一種依達拉奉代謝產物的合成工藝的製作方法

2023-06-10 07:25:01

專利名稱：一種依達拉奉代謝產物的合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種依達拉奉代謝產物的新型合成工藝。
背景技術：
依達拉奉(edaravone， MCI-186)是一種新型的自由基清除劑，化學名為3_甲 基-1-苯基-2-妣唑啉-5-酮(3-Methyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-one)，於2001年獲日 本批准上市，是目前唯一在臨床上使用的自由基清除劑。目前依達拉奉主要應用於腦缺血 的治療。實驗證明依達拉奉具有以下功能清除缺血/再灌注後腦內具有高度細胞毒性的 羥基基團，抑制腦缺血後梗死區遲發性神經元死亡；抑制脂質過氧化，顯著縮小梗塞面積， 減輕血腦屏障的破壞和能量生成障礙；抑制炎症介質白三烯的形成，明顯減輕缺血/再灌 注所致腦水腫。臨床研究也證實急性腦梗塞患者在發病72h內應用依達拉奉可減少梗塞面 積，促進神經功能恢復。 依達拉奉在人體內很容易發生葡萄糖醛酸化而被代謝。日本學者研究了這個代謝 產物的合成方法。但在他們的合成中，產率比較低，副產物比較多。本發明人採用他們的路 線合成的代謝產物最後一步的收率只有32. 5% ，純度只有77. 4% 。

發明內容
本發明採用如下的路線合成依達拉奉葡萄糖醛酸化產物IV :
目標化合物IV的合成條件為 將中間體III用有機溶劑S溶解，再加入等體積的水，-5 25t:攪拌，加入NaOH， 反應O. 5 2小時，除去有機溶劑S後，水相依次用乙酸乙酯、乙醚洗滌，水相最後加稀鹽酸 調節pH至4 6. 5 ，濃縮水層，得產品。 有機溶劑S選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、苯或甲苯，優選的溶劑是甲醇/或丙 酮，最優選的溶劑是丙酮。 反應中優選的溫度範圍為-5 l(TC，最優選的範圍為-5 0°C。 本發明的合成路線還包括formula see original document page 5 中間體I的合成條件為 用甲醇溶解原料葡萄糖醛酸甲酯，然後加入鹼，室溫攪拌，至澄清為止。濃縮溶劑， 然後加入乙酸酐，最後將HC1(VA(^0混合液加入反應瓶中。室溫攪拌過夜。過濾，濾餅依次 用石油醚、乙醚洗滌，乾燥，得產品。 其中，所用的鹼為NaOH， KOH或甲醇鈉，優選為甲醇鈉。
中間體II的合成條件為 在冰水浴下，將紅P加入冰醋酸中，慢慢加入液溴，緩慢升至室溫，在室溫下攪拌， 攪拌時間為0.5 2小時。過濾，濾液備用。將中間體I用該製備好的溶液溶解，惰性氣體 保護下，在0 25t:下反應過夜。反應液慢慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有機相洗到中性， 乾燥，濃縮過柱，得中間體II。 反應中優選的溫度範圍為0 l(TC，最優選的範圍為0 5°C。
中間體III的合成條件為 將所得中間體II和依達拉奉用二氯甲烷溶解，室溫攪拌，加入分子篩粉末、三氟 甲磺酸銀，室溫反應1 3小時。過濾，水洗，濃縮過柱，得中間體III。 採用本發明所用的合成條件和方法，一方面可以縮短合成路線，另一方面還可以 大大提高目標產物的收率和純度。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步說明
實施例1依達拉奉葡萄糖醛酸化產物合成方法一 稱取葡萄糖醛酸甲酯(llg，62. 5mmol)，加入溶劑甲醇(30mL)，室溫攪拌。向反 應液中慢慢加入甲醇鈉(0. 2g，3. 7mmol)，室溫攪拌2小時。停止反應，減壓濃縮，得到糖 漿狀物，加入乙酸酐溶液(30mL)。將HCl(VAc20(0.38mL)稀釋液慢慢滴加到反應瓶中， l(TC下反應過夜。過濾，濾餅依次用石油醚、乙醚洗滌，乾燥，得中間體I為16.5g，收率 72. 1%。旋光測定值[a ]20D = +9(文獻值+8. 7) 。 NMR(500MHz， CDC13) S 2. 03(_CH3， s， 3H) ，2. 04(-CH3， s，3H) ，2. 12(_CH3， s，3H) ，3. 75(_CH3， s，3H) ，4. 19(_CH， d， J = 9. 5Hz， 1H)， 5. 14(_CH， t， J = 7. 5Hz， 1H) ， 5. 25 (-CH， t， J = 9. 5Hz， 1H) ， 5. 31 (-CH， t， J = 9. OHz， 1H)， 5. 77(-CH， t， J = 7. 5Hz， 1H) 13C NMR(125MHz， CDC13) S 20. 