基於抗膽鹼能劑和egfr激酶抑制劑的新穎藥物組合物的製作方法

2023-05-26 04:54:01 1

專利名稱：基於抗膽鹼能劑和egfr激酶抑制劑的新穎藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明是關於基於抗膽鹼能劑和EGFR激酶抑制劑的新穎藥物組合物、其製備方法及其在治療呼吸疾病中的用途。

發明內容
本發明是關於基於抗膽鹼能劑和EGFR激酶抑制劑的新穎藥物組合物、其製備方法及其在治療呼吸疾病中的用途。
令人驚奇的是在治療呼吸道的炎症和/或障礙性疾病中，將一種或多種，優選是一種抗膽鹼能劑與一種或多種，優選是一種EGFR激酶抑制劑一起使用，可觀察到一種未曾預期的有利於治療的效果，尤其是一種協同效果。鑑於這種協同效果，根據本發明的藥物組合物比以一般用於單藥治療的單個化合物可以使用更小的劑量。
根據本發明的活性物質的組合令人驚奇的發現具有其活性快速開始並活性的長久持續兩種特性。這對於病患者一旦在施用該組合物時感到舒適是非常重要的，因為在一方面會使其感到快速改善其症狀，而另一方面基於該藥物的長效只需要每日施用一次。
這些效果在該活性物質以單一活性物質製劑同時施用和當兩種活性物質以分開的製劑相繼施用時都觀察到。根據本發明優選是以單一製劑同時施用兩種活性成分。
本發明的範圍中，抗膽鹼劑1是指優選選自替託品(tiotropium)鹽、溴乙東莨菪鹼(oxitropium)鹽或異丙基託品(ipratropium)鹽的鹽類，其中以替託品鹽尤佳。在以上提到的鹽中，陽離子替託品、溴乙東莨菪鹼、異丙基託品是具藥理活性的成分。在本發明範圍內，對上述陽離子是用編號1′來表示。任何涉及化合物1自然也包括涉及成分1′替託品、溴乙東莨菪鹼、異丙基託品。
鹽1一詞用於本發明範圍中是指包含除了替託品、溴乙東莨菪鹼、異丙基託品外，還有作為對應離子(陰離子)的氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲基苯磺酸鹽、或甲基硫酸鹽。在本發明範圍中，對於所有的鹽1而言甲磺酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物是優選的，而以甲磺酸鹽和溴化物尤其重要。根據本發明特別重要的是選自溴化替託品、溴化溴乙東莨菪鹼和溴化異丙基託品的鹽1。溴化替託品為尤佳。呈晶體的單水合物形式的溴化替託品尤為重要。
在本發明的範圍中，EGFR激酶抑制劑(本說明書下文稱為2)優選是指選自以下的化合物4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-4(S)-(2-氧代-四氫呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-碼啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎林-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環戊基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔-苯基)氨基]-6，7-雙(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯基[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹唑啉、4-{[(3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基)氨基]-6-(5-{[(2-甲磺基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、塞徒曼布(Cetuximab)、司徒曼布(Trastuzumab)、ABX-EGF和Mab ICR-62。
優選的EGFR激酶抑制劑2是選自4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氫呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-碼啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{[4-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎林-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[雙-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((S)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基]-氨基-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-二甲氨基環己基)氨基]-嘧啶並[5，4-d]嘧啶或4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉。
特別優選的EGFR激酶抑制劑2是選自以下4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氫呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉。
在本發明範圍內，任何涉及EGFR激酶抑制劑2也包括涉及任何其可能存在的藥物上可接受的酸加成鹽。
可從2形成的生理或藥理上可接受的酸加成鹽是指本發明藥物上可接受的鹽，其選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸的鹽。根據本發明，選自乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和甲磺酸鹽的化合物2的鹽是優選的。
根據本發明的1和2的藥物組合物優選是以吸入法給藥。包裝在適宜膠囊(吸入囊)中的適當的可吸入粉末可使用適當的粉末吸入器進行施用。或者，藥物可通過使用適當的可吸入氣霧劑進行吸入。這也包括含有例如HFA134a、HFA227或其混合物作為推進氣體的粉末狀吸入氣霧劑。該藥物也可使用包含1或2的藥物組合物的適當溶液進行吸入。
因此，在一方面，本發明是關於含有1和2的藥物組合物。
在另一方面，本發明涉及含有一種或多種鹽1和一種或多種化合物2的藥物製劑，1和2視需要可呈其溶劑合物或水合物的形式。該活性物質可以組合成單一製劑或包含在兩種分開的製劑中。根據本發明在單一製劑中包含活性物質1和2的藥物製劑是優選的。
在再一方面，本發明是涉及除了醫療上有效量的1和2以外還含有藥物上可接受的載劑或助劑的藥物製劑。本發明的另一項優選的方面是涉及除了醫療上有效量的1和2外不含有任何藥物上可接受的助劑的藥物製劑。
本發明也涉及1和2在製備含有醫療上有效量的1和2的藥物組合物中的用途，以治療呼吸道的炎症和或障礙性疾病尤其是對於氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)，以及其併發症如肺高壓，以及過敏性和非過敏性的鼻炎，若從醫療觀點而言以同時或相繼的方式施用與使用EGFR激酶抑制治療並無禁忌。
本發明也涉及有醫療上有效量的1和2的藥物製劑以同時或相繼方式治療呼吸道的炎症和或阻塞性疾病尤其是對於氣喘或慢性的阻塞性肺病(COPD)，以及其併發症如肺高壓，以及過敏性和非過敏性的鼻炎的用途，若從藥療觀點而言以同時或相繼的方式施用以EGFR激酶抑制劑治療並無禁忌。
在本發明的1和2的活性物質組合物中，成分1和2可以以其對映體、對映體混合物的形式或外消旋體的形式存在。
