一種脫氧尿苷衍生物的製備方法
2023-06-25 12:47:41
專利名稱：一種脫氧尿苷衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種脫氧尿苷衍生物的製備方法。更具體地說，本發明涉及一種製備5′-脫氧-5-氟尿苷的方法以及用於該方法的新穎中間體。
化合物5′-脫氧-5-氟尿苷是一種眾所周知的細胞抑制劑，下文中將用它的國際非專利名稱去氧氟尿苷(doxifluridine)對它進行標示。
US專利4,071,680對結構式為I的去氧氟尿苷進行了描述。
其中還公開了一種多步合成方案。該方案是從5-氟尿苷開始，並且包括經由5′-碘代衍生物除去所述5′-羥基。根據此文件，以亞磷酸三苯酯甲碘化物(triphenylphosphite methoiodide)為化學碘化試劑，實現了碘原子對5′-羥基的取代。但由於反應副產物的存在導致了試劑的毒性，因此在使用該試劑時需要特別謹慎。
EP21,231公開了用羧酸從相應的2′，3′-雙酯類，特別是2′，3′-雙乙酸酯中除去醯基來製備去氧氟尿苷的方法。但是所述起始原料的合成包括用溴原子取代羥基以及通過催化氫化將所述溴代衍生物轉化成相應的脫氧化合物。而且在此實例中，採用了磷化合物，也就是在大量三苯基膦的存在下用溴來進行所述轉化。
根據S.Aymera和P.V.Danenberg的論文《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.，1982，25，999)所述，可以根據Cook等人的方法(藥物化學雜誌1979，22，1330)製備5′-脫氧-5′-碘-2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷，該方法對應於US4,071,680。同一論文還公開了使用溴化鋰將5′-脫氧-5′-O-甲磺醯氧基-2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷轉化為5′-溴-5′-脫氧-2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷，但該論文沒有描述任何進一步的轉化。
另一方面，在上面提到的專利EP21,231中，氫原子對溴原子的取代是在苛刻條件下通過催化氫化實現的，也就是，在有氫氧化鉀存在下，在不含尿嘧啶部分的底物上進行所述取代，而所述尿嘧啶部分則是在製備得到脫氧糖以後，再在強無機鹼的存在下引入的。
現在已經發現，如果所述羥基事先被活化為磺酸酯，則可以在沒有任何磷化合物的存在下，通過簡單使用碘化鈉即可使碘原子取代2′，3′-異亞丙基-5-氟尿苷的羥基。
我們還發現，5′-脫氧-5′-碘-2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷的碘原子可以在無需使用強鹼的條件下，通過催化氫化即可被氫原子取代，從而獲得產率很高的相應5′-脫氧化合物。也可以使用例如環己烯、環己二烯或者氫化物，如三丁基錫烷等其它氫給予體，來實現該相同的氫取代。
因此，本發明的目標是提供一種製備5′-脫氧-5-氟尿苷的方法，該方法包括(a)使式II的2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷
與式III的磺酸官能衍生物反應。
R-SO3H (III)反應，其中的R為(C1-C4)烷基，三氟甲基，未被取代、單取代、二取代或三取代的苯基；(b)用所得的式IV的5′-磺醯氧基衍生物
其中R基團與上述限定相同，與鹼金屬或鹼土金屬的碘化物反應；(c)在酸性介質中水解所得的式V的5′-脫氧-5′-碘-2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷；
以及，(d)用氫或氫給予體將式VI的5′-脫氧-5′-碘-5-氟尿苷還原。
