-碟苯磧醯胺，3-氯-^[-[(310-5-曱氧基-3-吡咯烷-1-基-3,4-二氫-21^苯並吡喃-8-基]-4-曱基苯磺醯胺，及5-氯-N-[(3R)-5-曱氧基-3-吡咯烷-l-基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-8-基]萘-2-磺醯胺。9.化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，所述化合物選自(2S)-5-U(3-溴苯基)磺醯基]氨基卜N,N-二曱基-l,2，3,4-四氫化萘-2-銨乙酸鹽，N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氬化萘-l-基]-3-氯-4-氟苯磺醯胺，4-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2-乙基苯磺醯胺，5-溴-6-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]吡啶-3-^黃醯胺，N隱[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-2,3-二氫-l,4-苯並二氧雜環己烯基-6-石黃醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-U'-聯苯基-2-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]-l-吡啶-3-基曱磺醯胺，4-氯-NJ-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯-l，3-二磺醯胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-氟-3-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-1-基]-5-氟-3-甲基-l-苯並p塞吩-2-磺醯胺，1-(4-氯苯基)-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]曱磺醯胺，2-氯-4-氰基-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，6-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基M-曱氧基_5，6,7,8-四氫化萘-l-基]咪唑並[2,l-b][l,3]噻唑-5-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-2-(曱磺醯基)苯磺醯胺，7-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,l，3-苯並。惡二唑-4-磺醯胺，4，5-二溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]噻吩-2-磺醯胺，5-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱氧基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-苯氧基苯磺醯胺，1-乙醯基-5-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]二氬。引哚_6-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-丙基苯磺醯胺，4-氰基-N-[(6S)-6-(二曱氨基>4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-2-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]萘-2-磺醯胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-曱基苯磺醯胺，4-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱基苯磺醯胺，4-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-2,5-二曱基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2，3,4-三氟苯磺醯胺，l-(3-氯苯基)-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]曱磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,4,5-三氟苯磺醯胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-5-氟-2-曱基苯磺醯胺，N-[(68)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-6-苯氧基吡啶-3-磺醯胺，4-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-1-基]-1-吡啶-2-基曱磺醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-1,1'-聯苯基-3-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-1-苯並呋喃-2-磺醯胺，4-氯-N、[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,入8-四氫化萘-l-基]苯-l,:3-二磺醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-(2-甲氧基苯氧基)苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-4'-曱氧基-1,1'-聯苯基-3-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]環丙烷磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-4-氟萘-l-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-3,5-二氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-氟-4-曱氧基苯磺醯胺，1_[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-1H-吡咯-2-石黃醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-[5-(三氟曱基)異。惡唑-3-基]p塞吩-2"黃醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2，4,6-三氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-5-異。惡唑-5-基噻卩分-2-;黃醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-l-(3-硝基苯基)曱磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基M-曱氧基-5,6,7,8_四氫化萘-1-基]-2-氟_5-(三氟曱基)苯^黃醯胺，2,3-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-曱氧基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-曱基苯磺醯胺，5-(二曱氨基)-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2-硝基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-4-硝基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3,4,5-三曱氧基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-l-苯基曱磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7，8-四氫化萘-l-基]-4-異丙基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-4-碘苯磺醯胺，3-溴-5-氯-^[(68)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]噻吩-2-磺醯胺，4-叔丁基-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-曱氧基苯磺醯胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，N-[4-(([(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]氨基〉磺醯基)苯基]乙醯胺，2-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]苯磺醯胺，2.N-([5-(U(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氬化萘-l-基]氨基H黃醯基)嗥吩-2-基]曱基}苯曱醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-4-(三氟曱基)苯碌醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-乙基苯磺醯胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-(三氟曱基)苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-4-曱基-3-硝基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]萘-1-磺醯胺，4-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-3-硝基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氬化萘-l-基]-3-(三氟曱基)苯磺醯胺，4-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]苯磺醯胺，2，4-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，N-[5-(([(6S)-6-(二曱氨基M-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基H黃醯基)_4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]噻吩-2-磺醯胺，3,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基笨磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-3-硝基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二曱氧基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-5-(苯磺醯基)噻吩-2-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