其中活性物質1和2可用於本發明的活性物質組合物的比率是可變的。活性物質1和2可以以其溶劑合物或水合物的形式存在。視化合物1和2的選擇，可用於本發明範圍的重量比率可根據各種化合物的不同的分子量及其不同的效果而有不同。通常，根據本發明的藥物組合物可包含重量比從1∶800到20∶1優選是1∶600到10∶1的化合物1和2。在特別優選的藥物組合物中包含替託品鹽作為化合物1和一種選自以下化合物作為EGFR激酶抑制劑24-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氫呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，1和2的重量比範圍優選是其中的替託品鹽1′和2以1∶500到5∶1，優選是1∶450到1∶1，最好是以1∶400到1∶100的範圍存在。
舉例並對本發明的範圍沒有限制的條件下，根據本發明的優選的1和2組合物其中替託品1′和EGFR激酶抑制劑2，含有以下重量比1∶200，2∶205，1∶210，1∶215，1∶220，1∶225，1∶230，1∶235，1∶240，1∶245，1∶250，1∶255，1∶260，1∶265，1∶270，1∶275，1∶280，1∶285，1∶290，1∶295，1∶300，1∶305，1∶310，1∶315，1∶320，1∶325，1∶330，1∶335，1∶340，1∶345，1∶350。
根據本發明包含1和2的組合物的藥物組合物通常的使用，要使1和2可以在1000至100000微克，優選1500至50000微克，更好2000至10000微克，甚至更好2500至7500微克的劑量中一起存在。例如根據本發明的1和2組合物含有替託品(tiotropium)1′和EGFR激酶抑制劑2要使每一單劑的總劑量為2500微克，2550微克，2600微克，2650微克，2700微克，2750微克，2800微克，2850微克，2900微克，2950微克，3000微克，3050微克，3100微克，3150微克，3200微克，3250微克，3300微克，3350微克，3400微克，3450微克，3500微克，3550微克，3600微克，3650微克，3700微克，3750微克，3800微克，3850微克，3900微克，3950微克，4000微克，4050微克，4100微克，4150微克，4200微克，4250微克，4300微克，4350微克，4400微克，4450微克，4500微克，4550微克，4600微克，4650微克，4700微克，4750微克，4800微克，4850微克，4900微克，4950微克，5000微克，5050微克，5100微克，5150微克，5200微克，5250微克，5300微克，5350微克，5400微克，5450微克，5500微克，5550微克，5600微克，5650微克，5700微克，5750微克，5800微克，5850微克，5900微克，5950微克，6000微克，6050微克，6100微克，6150微克，6200微克，6250微克，6300微克，6350微克，6400微克，6450微克，6500微克，6550微克，6600微克，6650微克，6700微克，6750微克，6800微克，6850微克，6900微克，6950微克，7000微克，7050微克，7100微克，7150微克，7200微克，7250微克，7300微克，7350微克，7400微克，7450微克，7500微克或類似。這些提出的每單劑劑量不應被認為限制在明確指出的數值上，其只不過是通過實例而公開。顯然地，在這些數值左右移動範圍在大約±25微克以內者也都被這些以實施方式提出的數值所覆蓋。在這些劑量範圍中，活性物質1′和2可以以上述的重量比存在。
舉例並不限制本發明的範圍於實例，根據本發明的1和2組合物包含替託品(tiotropium)1′和EGFR激酶抑制劑2的量要使得每一單劑中有5微克1′和2500微克2、5微克1′和3000微克2、5微克1′和3500微克2、5微克1′和4000微克2、5微克1′和4500微克2、5微克1′和5000微克2、5微克1′和5500微克2、5微克1′和6000微克2、5微克1′和6500微克2、5微克1′和7000微克2、10微克1′和2500微克2、10微克1′和3000微克2、10微克1′和3500微克2、10微克1′和4000微克2、10微克1′和4500微克2、10微克1′和5000微克2、10微克1′和5500微克2、10微克1′和6000微克2、10微克1′和6500微克2、10微克1′和7000微克2、18微克1′和2500微克2、18微克1′和3000微克2、18微克1′和3500微克2、18微克1′和4000微克2、18微克1′和4500微克2、18微克1′和5000微克2、18微克1′和5500微克2、18微克1′和6000微克2、18微克1′和6500微克2、18微克1′和7000微克2、20微克1′和2500微克2、20微克1′和3000微克2、20微克1′和3500微克2、20微克1′和4000微克2、20微克1′和4500微克2、20微克1′和5000微克2、20微克1′和5500微克2、20微克1′和6000微克2、20微克1′和6500微克2、20微克1′和7000微克2、36微克1′和2500微克2、36微克1′和3000微克2、36微克1′和3500微克2、36微克1′和4000微克2、36微克1′和4500微克2、36微克1′和5000微克2、36微克1′和5500微克2、36微克1′和6000微克2、36微克1′和6500微克2、36微克1′和7000微克2、40微克1′和2500微克2、40微克1′和3000微克2、40微克1′和3500微克2、40微克1′和4000微克2、40微克1′和4500微克2、40微克1′和5000微克2、40微克1′和5500微克2、40微克1′和6000微克2、40微克1′和6500微克2、40微克1′和7000微克2而進行施用。
若使用其中1是溴化替託品的活性物質組合物作為本發明優選的1和2組合物，則如上述實例所特定指出的每一單劑所施用的活性物質1′和2的量等於以下所施用的1和2的量6微克1和2500微克2、6微克1和3000微克2、6微克1和3500微克2、6微克1和4000微克2、6微克1和4500微克2、6微克1和5000微克2、6微克1和5500微克2、6微克1和6000微克2、6微克1和6500微克2、6微克1和7000微克2、12微克1和2500微克2、12微克1和3000微克2、12微克1和3500微克2、12微克1和4000微克2、12微克1和4500微克2、12微克1和5000微克2、12微克1和5500微克2、12微克1和6000微克2、12微克1和6500微克2、12微克1和7000微克2、21.7微克1和2500微克2、21.7微克1和3000微克2、21.7微克1和3500微克2、21.7微克1和4000微克2、21.7微克1和4500微克2、21.7微克1和5000微克2、21.7微克1和5500微克2、21.7微克1和6000微克2、21.7微克1和6500微克2、21.7微克1和7000微克2、24.1微克1和2500微克2、24.1微克1和3000微克2、24.1微克1和3500微克2、24.1微克1和4000微克2、24.1微克1和4500微克2、24.1微克1和5000微克2、24.1微克1和5500微克2、24.1微克1和6000微克2、24.1微克1和6500微克2、24.1微克1和7000微克2、43.3微克1和2500微克2、43.3微克1和3000微克2、43.3微克1和3500微克2、43.3微克1和4000微克2、43.3微克1和4500微克2、43.3微克1和5000微克2、43.3微克1和5500微克2、43.3微克1和6000微克2、43.3微克1和6500微克2、43.3微克1和7000微克2、48.1微克1和2500微克2、48.1微克1和3000微克2、48.1微克1和3500微克2、48.1微克1和4000微克2、48.1微克1和4500微克2、48.1微克1和5000微克2、48.1微克1和5500微克2、48.1微克1和6000微克2、48.1微克1和6500微克2、48.1微克1和7000微克2。
