膽甾－5－烯－3β－羥基－24－酮及衍生物的合成方法

2023-06-09 14:55:11

專利名稱：膽甾－5－烯－3β－羥基－24－酮及衍生物的合成方法
技術領域：
本發明涉及膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮及衍生物的合成方法。
背景技術：
甾體化合物在體內有多種重要生理功能，如抗癌，抗炎，神經保護等，膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮是合成許多甾體化合物的重要中間體(結構如式I，以下簡稱I化合物)，崔建國等人曾以豆甾醇為原料經多步合成該化合物(JianGuo Cui，LongMei Zeng，JingYu Su，et al.，Steroids，2001，66，33-38)，並由此合成一系列具有多種藥理活性功能的多羥基海洋甾體化合物(陸偉剛，蘇鏡娛，曾隴梅，應用化學，2002，19(5)，471-473)。
不同的17-位側鏈結構常表現出不同的藥理活性，由膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮合成得到一系列衍生物，有望成為潛在的神經保護類藥物。

發明內容
本發明的目的是提供一種膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮及衍生物的合成方法。
本發明的合成方法是以豬取氧膽酸為原料，製備3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-酸，通過和氯化亞碸反應製備成3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-醯氯，在超聲波輻射下和異丙基鎘試劑反應得3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-酮，通過鹼解得膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮；膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮分別和甲基三苯基溴化膦反應合成24-亞甲基-膽甾-5-烯-3β-醇、和肼反應合成膽甾-5-烯-3β-羥基-24-雙腙。反應路線如下圖所示 I.膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮；II.3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-酸；III.3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-醯氯；IV.3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-酮；V.24-亞甲基-膽甾-5-烯-3β-醇；VI.膽甾-5-烯-3β-羥基-24-雙腙。
本發明的合成方法的具體步驟是(1)II參照文獻(Bharucha KR，Buckley GC，Cross CK，et al.Can J Chem.，1955，34982-990.)合成；(2)將II溶於無水苯中，加入氯化亞碸，再加入催化量的吡啶，在室溫下攪拌2～4小時，減壓濃縮至幹，再補加苯繼續濃縮，蒸去殘留的氯化亞碸，得黃色黏稠的液體III；(3)稱取乾燥鎂粉，加入無水乙醚，滴加異溴丙烷/無水乙醚溶液，加完後超聲波輻射15～30分鐘，冰浴冷卻後，將等摩爾的氯化鎘分批加入，在25～40℃下，超聲波輻射，攪拌，冰水冷卻，將上步產物III的30～40％無水苯溶液慢慢滴加到反應體系中，滴完後繼續超聲回流1～2小時，冰浴冷卻後，滴加1∶1鹽酸水溶液，用苯萃取，苯層用蒸餾水洗至中性，乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析，得白色固體IV；(4)將上步產物IV溶解在甲醇中，加入強鹼溶液，加熱回流15～30分鐘，調pH為中性，減壓蒸餾除去甲醇，乙酸乙酯萃取，有機層乾燥，減壓蒸去溶劑，得淺黃色固體，矽膠柱層析，得白色固體I；(5)將甲基三苯基溴化膦加入無水四氫呋喃溶液中，注入正丁基鋰，其注入量以甲基三苯基溴化膦剛好溶解為宜，室溫下攪拌反應4～6小時，將上步中的I加入反應體系，繼續反應2～3小時，將反應液迅速倒入飽和的氯化銨溶液中，用乙醚萃取，醚層乾燥，減壓蒸去溶劑，得淺黃色固體，矽膠柱層析，得白色固體V；(6)將I加溶於乙醇中，加入肼的水溶液加熱回流2～4小時，減壓蒸去溶劑，加入水，調pH為中性，乙酸乙酯萃取，得白色固體，矽膠柱層析，得白色固體VI。
上述反應步驟中，步驟(2)中II的苯溶液的濃度是25～45％，氯化亞碸的量是II的摩爾數的1.0～2.0倍；步驟(3)中鎂粉的量是II的摩爾數的1.2～3.0倍；步驟(4)中的強鹼溶液為氫氧化鉀或甲醇鈉的甲醇溶液，濃度為3～6％；步驟(6)中I的乙醇溶液的濃度為5～10％，肼的水溶液濃度為50％～80％。
本發明的合成方法具有原料廉價易得、合成路線科學合理、各步合成產率高等特點。合成的產物膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮是合成許多甾體化合物的重要中間體，而甾體化合物在體內有多種重要生理功能，如抗癌，抗炎，神經保護等；由膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮合成得到的系列衍生物如24-亞甲基-膽甾-5-烯-3β-醇、膽甾-5-烯-3β-羥基-24-雙腙，可望成為潛在的神經保護類藥物。
具體實施例方式
以下實施例用以說明本發明，但本發明的保護範圍並不僅限以下實施例。除非有特別說明，以下實施例中I代表膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮；II代表3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-酸；III代表3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-醯氯；IV代表3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-酮；V代表24-亞甲基-膽甾-5-烯-3β-醇；VI代表膽甾-5-烯-3β-羥基-24-雙腙。