在式III中，R優選是甲基、乙基、正丁基、三氟甲基、苯基、單取代苯基，即被甲基、甲氧基、硝基或滷素單取代的苯基、二取代苯基，即被兩個甲基取代的苯基，或者三取代苯基，即被三個甲基三取代，特別是2，4，6-三取代的苯基。
可以適當使用醯氯、酐或者混合酐作為磺酸的官能衍生物。特別優選甲磺醯氯、苯磺醯氯、對-甲苯磺醯氯、三氟甲磺醯氯和2，4，6-三甲基苯磺醯氯作為酯化試劑。
因此，在步驟(a)中使式III的磺酸官能衍生物(優選選自上文所定義的那些)與2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷反應。所述反應在鹼例如三甲胺、三乙胺、二異丙基胺、N-乙基-二異丙基胺、吡啶、二甲氨基吡啶等的存在下，在有機溶劑中進行比較有利。所述有機溶劑例如是滷代溶劑，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或者1，1，1-三氯乙烷；或者是極性非質子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、乙腈或乙酸乙酯等；或者是芳香烴，如甲苯或二甲苯。
通常溫度為0-40℃時，反應在5-6小時後便可完成。用水處理之後，通過簡單地過濾所述副產物，就可以從反應副產物中分離出所得的式IV的化合物。
式IV的5′-磺醯氧基衍生物可以用有機溶劑萃取，然後濃縮來進行回收，也可以用傳統方法對它進行分離和表徵。
作為一種替代方法，式IV的化合物的濃溶液也可以直接用於步驟(b)。
步驟(b)是通過簡單地用鹼金屬或鹼土金屬的碘化物在有機溶劑中處理式IV的化合物來進行的。所述式IV化合物可以是純化合物，也可以是在步驟(a)未尾所得到的濃溶液。所述有機溶劑例如是酮，優選丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮；或者醚，優選二噁烷或四氫呋喃；或者是極性非質子傳遞溶劑，優選乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺或二甲亞碸。
溫度為40～80℃時，反應在4-6小時之後便可完成。然後，與步驟(a)中一樣，可以通過過濾和水洗除去反應副產物。所需的最終產品，即式V的5′-脫氧-5′-碘-2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷可以用有機溶劑(優選乙酸乙酯)萃取，然後濃縮來進行回收，也可以依據傳統方法對它進行分離。與步驟(a)中一樣，含有式V的化合物濃縮溶液也可以直接用於步驟(c)。
步驟(c)包括根據在糖化學，更具體地說是在核苷的糖化學中經常使用的方法，在酸性介質中水解5′-脫氧-5′-碘-2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷。所述水解反應優選在溫度為80～100℃下，在甲酸水溶液中，或者更有利的是在乙酸水溶液中，或者是在鹽酸水溶液的存在下在N，N-二甲基甲醯胺或N，N-二甲基乙醯胺中進行。
通過蒸發溶劑分離出所得式VI的5′-脫氧-5′-碘-5-氟尿苷，並且通過適當溶劑萃取，回收該化合物。所述溶劑優選乙酸乙酯。
在以上闡述中，可以對步驟(a)和(b)未尾得到的化合物進行分離和表徵，優選也可以無需進行分離而使用它們的粗產物或它們在溶劑中的溶液或懸浮液。這三步的產率都非常高，即通常高於理論值的90％。而且基於起始原料式II的2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷計算，式VI的化合物的回收產率高達83～85％。
在步驟(d)中，將式VI的化合物進行還原。該還原作用可以通過催化氫化或者使用環己烯、環己二烯作為氫給予體，在催化劑例如Pd/C(優選5％的Pd/C)存在下進行，或者通過氫化物來進行所述的還原。