若使用其中1指溴化替託品單水合物的活性物質組合物用作本發明的優選的1和2組合物，則如上述實例所指出的每一單劑所施用的活性物質1′和2的量等於以下所施用的1和2的量6.2微克1和2500微克2、6.2微克1和3000微克2、6.2微克1和3500微克2、6.2微克1和4000微克2、6.2微克1和4500微克2、6.2微克1和5000微克2、6.2微克1和5500微克2、6.2微克1和6000微克2、6.2微克1和6500微克2、6.2微克1和7000微克2、12.5微克1和2500微克2、12.5微克1和3000微克2、12.5微克1和3500微克2、12.5微克1和4000微克2、12.5微克1和4500微克2、12.5微克1和5000微克2、12.5微克01和5500微克2、12.5微克1和6000微克2、12.5微克1和6500微克2、12.5微克1和7000微克2、22.5微克1和2500微克2、22.5微克1和3000微克2、22.5微克1和3500微克2、22.5微克1和4000微克2、22.5微克1和4500微克2、22.5微克1和5000微克2、22.5微克1和5500微克2、22.5微克1和6000微克2、22.5微克1和6500微克2、22.5微克1和7000微克2、25微克1和2500微克2、25微克1和3000微克2、25微克1和3500微克2、25微克1和4000微克2、25微克1和4500微克2、25微克1和5000微克2、25微克1和5500微克2、25微克1和6000微克2、25微克1和6500微克2、25微克1和7000微克2、45微克1和2500微克2、45微克1和3000微克2、45微克1和3500微克2、45微克1和4000微克2、45微克1和4500微克2、45微克1和5000微克2、45微克1和5500微克2、45微克1和6000微克2、45微克1和6500微克2、45微克1和7000微克2、50微克1和2500微克2、50微克1和3000微克2、50微克1和3500微克2、50微克1和4000微克2、50微克1和4500微克2、50微克1和5000微克2、50微克1和5500微克2、50微克1和6000微克2、50微克1和6500微克2、50微克1和7000微克2。
根據本發明的1和2的活性物質組合物優選是通過吸入法施用。為此，必須使成分1和2製成可適用於吸入製劑的形式。可吸入製劑包括可吸入的粉末、含推進劑的計量氣霧劑或無推進劑的可吸入溶液。根據本發明的含有1和2的活性物質組合物的可吸入粉末由活性物質自身組成或是包含活性物質與生理上可接受的助劑的混合物。在本發明的範圍內，不含推進劑的可吸入溶液包括濃縮物或消毒的立即可使用的可吸入溶液。根據本發明的製劑包含1和2的活性物質組合物一起在單一製劑中，或在兩種或三種分開的製劑中。在本發明的範疇中可使用的這些製劑將在說明書的下一部分更詳細地說明。
A)包含本發明的1和2的活性物質組合物的可吸入粉末本發明的可吸入粉末可包含1和2本身或其與生理學上可接受的適當的助劑混合。
若該活性物質1和2是與生理學上可接受的適當助劑混合，可使用以下的生理學上可接受的適當助劑以製備這些本發明的可吸入粉末單醣(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、雙醣(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡醣和多醣(例如葡聚醣)，多醇類(例如山梨醇、甘露醇、木醣醇)、鹽類(例如氯化鈉、碳酸鈣)，或這些助劑的混合物。優選是使用單醣或雙醣，而其中優選使用乳糖或葡萄糖，尤其但並非只是呈其水合物的形式。為了本發明的目的，乳糖是特別優選的助劑，而乳糖的單水合物是最佳的。
在本發明的可吸入粉末的範圍內，助劑具有最大達250微米的最大平均顆粒大小，優選是10微米和150微米之間，最好是15微米和80微米之間。必要時添加平均顆粒大小為1微米至9微米的較細的助劑部分至以上所提的助劑中似乎是適宜的。這些較細的助劑也是選自本說明書的以上所列的可行的助劑中。最後，為了製備本發明的可吸入粉末，將優選是平均顆粒大小為0.5微米至10微米，更好是1微米至6微米的微粉化的活性物質1和2添加到助劑的混合物中。通過研磨和微粉化以及通過接著的成分混合而生產本發明的可吸入粉末的方法由現有技術中已知。根據本發明的可吸入粉末可以包含1和2兩者的單一粉末混合物或以僅包含1或2的分開的可吸入形式進行製備和施用。
根據本發明的可吸入粉末可通過現有技術中已知的吸入器進行。本發明的可吸入粉末，除了1和2之外還含有生理上可接受的助劑，它可通過例如吸入器進行利用如US 4570630A所述的通過計量容器的供應器中輸送單劑，或通過其他方法例如DE 36 25 685 A所描述的進行施用。優選的是除了1和2之外還包含生理上可接受的助劑的本發明的可吸入粉末是包裝在膠囊中(以生產所謂的吸入囊)，而用於例如WO 94/28958所說明的吸入器中。
用於使用裝入吸入囊的本發明藥物組合物的特別優選的吸入器示於附

圖1中。
這種用於將粉末狀的藥物組合物從膠囊吸入的吸入器(手動式吸入器)的特徵在於一個含有兩個窗口2、一個蓋板3的殼體1，其中有空氣入口，並且它通過一個濾網室4配有固定的濾網5，一個與蓋板3連結的吸入室6，而在其上配有一個具有兩個銳利銷釘7的對著彈簧8的可旋轉的按鈕9，以及一個接口12，它通過軸10連接到殼體1蓋板3和蓋子11以使其能輕彈而開或關閉，而氣孔13用於調節流動阻力。
若根據本發明的可吸入粉末以包裝在膠囊(吸入器)中而優選用於上面所述的，包裝到每一膠囊中的量為1-50毫克，優選是3-45毫克，最好是5-40毫克的可吸入粉末。根據本發明這些膠囊對每一單劑無論是以一起或分開的方式都包含本說明書上述的1′和2藥劑。
B)包含活性物質1和2的組合物的含推進氣體的吸入氣霧劑根據本發明包含推進氣體的吸入氣霧劑可包含溶解在推進氣體中或分散在其中的物質1和2。1和2可以分開的製劑存在或以單一製劑存在，其中1和2或為每一個都溶解、分散或僅該成分之一溶解，而另一種則為分散。可用於製備本發明的吸入氣霧劑的推進氣體在現有技術中已知的。適當的推進氣體是選自烴類如正丙烷、正丁烷或異丁烷以及滷代烴類如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷的氟化衍生物。因此以上提到的推進氣體可以其自身或以其混合物使用。特別優選的推進氣體是選自TG11、TG12、TG134a和TG227的滷化鏈烷烴衍生物。在上述滷化烴中，根據本發明TG134a(1，1，1，2四氟乙烷)和TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物為優選。
根據本發明的含推進劑的吸入氣霧劑亦可包含其他成分如助溶劑、穩定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑和pH調節劑。所有這些成分在現有技術中是已知的。
根據本發明的含推進氣體的吸入氣霧劑可包含至高5％重量的活性物質1和2。根據本發明的氣霧劑包含例如0.002-5％重量，0.01-3％重量，0.015-2％重量，0.1-2％重量，0.5-2％重量或0.5-1％重量的活性物質1和/或2。
若活性物質1和/或2以分散形式存在，則活性物質優選的顆粒大小是具有至多10微米的平均顆粒大小，優選是0.1至5微米，最好是1至5微米。
以上所提到的本發明的含推進劑的吸入氣霧劑可使用現有技術中已知的吸入器(MDIs＝計量劑量的吸入器)而施用。因此，另一方面，本發明是關於以上述含推進劑氣霧劑形式且結合一種或多種適於施用這些氣霧劑的吸入器的藥物組合物。此外，本發明是關於其特徵在於含有根據本發明上述包含推進氣體的氣霧劑的吸入器。本發明也關於裝配有適當閥門且可用於適當吸入器並且包含一種上述本發明的包含推進氣體的氣霧劑的藥筒。適當的藥筒和用本發明的含推進氣體的氣霧劑裝填入這些藥筒的方法由現有技術已知。
