取代的噻唑乙酸作為crth2配體的製作方法

2023-06-24 05:09:01 7

專利名稱：取代的噻唑乙酸作為crth2配體的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為CRTH2受體(表達在2型T輔助細胞上的趨化受體-同源性分子)配體的一類化合物，以及它們在治療對調節CRTH2受體活性有響應的疾病，主要是具有顯著炎性成分的疾病中的應用。本發明也涉及這類配體的新成員與含有它們的藥物組合物。
背景技術：
G蛋白偶聯受體CRTH2的天然配體是前列腺素D2。如其名字所暗示的，CRTH2表達在2型T輔助細胞上(Th2)，但也已知它可表達在嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞上。PGD2與CRTH2受體相結合從而激活細胞進而導致複雜的生物學應答，包括炎性介質釋放。因此，PGD2水平升高與許多具有強烈炎性成分的疾病有關，例如哮喘、鼻炎和變態反應。所以，阻斷PGD2與CRTH2受體的結合可以是治療這種疾病的有用治療方案。
一些明顯用作PGD2拮抗劑的小分子CRTH2配體是已知的，例如，在以下專利公開中所提出的WO 03/097042、WO 03/097598、WO 03/066046、WO 03/066047、WO 03/101961、WO 03/101981、GB 2388540、WO 04/089885和WO 05/018529。
NSAID(非類固醇抗炎藥)組成另一類抗炎劑。一種NSAID是4-(4-氯苯基)-2-苯基噻唑-5乙酸(芬替酸)。已經研究了一些其它噻唑化合物可作為抗炎劑(參見，例如Nagatomi等，Arzneimittel-Forschung(1984)，34(5)，599-60；Bonina等，Farmaco，Edizione Scientifica(1987)，42(12，905-13；Gieldanowski等，Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis，1978，26，921-929；Brown等，J.Med.Chem，1974，第17卷，第11期，第1177-1181頁；Attimarad等，Asian J.Chem.2004，16(1)，179-182；日本專利公開JP07149745和07149746；和國際專利公開WO 9727190，WO 2003103657。
發明概述在上述一些專利公開中所提及的PGD2拮抗劑的結構具有與吲哚美辛的吲哚核相關的二環或三環核心環體系，吲哚美辛是目前已知的與CRTH2結合的抗炎劑。本發明的出發點在於確認一類化合物，該類化合物具有5-或6-元含氮單環核如噻唑環，該單環核的取代基部分是通過單環核來定位，以與CRTH2相互作用和結合。因此，本發明涉及的化合物類型能夠調節CRTH2活性，可用於治療能夠得益於這種調節的疾病，例如哮喘、變態反應和鼻炎。
發明詳述依據本發明，提供一種通式(I)的化合物或其鹽、水合物或溶劑合物 式中X1是-S-、-O-、-N＝N-、-NR7-、-CR7＝CR8-、-CR7＝N-，其中R7和R8獨立地是氫或C1-C3烷基；A是羧基-COOH或羧基生物電子等排物(bioisostere)；環Ar2和Ar3各自獨立地表示苯環，或5-或6-元單環雜芳環，或由5-或6-元碳環或雜環與苯稠合或與5-或6-元單環雜芳環稠合組成的二環體系，所述環或環體系任選被取代；環B如Ar2和Ar3所定義，或者是任選取代的N-吡咯烷環，N-哌啶環或N-氮雜基環(N-azepinyl ring)；
s是0或1；L1表示通式為-(Alk1)m-的二價基，L2和L4各自獨立地表示通式為-(Alk1)m-(Z)n-(Alk2)p-的二價基，其中m、n和p獨立地是0或1，Alk1和Alk2獨立地是任選取代的直鏈或支鏈C1-C3亞烷基或C2-C3亞烯基(alkenylene)，可以含有相容的-O-、-S-或-NR-鍵，其中R是氫或C1-C3烷基，以及Z是-O-、-S-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO-、-NR-、-NRSO2-、-C(＝O)NR-、-NRCONH-、NRC(＝NR)NH-或＝N-NR-、或二價的5-或6-元單環碳環或雜環基，其中R是氫或C1-C3烷基；L3表示通式為-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-的二價基，其中m、n、p、Alk2和Z如L2和L4中所定義，Alk3是任選取代的直鏈或支鏈C1-C2亞烷基或C1-C2亞烯基，可以含有相容的-O-、-S-或-NR-鍵，其中R是氫或C1-C3烷基；Q1表示氫或(C1-C6)烷基；Q2表示(i)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、腈(-CN)、苯基、苯氧基、具有5或6個環原子的單環雜芳基或雜芳氧基、-CONRARB、-NRBCORA、-NRBSO2RA或-NRACONRARB，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或RA和RB連接在同一N原子上，形成環氨基，當Q是苯基、苯氧基或具有5或6個環原子的雜芳基或雜芳氧基時，苯環或雜芳環任選被以下所列基團中的任何基團取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷硫基、滷素、全氟化或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、硝基、腈(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2RA或-NRACONRARB，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或RA和RB連接在同一N原子上，形成環氨基環，或(ii)氫，但是只有當L3中的Z表示任選取代的二價5-或6-元單環碳環或雜環基時；
或Q1和Q2與它們所連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基環，或具有4-6個環原子的單環非芳族雜環；其中L2和L3的總長度不超過10個碳原子的未支化飽和鏈的長度。
在化合物(I)的一個更具體定義中，(i)L2、L3和L4的長度分別不超過5個原子的未支化飽和鏈的長度，(ii)L2、L3和L4的總長度不超過7個原子的未支化飽和鏈的長度，和(iii)L1、L2、L3和L4都不包括兩個以上不同於氫的R取代基。
本發明涉及的化合物通過參考通式(I)來定義，作為對說明CRTH2的配體結合點的研究結果。這種研究得到一個全面的結論，即包含大致成三角取向的一個負電荷部分(表示為AL1-)和兩個芳族和/或疏水部分(表示為H(B)sL4Ar2L2，和含有X1的環或含有X1和H(Ar3)L3C(Q1)(Q2)-鏈段)的一般藥效團，形成與受體結合點相互作用的排列。結論是取代基AL1-和H(B)sL4Ar2L2應該位於含X1的環的相鄰環原子上。連接基(linker)L1、L2、L3和L4使分子具有一定的靈活性，以便於最佳的結合。對連接基L2、L3和L4及其中的取代基的長度的限制是為了限制符合本發明使用的總分子尺寸和結構複雜性。為了避免疑問，且為了說明書和權利要求書的目的，L2和L3的總長度是n2+n3之和，其中n2是連接基L2的兩端原子之間最短原子鏈中的連接原子的數目，n3是連接基L2的兩端原子之間最短原子鏈中的連接原子的數目。優選本發明涉及的化合物的分子量不大於600。化合物(I)的任何部分中的任選取代基如化合物(I)中的定義。這些取代基可以調節藥物動力學和溶解性質，以及獲得與受體的其它結合作用。
另一方面，本發明提供文中所定義和討論的化合物在製備用於治療對調節CRTH2受體活性有響應的疾病的組合物中的應用。
另一方面，本發明提供一種治療患有對調節CRTH2受體活性有響應的疾病的對象的方法，該方法包括向所述對象給予能有效改善病症的量的如上定義和描述的化合物(I)。
具體地，本發明涉及的化合物可用於治療與前列腺素D2(PGD2)或一種或多種它的活性代謝物的水平升高有關的疾病。
這類疾病的例子包括哮喘、鼻炎、過敏性氣道症候群、過敏性鼻支氣管炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、鼻息肉病、結節病、農民肺、纖維化肺、囊性纖維化病、久咳、結膜炎、特應性皮炎、阿爾茨海默病、肌萎縮性脊髓側索硬化症、愛滋病痴呆症候群、亨廷頓舞蹈病、額顳葉性痴呆症(frontotemporal dementia)、路易體痴呆症、血管性痴呆、格-巴症候群、慢性脫髓鞘性多神經根神經瘤、多灶性運動神經病、叢病、多發性硬化、腦脊髓炎、全腦炎、小腦變性和腦脊髓炎、中樞神經系統損傷、偏頭痛、中風、類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、貝切特病、粘液囊炎、腕管症候群、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、皮肌炎、埃-當症候群(EDS)、纖維肌痛、肌盤膜痛、骨關節炎(OA)、骨壞死、銀屑病關節炎、萊特爾症候群(反應性關節炎)、結節病、硬皮病、斯耶格倫症候群、軟組織疾病、斯蒂爾病、腱炎、結節性多動脈炎(polyarteritis Nodossa)、韋格納肉芽腫病、肌炎(多肌炎皮肌炎)、痛風、動脈粥樣硬化、紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡(SLE)、I型糖尿病、腎炎症候群、腎小球腎炎、急性和慢性腎功能衰竭、嗜曙紅性筋膜炎(eosinophilia fascitis)、高免疫球蛋白E症候群、膿毒症、膿毒性休克、心內局部缺血再灌注損傷(ischemic reperfusion injury in the heart)、移植術後同種異體移植物排斥和移植物抗宿主病。
但是，本發明涉及的化合物的價值主要體現在治療哮喘、鼻炎、過敏性氣道症候群和過敏性鼻支氣管炎。
文中所用的術語「(Ca-Cb)烷基」指具有a至b個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中a和b是整數。因此，例如，當a是1而b是6時，該術語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
文中所用的術語「二價(Ca-Cb)亞烷基」是指具有a至b個碳原子和兩個不飽和價(unsatisfied valence)的飽和烴鏈，其中a和b是整數。
文中所用的術語「(Ca-Cb)烯基」是指具有a至b個碳原子和至少一個E或Z立體化學(如果適用的話)的雙鍵的直鏈或支鏈烯基部分，其中a和b為整數。該術語包括，例如，乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
文中所用的術語「二價(Ca-Cb)亞烯基」是指具有a至b個碳原子、至少一個雙鍵和兩個不飽和價的烴鏈。
文中所用的術語「Ca-Cb炔基」是指具有兩到六個碳原子且還具有一個三鍵的直鏈或支鏈烴基，其中a和b是整數。該術語包括，例如，乙炔基，1-和2-丙炔基，1-、2-和3-丁炔基，1-、2-、3-和4-戊炔基，1-、2-、3-、4-和5-己炔基，3-甲基-1-丁炔基，1-甲基-2-戊炔基。
文中所用的術語「二價(Ca-Cb)亞炔基」是指具有2至6個碳原子、至少一個三鍵和兩個不飽和價的二價烴鏈，其中a和b是整數。
文中所用的術語「碳環」是指最多具有16個全部為碳的環原子的單環基、二環基或三環基，包括芳基和環烷基。
文中所用的術語「環烷基」是指具有3-8個碳原子的單環飽和碳環基，包括，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
文中所用的非限制性的術語「芳基」是指單環、二環或三環碳環芳基，包括具有兩個通過共價鍵直接連接的單環碳環芳環的基。這類基的示例是苯基、聯苯基和萘基。
文中所用的非限制性術語「雜芳基」是指含有一個或多個選自S、N和O的雜原子的單環、二環或三環芳基，包括具有通過共價鍵直接相連的兩個這類單環或通過共價鍵直接相連的一個這類單環和一個單環芳環的基。這類基的示例是噻吩基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯並咪唑基、噻唑基、苯並噻唑基、異噻唑基、苯並異噻唑基、吡唑基、唑基、苯並唑基、異唑基、苯並異唑基、異噻唑基、三唑基、苯並三唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
文中所用的非限制性術語「雜環基」或「雜環」包括如上所定義的「雜芳基」，還指含有一個或多個選自S、N和O的雜原子的單環、二環或三環非芳族基，以及由含有一個或多個這種雜原子的單環非芳族基與另一個這種基或與單環碳環基共價連接所組成的基團。這類基的示例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、吲哚基、嗎啉基、苯並呋喃基、吡喃基、異唑基、苯並咪唑基、亞甲基二氧苯基、亞乙基二氧苯基、馬來醯亞胺基和琥珀醯亞胺基。
