一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法

2023-06-25 15:40:31 1

專利名稱：一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種緩釋顆粒的製備方法。
背景技術：
緩釋製劑近年來有很大發展，緩釋製劑與普通製劑相比，藥物治療作用持久，毒副作用低，用藥次數減少，血藥濃度平穩，可避免藥物的血藥濃度超過治療範圍，減少用藥的總計量，可用最小劑量達到最大藥效。現有的骨架型緩釋材料主要有親水凝膠骨架、不溶性骨架和生物溶蝕性骨架。親水凝膠骨架材料是指骨架材料遇水膨脹，形成凝膠屏蔽而控制藥物釋放的材料，大致分為四類:①天然膠類，如海藻酸鈉、西黃蓍膠；②纖維素類，如羥丙甲纖維素、甲基纖維素非纖維素多糖，如殼聚糖、半乳糖等；④乙烯聚合物和丙烯酸樹脂，如卡波普、聚乙烯醇等。不溶性骨架材料是指不溶於水或水溶性極小的高分子聚合物等。胃腸液滲入骨架材料孔隙後，藥物溶解並通過骨架中的孔道，緩慢向外擴散。整個藥物的釋放過程中，骨架幾乎不變，最終隨大便排出。生物溶蝕性骨架是指本身不溶解，但是在胃腸液環境下可逐漸溶蝕的惰性蠟質、脂肪酸及其酯類等，這類骨架材料在體內逐漸溶蝕，藥物通過孔道擴散、骨架的溶蝕或二者結合的機制釋放。常用的不溶性骨架片製備方法為直接壓片法，即將緩釋材料粉末與藥物混合直接壓片。不溶性骨架片的藥物釋放是液體穿透骨架，將藥物溶解然後從骨架的孔隙中擴散出來。如中國專利CN102058553《阿昔洛韋緩釋片》是將原料藥與羥丙甲纖維素、微晶纖維素、乳糖等混合壓成緩釋片。傳統製備的緩釋微丸一般由製備空白小丸、上藥、包衣三步組成。即先製備空白小丸為母核，然後採用溶劑噴液或裹粉 上藥的方法將藥物附著在空白小丸上，最後包一層緩釋包衣層控制釋放。如中國專利CN102188388《一種雙氯酚酸鈉緩釋微丸製劑及其製備方法》是將藥物溶解在乙醇中直接噴在空白小丸上然後乾燥即得。中國專利CN102048680《一種含有扎託布洛芬的腸溶緩釋製劑及其製備方法》是將基質熔融直接噴塗在晶體表面製得緩釋製劑。但是現有方法製備的緩釋製劑存在釋藥不持久、所用骨架材料單一和成本高的問題仍沒有解決。

發明內容
本發明是要解決現有方法製備的緩釋製劑釋藥不持久、所用骨架材料單一和成本高的問題，而提供一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法。本發明一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，按以下步驟進行:一、製備溶液A:將壁材A加入水中，自然溶脹後在溫度為80°C的條件下加熱溶解形成溶液A，然後放置8h ;其中所述的壁材A的質量與水的體積比為Ig: (2 200)mL，所述的壁材A為帶電荷的天然高分子材料；二、製備溶液B:將壁材B加入水中，自然溶脹後在溫度為50°C的條件下加熱溶解形成溶液B，然後放置8h ;其中所述的壁材B的質量與水的體積比為Ig: (2 200)mL，所述的壁材B為帶電荷的天然高分子材料，且所述的壁材B與步驟一中所述的壁材A帶電荷相反；三、製備混合溶液:將步驟二製備的溶液B加入到步驟一製備的溶液A中，在轉速為SOOrpm的條件下攪拌lOmin，得到混合溶液；其中所述的步驟二製備的溶液B中所含有的壁材B的質量與步驟一製備的溶液A中所含有的壁材A的質量比為1: (0.1 10)；四、製備空白顆粒懸浮液:將步驟三製備的混合溶液用酸度調節劑調節pH為