C)包含本發明的1和2的活性物質組合物的不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液使用呈不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液形式的本發明的活性物質組合物是一種特別優選的方式。所使用的溶劑可以是水溶液的或醇類的，優選是乙醇溶液。該溶劑可為水本身或是水與乙醇的混合物。乙醇與水的相對比例並不受限但是最大可達70的體積％，尤其是高達60體積％，而最好是30體積％。剩下的體積％是由水所構成。包含1和2(分開或在一起)的溶液或懸浮液用適當的酸調整pH為2到7，優選是2到5。pH可利用選自無機或有機酸的酸類來調節。適當的無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和或磷酸。尤其適當的有機酸的實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。優選的無機酸是鹽酸和硫酸。也可以使用已和該活性物質之一形成酸添加鹽的酸。在有機酸中，抗壞血酸、富馬酸與檸檬酸為較佳。若需要可使用上述酸的混合物，尤其是除了其酸化性質外還具有其他性質的例如增味劑、抗氧化劑或絡合劑的酸，例如檸檬酸或抗壞血酸。本發明，以使用鹽酸來調節pH為特佳。
根據本發明，在製劑中添加乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知的鹽，乙二胺四乙酸鈉作為穩定劑或絡合劑並非必要。其他實施方案可包含這種化合物或這些化合物。在一項優選的實施方案中，乙二胺四乙酸鈉的含量少於100mg/100ml，優選是少於500mg/100ml，最好是少於20mg/100ml。總之，以乙二胺四乙酸鈉的含量為0至10mg/100ml的可吸入溶液為優選。
添加到本發明的不含推進劑的可吸入溶液中也可添加助溶劑和/或其他助劑。優選的助溶劑是含有羥基或其他極性基團的，例如醇類-尤其是異丙醇；二醇類-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。在本說明書中助劑和添加劑是指任何藥理學上可接受的物質，其本身不是活性物質，但可與活性物質在生理學上可接受的溶劑中一起調配，以改善活性物質製劑的性質。優選是該物質沒有藥理作用，或不具有和所需療法相關的藥理作用，或至少不具有不希望的藥理作用。這些助劑和添加物包括例如表面活性劑如大豆的卵磷脂、油酸、山梨聚糖酯，如聚山梨酸酯、聚乙烯吡咯酮、其他能保證或延長成品藥物製劑保存期限的穩定劑、絡合劑、抗氧化劑和/或保存劑、增味劑、維生素和或其他現有技術中已知的添加物。該添加物也包括生理學上可接受的鹽如作為等滲劑的氯化鈉。
優選的助劑包括例如抗氧化劑如抗壞血酸，只要其尚未被用於調節pH，維生素A、維生素E、生育酚和人體內類似的維生素與維生素前身。
保存劑可用於防止製劑免於被病原體汙染。適當的保存劑是那些現有技術中已知的，尤其是氯化十六基吡啶、氯化苄烷銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，如現有技術中已知濃度的苯甲酸鈉。以上提到的保存劑優選是以至多50mg/100ml，最好是以5和20mg/100ml的濃度存在。
優選的製劑除溶劑水和活性物質1和2的組合物之外，僅包含氯苄烷胺和乙二胺四乙酸鈉。在另一優選的實施方案中則沒有乙二胺四乙酸鈉。
根據本發明的不含推進劑的可吸入溶液尤其是使用能在數秒內噴霧所需治療劑量的少量液體製劑以產生適於治療吸入的氣霧劑的吸入器。本發明範圍內，優選的噴霧器是在一次噴霧動作中能將少於100微米，較好是少於50微升，更好是20和30微升間的活性物質噴霧以形成平均顆粒大小少於20微米，較好是少於10微米的氣霧劑，這樣使得氣霧劑的可吸入部分相當於治療上的有效量。
這種不含推進劑的輸送計量量的吸入用液體藥物製劑的裝置說明於例如國際專利申請案WO 91/14468和WO 97/12687(請尤其參考附圖6a和6b)。所說明的噴霧器(裝置)以Respimat的商品名周知。
這種噴霧器(Respimata)可以有利地使用以產生根據本發明含有活性物質1和2組合物的可吸入氣霧劑。因為其圓柱體狀和小於9cm到15cm長與2cm到4cm寬的手持大小，這種裝置可被病患者隨時攜帶。該噴霧器使用高壓通過小噴嘴噴灑出限定體積的藥物製劑，而產生可吸入的氣霧劑。
優選的霧化器基本上包含了一個上外殼部分、一個泵室、一個噴嘴、一個鎖定機制、一個彈簧外殼、一個彈簧和一個貯存用容器，其特徵為-固定在上外殼部分且在一端包含一個具有噴嘴的噴嘴體或配置噴嘴的泵室，-具有閥門的中空柱塞，-功率輸出突緣，其中固定中空柱塞且其位在上殼體部分，-位在上殼體部分的鎖定機制，-具有彈簧包含其中的彈簧殼體，其通過旋轉軸承而可旋轉地裝設在上殼體，-以軸向裝在彈簧殼體上的下殼體部分。
具有閥門的中空柱塞相當於公開在WO 97/12687中的裝置。它部分凸入泵小室的圓柱體內且在圓柱體中為可軸向移動。尤其參考附圖1至4，特別是附圖3，以及本說明書的相關部分。具有閥門的中空柱塞會以其高壓端在彈簧啟動的時刻在液體上釋出5至60Mpa(大約50至600巴)，優選10至60Mpa(大約100至600巴)的壓力，而該液體就是經計量量的活性物質溶液。每次噴霧以10至50微升的體積是較佳的，而10至20微升的體積更佳，並且15微升的體積是最佳的。
該閥門優選是裝設在面對活門體的中空柱塞的末端。
噴嘴體中的噴嘴優選是顯微結構，即以顯微技術生產的。顯微結構閥門體公開於例如WO-94/07607；列入本說明書中作為參考，尤其是其中的附圖1和相關的說明。噴嘴體包含例如穩固地連接在一起的兩張玻璃和或矽片，至少其中之一具有一個或多個連結噴嘴入口端到噴嘴出口端的顯微結構管道。在噴嘴出口端至少有一個圓形或非圓形的開口；2至10微米深和5至15微米寬，該深度優選是4.5至6.5微米而長度優選是7至9微米。
在多個噴嘴開口的情形中，優選是兩個噴嘴，噴嘴體中噴嘴的噴灑方向可彼此平行延伸或朝噴嘴開口的方向相互傾斜。在出口端具有至少兩個噴嘴開口的噴嘴體中，噴灑的方向可相互成20°至160°的角度，優選是60°至150°，最好是80°至100°。噴嘴開口優選是以10至200微米的間距排列，更好是10至100微米的間距，最好是30至70微米的間距。50微米的間距為最佳。因此噴灑的方向可在噴嘴開口的附近相遇。
液體藥物製劑以具有至高達600巴較好是200至300巴的進入壓力，衝擊噴嘴體，且通過噴嘴口霧化成可吸入的氣霧劑。氣霧劑的優選顆粒或液滴大小至多達20微米，優選是3至10微米。
鎖定機制含有一個彈簧，優選是一個圓柱體的螺旋壓縮彈簧，作為機械能的儲存器。該彈簧作用在作為跳躍件的動力突緣上，該彈簧的移動是通過鎖定元件的位置來測定的。動力突緣的移動受到上方與下方定位器精密地限制。該彈簧優選是通過一個動力加強的齒輪，例如一個螺旋推入齒輪，通過上殼體部分逆著下殼體中的彈簧小殼體旋轉時所產生的外轉矩而拉緊。在這種情形中，上殼體部分和動力突緣具有單一或多個楔形齒輪。
具有保證鎖定表面的鎖定件是安置在環繞動力啟動突緣的環上。其包含例如固有的徑向彈性而可變形的塑料環或金屬環。該環是安置在與霧化器的軸成直角的平面上。在彈簧拉緊後，該鎖定件的鎖定表面移入動力突緣的路徑並防止彈簧鬆弛。該鎖定件是通過一個按鈕來啟動。該啟動按鈕與鎖定件連接或偶聯。為了啟動鎖定機制，該啟動按鈕平行移動到環狀平面，優選是進入該霧化器；這引起可變形環在環狀平面中變形。構建鎖定件機制的詳細內容在WO 97/20590中給出。
下殼體部分以軸向推過彈簧殼體並且覆蓋住支架、轉軸的驅動和液體的貯存容器。
當霧化器啟動時，上殼體部分相對於下殼體部分旋轉，而下殼體部分則帶著彈簧殼體一起。彈簧因而被螺旋推進齒輪組壓縮而拉緊，並且該鎖定機制自動嚙合。旋轉的角度優選是360度的完整數目的部分，例如180度。在彈簧拉緊的同時，位在上殼體的動力啟動部分以某個距離移動，而中空的活塞則退回泵室的圓柱體中，因而一些液體從貯存容器中吸出而進入到噴嘴前的高壓室中。
若需要，可將一些含有待霧化液體的可替換貯存容器一個接一個推進霧化器中並連續使用。該貯存容器包含根據本發明的水性氣霧劑製劑。
