二氫化萘衍生物及包含該衍生物作為活性成分的藥物的製作方法

2023-06-24 05:07:21 3

專利名稱：二氫化萘衍生物及包含該衍生物作為活性成分的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及二氫化萘衍生物。更具體地，本發明涉及(1)下面式(I)所示的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽 (其中所有符號的定義同下文說明)，(2)其製備方法，及(3)包含它作為活性成分的藥物。
背景技術：
最近，在脂肪細胞分化中涉及標記基因表達的轉錄因子的研究中，作為核內受體之一，過氧化物酶體增殖子活化的受體(下文中簡稱為PPAR)倍受關注。從各種動物克隆PPAR的cDNA，發現多個同種型基因，具體地，在哺乳動物中三種類型的同種型(α，δ，γ)是已知的(見J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，51，157(1994)；Gene Expression.，4，281(1995)；Biochem Biophys.Res.Commun.，224，431(1996)；Mol.Endocrinology.，6，1634(1992))。PPARγ同種型主要表達在脂肪組織，免疫細胞，腎上腺，脾，小腸中。PPARα同種型主要表達在脂肪組織，肝，視網膜中，而PPARδ同種型則廣泛地表達，沒有組織特異性(見Endocrinology.，137，354(1996))。
另一方面，下面的噻唑烷衍生物是公知的治療非胰島素依賴的糖尿病(NIDDM)的藥物並且是低血糖藥物，用於改善糖尿病患者的高血糖症。它們還用於改善高胰島素血症，葡萄糖耐量和血清脂質的減少，因此認為它們極有希望作為治療胰島素耐受性的藥物。
吡格列酮環格列酮 BRL49653曲格列酮這些噻唑烷衍生物在細胞中的靶蛋白之一正是PPARγ，可以斷然，它們增強PPARγ的轉錄活性(見Endocrinology.，137，4189(1996)；Cell.，83，803(1995)；Cell.，83，813(1995)；J.Biol.Chem.，270，12953(1995))。因此，可以認為增強其轉錄活性的PPARγ活化劑(激動劑)有希望作為低血糖藥物和/或低血脂藥物。此外，由於已知PPARγ激動劑促進PPARγ蛋白本身的表達(GenesDevelopment.，10，974(1996))，因此也可以認為，除了PPARγ活化劑之外，增加PPARγ蛋白本身表達的藥物也可以用於臨床。
PPARγ涉及脂肪細胞分化(見J.Biol.Chem.，272，5637(1997)and Cell.，83，803(1995))。眾所周知，活化該受體的噻唑烷衍生物促進脂肪細胞分化。最近據報導，噻唑烷衍生物增加脂肪物質，並導致人體重增加和變胖(見Lancet.，349，952(1997))。因此，也可以認為，抑制PPARγ活性的拮抗劑和降低PPARγ蛋白本身表達的藥物可以應用於臨床。另一方面，還報導過磷酸化PPARγ蛋白並降低其活性的化合物(Science.，274，2100(1996))。這暗示不結合在PPARγ蛋白配體上但卻抑制其活性的藥物也可以用於臨床。
其中，PPARγ活化劑(激動劑)及能夠增加蛋白本身表達的PPARγ表達的調節劑可以用作低血糖藥物，低血脂藥物，及預防和/或治療與代謝疾病如糖尿病、肥胖、綜合症X、高膽固醇血症和高脂蛋白血症等，高脂血，動脈硬化症，高血壓，循環疾病及過食等有關的藥物。
另一方面，預期抑制PPARγ轉綠活性的拮抗劑或者抑制蛋白本身表達的PPARγ調節劑可以用作低血糖藥物以及預防和/或治療與代謝疾病如糖尿病、肥胖症和綜合症X等，高脂血，動脈硬化症，高血壓及過食等有關的藥物。
下列fibrate化合物(如chlofibrate)是公知的低血脂藥物。
chlofibtate而且，還可以斷然，細胞中fibrate化合物的靶蛋白之一是PPARα(見Nature.，347，645(1990)；J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，51，157(1994)；Biochemistry.，32，5598(1993))。從這些事實可以認為，能夠被fibrate化合物活化的PPARα調節劑具有降低血脂的作用，因此預期它們可以用作預防和/或治療高脂血等的藥物。
此外，最近在WO 9736579的說明書中已經報導，PPARα具有抗肥胖活性。另外，還報導，通過活化PPARα可以誘導高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平的升高，以及低密度脂蛋白(LDL)膽固醇，極低密度脂蛋白(VLDL)膽固醇和甘油三酸酯水平的降低(J.Lipid Res.，39，17(1998))。還報導過，通過給用苯扎貝特(其為一種fibrate化合物)可以改善血液中脂肪酸的組成，高血壓及胰島素耐受性(Diabetes.，46，348(1997))。
因此，活化PPARα的激動劑及促進PPARα蛋白本身表達的PPARα調節劑可用作低血脂藥物及治療高脂血的藥物，並且預期具有提高HDL膽固醇水平的作用，降低LDL膽固醇和/或VLDL膽固醇水平的作用，抑制動脈硬化症發展及抗肥胖的作用。因此，可以認為它們是有希望的治療和/或預防糖尿病的低血糖藥物，改善高血壓的藥物，減少綜合症X的危險因素的藥物及預防缺血性冠心病發生的藥物。
另一方面，有關顯著活化PPARδ的配體或與PPARδ相關的生物活性的報導卻很少見。PPARδ有時稱為PPARβ，對於人它還叫作NUC1。迄今為止，關於PPARδ的活性，WO 9601430的說明書中公開hNUC1B(PPAR亞型，其結構與人NUC1的區別在於一個胺基酸)抑制人PPARα和甲狀腺激素受體的轉錄活性。最近，在WO 9728149的說明書中報導，發現了對PPARδ蛋白具有高度親和性並且可以顯著活化PPARδ的化合物(即激動劑)，並且這些化合物提高HDL(高密度脂蛋白)膽固醇水平的活性。因此，預期能夠活化PPARδ的激動劑具有提升HDL膽固醇水平的作用，所以預期它們可以用於抑制動脈硬化症的發展及其治療，用作治療高脂血的低血脂藥物和低血糖藥物，用作治療糖尿病的低血糖藥物，用於減少綜合症X的危險因素，及用於預防缺血性冠心病的發生。
例如，WO9828254的說明書公開了下面式(A)所示的化合物或其鹽 (其中，AA為任選取代的芳基或雜環，X1A為化學鍵，O原子等，Y1A為任選取代的C1-8亞烷基，X2A為化學鍵，O原子等，W為任選取代的萘等，BA為羧基等，X3A為O原子等，R3A為任選取代的C1-8烷基等，nA為1～4的整數。)，它們具有低血糖活性和低血脂活性(從基團描述中選取必需的部分)。
WO9911255的說明書公開了下面式(B)所示的化合物或其鹽 (其中，R1B為C1-8烷基等，R2B為-COOR3B(其中R3B為氫，或C1-4烷基)，AB為C1-8亞烷基等，GB為碳環或雜環(所述碳環或雜環任選被C1-8烷基等取代)，E1B為C1-8亞烷基等，E2B為-O-等，E3B為化學鍵等，Cyc1B為飽和的，部分飽和或不飽和的碳環等。)，它們具有調節過氧化物酶體增殖子活化的受體的活性(從基團描述中選取必需的部分)。
此外，在上述說明書的實施例3(35)中還公開了下面式(B-1)所示的化合物。
發明內容為了發現具有PPAR調節活性的化合物，本發明人進行了深入的研究，結果發現，該目的可以通過下面式(I)所示的化合物來實現，進而完成本發明。
本發明涉及(1)下面式(I)所示的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽 (其中X代表(1)化學鍵，或者(2)C1-4亞烷基，Y代表(1)-O-，或者(2)-S-，Z代表C1-4亞烷基，A代表(1)-O-，或者(2)-S-，R1代表(1)COOR5，(2)CONH2，(3)CONHOH，(4)CH2OH，(5)CHO，(6)1H-四唑-5-基，或者(7)3，5-二氧代異噁唑啉-4-基，R5代表(1)氫，或者(2)C1-8烷基，R2和R3各自獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C1-8烷氧基，或者(4)被苯基取代的C1-8烷氧基，R4代表(1)氫，或者(2)C1-8烷基，D代表D1，D2或D3，D1代表
環1代表任選部分或完全飽和的C3-10單碳環或雙碳環芳基，D2代表 環2代表任選部分或完全飽和的3-10員單碳環或雙碳環芳基，其包含1～4個選自氧、氮或硫原子的雜原子，D3代表C1-8烷基，R6代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)硝基，(4)NR7R8，(5)滷素，(6)C1-8烷氧基，(7)C1-8烷硫基，(8)CF3，(9)CF3O，(10)任選部分或完全飽和的C3-10單碳環或雙碳環芳基，或者(11)任選部分或完全飽和的3-10員單雜環或雙雜環芳基包含1～4個選自氧、氮或硫原子的雜原子，R7和R8各自獨立代表(1)氫原子，或者(2)C1-烷基，m代表1～3。)(2)其製備方法，及(3)包含其作為活性成分的藥物。
本發明的詳細說明在說明書中，C1-8烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基和辛基，以及它們的異構體。
在說明書中，C1-4亞烷基包括亞甲基，亞乙基，三亞甲基和四亞甲基，以及它們的異構體。
在說明書中，C1-5亞烷基包括亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基和五亞甲基，以及它們的異構體。
在說明書中，C1-2亞烷基包括亞甲基，及亞乙基，以及它們的異構體。
在說明書中，C1-3亞烷基包括亞甲基，亞乙基，及三亞甲基，以及它們的異構體。
在說明書中，C2-3亞烷基包括亞乙基，三亞甲基，以及它們的異構體。
在說明書中，C1-8烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基和辛氧基，以及它們的異構體。
在說明書中，滷原子是指氯，溴，氟或碘原子。
在說明書中，1H-四唑-5-基是指 在說明書中，3，5-二氧代異噁唑啉-4-基是指 在說明書中，環1或R6所示的任選部分或完全飽和的C3-10單碳環或雙碳環芳基是指例如環丙烷，環丁烷，環戊烷，環己烷，環庚烷，環辛烷，環壬烷，環癸烷，環丙稀，環丁烯，環戊烯，環己烯，環庚烯，環辛烯，環戊二烯，環己二烯，環庚二烯，環辛二烯，苯，並環戊二烯，甘菊環，全氫化甘菊環，全氫化並環戊二烯，茚，全氫化茚，茚滿，萘，四氫化萘，全氫化萘等。
在說明書中，在包含1～4個選自氧、氮或硫原子的雜原子的任選部分或完全飽和的3-10員單雜環或雙雜環芳基中，包含1～4個選自氧、氮或硫原子的雜原子的3-10員單雜環或雙雜環芳基是指例如吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，氮雜庚因，二氮雜庚因，呋喃，吡喃，氧雜庚英，噻吩，硫雜因，硫雜庚英，噁唑，異噁唑，噻唑，異噻唑，呋咱，噁二唑，噁嗪，噁二嗪，氧氮雜庚因，氧二氮雜庚因，噻二唑，噻嗪，噻二嗪，硫氮雜庚因，硫二氮雜庚因，吲哚，異吲哚，中氮茚，苯並呋喃，異苯並呋喃，苯並噻吩，異苯並噻吩，二硫雜萘，吲唑，喹啉，異喹啉，喹嗪，嘌呤，2，3-二氮雜萘，喋啶，1，5-二氮雜萘，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯並噁唑，苯並噻唑，苯並咪唑，苯並吡喃，苯並呋咱，苯並噻二唑，苯並三唑等。
此外，包含1～4個選自氧、氮或硫原子的雜原子的部分或完全飽和的3-10員單雜環或雙雜環芳基是指氮丙啶，吖丁啶，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，三唑啉，三唑烷，四唑啉，四唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氫吡啶，四氫吡啶，哌啶，二氫吡嗪，四氫吡嗪，哌嗪，二氫嘧啶，四氫嘧啶，全氫嘧啶，二氫噠嗪，四氫噠嗪，全氫噠嗪，二氫氮雜庚因，四氫氮雜庚因，全氫氮雜庚因，二氫二氮雜庚因，四氫二氮雜庚因，全氫二氮雜庚因，環氧乙烷，氧雜環丁烷，二氫呋喃，四氫呋喃，二氫吡喃，四氫吡喃，二氫氧雜庚因，四氫氧雜庚因，全氫氧雜庚因，硫雜丙環，硫雜丁環，二氫噻吩，四氫噻吩，二氫硫雜英(二氫硫代吡喃)，四氫硫雜英(四氫硫代吡喃)，二氫硫雜庚英，四氫硫雜庚英，全氫硫雜庚英，二氫噁唑，四氫噁唑(噁唑烷)，二氫異噁唑，四氫異噁唑(異噁唑烷)，二氫噻唑，四氫噻唑(噻唑烷)，二氫異噻唑，四氫異噻唑(異噻唑烷)，二氫呋咱，四氫呋咱，二氫噁二唑，四氫噁二唑(噁二唑烷)，二氫噁嗪，四氫噁嗪，二氫噁二嗪，四氫噁二嗪，二氫氧氮雜庚因，四氫氧氮雜庚因，全氫氧氮雜庚因，二氫氧二氮雜庚因，四氫氧二氮雜庚因，全氫氧二氮雜庚因，二氫噻二唑，四氫噻二唑(噻二唑烷)，二氫噻嗪，四氫噻嗪，二氫噻二嗪，四氫噻二嗪，二氫硫氮雜庚因，四氫硫二氮雜庚因，全氫硫氮雜庚因，二氫硫二氮雜庚因，四氫硫二氮雜庚因，全氫硫二氮雜庚因，嗎啉，硫代嗎啉，氧硫雜環己烷，二氫吲哚，異二氫吲哚，二氫苯並呋喃，全氫苯並呋喃，二氫異苯並呋喃，全氫異苯並呋喃，二氫苯並噻吩，全氫苯並噻吩，二氫異苯並噻吩，全氫異苯並噻吩，二氫吲唑，全氫吲唑，二氫喹啉，四氫喹啉，全氫喹啉，二氫異喹啉，四氫異喹啉，全氫異喹啉，二氫2，3-二氮雜萘，四氫2，3-二氮雜萘，全氫2，3-二氮雜萘，二氫1，5-二氮雜萘，四氫1，5-二氮雜萘，全氫1，5-二氮雜萘，二氫喹喔啉，四氫喹喔啉，全氫喹喔啉，二氫喹唑啉，四氫喹唑啉，全氫喹唑啉，二氫噌啉，四氫噌啉，全氫噌啉，苯並氧硫雜環己烷，二氫苯並噁嗪，二氫苯並噻嗪，吡嗪並嗎啉，二氫苯並噁唑，全氫苯並噁唑，二氫苯並噻唑，全氫苯並噻唑，二氫苯並咪唑，全氫苯並咪唑，二氧戊環，二氧雜環己烷，二硫雜環戊烷，二硫雜環己烷，二氧雜茚滿，苯並二氧雜環己烷，色滿，苯並二硫雜環戊烷，苯並二硫雜環己烷等。
在本發明中，PPAR調節劑包括全部的PPARα，γ，δ，α+γ，α+δ，γ+δ及α+γ+δ調節劑。優選的調節方式為PPARα調節劑，PPARγ調節劑，PPARδ調節劑，PPARα+γ調節劑，PPARα+δ調節劑，更優選PPARα+γ調節劑。
PPAR調節劑還包括PPAR激動劑和PPAR拮抗劑，優選PPAR激動劑，更優選PPARα激動劑，PPARγ激動劑，PPARδ激動劑，PPARα+γ激動劑或PPARα+8激動劑，特別優選PPARα+γ激動劑。
除非另外說明，本發明中包括所有的異構體。例如烷基，烷氧基和亞烷基包括直鏈或支鏈的。另外，本發明中還包括雙鍵，環，稠環上的異構體(E-，Z-，順式-，反式-異構體)，源於不對稱碳原子的異構體(R-，S-，α-，β-異構體，對映體，非對映體)，旋光異構體(D-，L-，d-，1-異構體)，源於色譜分離的極性化合物(極性大的化合物，極性小的化合物)，平衡化合物，其任意比例的混合物及外消旋的混合物。
根據本發明，除非另外說明及本領域的技術人員顯而易見的，符號 表示結合在紙張的反面(即α-構型)，符號 表示結合在紙張的正面(即β-構型)，符號 表示其為α-，β-構型或其混合物，及符號 表示其為α-構型與β-構型的混合物。
本發明的化合物可以通過已知的方法轉化成無毒得鹽。
優選無毒的鹽是藥學上可接受的並且是水溶性的。
無毒的鹽是指例如鹼金屬(如鉀，鈉，鋰等)的鹽，鹼土金屬(如鈣，鎂等)的鹽，銨鹽(如四甲基銨，四丁基銨等)，有機胺(如三乙胺，甲胺，二甲胺，環戊胺，苄胺，苯乙胺，哌啶，一乙醇胺，二乙醇胺，三(羥甲基)甲胺，賴氨酸，精氨酸，N-甲基-D-葡萄糖胺等)的鹽，酸加成鹽(如無機酸鹽(如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽等)，有機酸鹽(如乙酸鹽，三氟乙酸鹽，如酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，羥乙磺酸鹽，葡糖醛酸鹽，葡糖酸鹽等)，等。
而且，本發明還包括式(I)所示的本發明的化合物，及其上述的鹼(鹼土)金屬，銨，有機胺鹽和酸加成鹽的溶劑化物。
優選溶劑化物是無毒的和水溶性的。適宜的溶劑化物是指例如水溶劑化物，醇溶劑(如乙醇等)化物等。
在本發明中，X優選為化學鍵或C1-4亞烷基，更優選C1-4亞烷基。C1-4亞烷基優選為亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-(CH2)2-)或三亞甲基(-(CH2)3-)，更優選亞甲基(-CH2-)。
在本發明中，Y優選為-O-基或-S-基，更優選為-O-基。
在本發明中，Z優選為亞甲基(-CH2)-或亞乙基(-(CH2)2-)，更優選亞乙基(-(CH2)2-)。
在本發明中，R1優選為COOR5基團，CH2OH基團，1H-四唑-5-基，更優選COOR5基團。
在本發明中，R2和R3優選為氫原子，C1-8烷基或C1-8烷氧基，更優選氫原子。
在本發明中，R4優選為C1-8烷基，更優選為甲基。
在本發明中，D優選為D1或D2，更優選為D1。
在本發明中，A優選為-O-基或-S-基，更優選為-O-基。
在本發明中，環1優選為任選部分或完全飽和的C3-7單碳環芳基，更優選為C3-7單碳環芳基，最優選苯。
在本發明中，環2優選為任選部分或完全飽和的3-10員單雜環或雙雜環芳基，其包含1～2個選自氧、氮或硫的雜原子，更優選任選部分或完全飽和的3-7員單雜環芳基，其包含1～2個選自氧、氮或硫的雜原子，最優選吡啶，四氫吡啶，哌啶，哌嗪，硫代嗎啉，嗎啉，吡唑，吡嗪，1，3-二氧雜茚滿。
在式(I)所示的化合物中，優選如下面式(I-A)所示的化合物 (其中所有符號的意義同上)，下面式(I-B)所示的化合物 (其中所有符號的意義同上)，下面式(I-C)所示的化合物 (其中所有符號的意義同上)。
本發明的具體化合物包括表1至13所示的化合物，實施例中所述的化合物，以及它們的無毒鹽。
在各表中，Me代表甲基，Et代表乙基，Pr代表丙基，i-Pr代表異丙基，t-Bu代表叔丁基，其它符號的意義同上。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13


(1)在式(I)所示的本發明的化合物中，其中R1代表COOR5，且R5代表C1-8烷基的化合物，即下面式(IA)所示的化合物 (其中R5-1代表C1-8烷基，其它符號的意義同上)可以根據下列方法製備。
式(IA)所示的化合物可以通過使下面式(II)所示的化合物 (其中R9代表離去基團(如滷原子，甲磺醯氧基或甲苯磺醯氧基等)，D4具有與D相同含義，條件是D4所示基團中包含的氨基在必要時進行保護。其它符號的意義同上)與下面式(III)所示化合物反應而製備 (其中R10代表OH或SH基團，其它符號的意義同上)，需要時，緊接著進行保護基的去保護反應。
該反應是已知的。例如，其在0～80℃於有機溶劑(例如，四氫呋喃(THF)，二乙醚，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，戊烷，己烷，苯，甲苯，二甲基甲醯胺(DMF)，二甲亞碸(DMSO)，六甲基磷醯胺(HMPA)等)中，在鹼(例如，氫化鈉，碳酸鉀，三乙胺，吡啶，碘化鈉，碳酸銫等)存在下進行。
保護基的去保護反應可以通過下列方法進行。
這些氨基保護基的去保護反應是眾所周知的，其實例包括(1)酸性條件下的去保護反應，
(2)通過氫解作用的去保護反應等。
這些方法具體描述如下。
(1)酸性條件下的去保護反應是如此進行的，例如在有機溶劑(例如，二氯甲烷，氯仿，二氧己環，乙酸乙酯，茴香醚，甲醇，乙醇，異丙醇等)中或者沒有有機溶劑或於其水溶液中，利用有機酸(例如，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，無機酸(例如，鹽酸，硫酸等)或其混合物(例如，氫溴酸/乙酸等)在0～100℃下進行。
(2)通過氫解作用的去保護反應可以如此進行，例如在溶劑(例如，醚類(例如，四氫呋喃，二氧己環，二甲氧基乙烷，二乙醚等)，醇類(例如，甲醇，乙醇)，苯類(例如，苯，甲苯等)，酮類(例如，丙酮，甲基乙基酮等)，腈類(例如，乙腈等)，醯胺類(例如，二甲基甲醯胺等)，水，乙酸乙酯，乙酸或者其中兩種或多種的混合溶劑等)中，在催化劑(例如，鈀-碳，鈀黑，氫氧化鈀，氧化鉑，Raney鎳等)存在下，於常壓或增壓的氫氣氛中，在甲酸銨存在下於0～200℃進行。
氨基保護基的實例包括苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，三氟乙醯基，及9-芴基甲氧基羰基。
氨基保護基不僅限於上面所述的，也可以使用其它基團，只要它們能夠容易地和選擇性地離去。例如，可以使用T.W.Greene在Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd edition，Wiley，New York，1999中所述的那些。
儘管本領域的技術人員可以容易理解，但是本發明的目標化合物仍然可以通過適當地採用這些去保護反應而容易地製備。
此外，在式(IA)所示的化合物中，其中Y代表-O-基團的化合物，即下面式(IA-1)所示的化合物 (其中所有符號的意義同上)可以通過使下面式(IV)所示的化合物
(其中所有符號的意義同上)與下面式(III-1)所示的化合物反應而製備 (其中所有符號的意義同上)，必要時，緊接著進行保護基的去保護反應。
該反應是眾所周知的。例如，其可通過使相應的醇化合物在有機溶劑(例如，二氯甲烷，二乙醚，四氫呋喃，乙腈，苯，甲苯等)中，在偶氮化合物(例如，偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二酸酸二異丙酯，1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶，1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲醯胺)等)和膦化合物(例如，三苯基膦，三丁基膦，三甲基膦等)存在下反應來進行。
保護基的去保護反應可以通過上述方法來進行。
(2)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表COOH的化合物，即下面式(IB)所示的化合物 (其中所有符號的意義同上)可以通過下列方法來製備。
式(IB)所示的化合物可以通過使上述式(A)所示化合物進行水解反應而製備。
所述水解反應是公知的。其可如此進行，例如，(1)在與水混溶的有機溶劑(例如，THF，二氧己環，乙醇，甲醇等)或該溶劑混合物中，利用鹼(例如，氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰，碳酸鉀，碳酸鈉等)的水溶液來進行，或者
(2)在烷醇(例如，甲醇，乙醇等)中，利用上述的鹼在無水條件下進行。通過這些反應可以在0～100℃下進行。
此外，在式(IB)所示的化合物中，其中R2代表氫原子，且R3為C1-8烷氧基的化合物，即下面式(IB-1)所示的化合物 (其中R3-1代表C1-8烷氧基，其它符號的意義同上)可以通過使下面式(V)所示的化合物 (其中所有符號的意義同上)進行水解反應來製備，必要時，緊接著進行保護基的去保護反應。
所述水解反應是公知的。其可如此進行，例如，在與水混溶的有機溶劑(例如，(含水)甲醇，二氧己環，四氫呋喃等)或其溶劑混合物中，於室溫至回流溫度下在鹼(例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰等)的水溶液存在下進行。
保護基的去保護反應可以通過上述方法來進行。
(3)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表CH2OH基團的化合物，即下面式(IC)所示的化合物
(其中所有符號的意義同上)可以通過下列方法來製備。
式(IC)所示的化合物可以通過還原下面式(VI)所示化合物而製備。
(其中所有符號的意義同上)，必要時，緊接著進行保護基的去保護反應。
該還原反應是已知的。例如，其可以在有機溶劑(例如，二乙醚，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷等)中，利用還原劑(例如，氫化鋁鋰，氫化二異丁基鋁，硼氫化鋰等)在-78～80℃下進行。
保護基的去保護反應可以通過上述方法來進行。
(4)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表CHO基團的化合物，即下面式(ID)所示的化合物 (其中所有符號的意義同上)可以通過下列方法來製備。
式(ID)所示的化合物可以通過氧化下面式(VII)所示的化合物來製備。
(其中所有符號的意義同上)，必要時，緊接著進行保護基的去保護反應。
該氧化反應是已知的。例如，它包括下列方法(1)Swern氧化，
(2)採用Dess-Martin試劑，(3)採用TEMPO試劑。
這些方法解釋如下。
(1)Swern氧化可以如此進行，例如，使草醯氯與二甲亞碸在有機溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷等)中於-78℃進行反應，並使所得中間產物與醇化合物反應，然後使所得化合物與叔胺(例如，三乙胺等)在-78～20℃反應。
(2)採用Dess-Martin試劑的方法可如此進行，例如，在惰性有機溶劑(例如氯仿，二氯甲烷等)中，利用Dess-Martin試劑(1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮)在0～40℃進行。
(3)採用TEMPO試劑的方法可以如此進行，例如，在惰性有機溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷等)中，在TEMPO試劑(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基)存在下，於20～60℃下進行。
為了避免水，(1)，(2)和(3)中所述的反應可以在惰性氣氛(如氬氣，氮氣等)下進行，以便獲得優選的結果。