3.8 4.2，在轉速為800rpm的條件下攪拌30min得到復凝物混懸液，然後用水將復凝物混懸液稀釋0.1倍 5倍，最後得到空白顆粒懸浮液；五、製備空白顆粒:將步驟四製備的空白顆粒懸浮液冷卻降溫至10°C，加入固化劑固化0.5h 24h，抽濾，得到空白顆粒的濾餅；其中所述的固化劑與步驟一中所述的壁材A的質量比為1: (0.1 10)；六、製備難溶性藥物緩釋顆粒粗產物:首先將難溶性藥物溶於有機溶劑中，得到難溶性藥物溶液，然後將步驟五製備的空白顆粒濾餅加入到難溶性藥物溶液中，在轉速為400rpm的條件下攪拌3h,得到難溶性藥物緩釋顆粒粗產物；其中所述的有機溶劑能與水互溶或部分互溶；所述的難溶性藥物的質量與有機溶劑的體積比為Ig: (I 50)mL ;所述的步驟五製備的空白顆粒濾餅的質量與有機溶劑的體積比為Ig: (0.5 10)mL ；七、過濾及乾燥:將步驟六製備的難溶性藥物緩釋顆粒粗產物過濾，最後在室溫條件下乾燥8h，即得到難溶性藥物緩釋顆粒。本發明先採用復凝聚的方法製備空白顆粒，再通過囊芯交換法使溶有難溶性藥物的有機溶劑進入顆粒中，然後將所得緩釋顆粒過濾後乾燥，使有機溶劑揮發。本發明製備的緩釋顆粒具有緩釋效果是因為通過復凝聚法製備的復凝產物經固化劑固化後，形成了一種新型的高分子阻滯材料，通過囊芯交換法包裹藥物後，再將有機溶劑和水揮幹，高分子材料在乾燥過程中收縮形成緻密的緩釋顆粒，該顆粒服用後其中的藥物通過孔道緩慢平穩釋放達到緩釋效果。本發明的優點:一、本發明採用兩種高分子材料製備一種新型複合材料，解決了傳統工藝使用材料單一的問題；二、本發明通過囊芯交換將難溶性藥物包裹進高分子材料中，高分子材料在乾燥後收縮形成緻密的包裹藥物的緩釋顆粒，其孔道遠遠小於傳統不溶性骨架材料的孔道，從而延長釋藥時間，達到更好的緩釋效果；三、本發明製備的緩釋顆粒緩釋效果好、持續時間長、成本低廉且工藝簡單，適合工業化生產；四、本發明安全性好，不會像常規緩釋片出現「爆破釋放」現象；五、本發明製備的難溶性藥物緩釋顆粒個體差異小，可以減少胃功能差別或個體差異；六、本發明可通過難溶性藥物溶解在有機溶劑中的濃度大小來調節緩釋顆粒中藥物的含量；七、由於藥物被壁材有效包埋，所以本發明能夠有效阻止其與其它物質發生反應，因此可以與其它藥物混合添加；八、本發明製備的難溶性藥物緩釋顆粒乾燥過篩後的粉末具有良好的流動性，可以與其他簡單的輔料混合後製備緩釋膠囊或壓片製備緩釋片。


圖1為薄荷醇與羥丙基甲基纖維素混合後制粒形成的緩釋顆粒和本試驗製備的薄荷醇緩釋顆粒對比釋放曲線圖。
具體實施例方式具體實施方式
一:本實施方式一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，按以下步驟進行:一、製備溶液A:將壁材A加入水中，自然溶脹後在溫度為80°C的條件下加熱溶解形成溶液A，然後放置8h ;其中所述的壁材A的質量與水的體積比為Ig: (2 200)mL，所述的壁材A為帶電荷的天然高分子材料；二、製備溶液B:將壁材B加入水中，自然溶脹後在溫度為50°C的條件下加熱溶解形成溶液B，然後放置8h ;其中所述的壁材B的質量與水的體積比為Ig: (2 200)mL，所述的壁材B為帶電荷的天然高分子材料，且所述的壁材B與步驟一中所述的壁材A帶電荷相反；三、製備混合溶液:將步驟二製備的溶液B加入到步驟一製備的溶液A中，在轉速為SOOrpm的條件下攪拌lOmin，得到混合溶液；其中所述的步驟二製備的溶液B中所含有的壁材B的質量與步驟一製備的溶液A中所含有的壁材A的質量比為1: (0.1 10)；四、製備空白顆粒懸浮液:將步驟三製備的混合溶液用酸度調節劑調節pH為
3.8 4.2，在轉速為800rpm的條件下攪拌30min得到復凝物混懸液，然後用水將復凝物混懸液稀釋0.1倍 5倍，最後得到空白顆粒懸浮液；五、製備空白顆粒:將步驟四製備的空白顆粒懸浮液冷卻降溫至10°C，加入固化劑固化0.5h 24h，抽濾，得到空白顆粒的濾餅；其中所述的固化劑與步驟一中所述的壁材A的質量比為1: (0.1 10)；六、製備難溶性藥物緩釋顆粒粗產物:首先將難溶性藥物溶於有機溶劑中，得到難溶性藥物溶液，然後將步驟五製備的空白顆粒濾餅加入到難溶性藥物溶液中，在轉速為400rpm的條件下攪拌3h,得到難溶性藥物緩釋顆粒粗產物；其中所述的有機溶劑能與水互溶或部分互溶；所述的難溶性藥物的質量與有機溶劑的體積比為Ig: (I 50)mL ;所述的步驟五製備的空白顆粒濾餅的質量與有機溶劑的體積比為Ig: (0.5 10)mL ；七、過濾及乾燥:將步驟六製備的難溶性藥物緩釋顆粒粗產物過濾，最後在室溫條件下乾燥8h，即得到難溶性藥物緩釋顆粒。本實施方式採用兩種高分子材料製備一種新型複合材料，解決了傳統工藝使用材料單一的問題。本實施方式通過囊芯交換將難溶性藥物包裹進高分子材料中，高分子材料在乾燥後收縮形成緻密的包裹藥物的緩釋顆粒，其孔道遠遠小於傳統不溶性骨架材料的孔道，從而延長釋藥時間，達到更好的緩釋效果。本實施方式製備的緩釋顆粒緩釋效果好、持續時間長、成本低廉且工藝簡單，適合工業化生產。本實施方式製備的難溶性藥物緩釋顆粒安全性好，不會像常規緩釋片出現「爆破釋放」現象。本實施方式製備的難溶性藥物緩釋顆 粒個體差異小，可以減少胃功能差別或個體差異。