該霧化過程是通過輕輕壓在啟動鈕而起始的。因此，該鎖定機制打開動力件的通路。拉緊的彈簧把活塞推入泵小室的圓柱體中。該液體以霧化形式離開霧化器的噴嘴。
更詳細的構建揭示於PCT申請案WO 97/12683和WO 97/20590，在本說明書中列為參考資料。
霧化器(噴霧器)的組件是由適用於其目的的材料所構成。若操作許可，則該霧化器的殼體以及其他部件優選由塑料製成，例如通過注射成型。為了藥物的目的，使用生理學上安全的材料。
附在本專利申請的附圖2a/b與WO 97/12687的附圖6a/b完全相同，其表示可有利地用於吸入本發明的水性氣霧劑製劑的噴霧器(Respimat)。
附圖2a表示具有拉緊彈簧的霧化器的整個縱向切面，而附圖2b是表示具有鬆弛彈簧的霧化器的整個縱向切面。
上殼體部分51包含泵小室52，其末端裝有霧化器噴嘴的支架53。在支架中的是噴嘴體54和濾器55。固定在鎖定機制的動力突緣56的中空活塞57部分凸入泵小室的圓柱體中。中空活塞末端帶有閥體58。該中空活塞是通過密封墊59封住。在上殼體部分中的是塞子60，當彈簧鬆弛時，其上的驅動突緣就毗連。在驅動突緣上的是制動器61，當彈簧拉緊時驅動突緣就會在制動器上毗連。彈簧拉緊後，該鎖定件62移動到制動器61和上殼體部分中的支架63之間。啟動鈕64是連接到鎖定件上。上殼體部分在出口件65處終止，並且通過可置放在其上的保護蓋66將其封住。
通過咬住凸耳(snap-in lugs)69和旋轉軸承使具有壓縮彈簧68的彈簧殼體67可旋轉地裝在上殼體部分。將下殼體部分70推越彈簧殼體。在彈簧殼體內是要霧化液體72的可替換貯存容器71。將貯存容器用塞子73封住，經過塞子將中空活塞能插入貯存容器中並且將其末端浸在該液體中(活性物質溶液的供應)。
用於機械計數裝置的轉軸74裝在彈簧殼體的蓋子裡，在面向上殼體部分的轉軸末端是驅動小齒輪75。滑動器76位於轉軸上。
上述噴霧器適用於噴霧本發明的氣霧劑製劑以產生適用於吸入的氣霧劑。
若根據本發明的製劑是使用上述的方法(Respimat)進行噴霧，其輸送量應相當於一個設定量，在至少97％而優選是至少98％的吸入器的所有操作(噴灑動作)中，允許偏差不大於該量的25％，優選是20％。優選的是在每一動作中輸送5和30毫克之間的製劑，最好是5和20毫克之間的製劑作為設定量。
然而本發明的製劑也可通過除了上述以外的吸入器進行噴霧，例如射流吸入器。
因而，在另一方面，本發明是關於上述不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液形式的藥物製劑，而該製劑與適用於施用這種製劑的裝置相結合，優選是與Respimat結合。優選的是本發明是關於不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液，其特徵在於活性物質1和2的組合物與已知名為Respimat的裝置相結合。此外，本發明關於上述用於吸入的裝置，優選是Respimat，其特徵在於含有前述的本發明不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液。
根據本發明不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液可呈濃縮物的或可立即使用的經消毒的可吸入溶液或懸浮液，以及設計用於Respimat的上述溶液或懸浮液。立即可使用的製劑可從濃縮物產生，例如通過添加等滲的鹽水溶液。立即可使用的消毒製劑可使用能量操作的固定的或可手提的噴霧器進行給藥，該噴霧器通過超聲波或以文丘裡(Venturi)原理或其他原理產生的壓縮氣體而產生可吸入的氣霧劑。
因此，在另一方面，本發明是關於上述不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液形式的藥物製劑，其形式為濃縮物或可立即使用的結合適用於這些溶液給藥的裝置的製劑，其特徵在於裝置是以能量操作的無支架的或手提式噴霧器，該噴霧器是通過超聲波或以文丘裡原理或其他方法產生的壓縮氣體方式產生可吸入的噴霧劑。
以下的實施例是通過實例更詳細地說明本發明，而非將本發明的範圍限制在以下的具體實例中。
起始材料溴化替託品用於以下製劑實例的溴化替託品可以按歐洲專利申請案418 716 A1所述方法製得。
為了製備本發明的可吸入粉末，亦可使用晶體溴化替託品單水合物。這種晶體狀的溴化替託品單水合物可通過下述方法製得。
在一個適當的反應容器中，將15.0kg的溴化替託品放置在25.7kg的水中。將混合物加熱至80-90℃並在恆定溫度下攪拌直到形成澄清的溶液。把用水溼潤的活性碳(0.8kg)懸浮在4.4kg的水中，將此混合物添加到含有溴化替託品的溶液中並將所得到的混合物用4.3kg的水衝洗。將從而得到的混合物在80-90℃攪拌至少15分鐘然後通過一個加熱過的濾器過濾到預熱至外部溫度為70℃的裝置中。將此濾器用8.6kg的水衝洗。將裝置裡的內含物以每20分鐘冷卻3-5℃的方式冷卻至20-25℃的溫度。用冷水將裝置進一步冷卻至10-15℃，通過攪拌至少再1個小時使結晶完全。利用抽吸過濾乾燥器分離出晶體，把分離的晶體漿料用9升的冷水(10-15℃)和冷的丙酮(10-15℃)衝洗。將所得的晶體在25氮氣流下乾燥兩小時。
產率13.4kg溴化替託品單水合物(理論值的86％)。
將所得晶狀的溴化替託品單水合物通過已知方法進行微粉化以製備平均顆粒大小相當於本發明書中特定的活性物質。
為了製備本發明的範圍中提到而在現有技術中未知的化合物2I.)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{3-[4-(2-氧代-四氫呋喃-4-基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉將166毫克丙烯酸和0.77毫升三乙胺溶於10毫升四氫呋喃的混合物在乾冰/丙酮冷卻浴中冷卻至-50℃，並與溶於4毫升四氫呋喃的175微升丙烯酸氯的溶液混合。將反應混合物在這溫度下攪拌45分鐘。然後在20分鐘時間內滴加427毫克6-氨基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{3-[4-(2-氧代-四氫呋喃-4-基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-喹唑啉的10毫升四氫呋喃溶液。然後使該反應混合物緩緩回溫至0℃，且在這溫度下攪拌直到反應完全。然後與冰水混合形成粘稠的沉澱物。將此用乙酸乙酯/甲醇徹底萃取數次。將合併的有機相用飽和的氯化鈉溶液衝洗，以硫酸鎂乾燥並進行蒸發。將微黃色樹脂狀的粗產物經矽膠柱用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作淋洗劑而以色層法純化。
產率148毫克(理論值的31％)Rf值0.45(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質譜(ESI+)m/z＝567，569[M-H]+
以下化合物是以類似於I)的方法製得4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氫呋喃-5-基)羰基]哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉Rf值0.46(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質譜(ESI+)m/z＝581，583[M-H]+II.)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉在氮氣氛下將0.47毫升三乙胺添加到101毫升丙烯酸的5毫升四氫呋喃的溶液中。將此混合物在乾冰/丙酮冷卻浴中冷卻至大約-50℃，並和在3毫升四氫呋喃的119毫克丙烯酸氯混合，形成無色的沉澱物。將懸浮液在此溫度下再攪拌約1小時。然後在-55℃下滴加240毫克6-氨基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-[(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)丙氧基]-喹唑啉的7毫升四氫呋喃的溶液。將反應混合物緩緩加熱至-30℃。在大約一小時後用冰/氯化鈉冷卻浴置換乾冰/丙酮冷卻浴。然後使反應混合物升溫至約0℃。反應一完全即將反應混合物與水和二氯甲烷混合，用氫氧化鈉溶液使其成為鹼性。分出的水相再次用二氯甲烷和少許甲醇進行萃取。把合併的有機萃取液用水衝洗，予以乾燥並且蒸發。把留下的黃色樹脂經矽膠柱用二氯甲烷/甲醇(98∶2)作洗提劑而進行這層析法處理。把所要的產物與少許叔丁基甲醚攪拌，把細晶狀的沉澱物用吸濾法過濾，再次用叔丁基甲醚衝洗並且在50℃真空中乾燥。