術語「羧基生物電子等排物」是藥物化學家所熟悉的術語(參見，例如「藥物設計和藥物作用有機化學(The Organic Chemistry of Drug Design andDrug Action)」，Richard B.Silverman，pub.Academic Press，1992)，是指具有與羧基類似的酸-鹼特徵的基團。眾所周知的羧基生物電子等排物包括-SO2NHR或-P(＝O)(OH)(OR)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和符合以下通式的基團，其中R是，例如，氫甲基或乙基 除非在文中出現的地方另有說明，應用於文中任何部分的術語「取代」是指最多被四個相容的取代基取代，各取代基獨立地為，例如，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、巰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、滷素(包括氟、溴和氯)、全氟化或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲硫基、硝基、腈基(-CN)、氧代、苯基、苯氧基、具有5個或6個環原子的單環雜芳基或雜芳氧基、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA或-NRACONRARB，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或者在RA和RB與同一個N原子相連時，RA和RB一起與該氮原子形成環氨基環。當取代基是苯基、苯氧基或具有5個或6個環原子的單環雜芳基或雜芳氧基時，其苯環或雜芳環本身可以被上述除苯基、苯氧基、雜芳基或雜芳氧基以外的任何取代基取代。「任選的取代基」可以是上述取代基中的一種。
文中所用的術語「鹽」包括鹼加成鹽、酸加成鹽和季銨鹽。本發明的酸性化合物可與以下所列的鹼形成鹽(包括藥學上可接受的鹽)例如鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂；有機鹼，諸如N-甲基-D-葡糖胺、膽鹼三(羥基甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。那些為鹼性的化合物(I)可與以下所列的酸形成鹽(包括藥學上可接受的鹽)無機酸，例如，氫滷酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；有機酸，例如乙酸、酒石酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、穀氨酸、乳酸和扁桃酸等。
因為存在不對稱原子或旋轉限制，本發明所涉及的化合物可以一種或多種立體異構體的形式存在，可作為在各手性中心具有R或S立體化學的多個立體異構體存在，或作為在各手性軸具有R或S立體化學的阻轉異構體存在。本發明包括所有這類對映異構體和非對映異構體和它們的混合物。
本發明涉及的化合物(I)的藥物前體如酯的應用也是本發明的一部分。
對於依據本發明的應用，化合物(I)中以任何相容組合形式的以下結構特徵是通常優選的Q1是氫，Q2是苯基或具有5個或6個環原子的單環雜芳基，它們任選被以下所列基團中的任何基團取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷硫基、滷素、全氟化或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、硝基、腈(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA或-NRACONRARB，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或RA和RB連接在同一N原子上，形成環氨基環；或Q1是氫，Q2是任選被以下所列基團中的任何基團取代的苯基氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或RA和RB與同一N原子連接，形成環氨基環。
L3是-CH2-、-O-、-S-、-SO2-、-NHC(＝O)-、-CH＝CH-、-NR11-或-NR11CH2-，其中R11是氫或C1-C3烷基；或L3表示通式為-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-的二價基，其中m是0，n是1，Z是任選被下組中的一個或多個基團取代的亞苯基氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或RA和RB與同一N原子連接，形成環氨基環。在這些情況中，Z可以是例如，任選被下組中的一個或多個基團取代的1，2-亞苯基氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或RA和RB與同一N原子連接，形成環氨基環。
具體地，Q1可以是氫，X1可以是-S-，A可以是羧基-COOH；L1是鍵、-CR11R12-、*-CH2CR11R12-、*-OCR11R12-、*-SCR11R12-、*-NR11CH2-或-NR11-，其中R11和R12獨立地是氫或C1-C3烷基，標記*的鍵是與含X1的環相連的鍵。例如，L1可以是-CH2-或-CH(CH3)-。
Ar3是苯基、噻吩基、萘基或2-、3-或4-吡啶基，它們中的任何一個都任選被一個或多個選自下組的取代基取代氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或RA和RB與同一N原子連接，形成環氨基環；L2是鍵，Ar2是任選取代的苯環、噻吩環、呋喃環、吡咯環或吡啶環，任選的取代基選自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或RA和RB與同一N原子連接，形成環氨基環；s是0。
本發明涉及的化合物的一個優選子集由通式(IA)及其鹽、水合物和溶劑合物組成 式中A1是氫或甲基，X1、Q1、Ar3和L3如上所定義和討論的，R4和R5獨立地表示氫或一種或多種任選的取代基。在該子集中，通常優選的是A1是氫，Q1是氫，X1是-S-，Ar3是任選取代的苯基，L3是鍵、-O-、-S-或-NR-，其中R是氫或C1-C3烷基。
在子集中特別優選的是其中A1是氫、Q1是氫、X1是-S-、Ar3是任選取代的苯基、L3是鍵的化合物(IA)。在該子集中，任選的取代基R4和R5以及Ar3中任選的取代基優先獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或RA和RB與同一N原子連接，形成環氨基環。
本發明涉及的化合物的一個優選子集由通式(IA)的化合物及其鹽、水合物和溶劑合物組成
式中A1是氫或甲基，X2是鍵、-CH2-、-O-、-S-或-NR-，其中R是氫或C1-C3烷基，X1和Ar3如權利要求1中所定義，R4和R5獨立地表示氫或一種或多種任選的取代基。在該子集中，通常優選的是A1是氫，X1是-S-，Ar3是任選取代的苯基，X2是-CH2-或鍵。
在該子集中，任選的取代基R4和R5以及Ar3中的任選取代基獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或者RA和RB與同一N原子連接，形成環氨基環。
本發明涉及的化合物的具體例子包括[2-二苯甲基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-二苯甲基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[1-(4-氯-苯基)-2-苯基-乙基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸，[2-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，{4-(4-氟-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸，{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸，-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-二苯甲基-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-二苯甲基-4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，以及它們的鹽、水合物和溶劑合物。
本發明還包括包含通式(II)或(IIA)的化合物以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。
組合物如上所述，本發明涉及的化合物能夠調節CRTH2活性，可用於治療能夠得益於這種調節的疾病。這類疾病的例子如上所述，包括哮喘、鼻炎、過敏性氣道症候群和過敏性鼻支氣管炎。
應理解，對任何具體病患的具體劑量水平取決於許多因素，包括所用的具體化合物的活性、年齡、體重、大致健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排洩速率、聯合用藥和進行治療的具體疾病的嚴重性。如藥學領域中所需要的，根據臨床試驗來確定最佳的劑量水平和定量給藥的頻率。
可製備本發明涉及的化合物，用於通過與它們的藥物動力學性質相容的任何途徑給藥。可口服給藥的組合物的形式可以是片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、液體製劑和凝膠製劑，諸如口服、局部或無菌的胃腸外溶液或懸浮液。用於口服給藥的片劑和膠囊劑可以是單位劑型，可含有常規的賦形劑，例如粘合劑，諸如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填料，諸如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化矽；崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉，或可接受的潤溼劑如十二烷基硫酸鈉。可根據通常製藥行業中熟知的方法對藥片進行包衣。口服液體製劑的形式可以是例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或者可以表現為乾燥產品，該產品在使用前與水或其它合適的載體重新構建。這類液體製劑可含有常規的添加劑，例如懸浮劑，諸如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠氫化的食用脂肪；乳化劑，諸如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(可包括食用油)，諸如杏仁油、分餾的椰子油、油酯如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯，或山梨酸，以及如果需要的話，常規的增香劑或著色劑。
對於局部施用於皮膚，將藥物製成乳膏、洗劑或軟膏。可用於所述藥物的乳膏或軟膏製劑是本領域眾所周知的常規製劑，例如標準藥物手冊如英國藥典(British Pharmacopoeia)中所描述的。
對於局部施用於眼睛，將藥物製成在合適的無菌水性或非水性載體中的溶液或懸浮液。該溶液或懸浮液中還可以含有添加劑，例如緩衝劑，諸如偏亞硫酸氫鈉或乙二胺四乙酸二鈉(disodium edeate)；防腐劑，包括殺細菌劑和殺真菌劑，諸如乙酸苯汞或硝酸苯汞、二氯苄氯銨或氯己定；和增稠劑，諸如羥丙甲纖維素。
也可以將該藥物配製成用於吸入，例如作為鼻噴入劑、或乾粉或氣溶膠吸入劑。
活性成分也可以在無菌介質中通過胃腸外給藥。根據使用的載體和濃度，藥物可以懸浮或溶解在載體中。有利的是，將如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑之類的佐劑溶解在載體中。
本發明涉及的化合物可以單獨給藥，或者作為與其它用於治療具有主要炎性成分的疾病的藥物的組合治療的一部分。在治療哮喘、鼻炎和過敏性氣道綜合症的情況中，這類藥物包括皮質類固醇、長效吸入性β激動劑、β激動劑、色甘酸、奈多羅米、茶鹼、白細胞三烯受體拮抗劑、抗組胺劑和抗膽鹼能藥(例如，異丙託銨)且這些藥物通常作為鼻噴入劑、乾粉或氣溶膠吸入劑給藥。
在治療關節炎和相關炎性疾病中，其它已知的藥物包括糖皮質激素類、NSAID(非類固醇抗炎藥物-常規的前列腺素合成抑制劑、COX-2抑制劑、水楊酸鹽)和DMARD(緩解疾病的抗風溼性藥物，諸如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、金、環孢黴素)。
