1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的製造方法

2023-06-24 15:56:51

專利名稱：1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的製造方法
技術領域：
本發明涉及作為醫藥農藥合成中間體有用的下述通式(3) 所表示的l -取代-3 -氟代烷基吡唑-4 -羧酸酯的製造方法。formula see original document page 4(式中，Ri表示氫原子或滷原子，F^表示氫原子、氟原子、 可被氯原子或氟原子取代的碳原子數l ~ 12的烷基。RS表示碳原 子數1 6的烷基，RS表示碳原子數1 ~ 6的烷基。)背景技術通常，在2-烷氧基亞甲基醯基乙酸酯與取代肼類的反應 中，由於各個反應基質2 -烷氧基亞曱基醯基乙酸酯存在多個反 應活性部位，因此反應的選擇性差，已知副生成1，3 - 二取代吡 唑-4 -羧酸酯和其位置異構體1，5 - 二取代吡唑-4 -羧酸酯。 因此，為了得到作為目標的吡唑衍生物，通常需要工業上難以 實施的利用矽膠柱色譜等的純化工序。日本特開2000 - 128763 號公報(專利文獻l )中記載了將作為混合物得到的1，3 - 二取 代吡唑-4 -羧酸酯和1，5 - 二耳又代吡唑-4 -羧酸酯水解後，通 過結晶法可得到作為目標的1,3 - 二取代吡唑-4 -羧酸酯，但 為了得到高純度的目標物，需要在嚴格控制pH下使其結晶，工 業上需要複雜的操作。
日本特開平l - 113371號公報(專利文獻2 )中，記載了利 用2 -乙氧基亞曱基醯基乙酸酯類與取代肼類反應得到1,3 - 二 取代吡唑-4 -羧酸酯的製造方法，但沒有詳細記載有關本發明 涉及的1 -取代-3 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸酯的收率、選擇 性。
本發明人們使用專利文獻2中記載的方法進行2-乙氧基亞 甲基-4,4,4 -三氟乙醯乙酸乙酯與甲基肼的反應，結果l -甲 基-3 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯與其異構體l -曱基-5 -三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的生成比例為76: 24,此製造方法 難以說是一種選擇性好的方法(參考下述比較例3)。
另外，在日本特開平6 - 199803號公報(專利文獻3 )的實 施例l中，雖記載了如下方法，即在規定的溫度下，使2-乙氧 基亞曱基-4，4，4 -三氟乙醯乙酸乙酯與曱基肼在乙醇中反應， 而製造1_曱基-3 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯的方法，但明 確記載了得到含有15%不需要的1 -甲基-5 -三氟曱基吡唑-4-羧酸乙酯的混合物。另外，該公報記載的方法必須在-40°C~ - 35。C的低溫下加入原料，工業上經濟性欠佳。
另外，日本特開2000 - 212166號公4良(專利文獻4 )中，記 載了使用2 -乙氧基亞曱基-4，4，4 -三氟乙醯基乙酸酯與取代 肼製造l -取代-3 -三氟曱基吡唑- 4-羧酸酯的方法。記載 了根據該方法(實施例2~ 4)，可得到85%左右的收率的1-取代-3 -三氟曱基吡唑-4-羧酸酯。另一方面，雖然沒有關 於生成異構體l -取代-5 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸酯的記載， 但在說明書中明確記載了 使2-乙氧基亞曱基醯基乙酸酯類與 烷基肼類在乙酸酯中於10。C下反應時，能得到作為目標的1,3-二烷基吡唑-4-羧酸酯類(收率80~85%)和異構體1,5- 二 烷基吡唑-4 -羧酸酯類(收率IO ~ 15% )的混合物，為了得到
目標產物需要進行蒸餾提純。另外，該公報記載的方法中，可 使用的溶劑受限制，必須在酯系溶劑(例如，乙酸乙酯或碳酸 二曱酯)中進行反應。進一步，為了以高收率得到目標物，反
應開始時為5 ~ l(TC的低溫，之後必須在溶劑回流溫度下實施反 應，未必能說是工業上有利的製造方法。
進一步，在上述日本特開平l - 113371號公報(專利文獻2)、 日本特開平6 - 199803號公報(專利文獻3 )及日本特開2000 -212166號公報(專利文獻4)中記載的製造方法中，使用無水肼 類為原料，眾所周知，無水肼類爆炸性高、以工業規模大量使 用時危險性極高。因此，如果能夠使用爆炸性低的水合肼類、 肼水溶液，高收率且高選擇性地製造作為目標的1，3 - 二取代吡 唑-4 -羧酸酯，則認為其能夠成為極其優異的工業製造方法。 然而，在上述專利文獻2 4任意一個中，都沒有描述任何關於 在反應體系中有水共存的情況下，水對於目標物1,3 - 二取代吡 唑-4-羧酸酯的收率、選擇性的影響。另外，實際上在水存在 下進行該反應，結果可知選擇性大幅度降低，可知僅僅在水存 在下進行反應未必能選擇性好地得到目標的1,3 - 二取代p比哇 -4-羧酸酯。(參考下述比較例l、 5、 6、 7)
專利文獻l:日本特開2000 - 128763號7>報
專利文獻2:日本特開平l - 113371號公報
專利文獻3:日本特開平6 - 199803號公報(DE4231517A1 )
專利文獻4:日本特開2000 - 212166號公報

發明內容
發明要解決的問題
本發明提供一種新方法，其以簡便、安全的操作，高收率 且高選擇性地製造按照下述反應式通過2 -烷氧基亞曱基氟代
醯基乙酸酯(1 )與肼類(2)的反應所生成的3 -氟代烷基吡唑 -4-羧酸酯(3)及5-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯(4)兩種異 構體中作為醫藥農藥中間體有用的3 -氟代烷基吡唑-4-羧酸 酯(3 )。
formula see original document page 7
(式中，W表示氫原子或卣原子，W表示氫原子、氟原子、 可被氯原子或氟原子取代的碳原子數l ~ 12的烷基。113及114分別 獨立地表示碳原子數l ~ 6的烷基。115表示可以被取代的碳原子 數l ~ 6的烷基。)
解決問題的方法
技術領域：
本發明人們為了解決上述課題，進行深入研究，結果發現 在上述反應中，通過在鹼的存在下，在水溶劑中或水與有機溶 劑的混合溶劑中進行反應，由此，可選擇性地且以高收率製造 所期望的l -取代-3 -氟代烷基吡唑-4 -羧酸酯，從而完成了 本發明。
即，本發明涉及通式(3 )所示的1 -取代-3 -氟代烷基吡
唑-4-羧酸酯的製造方法，其特徵在於，使通式(l)所表示 的2 -烷氧基亞曱基氟代醯基乙酸酯和通式(2)所表示的肼類， 在鹼的存在下，且在水溶劑中或水與有機溶劑的混合溶劑中反 應。