實施例1
膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮的合成(1)取化合物(II)100克，加入300ml苯，20ml氯化亞碸，1ml吡啶，在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮至幹，除去殘留的氯化亞碸，得化合物(III)，用200ml苯溶解，備用。
(2)取37克乾燥的鎂粉，加入120ml無水乙醚，滴注140ml異溴丙烷的無水乙醚溶液，加完維持回流30分鐘，冷卻，分四批加入137克氯化鎘，在40℃下回流30分鐘。冰浴冷卻下，慢慢滴加化合物(III)配成的苯混合液，滴畢繼續超聲回流2小時。加冰水冷凍30分鐘後，滴加150ml的1∶1鹽酸水溶液，用苯萃取三次，苯層用蒸餾水洗至中性，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析，得白色固體(IV)。
(3)將上步產物(IV)10g加到500mL3％的氫氧化鉀甲醇溶液，加熱回流30分鐘，用5％鹽酸調整溶液的pH為中性，減壓蒸餾除去甲醇，乙酸乙酯萃取三次，有機層合併用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，得淺黃色固體，矽膠柱層析的白色固體(I)。
實施例2膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮的合成(1)取化合物(II)100克，加入400ml苯，32ml氯化亞碸，1ml吡啶，在室溫下攪拌4小時，減壓濃縮至幹，除去殘留的氯化亞碸，得化合物(III)，用200ml苯溶解，備用。
(2)與實施例1的步驟(2)相同。
(3)與實施例1的步驟(3)相同。
實施例3膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮的合成(1)與實施例1的步驟(1)相同。
(2)取20克乾燥的鎂粉，加入60ml無水乙醚，在60％超聲波輻射下滴注73ml異溴丙烷的無水乙醚溶液，加完繼續超聲15～30分鐘，冷卻後分四批加入78克氯化鎘，在25～40℃下開60％超聲波振蕩半小時。冰水冷卻下，慢慢滴加化合物(III)的苯混合液，滴畢繼續超聲回流2小時。加冰水冷凍30分鐘後，滴加150ml(1∶1)鹽酸水溶液，用苯萃取三次，苯層用蒸餾水洗至中性，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析，得白色固體(IV)。
(3)與實施例1的步驟(3)相同。
實施例4膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮的合成(1)與實施例1的步驟(1)相同；(2)與實施例3的步驟(2)相同；(3)將上步產物(IV)10g加到300mL3％的甲醇鈉的甲醇溶液，室溫攪拌1小時，用5％鹽酸調整溶液的pH為中性，減壓蒸餾除去甲醇，乙酸乙酯萃取三次，有機層合併用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，得淺黃色固體，矽膠柱層析的白色固體(I)。
實施例524-亞甲基-膽甾-5-烯-3β-醇的合成(1)與實施例4的步驟(1)～(3)相同。
(2)在25mL無水四氫呋喃溶液中加入1.2克甲基三苯基溴化膦，通氮氣，注入適量的正丁基鋰，室溫下攪拌反應4～6小時，將上步中(I)的四氫呋喃溶液注入反應體系，繼續反應23小時，將反應液迅速倒入飽和的氯化銨溶液中，用乙醚萃取，醚層用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，得淺黃色固體，矽膠柱層析的白色固體(V)。
實施例624-亞甲基-膽甾-5-烯-3β-醇的合成(1)與實施例4的步驟(1)～(3)相同。
(2)在50mL無水四氫呋喃溶液中加入5克甲基三苯基溴化膦，通氮氣，注入適量的正丁基鋰，室溫下攪拌反應4小時，將1克(I)的四氫呋喃溶液注入反應體系，繼續反應2小時，將反應液迅速倒入飽和的氯化銨溶液中，用乙醚萃取，醚層用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，得淺黃色固體，矽膠柱層析的白色固體(V)。
實施例724-亞甲基-膽甾-5-烯-3β-醇的合成(1)與實施例4的步驟(1)～(3)相同。
(2)在50mL無水四氫呋喃溶液中加入2克甲基三苯基溴化膦，通氮氣，注入適量的正丁基鋰，室溫下攪拌反應6小時，將1克(I)的四氫呋喃溶液注入反應體系，繼續反應4小時，將反應液迅速倒入飽和的氯化銨溶液中，用乙醚萃取，醚層用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，得淺黃色固體，矽膠柱層析的白色固體(V)。
實施例8膽甾-5-烯-3β-羥基-24-雙腙的合成(1)與實施例4的步驟(1)～(3)相同。
(2)將1g用10mL乙醇溶解，加入5mL50％肼的水溶液，加熱回流4小時，減壓蒸去溶劑，加入適量水，調pH為中性，乙酸乙酯萃取，得白色固體，矽膠柱層析的白色固體(VI)。
實施例9膽甾-5-烯-3β-羥基-24-雙腙的合成(1)與實施例4的步驟(1)～(3)相同。
(2)將1g(I)用20mL乙醇溶解，加入5mL80％肼的水溶液，加熱回流2小時，減壓蒸去溶劑，加入適量水，調pH為中性，乙酸乙酯萃取，得白色固體，矽膠柱層析的白色固體(VI)。
目的產物1膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮的結構確證熔點135-137℃元素分析C80.94，H11.07，理論計算值C27H44O2C81.00，11.00，O8.00.