作為氧化方法，還優選能夠容易和選擇性地將醇氧化成酮的其它方法，例如，Jone氧化法，採用氯鉻酸吡啶鎓(PCC)的方法，採用三氧化硫吡啶絡合物的方法，或者Comprehensive Organic Transformations[Richard C.Larock，VCH Publishers，Inc.，(1989)page 604-614]中所述的方法。
保護基的去保護反應可以通過上述方法來進行。
(5)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表CONHOH基團的化合物，即下面式(IE)所示的化合物 (其中所有符號的意義同上)可以通過下列方法來製備。
式(IE)所示的化合物可以通過使下面式(VIII)所示的化合物
(其中R11代表苯基取代的C1-8烷基或者C1-8烷氧基，其它符號的意義同上)進行R11基團的去保護反應來製備，必要時，緊接著進行保護基的去保護反應。
R11基團的去保護反應(在酸性條件下或者通過氫解作用)是已知的。其可以通過下列方法來進行。
酸性條件下的去保護反應是已知的。例如，其可以在有機溶劑(例如，二氯甲烷，氯仿，二氧己環，乙酸乙酯，茴香醚等)中，利用有機酸(例如，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，碘代三甲基矽烷等)，無機酸(例如，鹽酸，硫酸等)或其混合物(例如，氫溴酸/乙酸等)在0～100℃下進行。
通過氫解作用的去保護反應是已知的。例如，其可以在溶劑(例如，醚類(如，四氫呋喃，二氧己環，二甲氧基乙烷，二乙醚等)，醇類(例如，甲醇，乙醇)，苯類(例如，苯，甲苯等)，酮類(例如，丙酮，甲基乙基酮等)，腈類(例如，乙腈等)，醯胺類(例如，二甲基甲醯胺等)，水，乙酸乙酯，乙酸或其中的兩種或多種的混合溶劑等)中，在加氫催化劑(例如，鈀-碳，鈀黑，鈀，氫氧化鈀，氧化鉑，鎳，Raney鎳等)存在下，在存在或不存在無機酸(例如，鹽酸，硫酸，次氯酸，硼酸，四氟硼酸等)或有機酸(例如，乙酸，對甲苯磺酸，草酸，三氟乙酸，甲酸等)的情況下，於0～200℃下進行。如果使用酸，可以使用所述酸的鹽。
D4基團中的保護基的去保護反應可以通過上述方法來進行。
(6)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表1H-四唑-5-基的化合物，即下面式(IF)所示的化合物
(其中所有符號的意義同上)可以通過下列方法來製備。
式(IF)所示的化合物可以通過使下面式(IX)所示的化合物 (其中所有符號的意義同上)與疊氮試劑反應而製備，必要時，緊接著進行保護基的去保護反應。
該反應是眾所周知的。例如，其可以在50℃至回流溫度下於有機溶劑(例如，甲苯，苯等)中利用疊氮試劑(例如，疊氮基三甲基錫，三甲基甲矽烷基疊氮化物，疊氮化鈉等)來進行。
保護基的去保護反應可以通過上述方法來進行。
(7)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表3，5-二氧代異噁唑啉-4-基的化合物，即下面式(IG)所示的化合物 (其中所有符號的意義同上)可以通過下列方法來製備。
式(IG)所示的化合物可以通過使下面式(X)所示的化合物
(其中R12代表C1-8烷基，其它符號的意義同上)與羥胺反應而製備，必要時，緊接著進行保護基的去保護反應。
該反應是眾所周知的。例如，其可以在0～50℃下於有機溶劑(例如，甲醇，乙醇等)中在鹼(例如，甲醇鈉，乙醇鈉等)存在下通過與羥胺反應來進行。
保護基的去保護反應可以通過上述方法來進行。
(8)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表CONH2基團的化合物，即下面式(IH)所示的化合物 (其中所有符號的意義同上)可以通過下列方法來製備。
式(IH)所示的化合物可以通過下面式(XI)所示化合物 (其中所有符號的意義同上)與氨進行醯胺化來製備，必要時，緊接著進行保護基的去保護反應。
醯胺化是已知的。其包括下列方法(1)經由醯滷的方法，(2)經由混合酸酐的方法，(3)採用縮合劑的方法等。
這些方法解釋如下。
(1)經由醯滷的方法可如此進行，例如，通過使羧酸與醯滷(例如，草醯氯，亞硫醯氯等)在有機溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氫呋喃等)中或者沒有溶劑的情況下於-20℃至回流溫度下反應而進行。然後可以使所得醯滷衍生物與胺在惰性溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氫呋喃等)中，在叔胺(例如，吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)存在下，於0～40℃下反應。
作為選擇，其可以利用鹼性水溶液(例如，碳酸氫鈉，氫氧化鈉等)通過與醯滷在0～40℃下於有機溶劑(例如，二氧己環，四氫呋喃等)中反應來進行。
(2)經由混合酸酐的方法可以如此進行，例如，使羧酸與醯滷(例如，新戊醯氯，甲苯磺醯氯，甲磺醯氯等)或酸衍生物(例如，氯甲酸乙酯，氯甲酸異丁酯等)在有機溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氫呋喃等)中或沒有溶劑的情況下，在叔胺(例如，吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)存在下，於0～40℃進行反應。然後，可以使所得混合酸酐衍生物與胺在有機溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氫呋喃等)中，於0～40℃下進行反應。
(3)採用縮合劑的方法可以如此進行，例如，利用縮合劑(例如，1，3-而環己基碳二亞胺(DCC)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺(EDC)，1，1′-碳二咪唑(CDI)，碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓，甲苯磺酸甲酯3-甲基-2-氟吡啶鎓，甲磺醯氧基苯並三唑，1-丙烷磷酸環酸酐(PPA)等)，使羧酸與胺在有機溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷，二甲基甲醯胺，二乙醚，四氫呋喃等)或者其混合溶劑中，或者在沒有溶劑的情況下，在叔胺(例如，吡啶，三乙胺，二異丙基乙基胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)存在或不存在下，在1-羥基苯並噻唑(HOBt)存在或不存下，於0～40℃下進行反應。
為了避免水，在(1)，(2)和(3)中所述的反應可以在惰性氣氛(例如氬氣，氮氣)下進行，以獲得優選的結果。
保護基的去保護反應可以通過上述方法來進行。
式(II)和(IV)所示的化合物是已知的化合物，或者是通過已知方法或實施例中所述的方法容易製備的化合物。
例如，在式(IV)的化合物中，2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇可以通過J.Med.Chem.，35，1853-1864(1992)中所述的方法製備。
例如，在式(IV)的化合物中，2-(5-甲基-2-(嗎啉-4-基)噁唑-4-基)乙醇可以通過J.Med.Chem.，41，5037-5054(1998)中所述的方法製備。
式(II)，(III)，(III-1)，(IV)，(V)，(VIII)，(IX)及(X)所示的化合物是已知的化合物，或者是通過已知方法或實施例中所述的方法容易製備的化合物。
例如，式(II)，(III)，(III-1)，(IV)，(V)，(VIII)，(IX)及(X)所示的化合物可以通過下列反應方案1～10中所示的方法來製備。
在這些反應方案中，R13代表羥基的保護基(例如，甲氧基乙基，2-四氫吡喃基，叔丁基二甲基甲矽烷基，乙醯基，苄基，4-甲氧基苄基，新戊醯基等)，R14代表滷原子，X1代表C1-5亞烷基，X2代表C1-4亞烷基，Me代表甲基，i-Pr代表異丙基，(CH2O)n代表多聚甲醛，n-BuLi代表正丁基鋰，Ph代表苯基，R2-1代表C1-8烷基，R3-2代表C1-8烷基，LDA代表二異丙基氨基化鋰，R2-2代表苯基取代的C1-8烷氧基，p-TsOH代表對甲苯磺酸，TMSCN代表三甲基甲矽烷基氰化物，Et代表乙基，Z1代表化學鍵或C1-3亞烷基，Z2代表C1-2亞烷基，R4-1代表C1-8亞烷基，Z3代表C2-3亞烷基，其它符號的意義同上。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案7
方案8 方案9
方案10
在反應方案中，用作原料的由式(XII)，(XIV)，(XVII)，(XIX)，(XX)，(XXVIII)，(XXXV)，(XXXVII)，(XXXVIII)，(XXXIX)，(XXXX)，(XXXXIII)，(XXXXIV)，(XXXXVI)，(XXXXVII)，(XXXXIX)，(XXXXX)，(XXXXXII)，(XXXXXIX)，(XXXXXXI)，(XXXXXXII)及(XXXXXXIV)所示的化合物是已知的化合物或者是可以通過已知方法容易製備的化合物。
在其中所述的各反應中，反應產物可以通過一般的純化技術如常壓或減壓蒸鎦，高壓液相色譜，薄層色譜或使用矽膠或矽酸鎂的柱色譜，洗滌和重結晶進行純化。純化可以在每個反應之後進行，也可以在完成若干反應之後進行。
通過下列實驗證實本發明的式(I)化合物具有PPAR調節活性。
PPARα激動劑和PPARγ激動劑活性的測量(1)利用人PPARα或γ製備螢光素酶試驗中的材料整個操作通過基因工程技術中的基本方法及常規方法於酵母單雜交體(One-hybrid)或雙雜交體(Two-hybrid)系統中進行。
作為胸腺嘧啶脫氧核苷激酶(TK)啟動子控制的螢光素酶基因表達載體，將螢光素酶結構基因從PicaGene Basic Vector2(商品名，Toyo Ink Inc.，目錄號309-04821)上切下來，製備TK啟動子(-105/+51)控制的螢光素酶基因表達載體pTK-Luc.，作為得自具有TK啟動子(Chrontech Inc.，目錄號6179-1)的pTKβ的最小基本啟動子活性。在TK啟動子的上遊，插入四次重複的UAS序列，其為Gal4蛋白的相應單元，酵母中的基本轉錄因子，以構建4X UAS-TK-Luc.作為報告基因。下面是所使用的增強子序列(序列No.1)。
序列No.1串聯四次重複Gal4響應單元的增強子序列5′-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)x4 AGCT-3′按下文所述製備表達嵌合受體蛋白的載體，其中在酵母Gal4蛋白質的羧基末端，DNA結合域融合到人PPARα或γ的配體結合域。即，PicaGeneBasic Vector(商品名，Toyo Ink Inc.，目錄號309-04821)用作基本的表達載體，結構基因交換成嵌合受體蛋白的結構基因，同時啟動子和增強子域保持不變。
將編碼融合蛋白的DNA插入PicaGene Basic Vector2(商品名，Toyo InkInc.，目錄號309-04821)中啟動子/增強子的下遊，所述融合蛋白由Gal4 DNA結合域，即連接到框內人PPARα或γ的配體結合域的第1至第147個胺基酸序列組成。這裡DNA排列如下在人PPARα或γ配體結合域的氨基末端，加入起源於SV-40T-抗原的核轉運信號Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly(序列No.2)，使融合蛋白局域化在細胞核內。另一方面，在它們的羧基末端，按該順序加入流行性感冒血球凝集素抗原決定基Tyr Pro Tyr Asp Val ProAsp Tyr Ala(序列No.3)和用於翻譯的終止密碼子，以檢測表達融合蛋白示蹤的抗原決定基序列。
根據R.Mukherjee等人(見J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，51，157(1994))，M.E.Green等人(見Gene Expression.，4，281(1995))，A.Elbrecht等人(見Biochem Biophys.Res.Commun.，224，431(1996))或A.Schmidt等人(見Mol.Endocrinology.，6，1634(1992))在文獻中所述的人類PPAR的比較，用作人類PPARα或γ配體結合域的結構基因部分是編碼下列肽的DNA人PPARα配體結合域Ser167-Tyr468人PPARγ配體結合域Ser176-Tyr478(每個人PPARγ1配體結合域和人PPARγ2配體結合域均為Ser204-Tyr506，其序列是彼此相同的)。
為了測量轉錄的基礎水平，還要製備表達載體，該載體包含缺少PPAR配體結合域的Gal4蛋白的DNA結合域，所述PPAR配體結合域專門編碼Gal4蛋白中第1至第147的胺基酸序列。
(2)採用人PPARα或γ的螢光素酶試驗通過常規技術培養用作宿主細胞的CV-1細胞。即使用補充了10％胎牛血清(GIBCO BRL Inc.，目錄號26140-061)以及50U/ml的青黴素G和50μg/ml的硫酸鏈黴素的Dulbecco改性Eagle培養基(DMEM)在5％二氧化碳氣氛下於37℃培養CV-1細胞。
將2×106個細胞接種在10cm的平皿中，並用不含血清的培養基洗滌一次，然後向其中加入培養基(10ml)。將報告基因(10μg)，Gal4-PPAR表達載體(0.5μg)和50μl的LipofectAMINE(GIBRO BRL Inc.，目錄號18324-012)充分混合併加到培養基中，以將這些DNA引入宿主細胞中。將它們在37℃培養5～6小時，並向其中加入10ml含20％的透析胎牛血清(GIBRO BRLInc.，目錄號26300-061)的培養基，然後在37℃培養過夜。將細胞用胰蛋白酶進行分散，並將它們再次接種在96-孔板中，密度為8000細胞/100ml的DMEM-10％透析血清/孔。培養若干小時之後，當細胞附著在塑料製品上時，向其中加入100μl包含本發明的化合物的DMEM-10％透析血清，本發明的化合物的濃度高達其最終濃度的兩倍。將培養物在37℃放置42小時，並將細胞溶解，以根據廠家使用說明測定螢光素酶活性。
關於PPARα激動劑的活性，本發明的化合物(10μM)的相對活性示於表1中，條件是規定螢光素酶活性為1.0，以carbacyclin(10μM)為陽性對照化合物，其可以顯著地激活螢光素酶基因到PPARα的轉錄(見Eur.J.Biochem.，233，242(1996)；GenesDevelopment.，10，974(1996))。
關於PPARγ激動劑的活性，本發明的化合物(10μM)的相對活性示於表2中，條件是規定螢光素酶活性為1.0，以曲格列酮(10μM)為陽性對照化合物，其可以顯著地激活螢光素酶基因到PPARγ的轉錄(見Cell.，83，863(1995)；Endocrinology.，137，4189(1996)及J.Med.Chem.，39，665(1996))，並已經作為低血糖藥物投放市場。
此外，將每個化合物進行三次試驗，以檢驗其再現性，並確定取決於劑量的活性。
再者，使用WO9911255說明書中實施例3(35)所述的下列化合物作為對比化合物。
WO 9911255中實施例3(35)所述的化合物表14

表15

例如，本發明的化合物的低血糖和低血脂作用可以根據下列方法測量。
降血糖和降血脂作用(1)將雄性8-周齡KKAy/Ta Jcl小鼠(每組五隻小鼠)在單個籠子中分別地預養大約一周，並提供不限量的顆粒食物從來自給水瓶的自來水。馴化小鼠使之轉變到磨好的食物三天。在實驗的第一天(0天)，測定小鼠的體重。利用毛細管從尾骨靜脈採集血樣，以測量血漿葡萄糖濃度。根據血漿葡萄糖濃度，利用分層的隨機方法，將小鼠分成若干組(每組五隻小鼠)。在第二天早上測定小鼠的體重，並從第二天開始的六天內，通過包含0.03％(w/w)，0.01％(w/w)或0.003％(w/w)的本發明化合物的食物混合物給用化合物或者僅給用磨好的食物。在第四和第七天的早上，測定他們的體重和食物攝入量，以計算平均給藥劑量。在第六天的早上，從尾骨靜脈採集血樣，以測量葡萄糖和甘油三酸酯(TG)的水平。在第七天，測定體重之後，在通過乙醚進行麻醉的條件下從腹部腔靜脈採集血樣，以便利用市場上可買到的試劑盒測定血漿胰島素，非酯化的脂肪酸(NEFA)，GOT和GPT的水平。而且，除去肝臟並稱重。自肝臟的左葉製備全部的RNA，並通過Northern印跡方法測定雙功能蛋白(水化酶-脫氫酶，HD)的基因表達水平。事實上，在對照組(僅僅是磨好的食物)與化合物治療組(包含0.03％，0.01％或0.003％的化合物)之間沒有顯著的食物攝入差異。在給用含0.03％化合物的食物的組中，所計算出的劑量大約為40mg/kg/天。
由改善良好餵養的KKAy/Ta小鼠的血漿葡萄糖，血漿胰島素，NEFA或TG水平的作用，暗示了作為預防和/或治療糖尿病，高脂血，動脈硬化症等的藥物的可能性。該作用可能是通過PPARγ體內活化作用介導的。另外，肝臟重量和HD mRNA表達的增加可能取決於PPARα體內活化作用。
降血糖和降血脂作用(2)將雄性8周齡Zucker fa/fa大鼠(StrainCrj-[ZUC]-fa/fa)和用於對比的健壯的Zucker lean大鼠(StrainCrj-[ZUC]-lean)分別在單個的籠子中預養大約2周，並不限量地提供顆粒狀食物和來自自動供水設備的自來水。在治療前的5天內，馴化大鼠使之適應經口填餵法給藥。在這期間，觀察它們的一般狀況，並將健壯的10周齡的大鼠用於實驗。在實驗第一天(0天)的早上測量各大鼠的體重，並利用毛細管從尾骨靜脈採集血樣，以測量血漿葡萄糖，TG，NEFA濃度和HbA1c。根據HbA1c和體重，利用分層的隨機性方法將大鼠分成若干組，每組5隻大鼠。另外，將大鼠任選地互換以防止組與組之間其它參數平均值的偏差。從分組後那天開始，每天早上測量各動物的體重。給藥量是根據給藥當天測量的體重計算的，本發明的化合物的經口填餵法給藥或僅僅是給用載體(0.5％甲纖維素)每天進行一次，共進行13天。健壯的動物(lean大鼠)僅僅給用載體。
在第1，4，7，10和13天的早上測量食物消耗，以計算平均食物攝入量。在第7天，利用毛細管從尾骨靜脈採集血樣，以測量血漿葡萄糖，TG，NEFA濃度和HbA1c。並在第14天，進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，以評定改善葡萄糖不耐性的作用。大鼠在進行OGTT的前一天(13天)禁食。在第二天(14天)採集血樣之後，以每次經口給藥2g/5ml/kg的量加載40％的葡萄糖溶液。在加載60分鐘和120分鐘之後，利用毛細管從尾骨的靜脈採集血樣，以測定血漿葡萄糖水平。
在OGTT之後，將動物餵食，並在第15天給藥本發明的化合物。在第16天的早上測定體重之後，在通過乙醚進行麻醉的條件下從腹部腔靜脈採集血樣，以測定血漿葡萄糖，血漿胰島素，TG，NEFA，GOT和GPT的水平。而且，除去肝臟並稱重。
從改善良好飼養的Zucker fa/fa大鼠的血漿葡萄糖，血漿胰島素，TG，NEFA水平或HbA1c的作用，暗示了作為預防和/或治療糖尿病，高脂血，動脈硬化症等的藥物的可能性。此外，在OGTT期間降低空腹血糖的作用和改善葡萄糖不耐性的作用，暗示作為預防和/或治療糖尿病的藥物的可能性。這些作用可能是通過PPARγ體內活化作用介導的。另外，其暗示肝臟重量的增加取決於PPARα體內活化作用。
降血糖和降血脂作用(3)將需要嚴格醫學檢查的3至4歲的猴子(平均體重3kg)進行醫學檢查，並分別在單獨猴籠中進行一個月以上的每天提供一次大約100g顆粒食物和不限量的來自自動給水設備的自來水的馴化。其後，動物適應在1小時內進食。另外，將動物預養14天。在治療之前的14天和7天，稱量體重，然後由後肢隱靜脈採集血樣，以測量血液學的(紅血球，血球密度，血色素，血小板和白血球)及生物化學的(GOT，GPT，鹼性磷酸酶，總蛋白，血液尿素氮，肌酸酐，肌酸酐激酶，總膽紅素，葡萄糖，總膽固醇，HDL，LDL和TG)參數。另外，在馴化和預養期間，觀察動物的一般狀況，並將健壯的動物用於實驗。此外，每天測定食物消耗。
根據馴化期最後一天測量的體重，利用分層的隨機性方法將動物分成若干組(每組三隻動物)。在第1，3，7，10和14天的早上測量體重。根據最新的體重計算給藥量，並進行為期14天的每天一次的經口填餵法給藥，以給用本發明的化合物(3-100mg/kg/天)或者單獨的載體(稀溶液)。在治療之後的第1，7和14天，採集血樣以在給藥本發明的化合物之前測量上述的血液學和生化參數。可以確定血糖不隨本發明的化合物而改變。開始治療三周前及14天之後，在經口填餵法之後的第1，2和4小時，以及提供食物之後的第1，2和3小時，從後肢隱靜脈或前肢靜脈採集血樣，以測量血漿葡萄糖和TG。
從改善禁食猴子血漿TG水平的作用，暗示了作為預防和/或治療高脂血和動脈硬化症等的藥物的可能性。這些作用可能是通過PPAR體內活化作用介導的。還觀察到其抑制膳食後TG增加的作用。另外，從其它生化參數可以估計化合物是否具有毒性危險。

本發明的式(I)所示的化合物的毒性非常低，所以認為其用作藥物是很安全的。
工業實用性[藥物應用]由於本發明的式(I)所示的化合物及其無毒的鹽具有PPAR調節活性，所以預期其可用作降血糖藥物，降血脂藥物，預防和/或治療與代謝疾病如糖尿病、肥胖、綜合症X、高膽固醇血症和高脂蛋白血症等，高脂血，動脈硬化症，高血壓，循環疾病，過食，冠心病等有關的藥物，HDL膽固醇-提升劑，LDL膽固醇和/或VLDL膽固醇-降低劑，以及減少糖尿病或綜合症X危險因素的藥物。
此外，由於本發明的式(I)所示的化合物及其無毒的鹽具有PPARα激動劑和/或PPARγ激動劑作用，所以預期其可用作降血糖藥物，降血脂藥物，預防和/或治療與代謝疾病有關的藥物如糖尿病、肥胖、綜合症X、高膽固醇血症和高脂蛋白血症等，高脂血，動脈硬化症，高血壓，循環疾病和過食等，其具有HDL膽固醇-提升作用，LDL膽固醇和/或VLDL膽固醇-降低作用，抑制動脈硬化症的發展的作用並用於其治療，以及抑制肥胖的作用。預期它們還可作為降血糖藥物用於治療和/或預防糖尿病，用於改善高血壓，用於減少綜合症X的危險因素，並且用作防止冠心病發生的藥物。
對於上述用途，本發明的式(I)的化合物及其無毒的鹽可以全身地或局部地正常給藥，通常採用口服或腸胃外給藥。
本發明的式(I)所示的化合物及其無毒的鹽用於上述目的時，一般是全身地或局部地給藥，並且是經口或非經胃腸給藥。
劑量取決於年齡，體重，症狀，治療效果，給藥途徑，治療的持續時間等。一般地，每成年人每天一次至若干次經口給藥1～1000mg，或者每成年人每天一次至若干次胃腸外給藥1～100mg，或者每天連續靜脈給藥1至24小時。
由於劑量變化取決於上述的各種條件，也存在所使用的劑量低於或大於上述範圍的情形。
本發明的式(I)所示的化合物可以經口給藥的固體組合物，液體組合物及其它組合物形式給藥，也可以胃腸外給藥的注射劑，擦劑，栓劑等形式給藥。
經口給藥的固體組合物包括片劑，丸劑，膠囊，可分散性粉劑，粒劑等。
膠囊包括硬膠囊和軟膠囊。
在這種固體組合物中，一種或多種活性物質與至少一種惰性稀釋劑如乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，羥基丙基纖維素，微晶纖維素，澱粉，聚乙烯基吡咯烷酮或矽酸鎂鋁酸鎂混合。根據常用方法，該組合物還可以包含除了惰性稀釋劑之外的其它添加劑，例如潤滑劑如硬脂酸鎂，崩解劑如纖維素鈣羥乙酸鹽，穩定劑如乳糖，及用於溶解的輔劑如穀氨酸和天冬氨酸。如果必要，片劑或丸劑可以包覆胃或腸包覆劑層如糖，凝膠，羥基丙基纖維素和羥基丙基纖維素鄰苯二甲酸酯，或者包覆兩種或多種薄膜。此外，還包括可吸收材料的膠囊如凝膠的膠囊。
經口給藥的液體組合物包括藥學上可接受的濁乳液，溶液，糖漿，酏劑等。在這種液體組合物中，一種或多種活性物質包含於常用的惰性稀釋劑(例如，純淨水，乙醇)中。此外，這種組合物還可以包含輔助材料如潤溼劑或懸浮劑，甜味劑，增香劑和防腐劑。
經口給藥的其它組合物包括噴霧劑，其包含一種或多種活性物質，並且是根據已知的方法製備的。這種組合物除惰性稀釋劑之外還可以包含穩定劑如硫酸氫鈉，賦予等滲性的緩衝劑，等滲溶液如氯化鈉，檸檬酸鈉或檸檬酸。製備噴霧劑的方法參見US 2868691和3095355。
在本發明中，用於腸胃外給藥的注射劑包括無菌的含水或非水溶液，懸浮液和濁乳液。水溶液和懸浮液包括注射用的蒸餾水和生理鹽水。非水溶液和懸浮液包括丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄欖油，醇類如乙醇，POLYSORBATE 80(註冊商標)等。無菌的含水和非水溶液，懸浮液和濁乳液可以混合物的形式使用。這種組合物可以進一步包含防腐劑，潤溼劑，乳化劑，分散劑，穩定劑(例如乳糖)，輔劑如增溶輔劑(例如穀氨酸，天冬氨酸)。它們可以通過細菌保留過濾器過濾進行滅菌，同時結合殺菌劑或輻射。例如，它們還可以製成無菌固體組合物的形式，其可以在使用凍幹製品之前溶解在無菌水或其它無菌稀釋劑中用於注射。
用於腸胃外給藥的其它組合物包括外用的液體，經皮擦劑，藥膏，用於直腸內給藥的栓劑，用於陰道內給藥的陰道栓劑等，其包含一種或多種活性物質，並可以根據已知的方法製備。
實施本發明的最佳方式下面根據參考例和實施例詳細解釋本發明，但是，本發明並不受其限制。
括號中的溶劑表示展開或洗脫溶劑，且色譜分離或TLC中所用溶劑的比例為體積比。NMR的括號中的溶劑表示測量用溶劑。