(1》
(式中，R1、 R2、 113及114表示與上述相同的意思。)
R5NHNH2
(2》
(式中，RS表示與上述相同的意思。)
R5 N //
(3)
R17< ,COOR3 F R2
(式中，R1、 R2、 113及115表示與上述相同的意思。) 在此，上述鹼優選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。 另夕卜，相對於作為反應基質的2 -烷氧基亞甲基氟代醯基乙 酸酯(1),上述鹼的使用量優選為0.001 ~ IO.O當量。
另外，通式(1 )所示的2-烷氧基亞甲基氟代醯基乙酸酯 (1 )與水的重量比例優選為1/0.25 ~ 1/100。
另外，作為上述有機溶劑，優選選自芳香烴系溶劑、脂肪 族烴系溶劑、醇系溶劑、酯系溶劑及由素系溶劑所組成的組中 的至少 一 種。
另外，反應溫度優選為-30~ 80°C。 發明的效果
通過本發明的1 -取代-3 -氟代烷基吡唑-4 -羧酸酯的 製造方法，能夠克服現有的問題，能夠以簡便、安全的操作， 高收率且高選擇性地製造目標物。可通過本發明的製造方法制 造的3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯，作為醫藥農藥中間體特別 有用，本發明提供了產業上極其有用的製造方法。
具體實施例方式
以下，進一步詳細說明本發明的製造方法。
本發明的製造方法中，作為原料使用的2-烷氧基亞甲基氟 代醯基乙酸酯(1 )包括市售的物質，也可通過常用的有機合成 方法容易地製造。例如，通過使含氟羧酸酯與乙酸酯的克萊森 縮合而得到的P-酮羧酸酯在乙酸肝的存在下與原曱酸酯作用， 可容易地製造2 _烷氧基亞曱基氟代醯基乙酸酯。
在此，在本發明中，上述通式(1) ~ (3)中的R1、 R2、 R3、 R^及RS所表示的取代基的例子如下所示。
作為Ri所表示的卣原子，可例示出氟原子、氯原子或溴原 子等。
作為R2所表示的可被氯原子或氟原子取代的碳原子數1 ~ 12的烷基，可例示出三氟甲基、二氟曱基、氯二氟曱基、五氟 乙基、全氟丙基、全氟戊基、1，1，2，2，3，3，4,4,5,5 -十氟戊基、 全氟己基、全氟壬基、全氟癸基、全氟十二烷基等。
作為通式(1 )中的113及114所表示的碳原子數1 ~ 6的烷基，
可列舉出曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、 己基等。
另外，作為通式(2)所示的肼類的115所表示的可以被取代 的碳原子數1 6的烷基，可列舉出曱基、乙基、丙基、環丙基 曱基、丁基、異丁基、戊基、己基等。進一步，這些烷基可被 一個以上卣原子等取代，具體來說可列舉出2-氯乙基、2-溴 乙基、2-羥乙基、2,2，2-三氟乙基、3-氯丙基等。
對於此製造方法中作為原料的肼類， 一部分能夠容易地得 到，另外，還能夠通過現有的方法容易地製造。另外，這些肼 類可以使用酸酐、含水物或水溶液的4壬意一種。
在本發明的製造方法中，必須在石威和水的存在下實施反應。
作為鹼，可使用氫氧化鋰、氬氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬 氫氧化物，氫氧化鈣等鹼土金屬氫氧化物，或三乙胺、N-曱 基嗎啉、吡啶等有機胺類。其中，從目標物的收率和選擇性良 好、廉價的觀點出發，優選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
鹼的用量、其水溶液的濃度並沒有特別限制，通過相對於 作為反應基質的上述2-烷氧基亞曱基氟代醯基乙酸酯(1 )使 用0.001 ~ 10.0當量、優選0.05 ~ 5.0當量鹼，可收率好及選擇性好地得到目標物。
另外，水的使用量並沒有特別的限制，在無機鹼水溶液中 進行反應的情況下，根據反應條件，原料、產物的酯部位會發 生水解反應，因此，優選控制水的添加量進行反應。作為水的 使用量，從收率及選擇性好的觀點出發，2-烷氧基亞曱基氟代 醯基乙酸酯(1 )與水的重量比例優選為1/0.25 ~ 1/100、理想的 是1/1 ~ 1/50。
另外，在本發明的製造方法中，也能在有機溶劑的共存下 實施反應。作為有機溶劑，可例示出苯、曱苯、二曱苯、氯苯、二氯苯等芳香烴系溶劑，戊烷、己烷、辛烷等脂肪族烴系溶劑，
二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣化溶劑，乙酸 乙酯、乙酸丁酯、碳酸二曱酯等酯系溶劑，甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、丁醇、叔丁醇等醇系溶劑，二乙醚、二異丙醚、環戊 基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚系 溶劑等，優選為芳香烴系溶劑、脂肪族烴系溶劑、醇系溶劑或 卣素系溶劑。有機溶劑的使用量並沒有特別的限制。
另夕卜，通過在從-30~ 80°C、優選-20~ 60。C中適當選擇 的反應溫度下實施反應，可收率好及選擇性好地得到目標物。 其中，在水溶劑中的反應優選在水不凝固的溫度以上實施反應。
實施例
下面，列舉實施例和比4交例對本發明進行更詳細的i兌明， 但本發明並不限定於此。 實施例1
按照下述反應式，製造作為目標的1-曱基-3 -三氟甲基
吡唑-4 -羧酸乙酉旨D
0formula see original document page 11在氫氧化鉀(28mg, 0.5mmol)的水(5.0mL )溶液中加入 35重量％甲基肼水溶液(0.197mL, 1.5mmol),進行攪拌。在冰 冷卻下，向此溶液中滴力口2 -乙氧基亞曱基-4，4，4 -三氟乙醯 乙酸乙西旨(0.097mL, 120mg, 0.5mmol )，在此溫度不變下攪掉 l小時。向反應混合物中加入1N鹽酸進行中和，再加入飽和氯 化鈉水溶液(20mL)，用氯仿(20mLx3)進行萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾除去乾燥劑後，將濾液減壓蒸千，從而得到由1 -甲基_ 3 -三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和l -甲基-5 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的白色固體(90mg，收率 81%)。通過氣相色譜(GC)分析，判明前者與後者的生成比 例為93:7。