合成路徑本發明所涉及的化合物(I)的合成有多種合成方案，但是所有的方案都依賴於合成有機化學家已知的化學。因此，可根據標準文獻中描述的且本領域技術人員所熟知的步驟來合成通式I的化合物。通常的文獻來源是；「高等有機化學(Advanced organic chemistry)」，第4版(Wiley)，J March；「綜合的有機轉化(Comprehensive Organic Transformation)」，第2版(Wiley)，R.C.Larock；「 雜環化學手冊(Handbook of Heterocyclic Chemistry)」，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky)；例如在「Synthesis」、「Acc.Chem.Res.」、「Chem.Rev」中找到的綜述文章；或者可以通過在線標準文獻搜索識別的主要文獻資源，或如「Chemical Abstracts」或「Beilstein」之類的次要資源。
在以下合成路徑的討論中，環「Ar1」是含X1的通式(I)中所示的環。
如以下的方程式所示，可通過連接兩個合適地官能化且(如果需要的話)適當保護的含有活性部分La2和Lb2的鏈段來形成連接基L2。La2和Lb2定義為可通過例如親核取代、多重鍵加成或環化反應形成給定的如下所示的L2連接基的任何部分 例如，可以通過HBL4Ar2-Alk1-「離去基團」與親核衍生物H-Z-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反應來形成表現為-Alk1-Z-(Alk2)p-的連接基-L2-，其中Z可以是O、S或NR，Alk1可以是烷基。該反應還可以通過調換La2和Lb2的官能團(functionalisation)，使Z和Alk2連接。其中Z是SO或SO2的連接基可以通過相應的-(Alk1)m-S-(Alk2)p-衍生物在合適的條件下發生氧化反應而得到。
其它代表性的例子-L2-是-Alk1-Z-(Alk2)p-(其中，Z是NH(CO)或NHSO2)，可通過HBL4Ar2-(Alk1)-NH2分別與醯化衍生物「離去基團」-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H或「離去基團」-SO2-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反應來形成。或者，該轉化反應可以通過使用合適的偶聯劑如二環己基碳二亞胺(DCC)和促進劑如1-羥基苯並三唑，直接分別與酸HO-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H和HO-SO2-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反應來進行。類似地，-L2-是-Alk1-Z-(Alk2)p-(其中，Z是NH(CO)NH)，可通過使用合適的酸或鹼催化作用使HBL4Ar2-(Alk1)-NH2與異氰酸酯衍生物OCN-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反應而形成。在NH(CO)或NHSO2的情況中，該反應還可以通過調換La2和Lb2的官能團來進行，提供「逆-鍵(retro-bond)」。類似地，可以使Z和Alk2之間連接。
同樣，可根據標準的環化反應步驟，使用合適的溶劑、催化劑和溫度來製備L2是-(Alk1)m-Z-(Alk2)p-的化合物，其中Z是5-元雜環體系，例如， 例如，通過La2是醯基醯肼、Lb2是醯胺或硫代醯胺，或者通過La2和Lb2的逆取向(reverse orientation)，來形成1，2，4-三唑。通過La2是偕胺肟(amidoxime)、Lb2是羧酸酯，或者通過La2和Lb2的逆取向，來形成1，2，4-二唑。通過La2是醯基醯肼、Lb2是羧酸酯，或者通過La2和Lb2的逆取向，來形成1，3，4-二唑。通過La2是硫代醯胺、Lb2是滷代酮，或者通過La2和Lb2的逆取向，來形成噻唑。
按照類似的方式，如下文所述，可根據對於L2中描述的步驟通過形成連接基L3或L4來製備通式I的化合物。因此，La和Lb定義為可通過例如親核取代、多重鍵加成或環化反應形成如下所示的給定連接基L的任何部分。
和 Ar1部分也可以是用於以逐步方式連接L1、L2和L3部分的中心支架。這可以通過Ar1核的芳基取代基與L1、L2和/或L3連接，接著再進一步官能化，形成最終的通式I化合物來實現。
而且，五元X1-吡咯部分也可以通過含有L1、L2和L3單元的反應物的環化反應來組裝，其中反應物可以如下所示含有全部其它部分，其中Lg是如滷素之類的離去基團 或者以能夠進一步官能化為上述最終的通式I的結構的形式。一個這樣的例子如下所示
例如，可由醯基醯肼和醯胺或硫代醯胺製備1，2，4-三唑；可由偕胺肟和羧酸酯製備1，2，4-二唑；可由醯基醯肼和羧酸酯製備1，3，4-二唑；可由硫代醯胺和α-滷代酮製備噻唑；通過各種縮合和環加成反應製備吡嗪、嘧啶和吡啶。
反應中使用的結構單元可以是商購的，或根據本領域技術人員熟知的標準方案製備的，這些製備方案在「高等有機化學(Advanced organicchemistry)」，第4版Edition(Wiley)，J March，「綜合的有機轉化(Comprehensive Organic Transformation)」，第2版(Wiley)，R.C.Larock，「雜環化學手冊(Handbook of Heterocyclic Chemistry)」，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky或其它合適的文獻資源中進行了描述。
文中的例子描述了合成X1是S的化合物(I)的具體方案。
以下實施例說明了本發明所涉及的化合物的製備。一些化合物通過合成得到，而一些則是通過商購途徑得到。在實施例中一般注釋在Bruker Avance AMX300MHz儀器上得到NMR光譜。對於一些化合物，僅報告了選定的特徵性1H NMR信號。在Agilent 1100系列的儀器上進行LC/MS。LC/MS方法如下An10p8柱XTerra MS C18；流量1.0毫升/分鐘；梯度0-5分鐘15-100％MeCN(在水中)，5-71/2分鐘100％MeCN；改性劑5mM甲酸銨；MS-離子化模式API-ES(正)。An10n8柱XTerra MS C18；流量1.0毫升/分鐘；梯度0-5分鐘15-100％MeCN(在水中)，5-71/2分鐘100％MeCN；改性劑5mM甲酸銨；MS-離子化模式API-ES(負)。
一般合成途徑I 形成腈中間體的合成路徑 中間體-1 4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸-典型步驟1a(RP1a)在氮氣下，將丁二酸酐(1.0克，10毫摩爾)溶解在4-氟苯(3.75毫升，40毫摩爾)中，並冷卻到-9℃。加入AlCl3(2.67克；20毫摩爾)，溫度在-9至0℃之間保持41/2小時。使反應升溫到室溫，並攪拌過夜。將反應混合物在0℃倒入4MHCl水溶液(10毫升)中，過濾沉澱，並用水洗滌。用甲苯對固體進行重結晶，得到1.40克(71％)無色固體LC/MS(an10n8)Rt 0.26分鐘，m/z 195[M-H]，413[2M-2H+Na]；1HNMR(CDCl3)δ2.84(t，J＝6.5Hz，2H)，3.31(t，J＝6.5Hz，2H)，7.16(m，3H)，8.03(m，2H)。
按照類似的方法，製備以下化合物
中間體-2 4-(2，5-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸。LC/MS(an10n8)Rt 0.50分鐘，m/z237[M-H]，497[2M-2H+Na]；1H NMR(DMSO-d6)δ2.53(t，J＝6.0Hz，2H)，3.16(t，J＝6.3Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.85(s，3H)，7.12-7.14(m，3H).13CNMR/APT(DMSO-d6)δ29.1(CH2)，39.2(CH2)，56.4(CH3)，57.2(CH3)，114.5(CH)，115.0(CH)，120.4(CH)，128.5(C)，153.8(C)，174.7(CO)，200.2(CO)。
中間體-3 4-氧代-4-(4-苯氧基-苯基)-丁酸。1H NMR(DMSO-d6)δ2.57(t，J＝6.22，2H)，3.21(t，J＝6.22，2H)，7.05(m，2H)，7.13(m，2H)，7.25(m，1H)，7.47(m，2H)，8.01(m，2H)，12.13(br s，1H(COOH))。
中間體-4 4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸。1H NMR(DMSO-d6)δ2.53(t，J＝6.6Hz，2H)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(d，J＝2.6 Hz，1H)，7.60(dd.J＝2.9，8.9Hz，1H)和12.11(brs，1H)。
中間體-5 4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸-典型步驟1b(RP1b)在氮氣下，在一個火焰乾燥的燒瓶中，將丁二酸酐(471毫克，4.7毫摩爾)溶解在乾燥THF(5毫升)中。將該混合物冷卻到-78℃。緩慢加入3-氟苯基溴化鎂的THF溶液(1N，5毫升，5毫摩爾)。將該混合物在-78℃攪拌3小時，然後使溫度升高至室溫。將混合物轉移到1N HCl(水溶液)中，用CH2Cl2萃取。乾燥並蒸發有機相。通過快速色譜在SiO2上純化殘餘物，得到350毫克(38％)標題化合物1HNMR(CDCl3)δ2.84(t，J＝6.5Hz，2H)，3.31(t，J＝6.5Hz，2H)，7.30(m，1H)，7.47(td，J＝8.1，5.7，1H)，7.68(m，1H)，7.79(m，1H)。
按照類似的步驟製備以下化合物中間體-6 4-(3，4-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸。1H NMR(CDCl3)δ2.57(t，J＝6.2Hz，2H)，3.25(t，J＝6.2Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.87(m，1H)，8.02(m，1H)，12.17(brs，1H)。
中間體-7 4-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁酸。在氮氣下，在火焰乾燥的燒瓶中將4-碘代三氟甲苯(500微升，3.4毫摩爾)溶解在乾燥的二乙醚(5毫升)中。加入鎂(83毫克，3.4毫摩爾)，將混合物在室溫下攪拌45分鐘。在氮氣下，在火焰乾燥的燒瓶中，將丁二酸酐溶解在THF(5毫升)中，然後冷卻到-78℃。緩慢加入新鮮製備的格氏試劑。使該混合物在3小時內升溫到室溫。將該混合物轉移到NH4Cl(水溶液)中，並用CH2Cl2萃取。有機層進行乾燥(MgSO4)，然後蒸發。通過快速色譜在SiO2上純化產物，得到250毫克(30％)1H NMR(CDCl3)δ2.86(t，J＝6.4Hz，2H)，3.35(t，J＝6.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，8.10(d，J＝8.3Hz，2H)。
中間體-8 3-溴-4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸-典型步驟2(PR2)在室溫下，將4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(1.20克，6.12毫摩爾)懸浮在醚(10毫升)中。滴加溴(0.34毫升，6.73毫摩爾)。4小時後，將反應物濃縮，用醚/庚烷對殘餘物進行重結晶，得到1.26克(75％)淺橙色晶體。1H NMR(CDCl3)δ3.16(dd，J＝2.2，6.9Hz，1H)，3.56(dd，J＝3.5，6.9Hz，1H)，5.41(dd，J＝2.2，3.5Hz，1H)，7.19(m，2H)，8.08(m，2H)；13C NMR/APT(CDCl3)δ190.9，175.6，168.3，164.9，132.3，132.1，116.6，116.3，38.8，38.3。
按照類似方法，製備以下化合物中間體-9 3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.18(dd，J＝5.7，17.5Hz，1H)，3.52(dd，J＝8.5，17.5Hz，1H)，5.43(dd，J＝5.8，8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.9Hz，2H)，8.10(d，J＝8.9Hz，2H)。
中間體-10 3-溴-4-氧代-4-苯基-丁酸。LC/MS(an10p8)Rt2.69分鐘，m/z257/259[M+H]，279/281[M+Na]；1H NMR(CDCl3)δ3.17(dd，J＝5.7，17.6Hz，1H)，3.56(dd，J＝8.7，17.6Hz，1H)，5.46(dd，J＝5.7，8.7Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.64(m，1H)，8.05(m，2H)。