本實施方式將難溶性藥物做成緩釋顆粒，提高了藥物溶解度，同時又控制藥物的施放，而且不影響藥物的吸收和生物利用度。本實施方式可通過難溶性藥物溶解在有機溶劑中的濃度大小來調節緩釋顆粒中藥物的含量。本實施方式由於藥物被壁材有效包埋，所以本發明能夠有效阻止其與其它物質發生反應，因此可以與其它藥物混合添加。本實施方式製備的難溶性藥物緩釋顆粒乾燥過篩後的粉末具有良好的流動性，可以與其他簡單的輔料混合後製備緩釋膠囊或壓片製備緩釋片。
具體實施方式
二:本實施方式與具體實施方式
一不同的是:步驟一中所述的壁材A為帶負電荷的陰離子型天然高分子材料。其它與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
三:本實施方式與具體實施方式
二不同的是:所述的帶負電荷的陰離子型天然高分子材料為阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉或海藻酸鈉。其它與具體實施方式
二相同。
具體實施方式
四:本實施方式與具體實施方式
一至三之一不同的是:步驟二中所述的壁材B為帶正電荷的陽離子型天然高分子材料或兩性天然高分子材料。其它與具體實
施方式一至三之一相同。
具體實施方式
五:本實施方式與具體實施方式
四不同的是:所述的帶正電荷的陽離子型天然高分子材料為殼聚糖；所述的兩性天然高分子材料為明膠或蛋白質。它與具體實施方式
四相同。
具體實施方式
六:本實施方式與具體實施方式
一至五之一不同的是:步驟四中所述的酸度調節劑為鹽酸溶液、醋酸溶液或磷酸溶液。其它與具體實施方式
一至五之一相同。
具體實施方式
七:本實施方式與具體實施方式
一至六之一不同的是:步驟五中所述的固化劑為TG酶、戊二醛、甲醛或京尼平。其它與具體實施方式
一至六之一相同。
具體實施方式
八:本實施方式與具體實施方式
一至七之一不同的是:步驟六中所述的有機溶劑為乙醇、丙酮、丙三醇、甲醇、乙醇胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯烷酮或N，N-2甲基甲醯胺。其它與具體實施方式
一至七之一相同。採用下述試驗驗證本發明的效果:試驗一:一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，按以下步驟進行:一、製備阿拉伯膠溶液:將0.4g阿拉伯膠加入20mL水中，自然溶脹後在溫度為80°C的條件下加熱溶解形成阿拉伯膠溶液，然後放置8h ；二、製備明膠溶液:將0.4g明膠加入20mL水中，自然溶脹後在溫度為50°C的條件下加熱溶解形成明膠溶液，然後放置8h ；三、製備混合溶液:將步驟二製備的明膠溶液加入到步驟一製備的阿拉伯膠溶液中，在轉速為800rpm的條件下攪拌lOmin，得到混合溶液；四、製備空白顆粒懸浮液:將步驟三製備的混合溶液用10%(w/v)醋酸溶液調節pH為4.0,在轉速為800rpm的條件下攪拌30min得到復凝物混懸液,然後加入80mL水將復凝物混懸液稀釋，最後得到空白顆粒懸浮液；_五、製備空白顆粒:將步驟四製備的空白顆粒懸浮液冷卻降溫至10°C，加入
0.2gTG酶固化6h，抽濾，得到空白顆粒的濾餅；