所述還原反應在有機溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或正丁醇或其混合物中進行。優選反應混合物中存在有機鹼，如三甲胺、三乙胺、二異丙基胺、N-乙基二異丙基胺、吡啶、二甲氨基吡啶、嗎啉、N-甲基嗎啉，2-甲基吡啶和喹啉或無機鹼，如鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
當用氫進行還原時，所述氫化反應在室溫和5％Pd/C存在下，在常壓或1-2巴下進行。
當所述還原是在氫給予體，如環己烯、環己二烯或氫化物，如三丁基錫烷等存在下進行時，則所述反應可以在醇溶劑，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等或所述溶劑與非質子傳遞溶劑(如苯)的混合物中進行。
更具體地說，當以環己烯或環己二烯為氫給予體，溫度為60～90℃時，所述還原反應可以在3～6小時之後完成。
所得到的5′-脫氧-5-氟尿苷可以根據傳統方法進行分離，更具體地說就是，通過過濾掉催化劑並且蒸除溶劑來進行分離。最終產品用乙醇/異丙醇＝3/2(體積比)的混合物進行結晶。
當用三丁基錫烷進行所述還原時，可如下進行該反應將5′-脫氧-5′-碘-5-氟尿苷溶解於醇，如甲醇中；加入溶解於有機溶劑(如甲苯)中的還原劑溶液；在催化量的α，α′-偶氮異丁腈(α，α′-azoisobutyronitrile)存在下，將所述混合物加熱回流。該還原反應在1-3小時之後完成，然後蒸除溶劑，再依據傳統方法回收所得的5′-脫氧-5-氟尿苷。
根據本發明的優選實施方案，無需分離步驟(a)和(b)每一步未尾所得的產品即可進行步驟(a)、(b)、(c)。因此本發明的方法提供了以簡單的方式並且非常高產率地製備去氧氟尿苷的方法。此外，對於所述步驟(a)、(b)、(c)，也可以根據一鍋法(one-pot)來實施本發明方法。所述方法描述為方案I，其中R為(C1-C4)烷基，三氟甲基，未取代、單取代、二取代或者三代取苯基。方案I
以下實施例用於解釋本發明，但不限制本發明。
實施例1將80g(0.26m)2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷溶解於700ml吡啶中，並將所得溶液冷卻到約+5℃，然後向其中加入90.6g(0.48m)對-甲苯磺醯氯。攪拌所得混合物5小時，然後慢慢加入10L水，並且攪拌所得懸浮液3小時。將所得混合物在室溫下放置15小時，然後過濾所得沉澱物，水洗並乾燥。從而得到99.2g(83％)2′，3′-O-異亞丙基-5′-O-(對-甲苯磺醯基)-5-氟尿苷結晶。
熔點154～156℃；純度(HPLC)為99.89％；[α]D＝+26.71°(c＝1，甲醇)。
所得產品可通過乙醇結晶純化，得到白色結晶粉末。M.P.＝156～158℃；純度為99.9～100％(HPLC)。
實施例2A.5′-脫氧-5′-碘-5-氟尿苷的製備將39.2g(0.13m)2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷於55ml二氯甲烷和159ml(1.98m)吡啶中的溶液冷卻到+5℃，然後向其中加入60g(0.315m)對-甲苯磺醯氯。攪拌所得混合物5小時，觀察到有大量沉澱形成。然後向其中加入160ml二氯甲烷和160ml水，溫度升至40℃。將所得物相分離，並用約900mlN鹽酸萃取所得有機相，然後用2×100ml水洗滌該有機相。將含有0.117m的2′，3′-O-異亞丙基-5′-O-(對-甲苯磺醯基)-5-氟尿苷(產率為理論值的90％)的所述有機相真空濃縮至油狀殘餘物，並將其溶於2×100ml丙酮。將所得油狀殘餘物用600ml丙酮溶解，並向所得溶液中加入105g(0.70m)碘化鈉。將所得混合物加熱回流5小時，然後冷卻，真空濃縮並用2×80ml乙酸乙酯溶解所得殘餘物。將該殘餘油狀物用800ml乙酸乙酯和100ml水處理。將所得物相分離並且用2×80ml乙酸乙酯處理所得水相。