1 -曱基-3 -三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯；iH-NMR (CDC13, TMS， ppm) : S1.32(t， J=10Hz, 3H) , 3.97 ( s， 1H) ， 4.32 (q， J=6.7Hz， 2H) , 7.96 ( s, 1H).1 -曱基-5 -三氟曱基吡唑-4-羧酸乙酯；！H-NMR (CDC13, TMS, ppm) : S1.35 ( t, J=7.1Hz， 3H) , 4.07 ( s, 3H) , 4.32 (q， J=7.2Hz, 2H) , 7.90 ( s， 1H). 實施例2在氫氧化鈉(20mg， 0.5mmo1)的水(5.0mL )溶液中加入 35重量％曱基肼水溶液(0.197mL, 2.3mmo1),進行攪拌。在冰 冷卻下，向此溶液中滴加2 -乙氧基亞曱基-4,4，4 -三氟乙醯 乙酸乙酉旨(0.097mL, 120mg, 0.5mmo1),在此溫度不變下攪拌 l小時。向反應混合物中加入1N鹽酸進行中和，再加入飽和氯 化鈉水溶液(20mL),用氯仿(20mLx3 )進行萃取。用無水硫 酸鈉乾燥有機層，過濾除去乾燥劑後，將濾液減壓蒸乾，從而 得到由1 -曱基-3 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -甲基-5 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的白色固體(96mg,收率 86%)。通過GC分析，判明前者與後者的生成比例為98:2。實施例3在氫氧化鉀(4.4g, 78.4mmo1)的水(100mL)溶液中加 入曱基肼(10.6mL， 200mmo1)，進行攪拌。在水冷卻下，用約 30分鐘向此溶液中滴加2 -乙氧基亞甲基-4,4，4 -三氟乙醯乙 酸乙酯(16.0g, 66.7mmo1),在此溫度不變下攪拌1小時。反應
結束後，過濾收集所析出的固體，用水充分洗滌後，乾燥，由此得到由1 -甲基-3 -三氟曱基吡唑-4-羧酸乙酯和l-甲基 -5 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的白色固體(10.4g,收 率70%)。通過GC分析，判明前者與後者的生成比例為99:1。 實施例4在氫氧化鈉(177mg, 4.42mmo1)的水(41.5mL)溶液中 加入35重量％曱基肼水溶液(1.6mL, 18.7mmo1),進行攪拌。 在冰冷卻下，用約25分鐘向此溶液中滴加2 -乙氧基亞曱基三氟 乙醯乙酸乙酯(1.0g, 4.16mmo1),在相同溫度下攪拌IO分鐘。 向反應混合物中加入1N鹽酸(20mL),用乙酸乙酯(30mLx3 ) 進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液(30mL )洗滌有機層，用無水 疏酸鎂進行千燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓下從濾液中蒸餾 除去溶劑，由此幾乎定量地得到由1 -曱基-3 -三氟曱基吡唑 -4-羧酸乙酯和1-曱基-5 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯組 成的混合物。通過GC分析，判明前者與後者的生成比例為91:9。實施例5在氳氧化鈉(176mg, 4.40mmo1)的水(20mL )溶液中力口 入35重量％曱基肼水溶液(1.6mL， 18.7mmo1),進行攪拌。在 冰冷卻下，用約25分鐘向此溶液中滴加2 -乙氧基亞甲基三氟乙 醯乙酸乙酯(l.Og， 4.16mmo1)，在相同溫度下攪拌l小時。向 反應混合物中加入1N鹽酸(20mL ),用乙酸乙酯(30mLx3 )進 行萃取。用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌有機層，用無水硫 酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓下從濾液中蒸餾除去溶 劑，由此得到由1-曱基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和l -甲基-5 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的混合物 (872mg,收率94%)。通過GC分析，判明前者與後者的生成比 例為90:10。 實施例6向18%氫氧化鈉水溶液(0.8mL, 4.4mmo1 )中加入水 (41.5mL )和35重量％甲基肼水溶液(0.5mL， 5.84mmo1)，進 行攪拌。在冰冷卻下，用約20分鐘向此溶液中滴加2 -乙氧基亞 甲基三氟乙醯乙酸乙酯(l.Og， 4.16mmo1)，在相同溫度下攪拌 IO分鐘。向反應混合物加入1N鹽酸(20mL ),用乙酸乙酯 (30mLx3 )進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌有 機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓下從濾 液中蒸餾除去溶劑，由此得到由l -曱基-3 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -曱基-5 -三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯組成 的混合物(788mg,收率85%)。通過GC分析，判明前者與後者 的生成比例為91:9。 實施例7在氫氧化鈉(167mg, 4.17mmo1)的水(6mL )溶液中加 入甲基肼(0.57mL, 10.8mmo1)，進行攪拌。在冰冷卻下，用 約IO分鐘向此溶液中滴加2 -乙氧基亞甲基三氟乙醯乙酸乙酯 (l.Og, 4.16mmo1),在相同溫度下攪拌IO分鐘。反應結束後， 過濾收集所析出的固體，用水充分洗滌後，乾燥，由此得到由l -甲基-3 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -曱基-5 -三氟 甲基吡唑-4-羧酸乙酯組成的白色固體(556mg,收率60%)。 通過GC分析，判明前者與後者的生成比例為98:2。實施例8在甲苯(2.5mL)和水(2.5mL)的混合溶液中溶解氬氧化 鈉(20mg, 0.5mmo1),加入35重量％曱基肼水溶液(0.197mL, 2.3mmo1)，進^f亍攪拌。在冰冷卻下，用約5分鐘向此溶液中滴 加2-乙氧基亞曱基-4，4,4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.097mL， 120mg, 0.5mmol),在此溫度不變下攪拌1小時。向反應混合物