產率160毫克(理論值的60％)Rf值0.42(矽膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)質譜(ESI+)m/z＝526，528[M-H]+以下化合物是以類似於II.)的方法製得(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉Rf值0.32(矽膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)質譜(ESI+)m/z＝498，500[M-H]+(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉Rf值0.30(矽膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)質譜(ESI+)m/z＝550，552[M+Na]+
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉質譜(ESI+)m/z＝526，528[M-H]+III.)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉在室溫下將0.67毫升草醯氯和一滴二甲基甲醯胺添加到640毫克4-溴-2-丁烯酸的10毫升二氯甲烷的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌約半小時直到氣體的產生終止。利用旋轉式蒸發器在真空下使所形成的醯基氯從溶劑中釋出。然後把粗產物溶解在10毫升二氯甲烷中並在以冰浴冷卻下滴加到1.00克6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-環丙基甲氧基喹唑啉和1.60毫升Hunig鹼在50毫升四氫呋喃中的混合物。將該反應混合物在冰浴中攪拌1.5小時並在室溫下再攪拌兩小時。然後添加2.90毫升二乙胺並將混合物在室溫下攪拌2.5天。為了完成，將反應混合物過濾並將濾液蒸發。燒瓶中的殘留物用色層法通過矽膠柱以乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗提液純化。
產率550毫克(理論值的40％)熔點114℃質譜(ESI+)m/z＝498，500[M+H]+以下化合物是以類似於III.)的方法製得(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉Rf值0.53(矽膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質譜(ESI+)m/z＝510，512[M-H]+(2)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉熔點137℃質譜(ESI+)m/z＝470，472[M+H]+(3)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉Rf值0.37(矽膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質譜(ESI+)m/z＝488[M+H]+(4)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉Rf值0.35(矽膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質譜(ESI+)m/z＝502[M+H]+IV.)4-[(3-甲基-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲氧基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-甲氧基-喹唑啉在室溫下將0.86毫升草醯氯和一滴二甲基甲醯胺添加到842毫克4-溴-2-丁烯酸在15毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌約半小時直到氣體的產生終止。利用旋轉式蒸發器在真空下使所形成的醯基氯從溶劑中大量逸出。然後把粗產物溶解在10毫升二氯甲烷中並且在以冰浴冷卻下在5分鐘內滴加到1.0克6-氨基-4-[(3-甲苯基)氨基]-7-甲氧基-喹唑啉和2.0毫升Hunig鹼在50毫升四氫呋喃的混合物中。將該反應混合物在冰浴中攪拌2小時並在室溫下再攪拌2小時。然後添加6.7毫升humig鹼、5.48克肌氨酸乙酯的鹽酸鹽和3毫升二甲基甲醯胺，並將全部在室溫下攪拌過夜。為了完成，用旋轉式蒸發器將反應混合物真空蒸發並使燒瓶中的殘留物在75毫升乙酸乙酯和75毫升水之間分配。用水和飽和的食鹽溶液洗滌有機相，以硫酸鎂乾燥並進行蒸發。粗產品用色層法通過矽膠柱以二氯甲烷/甲醇(20∶1)淋洗以純化。
產率326毫克(理論值的20％)熔點122-124℃質譜(ESI+)m/z＝464[M+H]+以下化合物是以類似於IV.)的方法製得4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉Rf值0.62(氧化鋁，環己烷/乙酸乙酯＝1∶1)質譜(ESI+)m/z＝627，629[M]+V.)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉將950毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[(乙氧基羰基)-甲基]-N-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉和195微升甲磺酸在10毫升乙腈的溶液中回流加熱約4小時。為了完成，使反應混合物在冰水浴中冷卻，與75毫升乙酸乙酯和25毫升飽和碳酸氫鈉溶液混合併且劇烈攪拌10分鐘。把有機相分出，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌以硫酸鎂乾燥。在真空中蒸餾溶液，留下微褐色的泡沫體。
產率610毫克(理論值的69％)Rf值0.55(矽膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)質譜(ESI+)m/z＝570，572[M+H]+VI.)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉將700毫克4-[(3-甲基-苯基)氨基]-6-[(4-{N[(叔丁氧基羰基)甲基]-N-((S)-2-羥基-丙-1-基)-氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉和228毫克對-甲苯磺酸水合物在20毫升乙腈中的混合物回流加熱5小時。接著，另外再加入200毫克對-甲苯磺酸水合物並將混合物再次回流加熱5小時，為完成把反應混合物蒸發至幹。使燒瓶中的殘留物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸鈉溶液之間。分出有機相，用飽和碳酸鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並進行蒸發至幹。通過在15毫升乙醚中攪拌使油狀的殘留物結晶。