參考例13-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 向吡啶鹽酸鹽(200g)中加入3-(5-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸(25.1g；已知的化合物(見J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.，1739-1742(1987))，然後在180℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用水稀釋。水層用濃鹽酸酸化。水層用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取。合併的水層用濃鹽酸酸化，然後用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，從而得到標題化合物(11.8g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝6∶1)；NMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，6.98(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，6.71(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，5.82(t，J＝4.4Hz，1H)，2.68-2.50(m，4H)，2.36(m，2H)，2.12(m，2H)。
參考例23-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯
將無水甲醇(40ml)冷卻至-10℃，並在氬氣氛下向其中滴加亞硫醯氯(5.92ml)，然後在-10℃攪拌20分鐘。向該溶液中，加入在參考例1中製備的化合物(11.8g)，然後在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，然後用甲苯共沸(兩次)。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(氯仿至氯仿∶甲醇＝50∶1)，從而得到標題化合物(10.6g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.72(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.06(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，5.88(t，J＝4.4Hz，1H)，4.93(s，1H)，3.68(s，3H)，2.82-2.62(m，4H)，2.58-2.49(m，2H)，2.26(m，2H)。
參考例35-新戊醯氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮 向吡啶(180ml)的5-羥基-1-四氫萘酮(30.0g)溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶(1.13g)，並在冰冷卻下向其中加入新戊醯氯(25.0ml)，然後在室溫下攪拌過夜。反應混合物用冰冷卻，並向其中加入濃鹽酸，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶1)從而得到標題化合物(45.4g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.42(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.95(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，2.79(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65(dd，J＝7.6，6.0Hz，2H)，2.19-2.05(m，2H)，1.40(s，9H)。
參考例42-(1-羥基-5-新戊醯氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)乙酸乙酯
向鋅(16.9g)的無水苯(60ml)懸浮液中，加入碘(催化劑量)，然後加熱回流，並向其中滴加在參考例3中製備的化合物(45.4g)和溴乙酸乙酯(25.0ml)的無水苯(120ml)溶液，接著加熱回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物加到冰水中，並向其中加入濃鹽酸，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1～5∶1)從而得到標題化合物(33.5g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)；NMR(CDCl3)δ7.42(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，4.10-3.90(br，1H)，2.80(d，J＝14.0Hz，1H)，2.76(d，J＝14.0Hz，1H)，2.68-2.40(m，2H)，2.12-1.44(m，4H)，1.35(s，9H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)。
參考例52-(5-新戊醯氧基-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 向在參考例4中製備的化合物(33.5g)的甲苯(80ml)溶液中，加入對甲苯磺酸一水合物(1.52g)，接著加熱回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，依次用水，飽和的碳酸氫鈉水溶液，水和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)從而得到標題化合物(13.2g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.56(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.01(t，J＝4.5Hz，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.44-3.40(m，2H)，2.63(t，J＝8.0Hz，2H)，2.36-2.23(m，2H)，1.38(s，9H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。
參考例62-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯
在冰冷卻下，向在參考例5中製備的化合物(13.2g)的乙醇(50ml)溶液中，滴加乙醇鈉(20ml，2.6M)的乙醇溶液，然後在室溫下攪拌3小時。將反應混合物加到2N鹽酸與冰的混合物中，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)。將所得油狀物用己烷與乙酸乙酯的混合溶劑進行結晶。此外，再將所得的結晶用己烷與乙酸乙酯的混合溶劑進行重結晶，從而得到標題化合物(7.73g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，5.25(brs，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.44-3.41(m，2H)，2.74(t，J＝8.0Hz，2H)，2.36-2.23(m，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。
參考例75-(5-甲氧基-3，4-二氫化萘-1(2H)亞基)戊酸 向(4-羧基丁基)三苯基鏻溴化物(25.0g)的無水四氫呋喃(200ml)溶液中，加入叔丁醇鉀(12.7g)，然後在30℃攪拌1小時。向反應混合物中，加入5-甲氧基-1-四氫萘酮(5.0g)的四氫呋喃(20ml)溶液，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物加到飽和的氯化銨水溶液與冰的混合物中，然後用乙酸乙酯萃取。濃縮萃取液進而得到粗的標題化合物，其具有如下的物理數據。所得化合物無需純化即可用於後續反應。
TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例85-(5-甲氧基-3，4-二氫化萘-1(2H)亞基)戊酸甲酯
向在參考例7中製備的化合物的無水二甲基甲醯胺(40ml)溶液中，加入碘甲烷(5.3ml)和碳酸鉀(17.6g)，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物加到冰水中，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)從而得到標題化合物(6.80g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.72(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.18(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.70(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，5.96(brt，J＝7.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.66(s，3H)，2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.48-2.18(m，6H)，1.89-1.71(m，4H)。
參考例95-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸 將在參考例8中製備的化合物(6.83g)與吡啶鹽酸(39g)的混合物在180℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並向其中加水，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用2N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮，由此得到粗的標題化合物，其具有如下的物理數據。所得化合物無需純化即可用於後續反應。
TLCRf0.12(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例105-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 在-30℃下，將亞硫醯氯(1.9ml)加到甲醇(25ml)中，然後在-20℃攪拌15分鐘。向反應溶液中，加入在參考例9中製備的化合物的甲醇(10ml)溶液，然後在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮。剩餘物用乙酸乙酯稀釋。將溶液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)從而得到標題化合物(4.91g)，其物理數據如下。
TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.86(brd，J＝7.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，5.85(t，J＝4.4Hz，1H)，4.96(brs，1H)，3.66(s，3H)，2.70(t，J＝8.0Hz，2H)，2.49-2.17(m，6H)，1.89-1.45(m，4H)。
參考例11N′-((1E)-5-羥基-3，4-二氫化萘-1(2H)亞基)-2，4，6-三異丙基苯磺醯肼 室溫下，向2，4，6-三異丙基苯磺醯肼(36.8g)和5-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(20.0g)的甲醇(250ml)溶液中加入濃鹽酸(4.3ml)，然後在40℃攪拌2小時。在冰冷卻下，將反應混合物攪拌1小時。分離出沉澱的結晶。將分離物用冷的甲醇洗滌，並減壓乾燥，從而得到標題化合物(49.2g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ7.57(br，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.99(t，J＝8.1Hz，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，4.37-4.24(m，2H)，2.88(m，1H)，2.69(t，J＝6.0Hz，2H)，2.43(t，J＝6.6Hz，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，12H)，1.23(d，J＝6.9Hz，6H)。
參考例125-羥基-3，4-二氫化萘-1-基甲醇
在-78℃下，向在參考例11中製備的化合物(49.2g)的無水四氫呋喃(510ml)溶液中，加入正丁基鋰(221ml，1.56M於己烷中)，然後在-78℃攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至0℃，然後在0℃攪拌30分鐘。在冰冷卻下，向反應混合物中加入多聚甲醛(11.7g)，然後升溫至室溫，並將反應混合物攪拌1小時。在冰冷卻下，向反應混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，進行液相分離。水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)從而得到標題化合物(15.7g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ9.17(brs，1H)，6.94(t，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，6.01(t，J＝4.8Hz，1H)，4.50(brs，1H)，4.25(d，J＝1.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)，2.22-2.09(m，2H)。
參考例135-甲氧基甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基甲醇 在冰冷卻下，向在參考例12中製備的化合物(15.7g)的無水四氫呋喃(135ml)溶液中，加入氫化鈉(3.75g，63.1％)，然後在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下向反應混合物中，滴加氯甲基甲基醚(7.41ml)，然後在室溫下攪拌13小時。向反應混合物中，加入冰水和飽和的氯化銨水溶液，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)從而得到標題化合物(15.1g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，6.14(t，J＝4.5Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.51(brs，2H)，3.49(s，3H)，2.82(t，j＝8.1Hz，2H)，2.30(td，j＝8.1，4.5Hz，2H)，1.46(brs，1H)。
參考例14
1-溴甲基-5-甲氧基甲氧基-3，4-二氫化萘 在冰冷卻下，向在參考例13中製備的化合物(7.53g)和三苯基膦(9.59g)的二氯甲烷(110ml)溶液中，加入四溴甲烷(12.1g)，然後在冰冷卻下攪拌40分鐘。將反應混合物濃縮。向剩餘物中加入二乙醚與己烷(5∶1)的混合溶劑以排除三苯基膦氧化物。所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)從而得到標題化合物(6.32g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.76(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.30(t，J＝4.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.36(s，2H)，3.49(s，3H)，2.83(t，J＝8.7Hz，2H)，2.31(td，J＝8.7，4.8Hz，2H)。
參考例152，2-二甲基-3-(5-甲氧基甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 在冰冷卻下，向2-甲基丙酸甲酯(5.11ml)的無水四氫呋喃(30ml)溶液中滴加二異丙基氨基化鋰(22.3ml)，然後在30℃攪拌30分鐘。在冰冷卻下，向反應混合物中，滴加在參考例14中製備的化合物(6.32g)的無水四氫呋喃(20ml)溶液，然後在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中，加入飽和的氯化銨水溶液，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1～6∶1)從而得到標題化合物(7.02g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.55(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，5.85(t，J＝4.5Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.47(s，3H)，2.74(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72(s，2H)，2.17(td，J＝7.8，4.5Hz，2H)，1.15(s，6H)。
參考例16
2，2-二甲基-3-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 向在參考例15中製備的化合物(6.78g)的甲醇(110ml)溶液中，加入4N氯化氫-二氧己環溶液(8.4ml)，然後在室溫下攪拌15小時。將反應混合物濃縮。剩餘物用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，從而得到標題化合物(5.78g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.03(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，5.85(t，J＝4.5Hz，1H)，4.71(s，1H)，3.46(s，3H)，2.71(d，J＝1.2Hz，2H)，2.67(t，J＝8.1Hz，2H)，2.20(td，J＝8.1，4.5Hz，2H)，1.56(s，6H)。
參考例171-環丙亞基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘 在冰冷卻下，向(3-溴丙基)三苯基鏻溴化物(19.8g)的無水四氫呋喃(200ml)溶液中加入叔丁醇鉀(9.58g)，然後在室溫下攪拌1.5小時。向反應混合物中，加入5-甲氧基-1-四氫萘酮(5.0g)，然後在室溫下攪拌5小時。將反應混合物倒入飽和的氯化銨水溶液中。水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)從而得到標題化合物(5.66g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.86(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，2.66-2.56(m，2H)，1.94-1.80(m，2H)，1.51-1.40(m，2H)，1.12-1.02(m，2H)。
參考例181-(3-溴丙基)-5-甲氧基-3，4-二氫化萘 向在參考例17中製備的化合物(5.00g)的乙酸(60ml)溶液中加入47％的氫溴酸水溶液(20ml)，然後在室溫下攪拌2J時。向反應混合物中，加入冰水，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)從而得到標題化合物(7.05g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.69(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.92(t，J＝4.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.44(t，J＝6.6Hz，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，2.13-1.98(m，2H)。
參考例192，2-二甲基-5-(5-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 在冰冷卻下，向2-甲基丙酸甲酯(3.30g)的無水四氫呋喃(15ml)溶液中加入二異丙基氨基化鋰(16.5ml，2.0M)，然後在30℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並向其中加入在參考例18中製備的化合物(3.00g)的無水四氫呋喃(5ml)溶液，然後在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入飽和的氯化銨水溶液中，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶1～20∶1)，進而得到粗的標題化合物(3.68g)，其具有如下的物理數據。所得化合物無需純化即可用於後續反應。
TLCRf0.84(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例202，2-二甲基-5-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸
將在參考例19中製備的化合物(3.68g)與吡啶鹽酸(17g)的混合物在180℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並向其中加水，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮，進而得到粗的標題化合物，其具有如下的物理數據。所得化合物無需純化即可用於後續反應。
TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例212，2-二甲基-5-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 將亞硫醯氯(0.86ml)加到冷的甲醇(11ml)中，然後在-20℃攪拌15分鐘。向反應溶液中，加入在參考例20中製備的化合物的甲醇(5ml)溶液，然後在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮。剩餘物用乙酸乙酯稀釋。所稀釋的溶液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)從而得到標題化合物(2.02g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.66(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，5.84(t，J＝4.8Hz，1H)，5.01(brs，1H)，3.60(s，3H)，2.70(t，J＝8.0Hz，2H)，2.44-2.32(m，2H)，2.30-2.17(m，2H)，1.75-1.34(m，4H)，1.15(s，6H)。
參考例222-苄氧基-3-(5-甲氧基甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸
在-78℃和氬氣氛下，向2-苄氧基乙酸(0.30ml)的四氫呋喃(7ml)溶液中滴加二異丙基氨基化鋰(2.4ml)，然後在0℃攪拌10分鐘。在-78℃下，將上面得到的溶液加到在參考例14中製備的化合物(600mg)的四氫呋喃(3ml)溶液中，然後在室溫下攪拌12小時。將反應混合物倒入飽和的氯化銨水溶液中進行液相分離。水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)從而得到標題化合物(99mg)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考例232-苄氧基-3-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 向在參考例22中製備的化合物(99mg)的甲醇(4ml)溶液中加入4N的氯化氫-二氧己環溶液(0.1ml)，然後在室溫下攪拌15小時。濃縮反應混合物，從而得到粗的標題化合物，其具有如下的物理數據。所得化合物無需純化即可用於後續反應。
TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例243-甲氧基羰基-2-(4-甲基苯甲醯基氨基)丙酸
將天冬氨酸β-甲酯鹽酸鹽(184g)溶解於水(1.3L)，向其中加入碳酸氫鈉(277g)，並向其中滴加四氫呋喃(450ml)和4-甲基苯甲醯氯(146ml)的四氫呋喃(50ml)溶液，然後在室溫下攪拌15小時。將反應混合物用乙酸乙酯洗滌。水層用2N鹽酸中和至pH2～3，並用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮，進而得到粗的標題化合物(255g)，其具有如下的物理數據。所得化合物無需純化即可用於後續反應。
TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，5.08(ddd，J＝7.5，4.5，4.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.18(dd，J＝17.1，4.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝17.1，4.5Hz，1H)，2.40(s，3H)。
參考例253-乙醯基-3-(4-甲基苯甲醯基氨基)丙酸甲酯 向在參考例24中製備的化合物(255g)的吡啶(480ml)溶液中加入乙酸酐(453ml)和4-二甲基氨基吡啶(3.52g)，然後在90℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，並濃縮。將剩餘物倒入冰水中，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水，2N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮，進而得到粗的標題化合物，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.23(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例262-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙酸甲酯
向在參考例25中製備的化合物的乙酸酐(450ml)溶液中，加入濃硫酸(86ml)，然後在90℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後倒入冰中。水層用5N的氫氧化鈉水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用1N的氫氧化鈉水溶液，水和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。將所得的油狀物靜置過夜。所得的固體用己烷洗滌，並通過抽吸濾出，從而得到標題化合物(183g)，其物理數據如下。
TLCRf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.57(s，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)。
參考例272-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙醇 在冰冷卻下，將氫化鋁鋰(18.6g)懸浮在無水四氫呋喃(250ml)中，並向其中滴加在參考例26中製備的化合物(120g)的無水四氫呋喃(250ml)溶液，然後在冰冷卻下攪拌30分鐘。向反應混合物中，滴加飽和的硫酸鈉水溶液進行液相分離。有機層用無水硫酸鎂乾燥，並通過硅藻土過濾。濃縮濾液。將剩餘物靜置過夜。所得結晶用己烷與乙酸乙酯(10∶1)的混合溶劑洗滌，從而得到標題化合物(80.0g)，其具有如下的物理數據。
TLC Rf0.18(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(m，2H)，7.23(m，2H)，3.92(br，2H)，2.71(t，J＝6.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)。
實施例13-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯
向在參考例2中製備的化合物(600mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，加入在參考例27中製備的化合物(617mg)，三苯基膦(1.02g)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(978mg)，然後在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用二乙醚稀釋，並用硅藻土過濾。減壓濃縮濾液。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～7∶1～5∶1～7∶2)，從而得到本發明的化合物(1.00g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.59(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.94-6.74(m，2H)，5.87(dd，J＝4.6，4.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.85-2.63(m，4H)，2.60-2.45(m，2H)，2.39(s，3H)，2.36(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)。
實施例1(1)至實施例1(46)本發明的下列化合物是按與實施例2中相同的方法，採用在參考例2中製備的化合物或代之以相應的苯酚衍生物(參考例6，參考例10，參考例16，參考例21，參考例23和2-(5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯)，及在參考例27中製備的化合物或代之以相應的乙醇衍生物而製備的。
實施例1(1)3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.59(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.02-7.94(m，2H)，7.47-7.37(m，3H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.87(brt，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.65(m，4H)，2.58-2.47(m，2H)，2.37(s，3H)，2.27-2.11(m，2H)。
實施例1(2)
3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.16(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.74(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.0，0.8Hz，1H)，5.87(brt，J＝4.6Hz，1H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.14(s，6H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，2.82-2.65(m，4H)，2.57-2.47(m，2H)，2.34(s，3H)，2.27-2.11(m，2H)。
實施例1(3)3-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.49(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.51(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝1.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.94-6.76(m，3H)，6.01(s，2H)，5.87(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84-2.62(m，4H)，2.60-2.45(m，2H)，2.34(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)。
實施例1(4)3-(5-(2-(2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.2，8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.87(t，J＝6.6Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.63(m，4H)，2.58-2.47(m，2H)，2.37(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.34(s，9H)。
實施例1(5)3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.75(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.76(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87(m，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82(m，4H)，3.59(m，4H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，2.83-2.63(m，4H)，2.57-2.48(m，2H)，2.08(m，2H)。
實施例1(6)3-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝9Hz，2H)，7.15(m，1H)，6.90-6.70(m，4H)，5.90(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.00(s，6H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.50(m，6H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)。
實施例1(7)3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯
TLCRf0.57(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.15(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，5.90(t，J＝4Hz，1H)，4.20-4.10(m，4H)，3.00(m，1H)，2.90(t，J＝6Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.65(t，J＝8.5Hz，2H)，2.55(t，J＝8.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.20(m，2H)，1.35-1.20(m，9H)。
實施例1(8)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.73(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.10(d，J＝8Hz，2H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95-6.80(m，2H)，5.85(m，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
實施例1(9)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf 0.74(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(m，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.80-2.60(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
實施例1(10)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(m，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.15(q，J＝10Hz，2H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝10Hz，3H)。
實施例1(11)3-(5-(2-(2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.64(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
實施例1(12)3-(5-(2-(2-(4-甲硫基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯
TLCRf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(s，3H)，2.50(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
實施例1(13)3-(5-(2-(2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.65(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00-2.90(m，3H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)，1.20(d，J＝8Hz，6H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)。
實施例1(14)3-(5-(2-(2-(4-丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.65(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.90(m，1H)，6.75(m，1H)，5.85(m，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.80-2.60(m，8H)，2.55(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，0.95(t，J＝8Hz，3H)。
實施例1(15)3-(5-(2-(2-(2，2-二氟-1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.75(m，1H)，7.70(m，1H)，7.15-7.05(m，2H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.55(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
實施例1(16)3-(5-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.32(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，5.87(t，J＝4.5Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.55(q，J＝7.2Hz，4H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.62(m，4H)，2.58-2.44(m，2H)，2.33(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.34-1.12(m，9H)。
實施例1(17)3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(t，J＝4.8Hz，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.36(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(t，J＝8.7Hz，2H)，2.51(t，J＝8.7Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.23-2.14(m，2H)，1.70-1.53(m，6H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例1(18)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(t，J＝4.5Hz，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.41(t，J＝5.1Hz，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76(t，J＝8.1Hz，2H)，2.69(t，J＝84Hz，2H)，2.55-2.45(m，6H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.23-2.13(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例1(19)3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯
TLCRf0.36(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.87(t，J＝4.8Hz，1H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(t，J＝4.8Hz，4H)，3.37(t，J＝4.8Hz，4H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(t，J＝7.8Hz，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)，2.51(t，J＝7.8Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例1(20)3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(t，J＝4.5Hz，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.77-3.70(m，4H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.80-2.64(m，8H)，2.50(t，J＝7.8Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.23-2.13(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例1(21)3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(CDCl3)δ9.07(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(t，J＝4.2Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝9.0Hz，2H)，2.69(t，J＝8.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.50(t，J＝8.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例1(22)3-(5-(2-(2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(CDCl3)δ7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.85(m，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(t，J＝8.4Hz，2H)，2.50(t，J＝8.4Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H)，2.23-2.13(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例1(23)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.90-5.84(m，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.72(m，2H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，2.94-2.81(m，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.54-2.47(m，2H)，2.24(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.74-1.50(m，3H)，1.34-1.20(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)。
實施例1(24)
3-(5-(2-(2-(5-甲基哌嗪-2-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ9.16(m，1H)，8.51(m，1H)，7.13(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.28(t，J＝6.3Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.03(t，J＝6.3Hz，2H)，2.80-2.60(m，7H)，2.53-2.46(m，2H)，2.44(s，3H)，2.22-2.13(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例1(25)3-(5-(2-(2-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯 TLCRf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例1(26)2-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 TLCRf0.42(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ8.01-7.94(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98(t，J＝4.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.42-3.39(m，2H)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H)，2.76(t，J＝8.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.33-2.19(m，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例1(27)
2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 TLCRf0.57(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.81(m，2H)，5.97(t，J＝4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(t，J＝8.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.27(m，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例1(28)2-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 TLCRf0.45(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.10(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.86-6.74(m，2H)，5.98(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.15(q，J＝6.9Hz，2H)，4.15(t，J＝8.4Hz，2H)，3.40(d，J＝1.2Hz，2H)，2.99(sept.，J＝6.9Hz，1H)，2.88(t，J＝6.6Hz，2H)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H)，2.32-2.20(m，2H)，2.24(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)。