中加入1N鹽酸進行中和，再加入飽和氯化鈉水溶液(20mL), 用氯仿(20mLx3)進行萃取。用無水硫酸鈉乾燥所得到的有機 層，過濾除去乾燥劑後，將濾液減壓蒸乾，由此得到由l-曱基 - 3 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -曱基-5 -三氟曱基吡 唑-4-羧酸乙酯組成的白色固體(95mg,收率86%)。通過111 -NMR譜，判明前者與後者的生成比例為98:2。 實施例9在18%氫氧化鈉水溶液(0.8mL, 4.4mmo1 )中力口入水(10mL ) 和35重量％甲基肼水溶液(0.5mL, 5.84mmo1 )，進4亍攪拌。在 -20。C下，用約5分鐘向此溶液中滴加2 -乙氧基亞甲基三氟乙 醯乙酸乙酯(1.0g， 4.16mmo1 )的曱苯溶液(10mL ),在相同 溫度下攪拌10分鐘。向反應混合物中加入1N鹽酸(20mL)，用 乙酸乙酯(30mLx3)進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液(30mL) 洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓 下從濾液中蒸餾除去溶劑，由此得到由l-曱基-3-三氟甲基 吡唑-4 -羧酸乙酯和l -甲基-5 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙 酯組成的混合物(733mg,收率79%)。通過GC分析，判明前者 與後者的生成比例為91:9。實施例10除反應溫度為l(TC以外，與實施例9同樣地進行反應，得到 由1-曱基-3 -三氟曱基吡唑-4-羧酸乙酯和1-曱基-5-三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的混合物(820mg ， 收率 89%)。通過GC分析，判明前者與後者的生成比例為91:9。實施例11在氫氧化鈉(169mg, 4.22mmo1 )的水(2.0mL )溶液中力口 入35重量％曱基肼水溶液(0.55mL， 6.43mmo1),進行攪拌。在 25。C下，用約5分鐘向此溶液中滴加2 -乙氧基亞曱基三氟乙醯
乙酸乙酯(1.0g， 4.16mmol)的甲苯溶液(lOmL),在相同溫 度下攪拌10分鐘。用曱苯(20mLx3 )萃取反應混合物，用無水 硫酸鎂乾燥有機層。過濾除去乾燥劑後，在減壓下從濾液中蒸 餾除去溶劑，由此得到由1 -曱基-3 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸 乙酯和l -曱基-5 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的混合 物(829mg,收率90%)。通過GC分析，判明前者與後者的生成 比例為99:1。 實施例12在氛氧4匕納(168mg， 4.20mmo1)的7Jc ( 2.0mL )溶液中力口 入曱基肼(0.2mL, 3.80mmo1),攪拌。在50。C下，用約5分鐘 向此溶液中滴加2-乙氧基亞甲基三氟乙醯乙酸乙酯(l.Og, 4.16mmo1)的甲苯溶液(10mL),在相同溫度下攪拌10分鐘。 用曱苯(20mLx3 )萃取反應混合物，用無水硫酸鎂乾燥有機層。 過濾除去乾燥劑後，在減壓下從濾液中蒸餾除去溶劑，由此幾 乎定量地得到由1 -曱基-3 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -甲基-5 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的混合物。通過 GC分析，判明前者與後者的生成比例為96:4。實施例13在氫氧化鈉(832mg, 20.8mmo1)的水(20mL )溶液中加 入甲基肼(2.0mL, 38.Ommo1),進行攪拌。在冰冷卻下，用約 5分鐘向此溶液中滴加2 -乙氧基亞曱基三氟乙醯乙酸乙酯 (10g, 41.6mmo1)的甲苯溶液(100mL),在相同溫度下攪拌 20分鐘。用曱苯(30mLx4)萃取反應混合物，用無水硫酸鎂幹 燥有機層。過濾除去千燥劑後，在減壓下從濾液中蒸餾除去溶 劑，由此得到生成物(7.86g,收率93%)。通過GC分析，判明 此物質是基本為純品的1 -曱基-3 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸 乙酯。 實施例14在氫氧化鈉(1.7g, 42.5mmo1)的水(lOmL)溶液中加入 甲基肼(2.0mL， 38.0mmo1)，進行攪拌。在冰冷卻下，用約5 分鐘向此溶液中滴加2-乙氧基亞曱基三氟乙醯乙酸乙酯(10g, 41.6mmo1)的曱苯溶液(100mL)，在相同溫度下攪拌20分鐘。 用甲苯(30mLx4)萃取反應混合物，用無水硫酸鎂乾燥有機層。 過濾除去乾燥劑後，在減壓下從濾液中蒸餾除去溶劑，由此得 到由1 -甲基-3 _三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -曱基-5 -三氟曱基吡唑-4-羧酸乙酯組成的混合物(7.51g,收率 89%)。通過GC分析，判明前者與後者的生成比例為99:1。實施例15在氬氧化鈉(610mg, 15.2mmo1)的水(2.0mL )溶液中， 加入曱基肼(0.20mL, 3.80mmo1),攪拌。在冰冷卻下，用約5 分鐘向此溶液中滴加2-乙氧基亞曱基三氟乙醯乙酸乙酯 (l.Og， 4.16mmo1)的曱苯溶液(10mL)，在相同溫度下攪拌 IO分鐘。用曱苯(20mLx3 )萃取反應混合物，用無水硫酸鎂幹 燥有機層。過濾除去千燥劑後，在減壓下從濾液中蒸餾除去溶 劑，由此得到由1 -曱基-3 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -甲基_ 5 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的混合物 (749mg,收率89%)。通過GC分析，判明前者與後者的生成比 例為99:1。實施例16在三乙胺(60mg， 0.593mmo1)的7jc ( 2.0mL )〉容液中力口入 甲基肼(0.21mL, 3.99mmo1)，進行攪拌。在冰冷卻下，用約5 分鐘向此溶液中滴加2 -乙氧基亞曱基三氟乙醯乙酸乙酯 (l.Og, 4.16mmo1)的曱苯溶液(10mL),在相同溫度下攪拌 IO分鐘。用曱苯(20mLx3 )萃取反應混合物，用無水硫酸鎂幹