熔點173-175℃質譜(ESI+)m/z＝540，542[M+H]+以下化合物是以類似於VI.)的方法製得(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉Rf值0.54(矽膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)質譜(ESI+)m/z＝540，542[M+H]+(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉(該反應是在乙腈中與甲磺酸一起進行的)Rf值0.38(矽膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)質譜(ESI+)m/z＝556，558[M+H]+VII.)4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉將90微升甲磺酸添加到380毫克4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[(2-{N[(叔丁氧基羰基)甲基]-N-((S)-2-羥基-丙基)-氨基}-乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉在8毫升乙腈中的溶液中。將反應混合物回流加熱約3小時，然後再添加另一當量的甲磺酸並繼續回流加熱直到反應完全。為了完成將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並且以飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥並在真空中進行蒸乾。將燒瓶中的殘留物與乙醚攪拌並進行抽吸過濾。得到的白色固體的標題化合物。
產率280毫克(理論值的85％)熔點190℃質譜(ESI+)m/z＝485，487[M-H]+以下化合物是以類似於VII.)的方法獲得4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(該反應是在乙腈中與三氟乙酸一起進行)熔點212-213℃質譜(ESI+)m/z＝461，463[M+H]+VIII.)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉將4.70毫升草醯氯滴加到4.50克溴化巴豆酸在60毫升二氯甲烷的溶液中。然後添加一滴N，N-二甲基甲醯胺。約30分鐘後氣體產生終止，則將反應混合物在旋轉式蒸發器中蒸乾。把粗製的溴巴豆酸氯化物溶於30毫升二氯甲烷中並在冰浴冷卻下滴加到7.00克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-氨基-7-環丙基甲氧基-喹唑啉和10.20毫升Hunig鹼的150毫升四氫呋喃的溶液中。在冰浴冷卻下將反應混合物攪拌大約1.5小時，並在室溫下再攪拌2小時。然後添加5.20克N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲胺，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。為了完成，將反應混合物用二氯甲烷稀釋並且用水徹底洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥並進行蒸發至幹。粗製產物用色層法通過矽膠柱先以乙酸乙酯而後以乙酸乙酯/甲醇(19∶1)作為淋洗劑而純化。
產率5.07毫克(理論值的51％)質譜(ESI+)m/z＝512，514[M-H]+Rf值0.25(矽膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)以下化合物是以類似於VIII.)的方法製得
(1)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉質譜(ESI+)m/z＝482，484[M-H]+Rf值0.11(矽膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)(2)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉質譜(ESI+)m/z＝532[M-H]+Rf值0.40(矽膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)(3)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉質譜(ESI+)m/z＝502[M-H]+Rf值0.20(矽膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)(4)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉質譜(ESI+)m/z＝488[M-H]+Rf值0.25(矽膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)(5)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉質譜(ESI+)m/z＝514[M-H]+Rf值0.15(矽膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉質譜(ESI+)m/z＝486，488[M+H]+(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉質譜(ESI+)m/z＝486，488[M+H]+Rf值0.45(矽膠，二氯甲烷/甲醇＝5∶1)(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環戊氧基-喹唑啉質譜(ESI+)m/z＝528，530 [M-H]+Rf值0.25(矽膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
(9)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉質譜(ESI+)m/z＝508，510[M-H]+熔點140℃(10)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉質譜(ESI+)m/z＝500，502[M+H]+熔點110-112℃(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉質譜(ESI+)m/z＝500，502[M+H]+Rf值0.23(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝90∶10∶0.1)根據本發明包含1和2兩種成分的特佳製劑說明於後，但並非限制本發明的核心。
製劑實施例可吸入粉末1)

2)

3)

4)

5)

權利要求
1.一種藥物製劑，其特徵在於其包含一種或多種抗膽鹼劑(1)和一種或多種EGFR激酶抑制劑(2)相結合，視需要為其對映異構體、對映異構體的混合物或其外消旋體的形式，視需要其為溶劑合物或水合物的形式且視需要與藥物上可接受的助劑組合。
2.根據權利要求1的藥物製劑，其特徵在於活性成分1和2一起存在於單個製劑中或在兩種分開的製劑中。
3.根據權利要求1及2中之一的藥物製劑，其特徵在於活性成分1選自替託品(tiotropium)鹽、溴乙東莨菪鹼(oxitropium)鹽或異丙基託品(ipratropium)鹽，優選為替託品鹽。
4.根據權利要求1至3中之一的藥物製劑，其特徵在於活性成分1是以氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸鹽對甲苯基磺酸鹽或甲基硫酸鹽的形式存在，優選為以溴化物的形式存在。