-5-吡啶-2-基噻吩-2-磺醯胺，2-氰基-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-1，3-二甲基-lH-p比唑-4-石黃醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-3,5-二曱基異噁唑-4-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氬化萘-l-基]-l-曱基-lH-咪唑-4-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-異噁唑-3-基噻吩-2-磺醯胺，3-(([(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基H黃醯基)噻吩-2-羧酸曱酯，2，6-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2，6-二氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-1-基]-2-曱基-5-硝基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-曱基苯磺醯胺，4-渙-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-氟苯磺醯胺，N-[3-(U(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基H黃醯基)苯基]乙醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]-2-曱基-4-硝基苯磺醯胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-氟苯磺醯胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-氟苯磺醯胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4_曱氧基-5,6，7,8-四氬化萘-1-基]_4-(三氟曱基)苯^黃醯胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,4-二氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-5-氟-2-曱基苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，3-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氫化萘-1-基]-2-曱基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-2-(三氟曱基)苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-3-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-3,4-二曱氧基苯磺醯胺，2,3-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-6-曱基苯磺醯胺，3，4-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，3,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，5-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-2-磺醯胺，4-溴-5-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]噻吩-2-磺醯胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱氧基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-3-氟苯磺醯胺，N-[2-氯-4-(([(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基〉磺醯基)苯基]乙醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-氧代-l,2，3，4-四氬壹啉-6-》黃醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-3,4-二氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-2-曱基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二曱基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氬化萘-1-基]-3-曱氧基苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二氟苯磺醯胺，4_氯_^[(63)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]萘-1-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-4-[2-(苯磺醯基)乙基]苯磺醯胺，8-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-2-磺醯胺，N-[4-G[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基H黃醯基)苯基]-2，2，2-三氟乙醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-2-(苯磺醯基)苯磺醯胺，7-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺醯胺，4-(1，3-苯並。惡唑-2-基)-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-曱基萘-l-磺醯胺，5畫氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-2-磺醯胺，4'-氰基-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-l,l'-聯苯基-2-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]-l,2-二曱基-lH-咪唑_4-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]噻吩-3-磺醯胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4,5-二氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-(曱磺醯基)苯碌醯胺，4-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二氟苯磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-l，l'-聯苯基-4-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱氧基-4-曱基苯磺醯胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]吡啶-3-磺醯胺，3,5-二氯->^[(68)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺醯胺，N-[(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-l-基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]全啉-8-磺醯胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6,7,8-四氬化萘-1-基]萘-1-磺醯胺，4'-氯-N-[(6S)-4-曱氧基-6-(曱基氨基)-5，6,7，8-四氫化萘-l-基]聯苯基-2-磺醯胺，4'-氯-N-[(6S)-4-曱氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]-N-甲基聯苯基-2-磺醯胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺醯胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]喹啉-8-磺醯胺，4'-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]聯苯基-2-磺醯胺，及4'-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-N-曱基聯苯基-2-磺醯胺。10.權利要求1~9中任一項的化合物，其用於治療。11.權利要求1~9中任一項的化合物在製備用於治療5HT6介導的病症的藥物中的用途。12.權利要求11的用途，其用於治療阿爾茨海默病、精神分裂症相關的認知缺損、肥胖症和/或帕金森病。13.—種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1~9中任一項的化合物作為活性成分，以及結合有一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。14.權利要求13的藥物組合物，其用於治療5HT6介導的病症以及用於治療阿爾茨海默病、精神分裂症相關的認知缺損、肥胖症和/或帕金森病。15.—種用於治療5HT6介導的病症以及用於治療阿爾茨海默病、精神分裂症相關的認知缺損、肥胖症和/或帕金森病的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物包括人給藥治療有效量的權利要求19中任一項的式I化合物。16.—種用於預防或治療阿爾茨海默病、精神分裂症相關的認知缺損、肥胖症和/或帕金森病的藥劑，其包含權利要求1~9中任一項的式I化合物作為活性成分。17.選自下列的化合物(3R)-5-曱氧基-N3,N3-二甲基苯並二氫吡喃-3，8-二胺，(6S)-4-溴-N6,N6-二曱基-5,6,7,8-四氫化萘-l,6-二胺，(6S)-4-曱氧基-N6,N^-二甲基-5,6,7,8-四氫化萘-1,6-二胺，(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,:7,8-四氫化萘-l-胺，及N-[(2S)-5-氨基-8-甲氧基-l，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2，2,2-三氟乙醯胺。18.權利要求17的化合物在式I化合物的製備中作為中間體的用途。全文摘要本發明涉及新的式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，其中R1至R12、P、X、Q和n如式I中所定義的，它們的製備方法，以及它們製備中所使用的新中間體，包含所述化合物的藥物製劑，以及所述化合物在治療中的用途。文檔編號C07C311/00GK101228119SQ200680026971公開日2008年7月23日申請日期2006年5月22日優先權日2005年5月23日發明者丹尼爾·索恩,岡納·諾德瓦爾,切斯特·丘,卡爾·彼得森,安德魯·李斯特,史蒂芬·馮伯格,迪迪爾·羅蒂希申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司