燥有機層。過濾除去乾燥劑後，在減壓下從濾液中蒸餾除去溶劑，由此幾乎定量地得到由1 -甲基-3 -三氟曱基吡唑-4 -羧 酸乙酯和l -甲基-5 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的混 合物。通過GC分析，判明前者與後者的生成比例為93:7。 實施例17在p比"定(36mg, 0.455mmo1)的7JC ( 2.0mL )溶液中，力口入 甲基肼(231mg， 5.01mmo1),進行攪拌。在冰冷卻下，用約5 分鐘向此溶液中滴加2 -乙氧基亞甲基三氟乙醯乙酸乙酯 (l.Og, 4.16mmo1)的曱苯溶液(10mL)，在相同溫度下攪拌 IO分鐘。向反應混合物中加入2N鹽酸(3mL)，用甲苯(20mLx3 ) 萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾除去乾燥劑。在減壓下 從濾液中蒸餾除去溶劑，由此得到由1 -曱基-3 -三氟甲基吡 唑-4 -羧酸乙酯和l -甲基-5-三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯 組成的混合物(842mg,收率91%)。通過GC分析，判明前者與 後者的生成比例為90:10。實施例18在乙醇(4.75mL)和水(0.25mL)的混合溶液中溶解氬氧 化鉀(28mg, 0.5mmo1),加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL， 2.3mmo1)，進行攪拌。在冰冷卻下，向此溶液中滴加2-乙氧 基亞曱基-4,4，4 -三氟乙醯乙酸乙酯(0.097mL , 120mg , 0.5mmo1),在此溫度不變下攪拌1小時。向反應混合物中加入 1N鹽酸進行中和，再加入飽和氯化鈉水溶液(20mL ),用氯仿 (^mLxS)萃取。用無水硫酸鈉乾燥得到的有機層。過濾除去 乾燥劑後，將濾液減壓蒸乾，由此得到由i —甲基-3 -三氟甲 基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -曱基-5 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸 乙酯組成的白色固體(9lmg,收率82%)。通過！H-NMR譜， 判明前者與後者的生成比例為9 3:7 。
實施例19在乙醇(4.75mL)和水(0.25mL)的混合溶液中溶解氫氧 化鉀(28mg, 0.5mmo1),加入35重量％曱基肼水溶液(0.197mL, 2.3mmo1)，進行攪拌。在室溫下，向此溶液中滴加2-乙氧基 亞甲基-4,4,4 -三氟乙醯乙酸乙酯(0.097mL ， 120mg ， 0.5mmo1),在此溫度不變下攪拌1小時。向反應混合物中加入 1N鹽酸進行中和，再加入飽和氯化鈉水溶液(20mL ),用氯仿 (20mLx3)萃取。用無水硫酸鈉乾燥得到的有機層，過濾除去 乾燥劑後，將濾液減壓蒸乾，由此得到由1 -甲基-3 -三氟甲 基吡唑-4 -羧酸乙酯和1-曱基-5 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸 乙酯組成的白色固體(87mg，收率78%)。通過'H-NMR譜， 判明前者與後者的生成比例為91:9。 實施例20在己烷(2.5mL)和水(2.5mL)的混合溶液中溶解氫氧化 鈉(20mg, 0.5mmo1),加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL， 2.3mmo1),進行攪拌。在冰冷卻下，向此溶液中滴加2-乙氧 基亞甲基-4，4，4 -三氟乙醯乙酸乙酯(0.097mL , 120mg , 0.5mmo1),在此溫度不變下攪拌1小時。向反應混合物中加入 1N鹽酸進行中和，再加入飽和氯化鈉水溶液(20mL ),用氯仿 (20mLx3)萃取。用無水硫酸鈉乾燥得到的有機層。過濾除去 乾燥劑後，將濾液減壓蒸乾，由此得到由l-曱基-3-三氟曱 基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -曱基-5 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸 乙酯組成的白色固體(92mg,收率83%)。通過GC分析，判明 前者與後者的生成比例為9 8:2 。 實施例21在20%氬氧化鈉水溶液(0.8mL, 4.40mmo1)的水(5.0mL) 溶液中加入甲基肼(0.19mL, 3.61mmo1)，再加入溴化四丁銨
(14mg, 0.043mmol),進行攪拌。在冰冷卻下，用約15分鐘向 此溶液中滴加2 -乙氧基亞甲基三氟乙醯乙酸乙酯(l.Og， 4.16mmo1)的甲苯溶液(5.0mL),在相同溫度下攪拌IO分鐘。 向反應混合物中加入1N鹽酸(20mL)，用乙酸乙酯(30mLx3 ) 萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層。過濾除去乾燥劑後，在減壓 下從濾液中蒸餾除去溶劑，由此幾乎定量地得到由1-甲基-3 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -曱基-5 -三氟甲基吡唑 - 4-羧酸乙酯組成的混合物。通過GC分析，判明前者與後者 的生成比例為90:10。 實施例22在氯仿(2.5mL)和水(2.5mL)的混合溶液中溶解氫氧化 鈉(20mg， 0.5mmo1),加入35重量％曱基肼水溶液(0.197mL， 2.3mmo1)，進行攪拌。在冰冷卻下，向此溶液中滴加2-乙氧 基亞甲基-4，4,4 -三氟乙醯乙酸乙酯(0.097mL ， 120mg , 0.5mmo1)，在此溫度不變下進行攪拌1小時。向反應混合物中 加入1N鹽酸進行中和，再加入飽和氯化鈉水溶液(20mL ),用 氯仿(20mLx3 )萃取。用無水硫酸鈉乾燥所得到的有機層。過 濾除去乾燥劑後，將濾液減壓蒸乾，由此得到由1-甲基-3-三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -甲基-5 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的白色固體(105mg，收率95%)。通過GC分析， 判明前者與後者的生成比例為98:2。實施例23在氯苯(2.5mL)和水(2.5mL)的混合溶液中溶解氫氧化 鈉(20mg, 0.5mmo1),加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL， 2.3mmo1)，進行攪拌。在冰冷卻下，向此溶液中滴加2-乙氧 基亞曱基-4,4，4 -三氟乙醯乙酸乙酯(0.097mL , 120mg , O.5mmol),在此溫度不變下攪拌l小時。向反應混合物中加入1N鹽酸進行中和，再加入飽和氯化鈉水溶液(20mL),用氯仿 (20mLx3)萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層。