將收集的有機相用2×100ml 5％的焦亞硫酸鈉水溶液洗滌，再用100ml水洗滌，將含有0.113m的5′-脫氧-5′-碘-2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷(產率為理論值的大約97％)的所得有機相真空濃縮至少量，向所得殘餘物中加入560ml 80％的乙酸水溶液，並將所得混合物加熱到95℃。加熱4小時後，用HPLC進行檢測(起始產物殘存量為0.34％)。所得混合物經冷卻後，將其直空濃縮至油狀殘餘物，並用150ml乙酸乙酯溶解所述殘餘物。將所得混合物在20～25℃下放置15小時。將所得產品過濾，並用乙酸乙酯洗滌，然後在45℃下真空乾燥。從而得到44.5g 5′-脫氧-5′-碘-5-氟尿苷，M.P.＝174～175℃，純度(HPLC)為99.74％，[α]D＝+8.96°(c＝1，甲醇)。母液經真空濃縮後，將殘餘物用50ml乙酸乙酯溶解；在+5℃下放置15小時以後，進一步得到3.3g產品。總產率為理論值的83％。
B.5′-脫氧-5-氟尿苷的製備將20g(0.053m)5′-脫氧-5′-碘-5-氟尿苷加入到60ml乙醇和40ml異丙醇的混合物中，並向所得懸浮液中加入15.2ml(0.108m)二異丙基胺，然後向其中加入3g 5％的Pd/C，將所得混合物在約1巴的壓力下氫化14小時。過濾除去催化劑之後，將所得溶真空濃縮直至得到固體殘餘物。然後用乙醇/異丙醇＝60/40(體積比)的混合物將所得固體殘餘物進行結晶。8小時後，將所得產品過濾，並用所述混合物洗滌該產品，在45℃下乾燥15小時。從而得到11.6g 5′-脫氧-5-氟尿苷(產率約為理論值的89％)。熔點＝187～188℃，純度(HPLC)為99.75％，[α]D+18.2°(c＝0.42，水)。
實施例3將40g(0.087m)如實施例1中所述得到的2′，3′-O-異亞丙基-5′-O-(對-甲苯磺醯基)-5-氟尿苷溶於1700ml丙酮中，然後向所得溶液中加入105g碘化鈉。將所得澄清溶液加熱回流4～5小時。然後將所得混合物冷卻，過濾並用丙酮洗滌。將所收集的丙酮溶液真空濃縮，並用3500ml乙酸乙酯溶解所得殘餘物。所得溶液先用500ml 3％的焦亞硫酸鈉水溶液洗滌，再用水洗滌。之後，將所得乙酸乙酯溶液濃縮至少量。15小時之後，過濾所得沉澱並乾燥，得到33.2g 5′-脫氧-5′-碘-2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷白色晶狀粉末。熔點＝199～202℃，純度(HPLC)為99.9％，[α]D＝-16.8°(c＝0.50，甲醇)。
實施例4A.5′-脫氧-5′-碘-5-氟尿苷的製備將51g(0.105m)5′-脫氧-5′-碘-2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷加入到500ml乙酸和120ml水中，將所得懸浮液在95℃下加熱90分鐘。然後，將所得溶液真空濃縮，用2L乙酸乙酯溶解所得殘餘物，並將所得溶液濃縮至少量。在室溫下經過15小時之後，過濾所得沉澱，並用乙酸乙酯洗滌產品，乾燥，得到35.6g 5′-脫氧-5′-碘-5-氟尿苷。熔點＝174.5～175.5℃，純度(HPLC)為99.74％，[α]D＝+8.96°(c＝1.00，甲醇)
B.5′-脫氧-5-氟尿苷的製備向35.1g(0.078m)5′-脫氧-5′-碘-5-氟尿苷和2.93gα，α′-偶氮異丁腈(α，α-azoisobutyronitrile)於1100ml甲醇的溶液中加入37.4g三丁基錫烷於310ml甲苯中的溶液。將所得混合物加熱回流2小時。之後，將所得澄清溶液真空濃縮至半固體狀殘餘物。然後將所得殘餘物分散於900ml石油醚中。過濾出固體並用1200ml水處理該固體。過濾分離出錫鹽並將所得的濾液真空濃縮。殘餘物用500ml熱乙醇進行結晶，得到12.3g 5′-脫氧-5-氟尿苷。熔點＝188～189℃，純度(HPLC)為99.91％，[α]D＝+18.4°(c＝0.42，水)。