實施例1(29)2-(5-(2-(2-(4-環己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 TLCRf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.94-7.84(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.10(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.86-6.76(m，2H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.40(d，J＝1.2Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(t，J＝8.1Hz，2H)，2.53(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32-2.20(m，2H)，1.96-1.70(m，5H)，1.54-1.26(m，5H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例1(30)2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 TLCRf0.21(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶10)；NMR(CDCl3)δ7.10(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.98(brt，1H)，4.20(t，J＝6.9Hz，2H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，3.44-3.36(m，6H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，2.50(m，4H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.3 1-2.21(m，2H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)。
實施例1(31)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯 TLCRf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.10(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.85-6.76(m，2H)，5.98(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.40(m，2H)，3.36(m，4H)，2.95(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，2.33-2.20(m，2H)，2.24(s，3H)，1.70-1.54(m，6H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例1(32)
5-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 TLCRf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.02-7.94(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.84(t，J＝4.4Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)，2.43(t，J＝7.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.32(t，J＝7.8Hz，2H)，2.25-2.11(m，2H)，1.86-1.44(m，4H)。
實施例1(33)5-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 TLCRf0.41(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.90-6.65(m，2H)，5.85(t，J＝7Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.70(t，J＝8Hz，2H)，2.50-2.10(m，12H)，1.80-1.50(m，4H)。
實施例1(34)5-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ7.55(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.45(d，J＝1Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.90-6.85(m，3H)，6.00(s，2H)，5.85(t，J＝7Hz，1H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.00(t，J＝6.5Hz，2H)，2.70，(t，J＝8Hz，2H)，2.50-2.10(m，9H)，1.80-1.50(m，4H)。
實施例1(35)5-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.90-6.70(m，4H)，5.85(m，1H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.00(s，6H)，2.95(m，2H)，2.70(m，2H)，2.50-2.10(m，6H)，1.80-1.50(m，4H)。
實施例1(36)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.02-7.94(m，2H)，7.48-7.34(m，3H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.8Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.68(t，J＝5.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.19-2.09(m，2H)，1.13(s，6H)。
實施例1(37)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯
TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.52(d，J＝9.0Hz，1H)，5.83(t，J＝4.5Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.14(s，6H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.68(t，J＝8.1Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)，1.13(s，6H)。
實施例1(38)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.08(dd，J＝8.4，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，5.83(m，1H)，4.16(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.99(quint.，J＝7.2Hz，1H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.66(t，J＝8.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.80-2.40(m，2H)，1.31(d，J＝7.2Hz，6H)，1.14(s，6H)。
實施例1(39)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.73(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.65(dd，J＝9.0，0.6Hz，1H)，5.83(t，J＝4.5Hz，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.68-3.54(m，4H)，3.46(s，3H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.74-2.62(m，2H)，2.34(s，3H)，2.20-2.06(m，2H)，1.78-1.54(m，6H)，1.13(s，6H)。
實施例1(40)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.65(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(CDCl3)δ8.76(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，8.04(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.65(dd，J＝9.0，0.9Hz，1H)，5.83(t，J＝4.5Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，3.86-3.78(m，4H)，3.64-3.54(m，4H)，3.46(s，3H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76-2.62(m，4H)，2.35(s，3H)，2.13(m，2H)，1.78-1.54(m，2H)，1.14(s，6H)。
實施例1(41)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.53(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ9.08(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.67(t，J＝8.1Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.38(s，3H)，2.14(m，2H)，1.13(s，6H)。
實施例1(42)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.08(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.9Hz，2H)，3.79(t，J＝4.8Hz，4H)，3.37(t，J＝4.8Hz，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)，1.14(s，6H)。
實施例1(43)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.90(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.07(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.36(m，4H)，2.95(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.68(t，J＝8.4Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.1 7-2.10(m，2H)，1.61(m，6H)，1.14(s，6H)。
實施例1(44)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.76(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.08(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.8Hz，1H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76-3.73(m，4H)，3.47(s，3H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71-2.67(m，8H)，2.25(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)，1.14(s，6H)。
實施例1(45)2，2-二甲基-5-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯 TLCRf0.68(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.02-7.94(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，5.82(t，J＝4.4Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44-2.32(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)，1.65-1.33(m，4H)，1.14(s，6H)。
實施例1(46)2-苄氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯 TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.26-7.18(m，7H)，7.08(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.63(d，J＝11.7Hz，1H)，4.34(d，J＝11.7Hz，1H)，4.26(t，J＝6.6Hz，2H)，4.16(ddJ＝9.0，3.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.04-2.58(m，6H)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)。
實施例23-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 將在實施例1中製備的化合物(950mg)溶解於甲醇(8.0ml)和四氫呋喃(8.0ml)，向其中加入2N的氫氧化鈉水溶液(3.3ml)，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N的鹽酸酸化，並用乙酸乙酯與四氫呋喃的混合溶劑萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶劑重結晶，進而得到本發明的化合物(745mg)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.97-6.78(m，2H)，5.84(brt，1H)，4.19(t，J＝5.8Hz，2H)，2.91(t，J＝5.8Hz，2H)，2.75-2.20(m，6H)，2.33(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20-1.94(m，2H)。
實施例2(1)至實施例2(41)本發明的下列化合物是按與實施例2相同的方法，利用在實施例1(1)至實施例1(9)，實施例1(11)至實施例1(27)，及實施例1(32)至實施例1(46)中製備的化合物代替在實施例1中製備的化合物而製備的，必要時，接續用已知的方法轉化成相應的鹽。
實施例2(1)3-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)δ8.02-7.94(m，2H)，7.46-7.37(m，3H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.89(brt，J＝4.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.00(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83-2.52(m，6H)，2.37(s，3H)，2.27-2.12(m，2H)。
實施例2(2)3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.73(dd，J＝2.4，0.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(dd，J＝9.0，0.4Hz，1H)，5.89(brt，J＝4.4Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，3.14(s，6H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83-2.52(m，6H)，2.34(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)。
實施例2(3)3-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.61(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.14(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96-6.75(m，2H)，6.09(s，2H)，5.84(brt，1H)，4.18(t，J＝6.0Hz，2H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.75-2.20(m，6H)，2.31(s，3H)，2.20-1.94(m，2H)。
實施例2(4)
3-(5-(2-(2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.88(t，J＝6.6Hz，1H)，4.24(t，J＝6.4Hz，2H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，2.84-2.50(m，6H)，2.35(s，3H)，2.19(m，2H)，1.33(s，9H)。
實施例2(5)3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，6.96-6.82(m，3H)，5.84(t，J＝4.4Hz，1H)，4.17(t，J＝6.4Hz，2H)，3.68(m，4H)，3.53(m，4H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)，2.69-2.45(m，4H)，2.43-2.28(m，2H)，2.31(s，3H)，2.10(m，2H)。
實施例2(6)3-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝9Hz，2H)，7.15(m，1H)，6.90-6.70(m，4H)，5.90(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.00(s，6H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.50(m，6H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)。
實施例2(7)3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.15(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，5.90(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，3.00(m，1H)，2.90(t，J＝6Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.65(t，J＝8.5Hz，2H)，2.55(t，J＝8.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.20(m，2H)，1.30(d，J＝6Hz，6H)。
實施例2(8)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8Hz，2H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95-6.85(m，2H)，5.85(m，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.70-2.50(m，4H)，2.40(s，3H)，2.40(m，2H)，2.10(m，2H)。
實施例2(9)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸
TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.50(d，J＝9Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95-6.85(m，2H)，5.85(m，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.70-2.50(m，4H)，2.40(m，2H)，2.40(s，3H)，2.10(m，2H)。
實施例2(10)3-(5-(2-(2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.65-2.50(m，6H)，2.40(s，3H)，2.10(m，2H)。
實施例2(11)3-(5-(2-(2-(4-甲硫基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝7Hz，2H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，2.65-2.55(m，4H)，2.50(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)。
實施例2(12)
3-(5-(2-(2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.58(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，3.00-2.90(m，3H)，2.65-2.50(m，4H)，2.40-2.35(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)，1.20(d，J＝8Hz，6H)。
實施例2(13)3-(5-(2-(2-(4-丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.65-2.50(m，8H)，2.40-2.35(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)，0.90(t，J＝8Hz，3H)。
實施例2(14)3-(5-(2-(2-(2，2-二氟-1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)δ7.85(m，1H)，7.80(m，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝7Hz，2H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，2.65-2.50(m，4H)，2.40-2.35(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)。
實施例2(15)3-(5-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(DMSO-d6)δ8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.65(d，J＝9.0Hz，1H)，5.84(dd，J＝4.2，4.2Hz，1H)，4.17(t，J＝6.3Hz，2H)，3.51(q，J＝6.9Hz，4H)，3.32(brs，1H)，2.88(t，J＝6.9Hz，2H)，2.70-2.46(m，4H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.10(t，J＝6.9Hz，6H)。
實施例2(16)3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鹽酸鹽 TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.10(br，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.85(t，J＝4.5Hz，1H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，3.39-3.22(m，4H)，2.83(t，J＝6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55(t，J＝7.8Hz，2H)，2.36(t，J＝7.8Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)，1.58-1.48(m，6H)。