38， 20. 44， 20. 47， 20. 67， 52. 91， 68. 90，70. 17，71. 81，72. 98，77. 00,166. 75,168. 71,169. 08,169. 30,169. 80. MS (ESI)m/z399. 1([M+Na]+，100% ). 稱取紅磷(11. 5g， 370mmol)，加入冰醋酸lOOmL在冰水浴下攪拌，慢慢滴加液溴 (18mL，350mmo1)。滴加完畢，升至室溫攪拌1小時，過濾，濾液備用。稱取中間體I(2. 5g， 6. 64mmol)用上述製備的溶液(50mL)溶解，氮氣保護，5°C反應過夜，反應液慢慢倒入冰水 中，二氯甲烷萃取2次，有機相洗到中性，乾燥，濃縮過柱，得白色結晶狀固體II為2. 13g， 收率約80.6%。熔點104-105. lt:，旋光測定值[ar。二+198(文獻值+198)。 ^ NMR(300MHz， CDC13) S2.05(_CH3， s， 3H) ， 2. 06 (_CH3， s，3H)，2. 10(_CH3， s， 3H) ， 3. 77 (_CH3， s，3H) ，4. 58(-CH， d， J = 10. 3Hz， 1H) ， 4. 86 (-CH， q， J = 4. lHz， 1H) ， 5. 24 (-CH， t， J = 9.9Hz，lH)，5.61(-CH， t， J = 9. 7Hz， 1H) ， 6. 64 (-CH， d， J = 4. 0Hz， 1H) 13C NMR(75MHz， CDC13) S 20. 41,20. 56,53. 09,68. 89,70. 03,72. 04,77. 00,85. 35， 166. 63， 169. 41， 169. 60， 169. 63. MS (ESI) m/z 420. 1 ([M+Na] +， 100 % ) 用二氯甲烷(lOmL)將所得中間體II (251mg， 0. 63,1)和依達拉奉(lOOmg，
0. 575mmol)溶解，室溫攪拌，依次加入分子篩粉末、三氟甲磺酸銀(148mg，0. 575mmol)， 室溫反應2h。過濾除去不溶物，水洗2次，濃縮過柱(CH2C12/CH30H = 20 : 1)，得淺黃色 固體III，收率約50%，熔點165-166。C。
NMR(500MHz， DMS0_d6) Sl.87(_CH3， s，3H)，
1. 99 (_CH3， s， 3H) ， 2. 01 (_CH3， s， 3H) ， 2. 18 (_CH3， s， 3H) ， 3. 65 (_CH3， s， 3H) ， 4. 69 (-CH， d， J =10. 0Hz， 1H， ) ，5. 08(-CH， t， J = 9. 8Hz， 1H) ， 5. 14(_CH， q， J = 8. OHz， 1H) ， 5. 46 (-CH， t， J = 9. 8Hz 1H) ， 5. 64 (-CH， d， J = 7. 5Hz， 1H) ， 5. 86 (-CH， s， 1H) ， 7. 29-7. 53 (Ph， m， 5H) 13C NMR(125MHz， DMS0_d6) S 14. 14， 19. 00,20. 10,20. 15,52. 55,68. 69,69. 88,70. 64,71. 17， 89. 78,99. 09，121. 54，126. 23，128. 84，137. 73，147. 73，151. 12，166. 73，168.78，169.15， 169. 35.MS(ESI)m/z 513. 2 ([M+Na]+， 100% ) ， 491. 2 ([M+H]+， 24% ) 將上述中間體111 (190mg， 0. 39mmol)加入甲醇(4mL)溶解，再加入等體積的 水，在-5。C下攪拌反應，加入NaOH(93mg，2. 32mmol)，反應30min後，停止反應。減壓蒸 去甲醇後，水相依次用乙酸乙酯、乙醚洗滌，水層加稀鹽酸調節pH至5-6，蒸乾得產品 IV(121.08mg，88.7% )。旋光測定值[a]20D = -13. 5 (文獻值-19. 3) ， HPLC檢測產品純 度為98.7 %。力NMR (500MHz, D20) S2.26(_CH3， s， 3H) ， 3. 59 (-CH， d， J = 21.5Hz，3H)，