MS[M+]＝401，[M+-1]＝401，IR(cm-1)3409，2936，2870，1710，1466，1378，10561HNMR(CDCl3)5.37(1H，t，6β-CH)，3.54(1H，m，3-CH)，2.60(1H，m，25-CH)，1.13(3H，d，26-CH3，27-CH3)，1.01(3H，s，19-CH3)，0.91(3H，d，21-CH3)，0.68(3H，s，18-CH3).
13CNMR(CDCl3)215.4(C)，140.7(C)，121.6(CH)，71.7(CH)，56.7(CH)，56.0(CH)，50.1(CH)，42.3(C)，42.2(CH2)，40.8(C)，39.7(CH2)，37.2(CH)，36.4(CH2)，35.7(CH)，31.9(CH)，31.6(CH2)，30.9(CH2)，29.8(CH2)，29.6(CH2)，28.2(CH2)，24.2(CH2)，21.0(CH3)，19.3(CH2)，18.7(CH3)，18.5(CH3)，18.3(CH3)，11.8(CH3).
目的產物224-亞甲基-膽甾-5-烯-3β-醇的結構確證熔點148-149℃元素分析C83.36，H11.80，理論計算值C28H46OC84.42，H11.56；MS[M+-1]＝398，[M++1]＝399，[M++1]＝400IR(cm-1)3416，3028，2936，2868，1642，1464，1377，1057.
1HNMR(CDCl3)5.38(1H，t，6β-H)，0.71(1H，d，28-CH)，.65(1H，d，28-CH)，3.52(1H，m，3-CH)，2.25(1H，m，25-CH)，1.13(6H，d，26-CH3，27-CH3)，1.01(3H，s，19-CH3)，0.91(3H，d，21-CH3)，0.69(3H，s，18-CH3).
13CNMR(CDCl3)156.8(C)，140.7(C)，121.6(CH)，105.9(CH2)，71.8(CH)，56.8(CH)，56.0(CH)，50.1(CH)，42.35(C)，42.30(CH2)，39.8(C)，37.2(CH)，36.5(CH)，35.7(CH)，34.7(CH)，33.8(CH2)，31.9(CH2)，31.6(CH2)，30.9(CH2)，28.2(CH2)，24.2(CH2)，22.0(CH3)，21.8(CH2)，21.1(CH3)，19.4(CH3)，18.7(CH3)，11.8(CH3).
目的產物3膽甾-5-烯-3β-羥基-24-雙腙的結構確證元素分析C81.52，H11.53，N3.36；理論計算值C54H88O2N2C81.34，H11.13，N3.51.
MS[M]+＝897，[M+1]+＝898，IR3382，2933，2867，2859，1637，1466，1377，1058.
1HNMR(CDCl3)5.35(1H，t，6β-H)，3.52(1H，m，3-CH)，2.62(1H，m，25-CH)，1.16(6H，d，26-CH3，27-CH3)，1.01(3H，s，19-CH3)，0.91(3H，d，21-CH3)，0.69(3H，s，18-CH3).
13CNMR(DMSO)169.1(C)，142.1(C)，121.0(CH)，70.9(CH)，57.1(CH)，56.2(CH)，50.6(CH)，43.0(C)，42.8(CH2)，42.4(C)，37.9(CH)，37.6(CH)，36.9(CH)，36.2(CH)，35.9(CH2)，32.4(CH2)，32.2(CH2)，29.8(CH2)，29.6(CH2)，28.7(CH2)，24.7(CH2)，21.5(CH3)，21.0(CH2)，20.9(CH3)，19.9(CH3)，19.1(CH3)，12.4(CH3).