中間體-11 3-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸。1H NMR(CDCl3)δ3.17(dd，J＝5.7，17.7Hz，1H)，3.55(dd，J＝9.0，17.7 Hz，1H)，3.91(s，3H)，5.40(dd，J＝5.5，8.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7 Hz，2H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)。
中間體-12 3-溴-4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸。1H NMR(CDCl3)δ3.18(m，1H)，3.54(m，1H)，5.39(m，1H)，7.34(m，1H)，7.50(m，1H)，7.83(m，2H)和10.11(brs，1H)。
中間體-13 3-溴-4-(3，4-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸。1H NMR(CDCl3)δ3.16(dd，J＝17.7，5.3 Hz，1H)，3.55(dd，J＝17.7，9.0Hz，1H)，5.32(dd，J＝9.0，5.5Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.85(m，2H)。
中間體-14 3-溴-4-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁酸。1H NMR(CDCl3)δ3.19(dd，J＝17.7，5.5Hz，1H)，3.59(dd，J＝17.5，9.0Hz，1H)，5.44(dd，J＝9.0，5.5Hz，1H)，7.79(d，J＝2.8Hz)和8.16(d，J＝3.0Hz)。
中間體-15 3-(4-氯-苯基)-2-苯基-丙腈-典型步驟3(RP3)反應在N2下、於火焰乾燥的玻璃器皿中進行。在-78℃，向LDA(10毫摩爾)的THF(10毫升)溶液中緩慢加入(在40分鐘內)苄基氰(1.2毫升，10毫摩爾)。將該混合物在-78℃攪拌1小時，然後在-78℃，將其緩慢加入(在16分鐘內)到4-氯代苄基溴的THF(10毫升)溶液中。將該混合物在-78℃攪拌1小時，靜置過夜，達到室溫。向反應混合物中加入飽和NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取該水性混合物。用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並濃縮，用庚烷對殘餘物進行重結晶，得到1.26克(53％)淺棕色粉末。1H NMR(CDCl3)δ3.16(m，2H)和4.01(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(m，7H)。
按照類似方法，製備以下化合物中間體-16 2，3-二苯基-丙腈。1H NMR(CDCl3)δ3.19(m，2H)和4.02(t，J＝7.9Hz，1H)。
中間體-17 2-(4-氯-苯基)-3-苯基-丙腈。1H NMR(CDCl3)δ3.16(m，2H)和4.14(t，J＝7.2Hz，1H)。
中間體-18 (4-氯-苯基)-苯基-乙腈-典型步驟4(RP4)反應在N2下、於火焰乾燥的玻璃器皿中進行。將4-氯苄基氰(1毫升；7.8毫摩爾)溶解在苯(10毫升)中，並加熱到回流。在30分鐘內加入溴化物(442微升；8.6毫摩爾)。將該混合物在回流下攪拌20分鐘，然後冷卻到約40℃，並在30分鐘內將其加入到氯化鋁(1克；7.8毫摩爾)在苯(10毫升)中的回流混合物中。將該混合物在回流下攪拌1小時，然後冷卻到室溫。將該混合物轉移到冰和濃HCl(50毫升)中，然後用二乙醚萃取。乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮有機層，得到棕色油。通過快速色譜在SiO2上純化該產物，得到523毫克(28％)黃色油。1H NMR(CDCl3)δ5.14(s，1H)和7.36(m，9H)。APT(CDCl3)δ 42.42(CH)。
按照類似方法，製備以下化合物中間體-19 (4-氟-苯基)-苯基-乙腈。1H NMR(CDCl3)δ5.15(s，1H)，7.08(m，2H)，7.36(m，7H)。
中間體-20 (3，4-二氟-苯基)-苯基-乙腈。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ5.12(s，1H)，7.15(m，3H)，7.41(m，5H)。
中間體-21 二-(4-氟-苯基)-乙腈。將4，4`-二氟二苯基甲醇(1克，4.54毫摩爾)溶解在TFA(10毫升)中。加入氰化鉀(620毫克，9.53毫摩爾)，將混合物冷卻到0℃。緩慢加入硫酸(濃硫酸，3mL)。將該混合物在室溫下攪拌5小時，然後用H2O和乙酸乙酯猝滅。用水和鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並濃縮。通過快速色譜在SiO2上純化殘餘物，得到450毫克(43％)標題化合物1H NMR(CDCl3)δ5.14(s，1H)，7.09(m，4H)和7.32(m，4H)。13CNMR(APT，CDCl3)δ41.53(CH)。
中間體-22 二-(4-甲氧基-苯基)-乙腈。將4，4`-二甲氧基二苯基甲醇(5克，20毫摩爾)溶解在乾燥CH2Cl2(50毫升)中，然後冷卻到0℃。緩慢加入亞硫醯氯(1.5毫升，20毫摩爾)。將該混合物在室溫下攪拌4小時。將該混合物在真空下濃縮。將產物溶解在乾燥CH2Cl2(10毫升)中，向混合物中加入溶解在乾燥CH2Cl2(20毫升)中的氰化鉀(2.6克，40毫摩爾)和18-冠-6(500毫克)的混合物。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物轉移到水中，然後用CH2Cl2萃取。用水和鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並濃縮。用乙酸乙酯對殘餘物進行重結晶，得到2.54克(50％)標題化合物1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，6H)，5.07(s，1H)，6.90(m，4H)，7.25(m，4H)。
中間體-23 (4-甲氧基-苯基)-苯基-乙腈。在氮氣下，在火焰乾燥的燒瓶中，將(4-甲氧基苯基)乙腈(5毫升，37毫摩爾)溶解在乾燥苯(10毫升)中。將該混合物加熱到回流，在2小時內以小批量分批加入溴(1.9毫升，37毫摩爾)。將混合物在回流下攪拌30分鐘，然後在80分鐘內加入到AlCl3(4.9克，37毫摩爾)在苯(30毫升)中的回流混合物中。將該混合物在回流下攪拌1小時，然後冷卻到室溫。將該混合物轉移到1NHCl和冰中，然後用二乙醚進行萃取。有機相干燥(MgSO4)，並濃縮。通過快速色譜在SiO2上純化產物，得到1.3克(16％)標題化合物1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，5.12(s，1H)，6.90(m，2H)，7.27(m，2H)，7.37(m，5H)。
中間體-24 2-(4-氯-苯基)-3-苯基-硫代丙醯胺-典型步驟5(RP5)將2-(4-氯-苯基)-3-苯基-丙腈(200毫克，0.8毫摩爾)溶解在吡啶(5毫升)和三乙胺(1毫升)中。用硫化氫飽和該混合物，並在硫化氫氣氛下於室溫攪拌3天。用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌萃取液，乾燥(MgSO4)，並濃縮，得到250毫克粗產物，該產物直接使用在後續步驟中。1H NMR(DMSO-d6)δ3.17(dd，J＝8.1，13.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝7.0，13.8Hz，1H)，4.03(t，J＝7.5Hz，1H)和7.20(m，9H)。
按照類似的方法，製備以下化合物中間體-25 2-苯基-硫代丁醯胺。LC/MS(an10p8)Rt 2.9分鐘，m/z 180[M+1].1HNMR(CDCl3)δ 0.93(t，3H)；2.01(m，1H)；2.41(m，1H)；3.75(dd，1H)；6.75(brs，1H)；7.36(m，5H)；7.58(brs，1H)。
中間體-26 2-(4-氯-苯基)-2-苯基-硫代乙醯胺。1H NMR(CDCl3)δ5.59(s，1H)。
中間體-27 3-(4-氯-苯基)-2-苯基-硫代丙醯胺。1H NMR(DMSO-d6)δ3.14(m，1H)，3.77(dd，J＝6.6，13.9 Hz，1H)，4.00(t，J＝7.73 Hz，1H)。
中間體-28 2，2-二-(4-氟-苯基)-硫代乙醯胺。1H NMR(CDCl3)δ5.57(s，1H)，6.76(brs，1H(NH))，7.08(m，4H)和7.23(m，4H)和7.68(brs，1H(NH))。
中間體-29 2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-硫代乙醯胺。LC/MS(an10p8)Rt 2.96分鐘，m/z 288[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.81(s，6H)，5.54(s，1H)，6.83(bs，1H(NH))，6.90(m，4H)，7.1 8(m，4H)，7.73(brs，1H(NH))。
中間體-30 2-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-硫代乙醯胺。1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，5.59(s，1H)，6.83(bs，1H(NH))，6.90(m，2H)，7.18(m，2H)，7.35(m，5H)，7.76(bs，1H(NH))。
中間體-31 2-(4-氟-苯基)-2-苯基-硫代乙醯胺。1H NMR(CDCl3)δ5.61(s，1H)，6.84(brs，1H(NH))，7.06(m，2H)，7.26(m，2H)，7.37(m，5H)，7.86(br s，1H(NH))。
中間體-32 2-(3，4-二氟-苯基)-2-苯基-硫代乙醯胺。1H NMR(CDCl3)δ5.56(s，1H)，6.81(brs，1H(NH))，7.04(m，1H)，7.14(m，2H)，7.25(m，2H)，7.38(m，3H)，7.92(br s，1H(NH))。
[2-二苯甲基-4-(4-氯-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸-典型步驟6(RP6)將3-溴-4-(4-氯苯基)-4-氧代-丁酸(119毫克，0.4毫摩爾)和2，2-二苯基-硫代乙醯胺(91毫克，0.4毫摩爾)溶解在DMF(1mL)中，並在微波爐中加熱到100℃，並維持10分鐘。將反應混合物在0℃倒入到水中。過濾出沉澱，用CH2Cl2重結晶，得到77毫克(54％)的黃色粉末1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(s，2H)，5.96(s，1H)，7.37(m，10H)，7.52(d，J＝8.48Hz，2H)，7.60(d，J＝8.67Hz，2H)，12.82(br s，1H(COOH))。
按照類似方法，製備以下化合物 [2-二苯甲基-4-(2，5-二甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.18分鐘，m/z 446[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.59(s，2H)，5.92(s，1H)，6.85(d，J＝3.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.9and 3.0Hz)，7.04(d，J＝8.5Hz)，7.22-7.45(m，10H)。
[2-二苯甲基-4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.70分鐘，m/z450[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.60(s，2H)，3.73(s，3H)，5.93(s，1H)，7.14(d，J＝Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.36(m，8H)，7.44(m，1H)。
[2-二苯甲基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt2.93分鐘，m/z404[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ3.85(s，2H)，5.88(s，1H)，7.12(m，2H)，7.25-7.38(m，10H)，7.58(m，2H)。