實施例5向10g(0.026m)如實施例2步驟A中所述得到的5′-脫氧-5′-碘-5-氟尿苷於100ml正丁醇的懸浮液中加入6ml(0.06m)環己烯和14ml(0.1m)三乙胺。將所得混合物加熱到60℃以使固體完全溶解，然後向其中加入1.5g 5％的Pd/C，所得懸浮液在80℃下加熱5小時。然後在相同溫度下過濾該懸浮液，並用熱的正丁醇洗滌。之後真空濃縮所得濾液直至得到殘餘物，用60ml乙醇和40ml異丙醇的混合物將所述殘餘物進行結晶。從而得到4.5g 5′-脫氧-5-氟尿苷。熔點＝188～189℃，純度(HPLC)為99.87％，[α]D＝18.35°(c＝0.42，水)。
權利要求
1.一種製備式I的5′-脫氧-5-氟尿苷的方法，
該方法包括(a)使式II的2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷
與式III的磺酸官能衍生物反應，R-SO3H (III)其中的R為(C1-C4)烷基，三氟甲基，未取代、單取代、二取代或三取代的苯基；(b)用所得的式IV的5′-磺醯氧基衍生物
其中R基團與上述限定相同，與鹼金屬或鹼土金屬碘化物反應；(c)在酸性介質中，水解所得的式V的5′-脫氧-5′-碘-2′，3′-O-異亞丙基-5-氟尿苷；
以及，(d)用氫或氫給予體將式VI的5′-脫氧-5′-碘-5-氟尿苷進行還原
2.根據權利要求1的方法，其中，所述式III的磺酸衍生物中的R是甲基、乙基、正丁基、三氟甲基、苯基、單取代苯基，即被甲基、甲氧基、硝基或滷素單取代的苯基、二取代苯基，即被二個甲基取代的苯基、三取代苯基，即被三個甲基取代，特別是2，4，6-三取代的苯基。
3.根據權利要求1的方法，其中步驟(a)中，用作式III的磺酸官能衍生物是醯氯、酐或混合酐。
4.根據權利要求3的方法，其中所述的式III的酸的官能衍生物是甲磺醯氯、三氟甲磺醯氯、苯磺醯氯、對-甲苯磺醯氯或者2，4，6-三甲基苯磺醯氯。
5.根據權利要求1的方法，其中所述步驟(a)，(b)、(c)的進行無需分離在步驟(a)和(b)每一步末尾所得的產品。
6.根據權利要求1的方法，其中步驟(d)中的所述還原是通過催化氫化來進行的。
7.根據權利要求6的方法，其中用碳載鈀作為催化劑。
8.根據權利要求6的方法，其中所述催化氫化是在鹼的存在下進行。
9.根據權利要求8的方法，其中所述鹼是仲胺或叔胺。
10.根據權利要求9的方法，其中所述仲胺或叔胺是三甲胺、三乙胺、二異丙基胺、N-乙基二異丙基胺、吡啶、二甲胺基吡啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、2-甲基吡啶或喹啉。
11.根據權利要求8的方法，其中所述鹼是無機鹼，優選是碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
12.根據權利要求6的方法，其中用三丁基錫烷作為還原劑。
13.根據權利要求12的方法，其中所述還原是在催化量的α，α′-偶氮異丁腈的存在下進行的。
14.根據權利要求6的方法，其中所述還原是採用環己烯或環己二烯作為氫給予體來進行的。
15.根據權利要求14的方法，其中所述還原步驟是在溫度為60～90℃下進行的。
全文摘要
本發明描述了一種製備5′－脫氧－5－氟尿苷的方法,該方法包括將2′,3′－O－異亞丙基－5－氟尿苷轉化為相應的5′－O－磺醯基衍生物,隨後與鹼金屬或鹼土金屬碘化物進行反應,以及在將所述異亞丙基水解之後還原所得的5′－脫氧－5′－碘－5－氟尿苷。
文檔編號C07H19/067GK1261371SQ98806529
公開日2000年7月26日 申請日期1998年5月21日 優先權日1997年5月23日
發明者G·科特提塞裡, G·德密格裡奧, S·默斯阿第尼, G·奧達尼尼 申請人:普羅·比羅·辛特有限責任公司