過濾除去乾燥劑後，將濾液減壓蒸乾，由此得到由l -曱基-3 -三氟曱基吡唑 -4 -羧酸乙酯和l -曱基-5 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的白色固體(93mg,收率84%)。通過GC分析，判明前者與後者的生成比例為98:2。 實施例24按照下述反應式，製造作為目標的l-甲基-3-二氟曱基 吡唑-4 -羧酸乙酯。0O ， w N■■,翩 MeNHNH2.N Me、N.NHF2C^jj^OEt -— NJ +、0B HF2C COOEt HF2C C②R在氛氧4匕4內(20mg, 0.5mmol)的7JC ( 5.0mL )溶液中，力口 入35重量％曱基肼水溶液(0.197mL, 2.3mmo1),進行攪拌。在 冰冷卻下，向此溶液中滴力口2 -乙氧基亞甲基-4，4 - 二氟乙醯 乙酸乙酯(0.091mL, lllmg, 0.5mmo1),在此溫度不變下攪拌 l小時。向反應混合物中加入1N鹽酸進4亍中和，再加入^t包和氯 化鈉水溶液(20mL)，用氯仿(20mLx3)萃取。用無水硫酸鈉 乾燥有機層。過濾除去乾燥劑後，將濾液減壓蒸乾，由此得到 由1-曱基-3 - 二氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -甲基-5-二 氟 甲 基 吡 唑 - 4 - 羧 酸 乙 酯 組 成 的 白 色 固 體 (88mg,收率 86%)。通過111-NMR譜，判明前者與後者的生成比例為94:6。1 -甲基-3 - 二氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯1H-NMR (CDC13， TMS, ppm): 31.35", J=5.0Hz, 3H), 3.97", 1H), 4.32 (q, J=7.5Hz， 2H), 7.10 (t， JFH=54H, (s， m).1 -曱基-5 - 二氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯iH-NMR (CDC13， TMS， ppm): 51.35 (t, J=5.0Hz, 3H), 3.97", 1H), 4.32 (q, J=7.5Hz, 2H)， 7.49 ( t, JFH=54Hz, 1H), 7.85 (s, 1H). 實施例25在氫氧化鉀(1.6g, 28.5mmo1)的水(41mL)溶液中加入 曱基肼(4.0mL， 76.0mmo1),進行攪拌。在冰冷卻下，用約5 分鐘向此溶液中滴加2-乙氧基亞甲基二氟乙醯乙酸乙酯 (6.5g， 29.3mmo1),再在相同溫度下攪拌1小時。反應結束後， 過濾收集所析出的固體，用水充分洗滌後，乾燥，由此得到白 色固體(5.17g,收率87%)。通過iH-NMR譜及GC分析，判明 此物質是基本為純品的l -曱基-3 - 二氟曱基吡唑-4 -羧酸 乙酯。mp: 61~62°C; if! - NMR ( CDC13, TMS, ppm ): 51.33 (t， J=7.1Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.32 ( q， J=7.1Hz, 2H), 7.10 (t, JFH=54Hz, 1H), 7.90 (s, 1H).實施例26按照下述反應式，製造作為目標的1-乙基-3-三氟甲基 吡唑-4 -羧酸乙酯。在18%氳氧化鈉水溶液(0.8mL, 4.4mmo1 )中加入水 (5.0mL )和35重量％乙基肼水溶液(0.7mL, 6.27mmo1)，進行攪拌。在冰冷卻下，用約15分鐘向此溶液中滴加2 -乙氧基亞O OEtNHNHEtCOOEt曱基三氟乙醯乙酸乙酯(l.Og， 4.16mmol)的曱苯(5.0mL )溶 液，在相同溫度下攪拌10分鐘。向反應混合物中加入1N鹽酸(20mL),用乙酸乙酯(30mLx3 )萃取。用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後， 在減壓下從濾液中蒸鎦除去溶劑，由此得到由1 -乙基-3 -三 氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -乙基-5 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的混合物(874mg，收率89%)。通過GC分析，判 明前者與後者的生成比例為89:11 。1-乙基-3-三氟曱基吡唑-4-羧酸乙酯NMR(CDC13, TMS, ppm): S1.35( t， J=7.1Hz, 3H), 1.54( t, J=7.4Hz, 3H)， 4.28 (q, J=7.8Hz, 2H), 4.33 ( q, J=7.1Hz， 2H), 7.99(s, 1H).l-乙基-5 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯NMR (CDC13, TMS, ppm): S1.35( t， J=7.1Hz, 3H)， 1.54( t, J=7.4Hz, 3H)， 4.28 (q, J=7.8Hz， 2H)， 4.33 ( q， J=7.1Hz， 2H), 7.93 (s， 1H).實施例27按照下述反應式，製造作為目標的l-丙基-3-三氟甲基 吡唑-4 -羧酸乙酯。PrPrNHNH2 力 Pr、N'、OEt -^ 、 # +〇Et F/^COOEt F3C COOEt在18%氫氧化鈉水溶液(0.8mL, 4.4mmol )中加入水 (5.0mL )和35重量％丙基肼水溶液(0.9mL, 6.54mmol)，進行攪拌。在冰冷卻下，用約5分鐘向此溶液中滴加2 -乙氧基亞