[4-(4-氯-苯基)-2-(1，2-二苯基-乙基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt4.74分鐘，m/z434[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.32(m，1H)，3.61(m，1H)，3.85(s，2H(CH2))，4.75(m，1H(CH))。
-乙酸LC/MS(an10p8)Rt3.1分鐘，m/z372[M+1]。
[2-[1-(4-氯-苯基)-2-苯基-乙基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。1HNMR(DMSO-d6)δ3.32(m，1H)，3.61(m，1H)，3.84(s，2H(CH2))，4.80(m，1H(CH))。
{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(s，2H)，6.01(s，1H)，7.37(m，9H)，7.50(d，J＝8.10Hz，2H)，7.60(d，J＝8.29Hz，2H)。
{4-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-氯-苯基)-2-苯基-乙基]-噻唑-5-基}-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt5.17分鐘，m/z469[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.32(m，1H)，3.61(dd，J＝6.90和13.94，1H)，3.86(s，2H(CH2))和4.81(t，J＝7.90，1H(CH))。
-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt 5.04分鐘，m/z 438[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.83(s，2H)，5.86(s，1H)，7.11(m，2H)，7.20-7.40(m，9H)，7.55(m，2H)。
(2-二苯甲基-4-苯基-噻唑-5-基)-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.95分鐘，m/z386[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.85(s，2H)，6.01(s，1H)，7.22-7.48(m，12H)和7.60(m，2H)。
[2-二苯甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.52分鐘，m/z416[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.84(s，3H)，3.85(s，2H)，5.86(s，1H)，6.97(m，2H)，7.26-7.37(m，10H)和7.54(m，2H)。
{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-氟-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt0.98分鐘，m/z 438[M+H]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(s，2H)，6.00(s，1H)，7.19(m，2H)，7.29(m，1H)，7.36-7.43(m，6H)，7.54(m，2H)，7.59(m，2H)，12.87(brs，1H)。
[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt 4.81分鐘，m/z440[M+H]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，2H)，6.03(s，1H)，7.19(m，4H)，7.30(m，2H)，7.41(m，4H)，7.62(m，2H)。
{4-(4-氟-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt 3.45分鐘，m/z434[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.81(s，3H)，3.84(s，2H)，5.81(s，1H)，6.89(m，2H)，7.12(m，2H)，7.24(m，2H)，7.28-7.38(m，5H)，7.58(m，2H)。13C-APT(CDCl3)δ32.79(CH2)，54.62，55.65(CH3/CH)。
{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.71分鐘，m/z450[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.81(s，3H)，3.84(s，2H)，5.84(s，1H)，6.87(m，2H)，7.21(m，2H)，7.24-7.36(m，5H)，7.41(m，2H)，7.55(m，2H)。13C-APT(CDCl3)δ32.83(CH2)，54.57，55.66(CH3/CH)。

{4-(4-氯-苯基)-2-[(3，4-二氟-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt 3.98分鐘，m/z456[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.89(s，2H)，5.79(s，1H)，7.04(m，1H)，7.15(m，2H)，7.25-7.40(m，5H)，7.44(m，2H)，7.53(m，2H)。13C-APT(CDCl3)δ32.60(CH2)，54.54(CH)。
[2-[(3，4-二氟-苯基)-苯基-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.76分鐘，m/z440[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，2H)，5.83(s，1H)，7.03(m，1H)，7.14(m，4H)，7.28-7.44(m，5H)，7.58(m，2H).13C-APT(CDCl3)δ32.65(CH2)，54.46(CH)。
{4-(4-氟-苯基)-2-[苯基-(4-三氟甲基-苯甲醯基氨基)-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt2.88分鐘，m/z515[M+H]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.90(s，2H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.36-7.45(m，3H)，7.54-7.65(m，4H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，8.16(d，J＝8.2Hz，2H)，9.87(m，1H(NH))和12.82(s，1H(OH))。
[2-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt2.17分鐘，m/z464[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.81(s，6H)，3.83(s，2H)，5.77(s，1H)，6.89(m，4H)，7.11(m，2H)，7.22(m，4H)，7.56(m，2H)。
[2-二苯甲基-4-(4-苯氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt4.04分鐘，m/z478[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，2H)，5.87(s，1H)，7.07(m，4H)，7.14(m，1H)，7.25-7.41(m，12H)，7.58(m，2H)。
{4-(4-氟-苯基)-2-[(4-羥基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。1H NMR(CDCl3)δ3.77(s，2H)，5.82(s，1H)，6.70(m，2H)，7.02-7.15(m，5H)，7.26-7.30(m，4H)，7.53(m，2H)。
[2-二苯甲基-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt 2.69分鐘，m/z404[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，2H)，5.90(s，1H)，7.07(m，1H)，7.26-7.41(m，13H)。
[2-二苯甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.09分鐘，m/z455[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.91(s，2H)，5.91(s，1H)，7.34(m，10H)，7.72(m，4H)。
[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.18分鐘，m/z458[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，2H)，5.81(s，1H)，7.04(m，4H)，7.18-7.36(m，6H)，7.46(m，1H)。
[2-二苯甲基-4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸.LC/MS(an10p8)Rt2.88分鐘，m/z 422[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，2H)，5.81(s，1H)，7.20(m，1H)，7.26-7.37(m，9H)，7.48(m，1H)。
[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.08分鐘，m/z440[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.92(s，2H)，5.82(s，1H)，7.04(m，4H)，7.24-7.29(m，6H)and7.37(m，2H)。
腈中間體的合成-典型步驟7(RP7)向冷卻的(5℃)叔丁醇鉀(2.1毫摩爾)的乾燥DMF(0.6毫升)溶液中加入在乾燥DMF(0.4毫升)中的苄腈(1毫摩爾)和2-氯吡啶(1.1毫摩爾)的混合物。在室溫下進行O/N攪拌後，加入NH4Cl水溶液和EtOAc。分離有機相，用MgSO4乾燥，在真空下濃縮。在矽膠色譜上純化殘餘物，得到所需產物，該產物在用Et2O處理後沉澱。
[4-(4-氯-苯基)-2-(苯基-吡啶-2-基-甲基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP6和RP7由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和2-苯基-2-吡啶-2-基-硫代乙醯胺製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt3.00分鐘，m/z422[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.86(s，2H)，6.2(s，1H)，7.2-8.0(m，12H)，8.7(d，1H)。
{4-(4-氯-苯基)-2-[(3-氯-吡啶-2-基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。根據RP6和RP7由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和2-(3-氯-吡啶-2-基)-2-苯基-硫代乙醯胺製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt3.54分鐘，m/z454.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.83(s，2H)，6.66(s，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.3-7.4(m，5H)，7.5(d，4H)，7.7(dd，1H)，8.6(dd，1H)。
{4-(4-氟-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。根據RP6和RP7由3-溴-4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸和2-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-硫代乙醯胺製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt2.20分鐘，m/z434[M+H]+。