權利要求
1.一種膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮及衍生物的合成方法，其特徵是以豬去氧膽酸為原料，製備3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-酸，通過和氯化亞碸反應製備成3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-醯氯，在超聲波輻射下和異丙基鎘試劑反應得3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-酮，通過鹼解得膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮；膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮分別和甲基三苯基溴化膦反應合成24-亞甲基-膽甾-5-烯-3β-醇、和肼反應合成膽甾-5-烯-3β-羥基-24-雙腙。
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵是具體的反應步驟為(1)將II溶於無水苯中，加入氯化亞碸，再加入催化量的吡啶，在室溫下攪拌2～4小時，減壓濃縮至幹，再補加苯繼續濃縮，蒸去殘留的氯化亞碸，得黃色黏稠的液體III；(2)稱取乾燥鎂粉，加入無水乙醚，滴加異溴丙烷/無水乙醚溶液，加完後超聲波輻射15～30分鐘，冰浴冷卻後，將等摩爾的氯化鎘分批加入，在25～40℃下，超聲波輻射，攪拌，冰水冷卻，將上步產物III的30～40％無水苯溶液慢慢滴加到反應體系中，滴完後繼續超聲回流1～2小時，冰浴冷卻後，滴加1∶1鹽酸水溶液，用苯萃取，苯層用蒸餾水洗至中性，乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析，得白色固體IV；(3)將上步產物IV溶解在甲醇中，加入強鹼溶液，加熱回流15～30分鐘，調pH為中性，減壓蒸餾除去甲醇，乙酸乙酯萃取，有機層乾燥，減壓蒸去溶劑，得淺黃色固體，矽膠柱層析，得白色固體I；(4)將甲基三苯基溴化膦加入無水四氫呋喃溶液中，注入正丁基鋰，其注入量以甲基三苯基溴化膦剛好溶解為宜，室溫下攪拌反應4～6小時，將上步中的I加入反應體系，繼續反應2～3小時，將反應液迅速倒入飽和的氯化銨溶液中，用乙醚萃取，醚層乾燥，減壓蒸去溶劑，得淺黃色固體，矽膠柱層析，得白色固體V；(5)將I加溶於乙醇中，加入肼的水溶液加熱回流2～4小時，減壓蒸去溶劑，加入水，調pH為中性，乙酸乙酯萃取，得白色固體，矽膠柱層析，得白色固體VI；上述步驟中，I代表膽甾-5-烯-3β-羥基-24-酮；II代表3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-酸；III代表3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-醯氯；IV代表3β-乙醯氧基-膽甾-5-烯-24-酮；V代表24-亞甲基-膽甾-5-烯-3β-醇；VI代表膽甾-5-烯-3β-羥基-24-雙腙。
3.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵是步驟(1)中II的苯溶液的濃度是25～45％，氯化亞碸的量是II的摩爾數的1.0～2.0倍。
4.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵是步驟(2)中鎂粉的量是II的摩爾數的1.2～3.0倍。
5.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵是步驟(3)中的強鹼溶液為氫氧化鉀或甲醇鈉的甲醇溶液，濃度為3～6％。
6.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵是步驟(5)中I的乙醇溶液的濃度為5～10％，肼的水溶液濃度為50％～80％。
全文摘要
本發明公開了一種膽甾－5－烯－3β－羥基－24－酮及衍生物的合成方法，該方法是以豬去氧膽酸為原料，製備3β－乙醯氧基－膽甾－5－烯－24－酸，通過和氯化亞碸反應製備成3β－乙醯氧基－膽甾－5－烯－24－醯氯，在超聲波輻射下和異丙基鎘試劑反應得3β－乙醯氧基－膽甾－5－烯－24－酮，通過鹼解得膽甾－5－烯－3β－羥基－24－酮；膽甾－5－烯－3β－羥基－24－酮分別和甲基三苯基溴化膦反應合成24－亞甲基－膽甾－5－烯－3β－醇、和肼反應合成膽甾－5－烯－3β－羥基－24－雙腙。本發明的合成方法具有原料廉價易得、合成路線科學合理、各步合成產率高等特點。
文檔編號C07J75/00GK1793160SQ20051012137
公開日2006年6月28日 申請日期2005年12月31日 優先權日2005年12月31日
發明者顏光美, 張靜夏, 丘鵬新, 黃亦俊 申請人:中山大學