5.根據權利要求1至4中之一的藥物製劑，其特徵在於活性成分2選自4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氫呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-碼啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎林-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊基氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊基氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，4-[(3-乙炔-苯基)氨基]-6，7-雙(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶，3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹唑啉，4-{[(3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基)氨基]-6-(5-{[(2-甲磺醯基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉，塞徒曼布(Cetuximab)，司徒曼布(Trastuzumab)，ABX-EGF和MabICR-62，視需要以其生理上可接受的酸加成鹽的形式存在。
6.根據權利要求1至5中之一的藥物製劑，其特徵在於活性成分2是選自4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氫呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-碼啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，視需要以其生理上可接受的酸加成鹽的形式存在。
7.根據權利要求1至6中之一的藥物製劑，其特徵在於活性成分2選自4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氫呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，視需要以其生理上可接受的酸加成鹽的形式存在。
8.根據權利要求1至7中之一的藥物製劑，其特徵在於1和2的重量比是在1∶800至20∶1的範圍，優選為在1∶600至10∶1的範圍。
9.根據權利要求1至8中之一的藥物製劑，其特徵在於一次施用的劑量相當於1000至100000微克，優選為1500至50000微克活性成分1和2的組合物。
10.根據權利要求1至9中之一的藥物製劑，其特徵在於其以用於吸入合適的製劑形式存在。
11.根據權利要求10的藥物製劑，特徵在於其給藥劑型選自可吸入粉末、含推進劑的計量氣霧劑和不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液。
12.根據權利要求11的藥物製劑，特徵在於它是可吸入粉末是1和2與適當的生理上可接受的助劑進行混合的可吸入粉末，該助劑選自單醣、雙醣、寡醣和多醣、多元醇、鹽類，或該等助劑的混合物。
13.根據權利要求12的藥物製劑，特徵在於助劑的最大平均顆粒大小最大為250微米，優選為10和150微米之間。
14.根據權利要求11的藥物製劑，特徵在於它是可吸入粉末，其僅包含活性物質1和2作為成分。
15.一種膠囊，特徵為包含權利要求12、13或14的可吸入粉末。
16.根據權利要求11的藥物製劑，特徵在於其為包含溶解或分散形式的1和2的含推進劑的可吸入氣霧劑。
17.根據權利要求16的含推進劑氣體的吸入氣霧劑，特徵在於它包括的推進劑氣體是烴類，如正丙烷、正丁烷或異丁烷或滷代烴如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷的氯化和/或氟化的衍生物。
18.根據權利要求17的含推進劑氣體的吸入氣霧劑，特徵在於該推進劑氣體是TG11、TG12、TG134a、TG227或其混合物，優選為TG134a、TG227或其混合物。
19.根據權利要求16、17或18的含推進劑氣體的吸入氣霧劑，特徵在於其視需要包含一種或多種選自助溶劑、穩定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑和用於調節pH值的製劑中的其他成分。
20.根據權利要求16至19中之一的含推進劑氣體的吸入氣霧劑，特徵在於其包含有至高達5％重量的活性物質1和/或2。
21.根據權利要求11的藥物製劑，特徵在於其為不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液，它包含水、乙醇或水和乙醇的混合物作為溶劑。
22.根據權利要求21的可吸入溶液或可吸入懸浮劑，特徵在於其pH值是2-7，優選為2-5。
23.根據權利要求22的可吸入溶液或可吸入懸浮劑，特徵在於pH值是通過酸進行調整，該酸選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲酸、和丙酸或其混合物。
24.根據權利要求21至23中之一的可吸入溶液或可吸入懸浮劑，特徵在於其視需要還包含助溶劑和/或助劑。
25.根據權利要求24的可吸入溶液或可吸入懸浮劑，特徵在於所包含作為助溶劑的成分含有羥基或其他極性基團，例如醇類-尤其是異丙醇、二醇類-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇類及聚氧乙烯脂肪酸脂類。
26.根據權利要求24或25的可吸入溶液或可吸入懸浮劑，特徵在於其作為助劑，含有表面活性劑、穩定劑、絡合成形劑、抗氧化劑、和/或保存劑、增味劑、藥物上可接受的鹽類和/或維生素。
27.根據權利要求26的可吸入溶液或可吸入懸浮劑，特徵在於作為絡合物成形劑，它包含乙二胺四乙酸或一種乙二胺四乙酸的鹽，優選為乙二胺四乙酸鈉鹽。
28.根據權利要求26或27的可吸入溶液或可吸入懸浮劑，特徵在於作為抗氧化劑，它含有選自抗壞血酸、維生素A、維生素E和生育酚類中的化合物。
29.根據權利要求26、27或28的可吸入溶液或可吸入懸浮劑，特徵在於作為保存劑它含選自十六基吡錠氯、氯苄烷銨、苯甲酸和苯甲酸鹽。
30.根據權利要求24至29中之一的可吸入溶液或可吸入懸浮劑，特徵在於它除了活性物質1和2及溶劑外，其還只包含氯苄烷銨和乙二胺四乙酸鈉。
31.根據權利要求24至29中之一的可吸入溶液或可吸入懸浮劑，特徵在於除了活性物質1和2及溶劑以外，其還只含有氯苄烷銨。
32.根據權利要求21至23中之一的可吸入溶液或可吸入懸浮劑，特徵在於它為一種濃縮物或一種消毒的立即可用的吸入溶液或懸浮液。
33.根據權利要求15的膠囊在吸入器中的用途，優選用於手動吸入器中。
34.根據權利要求21至31中之一的可吸入溶液的用途，其用於根據WO 91/14468的吸入器或在WO 97/12687的附圖6a和6b所描述的吸入器中進行噴霧。
35.根據權利要求32的可吸入溶液的用途，它用於以能量操作、無支架或可攜帶的噴霧器中，該噴霧器是根據文丘裡原理或其他原理通過超聲波或壓縮空氣產生可吸入氣霧劑。
36.根據權利要求1至32中之一的組合物的用途，它用於製備治療呼吸道的炎症和/或阻塞性病症的藥物。
全文摘要
本發明是關於基於抗膽鹼能劑與EGFR激酶抑制劑的新穎藥物組合物、其製備方法及其在治療呼吸疾病中的用途。
文檔編號A61K9/72GK1633305SQ03803942
公開日2005年6月29日 申請日期2003年2月12日 優先權日2002年2月16日
發明者伯吉特·瓊, 米歇爾·佩裡特, 麥可·P·皮珀 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司