實施例2(17)
3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鹽酸鹽 TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.05(br，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.85(t，J＝4.2Hz，1H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，3.27(t，J＝4.8Hz，4H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.55(t，J＝8.1Hz，2H)，2.41-2.32(m，6H)，2.19(s，6H)，2.14-2.04(m，2H)。
實施例2(18)3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鹽酸鹽 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.02(br，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，5.85(t，J＝4.2Hz，1H)，4.14(t，J＝6.3Hz，2H)，3.66(t，J＝4.8Hz，4H)，3.25(t，J＝4.8Hz，4H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.55(t，J＝8.1Hz，2H)，2.36(t，J＝8.1Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)。
實施例2(19)3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鹽酸鹽 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)δ12.09(br，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，5.85(t，J＝4.2Hz，1H)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67-3.58(m，4H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66-2.49(m，8H)，2.36(t，J＝8.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)。
實施例2(20)3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鹽酸鹽 TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.09(br，1H)，8.94(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(t，J＝4.2Hz，1H)，4.20(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.56(t，J＝8.4Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.40(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)。
實施例2(21)3-(5-(2-(2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鹽酸鹽 TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.09(br，1H)，7.14(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.84(t，J＝4.2Hz，1H)，4.17(t，J＝6.3Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(t，J＝7.8Hz，2H)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)。
實施例2(22)
3-(5-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.55(乙酸乙酯)；NMR(DMSO-d6)δ7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，5.78-5.72(m，1H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，3.70-3.58(m，2H)，2.84-2.74(m，2H)，2.80(bs，1H)，2.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.55-2.40(m，4H)，2.30-2.23(m，2H)，2.08(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.60-1.35(m，3H)，1.14-0.94(m，2H)，0.80(d.J＝6.6Hz，3H)。
實施例2(23)3-(5-(2-(2-(5-甲基哌嗪-2-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.08(br，1H)，9.06(m，1H)，8.60(m，1H)，7.14(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，2.97(t，J＝6.3Hz，2H)，2.65-2.52(m，7H)，2.38(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.13-2.04(m，2H)。
實施例2(24)3-(5-(2-(2-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.92-5.84(m，2H)，5.78-5.70(m，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，3.86(dt，J＝5.4，2.7Hz，2H)，3.54(t，J＝5.7Hz，2H)，2.97(t，J＝6.9Hz，2H)，2.80-1.60(br，1H)，2.80-2.72(m，2H)，2.70(t，J＝8.1Hz，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.30-2.18(m，4H)，2.26(s，3H)。
實施例2(25)2-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸 TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.01-7.92(m，2H)，7.48-7.36(m，3H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.00(t，J＝4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，2H)，3.43(brs，2H)，2.98(t，J＝6.4Hz，2H)，2.75(t，J＝8.0Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.32-2.18(m，2H)。
實施例2(26)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.00(t，J＝4.5Hz，1H)，4.02(t，J＝6.6Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝6.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.26(m，2H)。
實施例2(27)5-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸
TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ8.02-7.94(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(t，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.84(t，J＝4.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.4Hz，2H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，2.50-2.30(m，7H)，2.25-2.10(m，2H)，1.78-1.45(m，4H)。
實施例2(28)5-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸 TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝7Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.70(t，J＝8Hz，2H)，2.50-2.30(m，4H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80-1.50(m，4H)。
實施例2(29)5-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸 TLCRf0.20(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.55(dd，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝1Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)，2.70(t，J＝8Hz，2H)，2.50-2.20(m，4H)，2.30(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80-1.45(m，4H)。
實施例2(30)5-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸 TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.90-6.70(m，4H)，5.85(m，1H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.00(s，6H)，2.95(m，2H)，2.70(m，2H)，2.50-2.10(m，6H)，1.80-1.50(m，4H)。
實施例2(31)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.07(br，1H)，7.93-7.86(m，2H)，7.53-7.42(m，3H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(t，J＝4.2Hz，1H)，4.19(t，J＝6.3Hz，2H)，2.93(t，J＝6.3Hz，2H)，2.65(s，2H)，2.55(t，J＝7.8Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.08-1.98(m，2H)，0.99(s，6H)。
實施例2(32)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸
TLCRf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝1∶19)；NMR(CDCl3)δ8.73(d，J＝2.7Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H)，5.91(t，J＝4.5Hz，1H)，4.23(t，J＝6.3Hz，2H)，3.20(s，6H)，2.96(t，J＝6.3Hz，2H)，2.76(s，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，1.15(s，6H)。
實施例2(33)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸1/2鈣鹽 TLCRf0.86(己烷∶乙酸乙酯＝1∶19)；NMR(DMSO-d6)δ7.06(m，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.88(m，1H)，4.10(t，J＝6.9Hz，2H)，2.94(quint，J＝6.9Hz，1H)，2.79(t，J 6.6Hz，2H)，2.63(s，2H)，2.50(m，2H)，2.19(s，3H)，2.05(m，2H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H)，0.89(s，6H)。
實施例2(34)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鈉鹽 TLCRf0.59(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(DMSO-d6)δ8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(t，J＝4.5Hz，1H)，4.15(t，J＝6.3Hz，2H)，3.68-3.50(m，4H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66-2.48(m，4H)，2.29(s，3H)，2.14-1.92(m，2H)，1.70-1.38(m，6H)，0.85(s，6H)。
實施例2(35)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸鈉鹽 TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(DMSO-d6)δ8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，5.84(t，J＝4.5Hz，1H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，3.76-3.62(m，4H)，3.60-3.44(m，4H)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64-2.48(m，4H)，2.31(s，3H)，2.14-1.92(m，4H)，0.84(s，6H)。
實施例2(36)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝1∶19)；NMR(CDCl3)δ9.05(d，J＝1.8Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.91(m，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(s，2H)，2.68(t，J＝7.8Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.38(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，1.15(s，6H)。
實施例2(37)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.72(己烷∶乙酸乙酯＝1∶19)；NMR(CDCl3)δ7.08(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.90(t，J＝4.8Hz，1H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，3.79(t，J＝4.8Hz，4H)，3.39(m，4H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(s，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，1.14(s，6H)。
實施例2(38)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.76(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(CDCl3)δ7.07(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，5.90(t，J＝4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.9Hz，2H)，3.36(m，4H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76(s，2H)，6.69(t，J＝8.4Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，1.62(m，6H)，1.14(s，6H)。
實施例2(39)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.73(氯仿∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.08(dd，J＝8.7，8.7Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，5.91(m，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，3.75(m，4H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77(s，2H)，2.68(m，6H)，2.25(s，3H)，2.15(m，2H)，1.15(s，6H)。
實施例2(40)2，2-二甲基-5-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸 TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.01-7.92(m，2H)，7.48-7.36(m，3H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83(t，J＝4.6Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.70(t，J＝7.8Hz，2H)，2.46-2.32(m，2H)，2.36(s，3H)，2.24-2.11(m，2H)，1.67-1.40(m，4H)，1.17(s，6H)。
實施例2(41)2-苄氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(m，2H)，7.34-7.12(m，7H)，7.08(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.99(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.57(d，J＝11.7Hz，1H)，4.41(d，J＝11.7Hz，1H)，4.29-4.20(m，2H)，4.16(dd，J＝9.0，3.6Hz，1H)，3.10(m，1H)，3.00(t，J＝6.6Hz，2H)，2.90-2.66(m，2H)，2.60(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.25-2.12(m，2H)。
實施例32-(5-(2-(2-(4-環己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇 0℃下，向氫化鋁鋰(147mg)的四氫呋喃(7.0ml)懸浮液中，滴加在實施例1(29)中製備的化合物(1.93g)的四氫呋喃(12ml)溶液，然後在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至0℃，並向其中加入飽和的硫酸鈉水溶液。將反應混合物用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物用己烷與乙酸乙酯的混合溶劑重結晶，得到本發明的化合物(1.26g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.92-7.84(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.13(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95(t，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82-3.68(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.78-2.66(m，4H)，2.53(m，1H)，2.36(s，3H)，2.30-2.16(m，2H)，1.96-1.70(m，5H)，1.54-1.14(m，5H)。
實施例3(1)至實施例3(5)本發明的下列化合物是按與實施例3相同的方法，利用在實施例1(27)，實施例1(28)，實施例1(30)，實施例1(31)及實施例2中製備的化合物代替在實施例1(29)中製備的化合物而製備的。
實施例3(1)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇 TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，5.94(t，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.78-2.67(m，4H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.22(m，2H)。
實施例3(2)2-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇 TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，5.95(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82-3.70(m，2H)，2.99(sept.，J＝6.9Hz，1H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76-2.66(m，4H)，2.28-2.16(m，2H)，2.25(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)。
實施例3(3)2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇 TLCRf0.26(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶5)；NMR(CDCl3)δ7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95(brt，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76(t，J＝6.6Hz，2H)，3.40(brt，4H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76-2.67(m，4H)，2.50(brt，4H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.26-2.17(m，2H)。
實施例3(4)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇
TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，5.95(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，3.75(m，2H)，3.36(m，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.77-2.68(m，4H)，2.25(s，3H)，2.27-2.18(m，2H)，1.72-1.53(m，6H)。
實施例3(5)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙醇 TLCRf0.55(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.90-5.84(m，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)，2.52(t，J＝7.8Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.36(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.78(quint，J＝7.8Hz，2H)，1.58(s，1H)。