4. 05 (-CH， s， 1H) ， 5. 17 (-CH， d， J = 6. 5Hz， 1H) ， 5. 98 (-CH， s， 1H) ， 7. 47—7. 57 (Ph， m， 5H) 13C NMR(125MHz， D20) S 14. 14，72. 24，73. 38，76. 21，76. 37， 103. 21， 125. 05， 129. 46， 130. 65， 137. 55， 151. 63， 153. 85,173. 54. MS(ESI)m/z 349. 1 ([M_H]—， 100% ) 實施例2依達拉奉葡萄糖醛酸化產物合成方法二 中間體I-III合成方法同實施例1，目標產物IV合成方法如下所示 將上述中間體111(2. 13g，4. 4,1)加入丙酮(10mL)溶解，再加入等體積的水，
在-5t:下攪拌反應，加入NaOH(l. 04g， 26. Ommol)，反應40min後，停止反應。減壓蒸去丙酮
後，水相依次用乙酸乙酯、乙醚洗滌，水層加稀鹽酸調節pH至5-6，蒸乾得產品IV(1. 44g，
93. 3% )。旋光測定值[a]2QD = -15. 7(文獻值-19. 3)， HPLC檢測產品純度為99. 2 % 。
工H NMR (500MHz, D20) S 2. 26(_CH3， s，3H) ，3. 59 (-CH， d， J = 21. 5Hz，3H) ，4. 05 (-CH， s， 1H)，
5. 17(-CH， d， J = 6. 5Hz， 1H) ， 5. 98 (-CH， s， 1H) ， 7. 47-7. 57(Ph， m， 5H) 13CNMR( 125MHz, D20) S 14. 14，72. 24，73. 38，76. 21，76. 37， 103. 21， 125. 05， 129. 46， 130. 65， 137. 55， 151. 63， 153. 85， 173. 54. MS (ESI)m/z 349. 1 ([M—H]—， 100% )。
權利要求
一種依達拉奉葡萄糖醛酸化產物IV的製備工藝，其特徵在於所述工藝的路線如下。F2009102644375C00011.tif
2. 如權利要求1所述的製備工藝，其特徵在於目標化合物IV的合成條件為將中間體III用有機溶劑S溶解，再加入等體積的水，-5 25t:攪拌，加入Na0H，反應 0. 5 2小時；除去有機溶劑S後，水相依次用乙酸乙酯、乙醚洗滌；水相加稀鹽酸調節pH至4 6. 5，濃縮水層，得產品；其中有機溶劑s選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、苯或甲苯。
3. 如權利要求2所述的製備工藝，其特徵在於有機溶劑S是甲醇或丙酮，反應中的溫度 範圍為_5 l(TC。
4. 如權利要求2所述的製備工藝，其特徵在於有機溶劑S是丙酮，反應中的溫度範圍 為-5 (TC。
5. 如權利要求1所述的製備工藝，其特徵在於還包括如下路線 HOformula see original document page 2
6. 如權利要求5所述的製備工藝，其特徵在於中間體I的合成條件為 用甲醇溶解原料葡萄糖醛酸甲酯，然後加入鹼，室溫攪拌，至澄清為止； 濃縮溶劑，然後加入乙酸酐，最後將HC104/Ac20混合液加入反應瓶中； 室溫攪拌過夜；過濾，濾餅依次用石油醚、乙醚洗滌，乾燥，得中間體I ; 其中，所用的鹼為NaOH， K0H或甲醇鈉。
7. 如權利要求6所述的製備工藝，其特徵在於所用的鹼為甲醇鈉。
8. 如權利要求5所述的製備工藝，其特徵在於中間體I1的合成條件為 在冰水浴下，將紅P加入冰醋酸中，慢慢加入液溴，緩慢升至室溫，攪拌0. 5過濾，濾液備用；將中間體I用該製備好的溶液溶解，惰性氣體保護下，在0 25t:下反應過夜；2小時，反應液慢慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有機相洗到中性，乾燥，濃縮過柱，得中間體formula see original document page 3II。
9. 如權利要求8所述的製備工藝，其特徵在於反應中的溫度範圍為0 5°C。
10. 如權利要求1所述的製備工藝，其特徵在於中間體III的合成條件為 將所得中間體II和依達拉奉用二氯甲烷溶解，室溫攪拌，加入分子篩粉末、三氟甲磺酸銀，室溫反應l 3小時；過濾，水洗，濃縮過柱，得中間體III。
全文摘要
本發明公開了一種依達拉奉代謝產物的合成方法，通過該方法一方面可以縮短合成路線，另一方面也可以大大提高目標產物的收率和純度。
文檔編號C07H17/02GK101747390SQ20091026443
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月22日 優先權日2009年12月22日
發明者朱新榮, 朱永強, 楊士豹, 王鵬, 鄭毅, 陳榮 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司