{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。根據RP6和RP7由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和2-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-硫代乙醯胺製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt2.37分鐘，m/z450.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.75(s，3H)，3.78(s，2H)6.0(s，1H)，6.9(d，2H)，7.2(t，1H)，7.3(m，4H)，7.4(d，1H)，7.5(d，2H)，7.6(dt，1H)，8.1(d，1H)。
[4-(4-氯-苯基)-2-(環己基-苯基-甲基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP6由3-溴-4-(4-氯-苯基)4-氧代-丁酸和2-環己基-2-苯基-硫代乙醯胺製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt3.20分鐘，m/z 425.4[M+H]+。
[2-[(環丁烷羰基-氨基)-苯基-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP6由3-溴-4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸和2-環丁基-2-苯基-硫代乙醯胺製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt2.01分鐘，m/z425[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ1.92(m，2H)，2.19(m，2H)，3.13(p，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，2H)，6.49(d，J＝7.5，1H(NH))，7.13(m，3H)，7.36(m，4H)and 7.54(m，2H)。
-乙酸。根據RP6由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和2-聯苯-2-基-硫代乙醯胺製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt 4.94分鐘，m/z419.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.83(s，2H)，4.33(s，2H)，7.3-7.5(m，13H)。
[4-(4-氯-苯基)-2-(2-苯氧基-苄基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP6由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和2-(2-苯氧基-苯基)-硫代乙醯胺製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt3.80分鐘，m/z435.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，2H)，4.39(s，2H)，6.9(d，1H)，7.0(d，2H)，7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，3H)，7.4(t，3H)，7.5(d，2H)。
[2-聯苯-2-基甲基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP6由3-溴-4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸和2-聯苯-2-基-硫代乙醯胺製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt2.60分鐘，m/z403[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.78(s，2H)，4.31(s，2H)，7.1(t，2H)，7.3-7.5(m，11H)。
典型步驟8(RP8)將在DME/H2O/EtOH(7/3/2，20毫升)中的Pd(PPh3)4(～50毫克)、K2CO3(2毫摩爾)、[2-(2-溴-苄基)-噻唑-5-基]-乙酸(1毫摩爾)和相應的苯基硼酸(1.3毫摩爾)的混合物在微波中於150℃加熱10分鐘。冷卻後，加入水、乙酸和EtOAc。過濾出固體物質，濾液在真空下濃縮。將殘餘物溶解在熱乙腈中，過濾出固體顆粒。使濾液冷卻到室溫，然後沉澱出所需化合物。在一些情況中，通過色譜純化粗產物。
中間體-33 [2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP6由3-溴-4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸和2-(2-溴-苯基)-硫代乙醯胺製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt2.22分鐘，m/z 405.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.85(s，2H)，4.55(s，2H)，7.1(m，3H)，7.3(t，1H)，7.4(d，1H)，7.5-7.6(m，3H)。
[4-(4-氟-苯基)-2-(3′-甲氧基-聯苯-2-基甲基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和3-甲氧基苯基硼酸製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt2.65分鐘，m/z433[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.76(s，3H)，3.81(s，2H)，4.43(s，2H)，6.8-6.9(m，2H)，7.1(t，1H)，7.3-7.5(m，7H)，7.7(m，2H)。
[2-(4′-氰基-聯苯-2-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和4-氰基苯基硼酸製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt2.47分鐘，m/z428[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.84(s，2H)，4.36(s，2H)，7.1(t，2H)，7.3-7.5(m，8H)，7.7(d，2H)。
[2-(3′-乙醯基氨基-聯苯-2-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和3-乙醯胺基苯硼酸製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.18分鐘，m/z 460[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.98(s，3H)，3.78(s，2H)，4.3(s，2H)，7.0-7.1(m，4H)，7.2-7.4(m，2H)，7.4(m，4H)，7.6(m，2H)。
[4-(4-氟-苯基)-2-(4′-甲氧基-聯苯-2-基甲基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和4-甲氧基苯基硼酸製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt2.60分鐘，m/z433[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，2H)，3.84(s，3H)，4.37(s，2H)，6.9(d，2H)，7.1(t，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.4(m，1H)，7.5(m，2H)。
[4-(4-氟-苯基)-2-(2′-甲氧基-聯苯-2-基甲基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和2-甲氧基苯基硼酸製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt2.55分鐘，m/z433[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.71(s，3H)，3.81(s，2H)，4.3(s，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.1(m，3H)，7.2-7.4(m，4H)，7.4-7.5(m，3H)。
[2-(2-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基(Benzo[1，3]dioxol-5-yl)-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和3，4-亞甲基二氧代苯硼酸(3，4-methylenedioxobenzene boronicacid)製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt3.35分鐘，m/z447[M+H]+；1HNMR(CDCl3)δ3.78(s，2H)，4.34(s，2H)5.96(s，2H)，6.7(m，3H)，7.1(t，2H)，7.2-7.3(m，3H)，7.3(d，1H)，7.5(t，2H)。
[2-(3′-氰基-聯苯-2-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和3-氰基苯基硼酸製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt 3.157分鐘，m/z428[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.55(s，2H)，3.9(s，2H)，6.8(m，2H)，7.0(m，4H)，7.2-7.4(m，6H)。
[4-(4-氟-苯基)-2-(3′-三氟甲氧基-聯苯-2-基甲基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和3-三氟甲氧基苯基硼酸製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt3.91分鐘，m/z487[M+H]+；1HNMR(CDCl3)δ3.78(s，2H)，4.3(s，2H)，7.1(t，2H)，7.3(m，1H)，7.3(t，2H)，7.4-7.5(m，7H)。
-4-(4-氯-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP6由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和1-乙醯基-4-苯基-哌啶-4-硫代羥酸醯胺2-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-2-苯基-硫代乙醯胺製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt2.32分鐘，m/z454.5[M+H]+。
[4-(4-氯-苯基)-2-(4-苯基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基]-乙酸。作為其鹽酸鹽分離的標題化合物通過[2-[(1-乙醯基-哌啶-4-基)-苯基-甲基]-4-(4-氯-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸與4NHCl水溶液在95℃反應18小時，然後再蒸發掉溶劑來製備LC/MS(an10p8)Rt2.07分鐘，m/z412.4[M+H]+。
[4-(4-氯-苯基)-2-(1-苯基-環丙基)-噻唑-5-基]-乙酸。根據RP6由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和1-苯基-環丙烷硫代羥酸醯胺製備標題化合物LC/MS(an10p8)Rt3.57分鐘，m/z369.8[M+H]+。