實施例42-(5-(2-(2-(4-環己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛 向在實施例3中製備的化合物(1.20g)於乙酸乙酯(12ml)和二甲亞碸(5.0ml)的混合溶液中，加入二異丙基乙基胺(2.7ml)，並於-10℃向其中滴加三氧化硫-吡啶絡合物(1.25g)的二甲亞碸(6.5ml)溶液，然後在-10℃攪拌2小時。將反應混合物倒入冷水中，並用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮，進而得到粗的標題化合物(1.57g)，其具有如下的物理數據。所得化合物無需純化即可用於後續反應。
TLCRf0.60(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
實施例4(1)至實施例4(4)本發明的下列化合物是按與實施例4相同的方法，利用在實施例3(1)至實施例3(4)製備的化合物代替在實施例3中製備的化合物而製備的。
實施例4(1)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛 TLCRf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ9.63(t，J＝1.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.02(t，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.43(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.78(t，J＝8.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.31(m，2H)。
實施例4(2)2-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛 TLCRf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ9.64(t，J＝2.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.03(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.99(sept.，J＝6.9Hz，1H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77(t，J＝8.1Hz，2H)，2.36-2.16(m，2H)，2.25(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)。
實施例4(3)
2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛 TLCRf0.25(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶5)；NMR(CDCl3)δ9.64(t，J＝2.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，6.03(brt，1H)，4.22(t，J＝6.9Hz，2H)，3.46-3.37(m，6H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.78(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，2.51(m，4H)，2.34(s，3H)，2.26(s，3H)，2.34-2.23(m，2H)。
實施例4(4)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛 TLCRf0.57(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ9.64(t，J＝2.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.02(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.22(t，J＝6.9Hz，2H)，3.44(m，2H)，3.36(m，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.78(dd，J＝8.1，8.1Hz，2H)，2.36-2.26(m，2H)，2.25(s，3H)，1.72-1.54(m，6H)。
參考例282-(4-環己基苯基)-4-(2-((5-(2，2-二乙氧基乙基)-7，8-二氫化萘-1-基)氧基)乙基)-5-甲基噁唑 向在實施例4中製備的化合物的乙醇(7.8ml)溶液中，加入對甲苯磺酸水合物(300mg)，然後在90℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並倒入冷的飽和的碳酸氫鈉水溶液中，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1～9∶1)從而得到標題化合物(1.04g)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.94-7.84(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.97(t，J＝4.5Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.74-3.58(m，2H)，3.52-3.38(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.80-2.64(m，4H)，2.53(m，1H)，2.35(s，3H)，2.26-2.14(m，2H)，1.96-1.70(m，5H)，1.52-1.20(m，5H)，1.16(t，J＝6.9Hz，6H)。
參考例293-(5-(2-(2-(4-環己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)3，4-二氫化萘-1-基)-2-乙氧基丙腈 向在參考例28中製備的化合物(1.00g)的二氯甲烷(9.5ml)溶液中，加入三甲基甲矽烷基氰化物(0.76ml)和三氟化硼乙醚絡合物(0.14ml)，然後在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物倒入冷的碳酸氫鈉水溶液中，並用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～7∶1)，得到粗的標題化合物(837mg)，其具有如下的物理數據。所得化合物無需純化即可用於後續反應。
TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.94-7.84(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.14(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，6.88-6.76(m，2H)，6.09(t，J＝4.5Hz，1H)，4.32-4.18(m，3H)，3.80(m，1H)，3.48(m，1H)，3.10-2.44(m，7H)，2.36(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.96-1.70(m，5H)，1.52-1.14(m，8H)。
實施例5
2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-環己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 向在參考例29中製備的化合物的乙醇(11ml)溶液中，加入5N的氫氧化鈉水溶液(3.8ml)，然後在90℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並倒入冷水中，且用叔丁基甲基醚洗滌。水層用2N鹽酸中和，並用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(氯仿∶甲醇＝12∶1)，得到本發明的化合物(676mg)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(CDCl3)δ7.94-7.84(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.13(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，4.04(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.43(m，1H)，3.06(m，1H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.90-2.44(m，4H)，2.35(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)，1.96-1.68(m，5H)，1.52-1.16(m，5H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。
實施例6(1)至實施例6(4)本發明的下列化合物是按與參考例28→參考例29→實施例5相同的方法，利用在實施例4(1)至實施例4(4)中製備的化合物代替在實施例4中製備的化合物而製備的。
實施例6(1)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，4.264.25(each t，J＝6.6Hz，total 2H)，4.04(dd，J＝9.0，3.9Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.08(m，1H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.862.81(each t，J＝6.6Hz，total 1H)，2.72-2.52(m，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.21(m，2H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。
實施例6(2)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸1/2鈣鹽 丒1/2Ca2+TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.07(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，5.85(dd，J＝4.2，4.2Hz，1H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，3.74-3.46(m，2H)，3.13(m，1H)，3.02-2.56(m，5H)，2.54-2.30(m，2H)，2.18(s，3H)，2.16-1.94(m，2H)，1.20(d，J＝6.6Hz，6H)，0.92(t，J＝6.9Hz，3H)。
實施例6(3)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.11(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.98(dd，J＝4.2，4.2Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.98(dd，J＝9.0，4.5Hz，1H)，3.66-3.46(m，5H)，3.44-3.32(m，1H)，3.02-2.45(m，10H)，2.52(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22-2.10(m，2H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H)。
實施例6(4)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.98(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.03(dd，J＝9.0，3.9Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.41(m，1H)，3.37(m，4H)，3.06(m，1H)，2.97(t，J＝6.9Hz，2H)，2.82(ddd，J＝15.9，7.5，7.5Hz，1H)，2.74-2.51(m，2H)，2.24(s，3H)，2.25-2.14(m，2H)，1.72-1.55(m，6H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。
實施例72-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙醯胺 向3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)-2-乙氧基丙腈(146mg；該化合物是按與參考例28→參考例29中相同的方法，利用在實施例4(1)中製備的化合物代替在實施例4中製備的化合物而製備的)於乙醇(4ml)和四氫呋喃(4ml)的混合溶液中，加入5N的氫氧化鈉水溶液(0.66ml)，然後回流5小時。將反應混合物冷卻至室溫，並濃縮。剩餘物用水稀釋。稀釋的溶液用1N的鹽酸酸化，並用二乙醚萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(氯仿∶甲醇＝50∶1～30∶1)。所得固體用乙酸乙酯與己烷的混合溶劑重結晶，得到本發明的化合物(75mg)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55(br s，1H)，5.97(t，J＝4.5Hz，1H)，5.37(br s，1H)，4.264.25(each t，J＝6.6Hz，total 2H)，3.88(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，3.41(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.892.84(each t，J＝6.6Hz，total 1H)，2.62-2.48(m，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.22(m，2H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)。
參考例30N-(1-甲基-1-甲氧基乙氧基)-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙醯胺 向在實施例2中製備的化合物(208mg)和2-氨基氧基-2-甲氧基丙烷(57.7mg)的二甲基甲醯胺(5ml)溶液中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(115mg)，1-羥基苯並三唑(81mg)和三乙胺(83μl)，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮。剩餘物用二氯甲烷稀釋，稀釋的溶液用1N的鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)從而得到標題化合物(239mg)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝7.8Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，6.88(m，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.92(m，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.88(s，3H)，2.80(m，2H)，2.70(t，J＝8.1Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.17(m，2H)。
實施例8N-羥基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙醯胺
向在參考例30中製備的化合物(239mg)的甲醇(2ml)溶液中，加入4N的氯化氫-二氧己環溶液(1.1ml)，然後在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，並通過二乙醚固化。該固體用甲醇結晶，得到本發明的化合物(40mg)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.88(m，2H)，5.82(m，1H)，4.19(t，J＝6.3Hz，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.67-2.53(m，4H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)，2.15-2.03(m，4H)。
實施例9N-羥基-2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醯胺 本發明的具有下列物理數據的化合物是按照與參考例30→實施例8相同的方法，利用在實施例2(26)中製備的化合物代替在實施例2中製備的化合物而製備的。
TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.73(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，5.91(t，J＝4.5Hz，1H)，4.18(t，J＝6.3Hz，2H)，3.07(s，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59(t，J＝8.4Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)，2.13(m，2H)。
實施例103-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙醯胺
在冰冷卻下，向在實施例2中製備的化合物(625mg)的二氯甲烷(15ml)懸浮液中，加入草醯氯(1.31ml)和二甲基甲醯胺(一滴)，然後在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮。將剩餘物用苯共沸。將所得油狀物溶解於四氫呋喃(15ml)，並向其中加入28％氨水，直至出現白色的沉澱，然後攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，得到本發明的化合物(408mg)，其具有如下的物理數據。所得化合物無需純化即可用於後續反應。
TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.7，8.7Hz，1H)，6.92-6.85(m，2H)，6.73(br，1H)，5.82(t，J＝4.5Hz，1H)，4.18(t，J＝6.3Hz，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.62-2.52(m，4H)，2.19(m，2H)，2.07(m，2H)。
參考例313-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙腈 向在實施例10中製備的化合物的二氧己環(15ml)溶液中，加入吡啶(363μl)和三氟乙酸(423μl)，然後在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，剩餘物用乙酸乙酯稀釋。稀釋的溶液用1N的鹽酸，水和飽和的鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)從而得到標題化合物(533mg)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，6.77(d，J＝7.5Hz，1H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，2，98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.68(m，4H)，2.53(t，J＝7.8Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.24(m，2H)。
實施例11
5-(2-(5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙基)-1H-四唑 向在參考例31中製備的化合物(212mg)的甲苯(5ml)溶液中，加入疊氮三甲基錫(163mg)，然後在氬氣氛下回流6小時。靜置冷卻之後，將反應混合物通過矽膠柱色譜進行純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到本發明的化合物(83mg)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，5.81(d，J＝4.5Hz，1H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.02(m，2H)，2.91(t，J＝6.6Hz，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(t，J＝8.4Hz，2H)，2.33(s，6H)，2.04(m，2H)。
參考例32((5-甲氧基甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)甲基)丙二酸二乙酯 向在參考例14中製備的化合物(400mg)的乙醇(1.5ml)溶液中，加入丙二酸二乙酯(0.28ml)和乙醇鈉(0.55ml，2.6於EtOH中)，然後在80℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並向其中加入乙酸和水，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮，進而得到粗的標題化合物，其具有如下的物理數據。所得化合物無需純化即可用於後續反應。
TLCRf0.64(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考例33((5-羥基-3，4-二氫化萘-1-基)甲基)丙二酸二乙酯
在冰冷卻下，向在參考例32中製備的化合物的乙醇(5ml)溶液中，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.7ml)，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)從而得到標題化合物(428mg)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.43(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.70(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，5.93(brt，J＝4.6Hz，1H)，5.27(brs，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，4H)，3.63(t，J＝7.8Hz，1H)，3.06(dd，J＝7.8，1.0Hz，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，6H)。
參考例34((5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)甲基)丙二酸二乙酯 向在參考例33中製備的化合物(456mg)和在參考例27中製備的化合物(373mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三苯基膦(561mg)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(539mg)，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮。將二乙醚加到剩餘物中，並濾出不溶物。濃縮濾液。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)。所得固體用二異丙醚重結晶，從而得到標題化合物(422mg)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.54(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，5.91(t，J＝4.5Hz，1H)，4.29(t，J＝6.6Hz，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，3.59(t，J＝7.5Hz，1H)，3.05(t，J＝7.8Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.16(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，6H)。