曱基三氟乙醯乙酸乙酯(l.Og, 4.16mmol)的曱苯(5.0mL )溶 液，在相同溫度下攪拌10分鐘。向反應混合物中加入1N鹽酸(20mL)，用乙酸乙酯(30mLx3 )萃取。用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後， 在減壓下從濾液中蒸餾除去溶劑，由此得到由l-丙基-3-三 氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和l -丙基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯組成的混合物(1.02g，收率98%)。通過GC分析，判 明前者與後者的生成比例為86:14。1 -丙基-3 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯'H-NMR(CDC13, TMS, ppm) : S0.94 ( t， J=5.0Hz, 3H) ， 1.35 (t, J=7.1Hz， 3H) , 1.93 (q, J=7.3Hz， 2H) , 4.13 ( t， J=7.1Hz， 2H), 4.32 (q， J=7.1Hz， 2H), 8.0 ( s, 1H).1-丙基-5 -三氟曱基吡唑-4-羧酸乙酯'H- NMR(CDC13, TMS, ppm) : 50.94 ( t， J=5.0Hz, 3H) , 1.35 ( t, J=7.1Hz, 3H) ， 1.93 (q, J=7.3Hz, 2H) , 4.13 ( t， J=7.1Hz， 2H) , 4.32 ( q， J=7.1Hz, 2H) , 7.92 ( s， 1H). 實施例28按照下述反應式，製造作為目標的1-異丁基-3 -三氟曱 基吡唑-4 -羧酸乙酯。formula see original document page 24在18%氬氧化鈉水溶液(0.8mL, 4.4mmol )中加入水 (5.0mL)和35重量％的異丁基肼水溶液(l.OmL， 6.12mmo1),進行攪拌。在冰冷卻下，向此溶液中滴加2-乙氧基亞曱基三氟 乙醯乙酸乙酯(l.Og, 4.16mmol)的曱苯(5.0mL)溶液，在相 同溫度下攪拌10分鐘。向反應混合物中加入1N鹽酸(20mL)， 用乙酸乙酯(30mLx3 )萃取。用飽和氯化鈉水溶液(30mL) 洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓 下從濾液中蒸餾除去溶劑，由此得到由1 -異丁基-3 _三氟曱 基吡唑-4 -羧酸乙酯和l-異丁基-5-三氟曱基吡唑-4 -羧 酸乙酯組成的混合物(1.06g,收率96%)。通過GC分析，判明 前者與後者的生成比例為77:23 。1 -異丁基-3 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯NMR (CDC13， TMS, ppm) : SO.93 ( t， J=3.8Hz， 3H) , 1.33 (t, J=7.1Hz， 3H) , 3.95 (d， J=7.3Hz， 2H) , 4.15 (d, J=7.1Hz, 2H) , 4.32 (q， J=7.0Hz, H) ， 7.94 ( s, 1H).1 -異丁基-5 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯NMR (CDC13， TMS, ppm) : 50.93 ( t， J=3.8Hz, 3H) , 1.33 ( t, J=7.1Hz， 3H) ， 4.14 (d, J=7.3Hz, 2H) , 4.15 (d， J=7.1Hz, 2H) , 4.32 (q, J=7.0Hz, H) , 7.94 ( s, 1H).比4支例1在水(5.0mL)中加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL， 2.3mmol)，進行攪拌。在水冷卻下，向此溶液中滴加2-乙氧 基亞甲基-4,4,4 -三氟乙醯乙酸乙酯(0.097mL, 120mg, 0.5mmol),在此溫度不變下進行攪拌1小時。向反應混合物中 加入飽和氯化鈉水溶液(20mL),用氯仿(20mLx3)萃取。用 無水硫酸鈉乾燥有機層。過濾除去乾燥劑後，將濾液減壓蒸乾， 由此得到由1 -甲基-3 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -甲 基- 5 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的白色固體(lOlmg, 收率91%)。通過GC分析，判明前者與後者的生成比例為66:34。
在50。C下，用5分鐘向曱基肼(0.19mL, 3.61mmo1 )的水 (lOmL )溶液中滴加2-乙氧基亞曱基三氟乙醯乙酸乙酯 (l.Og， 4.16mmo1)，在相同溫度下攪拌10分鐘。用乙醚 (30mLx3 )萃取反應混合物。用無水硫酸鎂乾燥有機層。過濾 除去千燥劑後，在減壓下從濾液中蒸餾除去溶劑，由此幾乎定 量地得到由1 -甲基-3 -三氟曱基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲 基-5-三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的混合物。通過GC 分析，判明前者與後者的生成比例為63:37。 比4交例3在乙醇(5.0mL)中加入甲基肼(69mg, 1.5mmo1),進行 攪拌。在冰冷卻下，向此溶液中滴加2-乙氧基亞曱基-4，4,4 -三氟乙醯乙酸乙酉旨(0.097mL， 120mg， 0.5mmo1),在此溫度 不變下攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和氯化鈉水溶液 (20mL),用氯仿(20mLx3 )萃取。用無水碌^酸鈉乾燥有機層， 過濾除去乾燥劑後，將濾液減壓蒸乾，由此得到由1-甲基-3 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -曱基-5 -三氟曱基吡唑 -4 -羧酸乙酯組成的白色固體(103mg,收率93%)。通過GC 分析，判明前者與後者的生成比例為76:24。比4交例4在乙酸乙酯(5.0mL)中加入甲基肼(69mg, 1.5mmo1), 進行攪拌。在室溫下，向此溶液中滴加2 -乙氧基亞甲基-4,4,4 -三氟乙醯乙酸乙酉旨(0.097mL, 120mg, 0.5mmo1 )，在此溫度 不變下攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和氯化鈉水溶液 (20mL),用氯仿(20mLx3 )萃取。用無水石克酸鈉乾燥有機層。 過濾除去乾燥劑後，將濾液減壓蒸乾，由此得到由1-曱基-3 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯和l -曱基-5 -三氟曱基吡唑 -4-羧酸乙酯組成的白色固體(91mg，收率82%)。通過111-NMR譜，判明前者與後者的生成比例為85:15。 比舉交例5在乙酸乙酯(5.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中加入曱 基肼(69mg, 1.5mmo1),進行攪拌。在室溫下，向此溶液中滴 加2-乙氧基亞曱基-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.097mL, 120mg, 0.5mmo1)，攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和氯化 鈉水溶液(20mL),用乙酸乙酯(20mLx3 )萃取。