生成咪唑類似物的一般合成途徑 中間體-34 3-溴-4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁酸甲酯。將3-溴-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(15毫摩爾)溶解在甲醇(60毫升)中，在0℃加入亞硫醯氯(17毫摩爾)。在80℃攪拌2小時後，蒸發溶劑。用二乙醚洗提(strip)殘餘物。產物直接用於後續步驟中1H NMR(CDCl3)δ3.00(m，1H)，3.33(m，1H)，3.67(s，3H)，5.44(t，1H)，7.15(t，2H)，8.06(t，2H)。
中間體-35 2，2-二苯基乙脒。根據R.A.Moss，W.Ma，D.C.Merrer和S.Xue(Tetrahedron Lett.1995，36，8761-8764)由二苯基乙腈製備LC/MS(an10p8)Rt1.57分鐘，m/z211[M+H]+。
[2-二苯甲基-5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙酸。將2，2-二苯基乙脒(10毫摩爾)和碳酸鉀(38毫摩爾)在THF/H2O(150毫升/50毫升)中的懸浮液加熱到回流。緩慢加入在THF(50毫升)中的3-溴-4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(10毫摩爾)。使反應混合物回流16小時，然後濃縮。將殘餘物溶解在水(10毫升)中，用CH2Cl2(10毫升)萃取。有機相干燥(MgSO4)，並濃縮至產生[2-二苯甲基-5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙酸甲酯LC/MS(an10p8)Rt3.64分鐘，m/z401[M+H]+。向該甲酯的THF溶液中加入過量的LiOH·H2O水溶液。將反應在室溫下攪拌過夜，加入3％的HCl，直到pH＜1，用CH2Cl2萃取所述混合物。有機相干燥(MgSO4)，並濃縮，得到產物，該產物用在水/THF中的LiOH進行水解LC/MS(an10n8)Rt1.43分鐘，m/z387[M-H]-。
生物學試驗材料與方法cDNA構建物的產生/來源.通過PCR擴增人海馬cDNA文庫的人CRTH2受體的編碼序列(genbank登錄號NM_004778)，利用5』HindIII和3』EcoRI將其插入pcDNA3.1(+)表達載體(invitrogen)。為產生CRTH2-Renilla螢光素酶(CRTH2-Rluc)融合蛋白，通過PCR擴增不具有終止密碼子的CRTH2編碼序列和Rluc，融合在讀碼框中並亞克隆入pcDNA3.1(+)Zeo表達載體(invitrogen)。N-末端帶有GFP2標籤的人β-視紫紅質抑制蛋白2(β-arr2)(βarr2-GFP2)和Renilla螢光素酶購自BioSignal Packard Inc，(Montreal，加拿大)。通過限制性內切酶消化並在ABI Prism(Applied Biosystems，FosterCity，加利福尼亞州)的兩個方向上測序證實了構建物的序列相同性。
序列ID CRTH2(蛋白質序列)MSANATLKPLCPILEQMSRLQSHSNTSIRYIDHAAVLLHGLASLLGLVENGVILFVVGCRMRQTVVTTWVLHLALSDLLASASLPFFTYFLAVGHSWELGTTFCKLHSSIFFLNMFASGFLLSAISLDRCLQVVRPVWAQNHRTVAAAHKVCLVLWALAVLNTVPYFVFRDTISRLDGRIMCYYNVLLLNPGPDRDATCNSRQAALAVSKFLLAFLVPLAIIASSHAAVSLRLQHRGRRRPGRFVRLVAAVVAAFALCWGPYHVFSLLEARAHANPGLRPLVWRGLPFVTSLAFFNSVANPVLYVLTCPDMLRKLRRSLRTVLESVLVDDSELGGAGSSRRRRTSSTARSASPLALCSRPEEPRGPARLLGWLLGSCAASPQTGPLNRALSSTSS序列ID CRTH2(核苷酸序列)atgtcggccaacgccaca ctgaagccac tctgccccat cctggagcag atgagccgtctccagagccacagcaacacc agcatccgct acatcgacca cgcggccgtg ctgctgcacgggctggcctcgctgctgggc ctggtggaga atggagtcat cctcttcgtg gtgggctgccgcatgcgccagaccgtggtc accacctggg tgctgcacct ggcgctgtcc gacctgttggcctctgcttccctgcccttc ttcacctact tcttggccgt gggccactcg tgggagctgggcaccaccttctgcaaactg cactcctcca tcttctttct caacatgttc gccagcggct
tcctgctcagcgccatcagc ctggaccgct gcctgcaggt ggtgcggccg gtgtgggcgcagaaccaccgcaccgtggcc gcggcgcaca aagtctgcct ggtgctttgg gcactagcggtgctcaacacggtgccctat ttcgtgttcc gggacaccat ctcgcggctg gacgggcgcattatgtgctactacaatgtg ctgctcctga acccggggcc tgaccgcgat gccacgtgcaactcgcgccaggcggccctg gccgtcagca agttcctgct ggccttcctg gtgccgctggcgatcatcgcctcgagccac gcggccgtga gcctgcggtt gcagcaccgc ggccgccggcggccaggccgcttcgtgcgc ctggtggcag ccgtcgtggc cgccttcgcg ctctgctgggggccctaceacgtgttcagc ctgctggagg cgcgggcgca cgcaaacccg gggctgcggccgctcgtgtggcgcgggctg cccttcgtca ccagcctggc cttcttcaac agcgtggccaacccggtgctctacgtgctc acctgccccg acatgctgcg caagctgcgg cgctcgctgcgcacggtgctggagagcgtg ctggtggacg acagcgagct gggtggcgcg ggaagcagccgccgccgccgcacctcctcc accgcccgct cggcctcccc tttagctctc tgcagccgcccggaggaaccgcggggcccc gcgcgtctcc tcggctggct gctgggcagc tgcgcagcgtccccgcagacgggccccctg aaccgggcgc tgagcagcac ctcgagttag
細胞培養和轉染.COS-7細胞在添加了10％胎牛血清、100單位/ml青黴素、1000μg/ml鏈黴素的Dulbecco改進的Eagle培養基(DMEM)1885中生長並保持在37℃，10％CO2氣氛中。HEK293細胞維持在補加了10％(v/v)熱滅活胎牛血清(HIFCS)、2mM GlutamaxTM-I、1％非必需胺基酸(NEAA)、1％丙酮酸鈉和10μg/ml慶大黴素的極限必需培養基(MEM)。對於結合實驗，採用磷酸鈣-DNA共沉澱法用CRTH2受體並加入氯喹來瞬時轉染COS7細胞(如Holst等，2001↓所述)。為進行功能性生物發光共振能量轉移(BRET)試驗，製備了穩定表達βarr2-GFP2和CRTH2-Rluc的HEK293細胞克隆(CRTH2-HEK293細胞)。
結合試驗.轉染24小時後，將COS-7細胞以30.000個細胞/孔的密度接種入96孔板。然後在18-24小時後利用0.1nM[3H]PGD2(NEN，172Ci/mmol)在由HBSS(GIBCO)和10mM HEPES構成的結合緩衝液中對全細胞上進行競爭性結合實驗。用DMSO稀釋競爭性配體，所述DMSO恆定維持於最終溫育體積的1％(v/v)。在沒有和有10μM PGD2存在時測定總的和非特異性結合情況。在4℃按常規進行結合反應3小時，用冰冷卻的結合緩衝液洗滌兩次(每次100μl)以終止反應。在Microscint20中溫育過夜後，用TOPCOUNTER(Packard)進行液體閃爍計數來測定放射性。以30.000個細胞/孔的密度接種穩定的HEK293細胞，18-24小時後基本如以上COS7細胞的所述進行結合試驗。測定按一式兩份進行。
BRET試驗.
對穩定表達人CRTH2-Rluc和GFP2-β-arr2的HEK293細胞進行功能性BRET試驗。使細胞分離並以2×106個細胞/孔的密度重懸於含有1000mg/LL-葡萄糖的D-PBS中，然後用於BRET試驗中。用含1000mg/L L-葡萄糖的D-PBS將DeepBlueCTM稀釋至50μM(光敏感)。將100μL細胞懸浮液轉移至96-孔微板(白色OptiPlate)的孔中並置於Mithras LB940儀器(BERTHOLD TECHNOLOGIES，Bad Wildbad，德國)中。然後使用注射器1注射12uL/孔的激動劑，同時利用注射器2注射10μL/孔的DeepBlueCTM。注射5秒後，連續測定400nm和515nm處各孔的光輸出值，通過GFP2-β-arr2(515nm)所發出的螢光與受體-Rluc(400nm)所發出光的比例來計算BRET信號(mBRET比)。加入拮抗劑，然後將微板置於Mithras LB940中，溫育15分鐘，然後加入激動劑和DeepBlueCTM。將化合物溶解於DMSO，使最終試驗中DMSO的濃度恆定維持於1％。
人嗜酸性粒細胞形狀改變試驗.根據Graz大學倫理委員會批准的方案並如以前所述(Bohm等，2004)從健康志願者採集血樣。通過檸檬酸鹽全血(citrated whole blood)的葡聚糖沉澱和Histopaque梯度來製備多形核白細胞(含有嗜酸性粒細胞和中性粒細胞)製備物。用試驗緩衝液(包括含有Ca2+/Mg2+，添加了0.1％BSA、10mM HEPES和10mM葡萄糖的PBS，pH 7.4)洗滌得到的細胞，以5×106個細胞/mL懸浮。細胞在37℃與拮抗劑或載體(PBS或DMSO)一起溫育10分鐘，然後用各種濃度的激動劑(PGD2或嗜伊紅粒細胞趨化蛋白)在37℃刺激4分鐘。將樣品轉移至冰上並與250μL固定劑溶液混合以終止反應。立即用FACSCalibu流式細胞儀(Becton Dickinson)分析樣品並根據它們在FL-1和FL-2信道中的自身螢光鑑定嗜酸性粒細胞。形狀改變應答量化為在沒有拮抗劑時對PGD2最大應答的百分比。
材料組織培養培養基與試劑購自Gibco invitrogen corporation(Breda，荷蘭)。PGD2得自Cayman，[3H]PGD2得自NEN。
數據分析利用GraphPadPrism軟體3.0(Graphpad Prism Inc.，聖地牙哥，美國)進行曲線分析，IC50值計算為拮抗性效力的量度。
參考文獻Holst B，Hastrup H，Raffetseder U，Martini L，Schwartz TW，「G蛋白融合與誘變所揭示的速激肽NK1受體的兩種活性分子表型」(Two activemolecular phenotypes of the tachykinin NK1 receptor revealed by G-proteinfusions and mutagenesis)，J Biol Chem.，2001年6月8日；276(23)19793-9。Epub，2001年2月22日。
生物學數據在下述受體結合試驗和功能性拮抗劑試驗中測試了化合物，評估了它們的IC50值。這些化合物分為三類AIC50低於0.5μM。
BIC50值在0.5μM和5μM之間。
CIC50值高於5μM。
表1-4給出了上述合成的化合物與一些其它得自商業來源的化合物的生物學測試結果。


圖1的例子表明了上述化合物抑制前列腺素D2誘導的嗜酸性粒細胞形狀改變的能力。
表1
表2
表3
表權利要求