實施例124-((5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)甲基)異噁唑啉-3，5-二酮 於氬氣氛下，向羥胺鹽酸鹽(87.5mg)的無水甲醇(10ml)溶液中，加入甲醇鈉(542μl，25wt％)的甲醇溶液，然後在室溫下攪拌5分鐘。除去不溶物。在氬氣氛下，向濾液中加入在參考例34中製備的化合物(434mg)的無水四氫呋喃(5ml)溶液，然後在60℃攪拌6小時。將反應混合物濃縮。將剩餘物用1N的鹽酸稀釋。將稀釋的溶液用二乙醚和四氫呋喃的混合溶劑萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。剩餘物用甲醇重結晶，得到本發明的化合物(123mg)，其具有如下的物理數據。
TLCRf0.36(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，5.66(t，J＝4.5Hz，1H)，4.18(t，J＝6.3Hz，2H)，3.08(br s，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.56(t，J＝8.1Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)，2.09(m，2H)。
製劑實施例1將下列組分按常規方法混合併衝壓得到100片，每片含50mg活性成分。
*3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)……5.0g乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸*羧甲基纖維素鈣(崩解劑) ……0.2g*硬脂酸鎂(潤滑劑)……0.1g*微晶纖維素 ……4.7g製劑實施例2
將下列組分按常規方法混合，並將所得溶液用常規方法滅菌，置於5ml安瓿中，並用常規方法凍幹，得到100個安瓿，每個含20mg的活性成分。
*3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)……2.0g乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸*甘露糖醇……20g*蒸鎦水 ……1000ml
序列表110小野藥品工業株式會社(ONO Pharmaceutical Co.，Ltd.)120二氫化萘衍生物及包含該衍生物作為活性成分的藥物130ONP-4028PCT150JP 2000-3927231512000-12-251603210121185212DNA213人造序列220223增強子序列，其包含重複4次的Gal4蛋白質應答序列4001tcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc60gcgacggagt actgtcctcc gagct8521022119212PRT213未知220223核定位信號，其來源於SV-40 T-抗原4002Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly1 521032119212PRT213流感病毒220223血細胞凝集素抗原決定基4003Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala1 權利要求
1.下面式(I)所示的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽 其中X代表(1)化學鍵，或者(2)C1-4亞烷基，Y代表(1)-O-，或者(2)-S-，Z代表C1-4亞烷基，A代表(1)-O-，或者(2)-S-，R1代表(1)COOR5，(2)CONH2，(3)CONHOH，(4)CH2OH，(5)CHO，(6)1H-四唑-5-基，或者(7)3，5-二氧代異噁唑啉-4-基，R5代表(1)氫，或者(2)C1-8烷基，R2和R3各自獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C1-8烷氧基，或者(4)被苯基取代的C1-8烷氧基，R4代表(1)氫，或者(2)C1-8烷基，D代表D1，D2，或者D3，D1代表 環1代表任選部分或完全飽和的C3-10單碳環或雙碳環的芳基，D2代表 環2代表任選部分或完全飽和的3-10員單碳環或雙碳環的芳基，其包含1～4個選自氧、氮或硫原子的雜原子，D3代表C1-8烷基，R6代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)硝基，(4)NR7R8，(5)滷素，(6)C1-8烷氧基，(7)C1-8烷硫基，(8)CF3，(9)CF3O，(10)任選部分或完全飽和的C3-10單碳環或雙碳環芳基，或者(11)任選部分或完全飽和的3-10員單雜環或雙雜環芳基，其包含1～4個選自氧、氮或硫原子的雜原子，R7和R8各自獨立代表(1)氫原子，或者(2)C1-烷基，m代表1-3。
2.根據權利要求1的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽，其中D代表D1，且R1代表COOR5。
3.根據權利要求1的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽，其中D代表D1，且R1代表CONH2，CONHOH，CH2OH，CHO，1H-四唑-5-基或3，5-二氧代異噁唑啉-4-基。
4.根據權利要求1的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽，其中D代表D2，且R1代表COOR5。
5.根據權利要求1的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽，其中D代表D2，且R1代表CONH2，CONHOH，CH2OH，CHO，1H-四唑-5-基或3，5-二氧代異噁唑啉-4-基。
6.根據權利要求1的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽，其中D代表D3，且R1代表COOR5。
7.根據權利要求1的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽，其中D代表D3，且R1代表CONH2，CONHOH，CH2OH，CHO，1H-四唑-5-基或3，5-二氧代異噁唑啉-4-基。
8.根據權利要求2的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽，其為1)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，2)3-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，3)3-(5-(2-(2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，4)3-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，5)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，6)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，7)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，8)3-(5-(2-(2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，9)3-(5-(2-(2-(4-甲硫基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，10)3-(5-(2-(2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，11)3-(5-(2-(2-(4-丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，12)2-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯，13)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯，14)2-(5-(2-(2-(4-環己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯，15)5-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯，16)5-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯，17)5-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯，18)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，19)2，2-二甲基-5-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯，20)2-苄氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，21)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，22)3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，23)3-(5-(2-(2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，24)3-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，25)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，26)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，27)3-(5-(2-(2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，28)3-(5-(2-(2-(4-甲硫基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，29)3-(5-(2-(2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，30)3-(5-(2-(2-(4-丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，31)2-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸，32)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸，33)5-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸，34)5-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸，35)5-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸，36)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，37)2，2-二甲基-5-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸，38)2-苄氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，39)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-環己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，或者40)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸。
9.根據權利要求3的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽，其為1)2-(5-(2-(2-(4-環己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇，2)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇，3)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙醇，4)2-(5-(2-(2-(4-環己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛，5)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛，6)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙醯胺，7)N-羥基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙醯胺，8)N-羥基-2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醯胺，9)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙醯胺，10)5-(2-(5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙基)-1H-四唑，或者11)4-((5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)甲基)異噁唑啉-3，5-二酮。
10.根據權利要求4的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽，其為1)3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，2)3-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，3)3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，4)3-(5-(2-(2-(2，2-二氟-1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，5)3-(5-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，6)3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，7)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，8)3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，9)3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，10)3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，11)3-(5-(2-(2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，12)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，13)3-(5-(2-(2-(5-甲基哌嗪-2-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，14)3-(5-(2-(2-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，15)2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯，16)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯，17)5-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸甲酯，18)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，19)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，20)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，21)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，22)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，23)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，24)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，25)3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，26)3-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，27)3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，28)3-(5-(2-(2-(2，2-二氟-1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，29)3-(5-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，30)3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，31)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，32)3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，33)3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，34)3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，35)3-(5-(2-(2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，36)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，37)3-(5-(2-(2-(5-甲基哌嗪-2-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，38)3-(5-(2-(2-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，39)5-(5-(2-(2-(1，3-二氧雜茚滿-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)戊酸，40)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，41)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，42)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，43)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，44)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，45)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，46)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(硫代嗎啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，47)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，或者48)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸。
11.根據權利要求5的二氫化萘衍生物及其無毒的鹽，其為1)2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇，2)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇，3)2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛，或者4)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛。
12.根據權利要求6的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽，其為1)3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸乙酯，2)2-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酸乙酯，3)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸甲酯，4)3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，5)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸，或者6)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)丙酸。
13.根據權利要求7的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽，其為1)2-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醇，或者2)2-(5-(2-(2-異丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙醛。
14.一種過氧化物酶體增殖子活化的受體(PPAR)調節劑，包括權利要求1中所述的式(I)的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽作為活性成分。
15.一種過氧化物酶體增殖子活化的受體(PPAR)α和γ型調節劑，包括權利要求1中所述的式(I)的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽作為活性成分。
16.一種過氧化物酶體增殖子活化的受體(PPAR)α和γ型激動劑，包括權利要求1中所述的式(I)的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽作為活性成分。
17.一種低血糖藥物和/或低血脂藥物，包括權利要求1中所述的式(I)的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽作為活性成分。
18.一種預防和/或治療與代謝疾病(糖尿病，肥胖，綜合症X，高膽固醇血症，高脂蛋白血症等)，高脂血，動脈硬化症，高血壓，循環疾病，過食或冠心病有關的疾病的藥物，包括權利要求1中所述的式(I)的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽作為活性成分。
19.一種HDL膽固醇-提升劑，LDL膽固醇和/或VLDL膽固醇-降低劑，或者減輕糖尿病和/或綜合症X的危險因素的藥物，包括權利要求1中所述的式(I)的二氫化萘衍生物或其無毒的鹽作為活性成分。
全文摘要
下面通式(I)所示的化合物及其鹽，其中每個符號的定義與說明書中的相同，及控制過氧化物酶體增殖作用活化的受體的藥物，其包含這些化合物作為活性成分。由於具有控制過氧化物酶體增殖作用活化的受體的活性，通式(I)的化合物可用作低血糖藥物，降脂藥物，預防和/或治療代謝疾病如糖尿病、肥胖、綜合症X、高膽固醇血症和高脂蛋白血症等的藥物，預防和/或治療高血脂症、動脈硬化症、高血壓、循環疾病、過食症、心臟局部缺血疾病等的藥物，HDL膽固醇－提升劑，LDL膽固醇和/或VLDL膽固醇－降低劑，以及減輕糖尿病和綜合症X的危險因素的藥物。
文檔編號C07D277/40GK1489582SQ01822678
公開日2004年4月14日 申請日期2001年12月21日 優先權日2000年12月25日
發明者田嵨久男, 中山孝介, 福島大吉, 介, 吉, 田 久男 申請人:小野藥品工業株式會社