用無水硫酸 鈉乾燥有機層。過濾除去乾燥劑後，將濾液減壓蒸乾，由此得 到由l -曱基-3 -三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-曱基-5 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的白色固體(103mg,收率 93%)。通過GC分析，判明前者與後者的生成比例為79:21。比專交例6在冰冷卻下，用10分鐘，向曱基肼(0.19mL, 3.61mmo1) 的水(5.0mL)溶液中滴加2-乙氧基亞曱基三氟乙醯乙酸乙酯 (l.Og, 4.16mmo1)的曱苯(5.0mL)溶液，在相同溫度下攪拌 IO分鐘。向反應混合物中加入1N鹽酸(10mL ),用甲苯(30mLx3 ) 萃取。用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌有才幾層，用無水硫酸 鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓下從濾液中蒸餾除去溶劑， 由此幾乎定量地得到由l -曱基-3 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸 乙酯和l -曱基-5 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的混合 物。通過GC分析，判明前者與後者的生成比例為81:19。 比淨交例7在50。C下，向甲基肼(0.19mL, 3.61mmo1)的水(5.0mL ) 溶液中滴加2 -乙氧基亞甲基三氟乙醯乙酸乙酯(l.Og, 4.16mmo1)的曱苯(5.0mL )溶液，在相同溫度下攪拌10分
過濾除去千燥劑後，在減壓下從濾液中蒸餾除去溶劑，由此幾乎定量地得到由1 -曱基-3 -三氟曱基吡唑-4 -羧酸乙酯和1 -曱基-5 -三氟甲基吡唑-4 -羧酸乙酯組成的混合物。通過 GC分析，判明前者與後者的生成比例為74:26。 比車交例8在水冷卻下，用約5分鐘向丙基肼(378mg， 4.99mmo1)的 水(5.0mL)溶液中滴加2-乙氧基亞甲基三氟乙醯乙酸乙酯 (l.Og, 4.16mmo1)的甲苯(5.0mL)溶液，在相同溫度下攪4半 10分鐘。向反應混合物中加入1N鹽酸(10mL)，用甲苯(20mLx3 ) 萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾除去乾燥劑後，在減壓 下從濾液中蒸餾除去溶劑，由此幾乎定量地得到由1 -丙基- 3 -三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-丙基-5 -三氟曱基吡唑 -4 -羧酸乙酯組成的混合物。通過GC分析，判明前者與後者 的生成比例為76:24。比專交例9在冰冷卻下，用5分鐘向異丁基肼(550mg， 6.24mmo1)的 水(5mL )溶液中滴加2 -乙氧基亞曱基三氟乙醯乙酸乙酯 (1.2g, 5.0mmo1)的甲苯(5.0mL)溶液，在相同溫度下攪拌 IO分鐘。向反應混合物中加入2N鹽酸(5mL)，用甲苯(20mLx3 ) 萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾除去乾燥劑後，在減壓 下從濾液中蒸餾除去溶劑，由此得到由1 -異丁基-3 -三氟甲 基吡唑-4-羧酸乙酯和l -異丁基-5 -三氟曱基吡唑-4-羧 酸乙酯組成的混合物(1.28g，收率78%)。通過GC分析，判明 前者與後者的生成比例為62:38。
權利要求
1.1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的製造方法，該方法通過通式(1)所表示的2-烷氧基亞甲基氟代醯基乙酸酯與通式(2)所表示的肼類的反應，製造通式(3)所表示的1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯，其特徵在於，在鹼的存在下，且在水溶劑中或水與有機溶劑的混合溶劑中進行反應，式中，R1表示氫原子或滷原子，R2表示氫原子、氟原子、可被氯原子或氟原子取代的碳原子數1～12的烷基，R3和R4分別獨立地表示碳原子數1～6的烷基，R5NHNH2(2)式中，R5表示可以被取代的碳原子數1～6的烷基，式中，R1、R2、R3及R5表示與上述相同的意思。
2. 根據權利要求l所述的1 -取代-3 -氟代烷基吡唑- 4 -羧酸酯的製造方法，其中，鹼是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
3. 根據權利要求1或2所述的1 -取代-3 -氟代烷基吡唑 -4-羧酸酯的製造方法，其中，相對於作為反應基質的上述通 式(1 )所表示的2-烷氧基亞曱基氟代醯基乙酸酯，鹼的使用 量為O.OOl ~ IO.O當量。
4. 根據權利要求l ~ 3任意一項所述的1 -取代-3 -氟代 烷基吡唑-4-羧酸酯的製造方法，其中，通式(1 )所表示的2 -烷氧基亞甲基氟代醯基乙酸酯與水的重量比例是1/0.25 ~ 1/100。
5. 根據權利要求l ~ 4任意一項所述的1 -取代-3 -氟代 烷基吡唑-4 -羧酸酯的製造方法，其中，有機溶劑是選自芳香 烴系溶劑、脂肪族烴系溶劑、醇系溶劑、酯系溶劑及面素系溶 劑所組成的組中的至少l種。
6. 根據權利要求l ~ 5任意一項所述的1 -取代-3 -氟代 烷基吡唑-4-羧酸酯的製造方法，其中，反應溫度為-30°C ~ 80°C。
全文摘要
通過2-烷氧基亞甲基氟代醯基乙酸酯(1)與肼類(2)的反應製造1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯(3)的方法，其中，在鹼和水的存在下實施反應，由此，高收率且高選擇性地製造1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯(3)。通過本發明，可提供用簡單、安全的操作，可高收率且高選擇性地製造作為醫藥農藥中間體有用的1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的新方法。
文檔編號C07D231/14GK101133031SQ200680006100
公開日2008年2月27日 申請日期2006年2月23日 優先權日2005年2月25日
發明者山川哲, 平井憲次, 橫田和加子, 相原秀典 申請人:財團法人相模中央化學研究所;日本凡凱姆股份有限公司