六、製備難溶性藥物緩釋顆粒粗產物:將步驟五製備的空白顆粒加入到20mL溶有0.8g薄荷醇的乙醇溶液中，在轉速為400rpm的條件下攪拌3h,得到難溶性藥物緩釋顆粒粗產物；七、過濾及乾燥:將步驟六製備的難溶性藥物緩釋顆粒粗產物過濾，最後在室溫下乾燥8h，即得到薄荷醇緩釋顆粒。圖1為薄荷醇與羥丙基甲基纖維素混合後制粒形成的緩釋顆粒和本試驗製備的薄荷醇緩釋顆粒對比釋放曲線圖，圖1中的 為薄荷醇羥丙基甲基纖維素緩釋顆粒的釋放曲線圖，圖1中的為本試驗製備的薄荷醇緩釋顆粒的釋放曲線圖；由圖1可知，薄荷醇緩釋顆粒I天時釋放32%，整體釋放曲線緩慢，達到了緩釋效果，而薄荷醇羥丙基甲基纖維素緩釋顆粒I天時釋放80%，可見本試驗製備的薄荷醇緩釋顆粒具有很好的緩釋效果。試驗二:一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，按以下步驟進行:一、製備阿拉伯膠溶液:將0.4g阿拉伯膠加入20mL水中，自然溶脹後在溫度為80°C的條件下加熱溶解形成阿拉伯膠溶液，然後放置8h ；二、製備明膠溶液:將0.4g明膠加入20mL水中，自然溶脹後在溫度為50°C的條件下加熱溶解形成明膠溶液，然後放置8h ；三、製備混合溶液:將步驟二製備的明膠溶液加入到步驟一製備的阿拉伯膠溶液中，在轉速為800rpm的條件下攪拌lOmin，得到混合溶液；四、製備空白顆粒懸浮液:將步驟三製備的混合溶液用10%(w/v)醋酸溶液調節pH為4.0,在轉速為800rpm的條件下攪拌30min得到復凝物混懸液,然後加入80mL水將復凝物混懸液稀釋，最後得到空白顆粒懸浮液；五、製備空白顆粒:將步驟四製備的空白顆粒懸浮液冷卻降溫至10°C，加入
0.5mLl戊二醛固化lh，然後抽濾，得到空白顆粒；六、製備難溶性藥物緩釋顆粒粗產物:將步驟五製備的空白顆粒加入到20mL溶有
0.Sg丹皮酚的乙醇溶液中，在轉速為400rpm的條件下攪拌3h，得到難溶性藥物緩釋顆粒粗產物；七、過濾及乾燥:將步驟六製備的難溶性藥物緩釋顆粒粗產物過濾，最後在室溫下乾燥8h，即得到難溶性藥物緩釋顆粒。試驗三:一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，按以下步驟進行:一、製備阿拉伯膠溶液:將0.4g阿拉伯膠加入20mL水中，自然溶脹後在溫度為80°C的條件下加熱溶解形成阿拉伯膠溶液，然後放置8h ；二、製備明膠溶液:將4g明膠加入20mL水中，自然溶脹後在溫度為50°C的條件下加熱溶解形成明膠溶液，然後放置8h ；三、製備混合溶液:將步驟二製備的明膠溶液加入到步驟一製備的阿拉伯膠溶液中，在轉速為800rpm的條件下攪拌lOmin，得到混合溶液；四、製備空白顆粒懸浮液:將步驟三製備的混合溶液用10%(w/v)醋酸溶液調節pH為4.0,在轉速為800rpm的條件下攪拌30min得到復凝物混懸液,然後加入80mL水將復凝物混懸液稀釋，最後得到空白顆粒懸浮液；五、製備空白顆粒:將步驟四製備的空白顆粒懸浮液冷卻降溫至10°C，加入ImL戊二醛固化lh，然後抽濾，得到空白顆粒；
六、製備難溶性藥物緩釋顆粒粗產物:將步驟五製備的空白顆粒加入到20mL溶有
0.4g黃藤素的丙酮溶液中，在轉速為400rpm的條件下攪拌3h，得到難溶性藥物緩釋顆粒粗產物；七、過濾及乾燥:將步驟六製備的難溶性藥物緩釋顆粒粗產物過濾，最後在室溫下乾燥8h，即得到難溶性 藥物緩釋顆粒。
權利要求
1.一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，其特徵在於難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法按以下步驟進行: 一、製備溶液A:將壁材A加入水中，自然溶脹後在溫度為80°C的條件下加熱溶解形成溶液A，然後放置8h ;其中所述的壁材A的質量與水的體積比為Ig: (2 200)mL，所述的壁材A為帶電荷的天然高分子材料； 二、製備溶液B:將壁材B加入水中，自然溶脹後在溫度為50°C的條件下加熱溶解形成溶液B，然後放置8h ;其中所述的壁材B的質量與水的體積比為Ig: (2 200)mL，所述的壁材B為帶電荷的天然高分子材料，且所述的壁材B與步驟一中所述的壁材A帶電荷相反； 三、製備混合溶液:將步驟二製備的溶液B加入到步驟一製備的溶液A中，在轉速為800rpm的條件下攪拌IOmin,得到混合溶液；其中所述的步驟二製備的溶液B中所含有的壁材B的質量與步驟一製備的溶液A中所含有的壁材A的質量比為1: (0.1 10)； 四、製備空白顆粒懸浮液:將步驟三製備的混合溶液用酸度調節劑調節PH為3.8 4.2，在轉速為SOOrpm的條件下攪拌30min得到復凝物混懸液，然後用水將復凝物混懸液稀釋0.1倍 5倍，最後得到空白顆粒懸浮液； 五、製備空白顆粒:將步驟四製備的空白顆粒懸浮液冷卻降溫至10°C，加入固化劑固化0.5h 24h，抽濾，得到空白顆粒的濾餅；其中所述的固化劑與步驟一中所述的壁材A的質量比為1: (0.1 10)； 六、製備難溶性藥物緩釋顆粒粗產物:首先將難溶性藥物溶於有機溶劑中，得到難溶性藥物溶液，然後將步驟五製備的空白顆粒濾餅加入到難溶性藥物溶液中，在轉速為400rpm的條件下攪拌3h，得到難溶性藥物緩釋顆粒粗產物；其中所述的有機溶劑能與水互溶或部分互溶；所述的難溶性藥物的質量與有機溶劑的體積比為Ig: (I 50)mL ;所述的步驟五製備的空白顆粒濾餅的質量與有機溶劑的體積比為Ig: (0.5 10)mL ； 七、過濾及乾燥:將步驟六製備的難溶性藥物緩釋顆粒粗產物過濾，最後在室溫條件下乾燥8h，即得到難溶性藥物緩釋顆粒。
2.根據權利要求1所述的一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，其特徵在於步驟一中所述的壁材A為帶負電荷的陰離子型天然高分子材料。
3.根據權利要求2所述的一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，其特徵在於所述的帶負電荷的陰離子型天然高分子材料為阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉或海藻酸鈉。
4.根據權利要求1所述的一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，其特徵在於步驟二中所述的壁材B為帶正電荷的陽離子型天然高分子材料或兩性天然高分子材料。
5.根據權利要求4所述的一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，其特徵在於所述的帶正電荷的陽離子型天然高分子材料為殼聚糖；所述的兩性天然高分子材料為明膠或蛋白質。
6.根據權利要求1所述的一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，其特徵在於步驟四中所述的酸度調節劑為鹽酸溶液、醋酸溶液或磷酸溶液。
7.根據權利要求1所述的一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，其特徵在於步驟五中所述的固化劑為TG酶、戊二醛、甲醛或京尼平。
8.根據權利要求1所述的一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，其特徵在於步驟六中所述的有機溶劑為乙醇、丙酮、丙三醇、 甲醇、乙醇胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯烷酮或N, N-2甲基甲醯 胺。
全文摘要
一種難溶性藥物緩釋顆粒的製備方法，它涉及一種緩釋顆粒的製備方法。本發明是要解決現有方法製備的緩釋製劑釋藥不持久、所用骨架材料單一和成本高的問題。製備方法一、製備溶液A；二、製備溶液B；三、製備混合溶液；四、製備空白顆粒懸浮液；五、製備空白顆粒；六、製備難溶性藥物緩釋顆粒粗產物；七、過濾及乾燥；即得到難溶性藥物緩釋顆粒。本發明的優點本發明通過囊芯交換將難溶性藥物包裹進高分子材料中，高分子材料在乾燥後收縮形成緻密的包裹藥物的緩釋顆粒，其孔道遠遠小於傳統不溶性骨架材料的孔道，從而延長釋藥時間，達到更好的緩釋效果。本發明可用於製備難溶性藥物緩釋顆粒、緩釋膠囊或緩釋片。
文檔編號A61K47/38GK103169671SQ201310129348
公開日2013年6月26日 申請日期2013年4月15日 優先權日2013年4月15日
發明者李強, 趙學玲, 趙頔, 龔顯峰, 孫少平 申請人:黑龍江大學