1.一種通式(I)的化合物或其鹽、水合物或溶劑合物 式中X1是-S-、-O-、-N＝N-、-NR7-、-CR7＝CR8-、-CR7＝N-，其中R7和R8獨立地是氫或C1-C3烷基；A是羧基-COOH或羧基生物電子等排物；環Ar2和Ar3各自獨立地表示苯環，或5-或6-元單環雜芳環，或由5-或6-元碳環或雜環與苯稠合或與5-或6-元單環雜芳環稠合組成的二環體系，所述環或環體系任選被取代；環B如Ar2和Ar3所定義，或者是任選取代的N-吡咯烷環，N-哌啶環或N-氮雜基環；s是0或1；L1表示通式為-(Alk1)m-的二價基，L2和L4各自獨立地表示通式為-(Alk1)m-(Z)n-(Alk2)p-的二價基，其中m、n和p獨立地是0或1，Alk1和Alk2獨立地是任選取代的直鏈或支鏈C1-C3亞烷基或C2-C3亞烯基，可含有相容的-O-、-S-或-NR-鍵，其中R是氫或C1-C3烷基，以及Z是-O-、-S-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO-、-NR-、-NRSO2-、-C(＝O)NR-、-NRCONH-、NRC(＝NR)NH-、＝N-NR-、或二價的5-或6-元單環碳環或雜環基，其中R是氫或C1-C3烷基；L3表示通式為-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-的二價基，其中m、n、p、Alk2和Z如L2和L4中所定義，Alk3是任選取代的直鏈或支鏈C1-C2亞烷基或C1-C2亞烯基，可含有相容的-O-、-S-或-NR-鍵，其中R是氫或C1-C3烷基；Q1表示氫或(C1-C6)烷基；Q2表示(i)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、腈(-CN)、苯基、苯氧基、具有5或6個環原子的單環雜芳基或雜芳氧基、-CONRARB、-NRBCORA、-NRBSO2RA或-NRACONRARB，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或RA和RB連接在同一N原子上，形成環氨基環，當Q是苯基、苯氧基或具有5或6個環原子的單環雜芳基或雜芳氧基時，苯環或雜芳環任選被以下所列基團中的任何基團取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷硫基、滷素、全氟化或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、硝基、腈(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2RA或-NRACONRARB，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或RA和RB連接在同一N原子上，形成環氨基環，或(ii)氫，但是只有當L3中的Z表示任選取代的二價5-或6-元單環碳環或雜環基時；或Q1和Q2與它們所連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基環，或具有4-6個環原子的單環非芳族雜環；其中L2和L3的總長度不超過10個碳原子的未支化飽和鏈的長度。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，(i)L2、L3和L4的長度分別不超過5個原子的未支化飽和鏈的長度，(ii)L2、L3和L4的總長度不超過7個原子的未支化飽和鏈的長度，和(iii)L1、L2、L3和L4都不包括兩個以上不同於氫的R取代基。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於，L3是鍵，Q1是氫，Q2是苯基或具有5或6個環原子的單環雜芳基，所述苯基或雜芳基任選被以下所列基團中的任何基團取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷硫基、滷素、全氟化或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、硝基、腈(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA或-NRACONRARB，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或者RA和RB與同一氮原子相連，形成環氨基環。
4.如權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於，L3是鍵，Q1是氫，Q2是任選被以下所列基團中的任何基團取代的苯基氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或者RA和RB與同一氮原子相連，形成環氨基環。
5.如權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於，L3是-CH2-、-O-、-S-、-SO2-、-NHC(＝O)-、-CH＝CH-、-NR11-或-NR11CH2-，其中R11是氫或C1-C3烷基。
6.如權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於，Q2是氫，L3表示通式為-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-的二價基，其中m是0，n是1，Z是任選被以下所列基團中的一個或多個基團取代的亞苯基氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或者RA和RB與同一氮原子相連，形成環氨基環。
7.如權利要求6所述的化合物，其特徵在於，Z是任選被以下所列基團中的一個或多個基團取代的1，2-亞苯基氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或者RA和RB與同一氮原子相連，形成環氨基環。
8.如權利要求6或7所述的化合物，其特徵在於，Q1是氫。
9.如權利要求1至8中任一項所述的化合物，其特徵在於，X1是-S-。
10.如權利要求1至9中任一項所述的化合物，其特徵在於，A是羧基-COOH。
11.如權利要求1至9中任一項所述的化合物，其特徵在於，A是選自-SO2NHR、-P(＝O)(OH)(OR)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和通式如下的基團的羧基生物電子等排物，其中R是氫甲基或乙基
12.如權利要求1至11中任一項所述的化合物，其特徵在於，L1表示鍵、-CR11R12-、*-CH2CR11R12-、*-OCR11R12-、*-SCR11R12-、*-NR11CH2-或-NR11-，其中R11和R12獨立地是氫或C1-C3烷基，標記*的鍵是與含X1的環連接的鍵。
13.如權利要求1至11中任一項所述的化合物，其特徵在於，L1表示-CH2-或-CH(CH3)-。
14.如權利要求1至13中任一項所述的化合物，其特徵在於，Ar3是苯基、噻吩基、萘基或2-、3-或4-吡啶基，所述這些基團中的任一個都任選被取代。
15.如權利要求14所述的化合物，其特徵在於，Ar3中的任選取代基選自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或者RA和RB與同一氮原子相連，形成環氨基環。
16.如權利要求1至15中任一項所述的化合物，其特徵在於，L2是鍵，Ar2是任選取代的苯環、噻吩環、呋喃環、吡咯環或吡啶環。
17.如權利要求16所述的化合物，其特徵在於，Ar2中的任選取代基選自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或者RA和RB與同一氮原子相連，形成環氨基環。
18.如權利要求1至17中任一項所述的化合物，其特徵在於，s是0。
19.一種通式(IA)的化合物或其鹽、水合物或溶劑合物 式中，A1是氫或甲基，X1、Q1、Ar3和L3如權利要求1中所定義，R4和R5獨立地表示氫或一個或多個任選的取代基。
20.如權利要求19所述的化合物，其特徵在於，A1是氫。
21.如權利要求19或20所述的化合物，其特徵在於，Q1是氫。
22.如權利要求19至21中任一項所述的化合物，其特徵在於，X1是-S-。
23.如權利要求19至22中任一項所述的化合物，其特徵在於，Ar3是任選取代的苯基。
24.如權利要求19至23中任一項所述的化合物，其特徵在於，L3是鍵、-O-、-S-或-NR-，其中R是氫或C1-C3烷基。
25.如權利要求19所述的化合物，其特徵在於，A1是氫，Q1是氫，X1是-S-，Ar3是任選取代的苯基，L3是鍵。
26.如權利要求19至25中任一項所述的化合物，其特徵在於，任選的取代基R4和R5以及Ar3中的任選取代基獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或者RA和RB與同一氮原子相連，形成環氨基環。
27.一種通式(IB)的化合物或其鹽、水合物或溶劑合物 式中A1是氫或甲基，X2是鍵、-CH2-、-O-、-S-或-NR-，其中R是氫或C1-C3烷基，X1和Ar3如權利要求1中所定義，R4和R5獨立地表示氫或一個或多個任選的取代基。
28.如權利要求27所述的化合物，其特徵在於，A1是氫。
29.如權利要求27或28所述的化合物，其特徵在於，X1是-S-。
30.如權利要求27至29中任一項所述的化合物，其特徵在於，Ar3是任選取代的苯基。
31.如權利要求27至30中任一項所述的化合物，其特徵在於，X2是-CH2-或鍵。
32.如權利要求27至31中任一項所述的化合物，其特徵在於，任選的取代基R4和R5以及Ar3中任選的取代基獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基，或者RA和RB與同一氮原子相連，形成環氨基環。
33.一種選自下組的化合物[2-二苯甲基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-二苯甲基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[1-(4-氯-苯基)-2-苯基-乙基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸，[2-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，{4-(4-氟-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸，{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸，[2-[(3，4-二氟-苯基)-苯基-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-二苯甲基-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-二苯甲基-4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，及其它們的鹽、水合物和溶劑合物。
34.一種藥物組合物，其包含如權利要求1至33中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。
35.如權利要求1至33中任一項所述的化合物在製備用於治療對調節CRTH2受體活性有響應的疾病的組合物中的應用。
36.一種治療對調節CRTH2受體活性有響應的疾病的方法，所述方法包括向患有這種疾病的對象給予有效量的如權利要求1至33中任一項所述的化合物。
37.如權利要求35中所述的應用或如權利要求36中所述的方法，其特徵在於，所述疾病是與前列腺素D2(PGD2)或它的一種或多種活性代謝物的水平升高有關的疾病。
38.如權利要求37所述的應用或方法，其特徵在於，所述疾病是炎性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病或過敏性疾病。
39.如權利要求37中任一項所述的應用或方法，其特徵在於，所述疾病選自哮喘、鼻炎、過敏性氣道症候群、過敏性鼻支氣管炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、鼻息肉病、結節病、農民肺、纖維化肺、囊性纖維化病、久咳、結膜炎、特應性皮炎、阿爾茨海默病、肌萎縮性脊髓側索硬化症、愛滋病痴呆症候群、亨廷頓舞蹈病、額顳葉性痴呆症、路易體痴呆症、血管性痴呆、格-巴症候群、慢性脫髓鞘性多神經根神經瘤、多灶性運動神經病、叢病、多發性硬化、腦脊髓炎、全腦炎、小腦變性和腦脊髓炎、中樞神經系統損傷、偏頭痛、中風、類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、貝切特病、粘液囊炎、腕管症候群、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、皮肌炎、埃-當症候群(EDS)、纖維肌痛、肌盤膜痛、骨關節炎(OA)、骨壞死、銀屑病關節炎、萊特爾症候群(反應性關節炎)、結節病、硬皮病、斯耶格倫症候群、軟組織疾病、斯蒂爾病、腱炎、結節性多動脈炎、韋格納肉芽腫病、肌炎(多肌炎皮肌炎)、痛風、動脈粥樣硬化、紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡(SLE)、I型糖尿病、腎炎症候群、腎小球腎炎、急性和慢性腎功能衰竭、嗜曙紅性筋膜炎、高免疫球蛋白E症候群、膿毒症、膿毒性休克、心內局部缺血再灌注損傷、移植術後同種異體移植物排斥和移植物抗宿主病。
40.如權利要求37所述的應用或方法，其特徵在於，所述疾病選自哮喘、鼻炎、過敏性氣道症候群和過敏性鼻支氣管炎。
全文摘要
通式(I)的化合物可用於治療對調節CRTH2受體活性有響應的疾病如哮喘、鼻炎、過敏性氣道症候群和過敏性鼻支氣管炎(見圖)式中X
文檔編號C07D417/06GK1980908SQ200580022519
公開日2007年6月13日 申請日期2005年5月30日 優先權日2004年5月29日
發明者T·於爾文, T·弗裡穆爾, φ·裡斯特, E·科斯尼斯, T·霍格伯, J·-M·雷維維爾, M·格裡姆斯楚普 申請人:7Tm製藥聯合股份有限公司