單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑及其製備方法
2023-06-10 05:31:21
專利名稱：單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體來說涉及單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑及其製備方法。
背景技術：
化療是治療腫瘤必不可少的手段之一，但大多數化療藥物由於毒副作用大而限制了其臨床應用，因此尋找高效、低毒的抗癌藥，仍是目前國內外腫瘤研究的熱點。斑蝥是我國中藥中應用已久的抗癌藥，根據其有效抗癌成分斑蝥素人工合成的抗癌藥物——去甲基斑蝥酸鈉，1，2-順-3，6-氧橋-六氫化鄰苯二甲酸鈉鹽(Disodium NorcantharidateC8H8O5Na2)，在具有抗癌作用的同時，具有升高白細胞、增強機體免疫功能的優點，臨床治療某些腫瘤取得較好療效。
目前，市場有由去甲基斑蝥酸鈉水針。本品體外試驗，對肝癌、食管癌、喉癌、肺癌、宮頸癌等細胞株的形態或增殖有破壞或抑制作用。體內試驗，對小鼠艾氏腹水癌、肉瘤-180及肝癌實體型有一定抑制效力，可提高腹水肝癌H22小鼠癌細胞線粒體的呼吸控制率及溶酶體酶活性，幹擾癌細胞分裂，阻斷於M期，並影響其周期運行速度。本品可使癌細胞骨架破壞(微絲、微管)，影響癌細胞超微結構，導致線粒體、微絨毛及質膜損傷等。能抑制癌細胞DNA合成，但對正常骨髓細胞不抑制，並能升高白細胞。用於肝癌、食管癌、胃和賁門癌、肺癌等及白細胞低下症、肝炎、肝硬化、B型肝炎病毒攜帶者。亦可作為癌瘤術前用藥或用於聯合化療中。治療劑量下，本品對免疫功能無不良影響，並有改善肝功能的作用。
然而，目前，市場只有水針供應，而水針穩定性較差，其儲存和運輸並不方便。然而，目前，市場只有水針供應，而水針穩定性較差，其儲存和運輸並不方便。並且只有10mg/2ml規格(國家藥品監督管理局國家藥品標準WS-10001-(HD-0011)-2002)，而在通常成人臨床使用時，靜脈注射。用5％葡萄糖注射液稀釋後，緩慢靜脈推注。一次10～30mg或遵醫囑。靜脈滴注時加入5％葡萄糖注射液250～500ml中緩慢滴入。瘤內注射。一次10～30mg，每周1次，肝動脈插管。一次10～30mg，一日2次。很多情況下需要用2-3支(國家藥品監督管理局國家藥品標準WS-10001-(HD-0012)-2002)。這反映去甲基斑蝥酸鈉水針的主藥的單位劑量偏低，從藥物製劑學上看，其設計不合理。因此，這不僅浪費2-3倍以上的包裝材料，消耗更多的勞動力資源，對社會財富是一個極大的浪費！而且使用極不方便；更重要的這種藥品單位劑量不合理的情況，勢必導致在臨床輸液過程中，僅當一次給藥量需要20-30mg時，就需要多次折開安瓿，必將增加輸液中微粒的數量，大大增加引起危害極大的輸液反應機率，嚴重時可危及患者的生命。
發明內容
本發明的目的在於克服去甲基斑蝥酸鈉水針的不足，製成粉針製劑，增大劑量包裝的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑及其製備方法。有利於藥物運輸和保存，避免水針在冬天易結凍，影響藥物的質量，提高藥物的穩定性，延長藥物的儲存期，提高藥物的質量，同時降低藥物的副作用，使用藥更安全，更有效地用於治療腫瘤的治療。
本發明涉及單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑及其製備方法，其中含有去甲基斑蝥酸、去甲基斑蝥酸一水合物、去甲基斑蝥酸鈉鹽2-120mg，並至少含有一種藥學上可接受的載體，載體包括賦形劑、pH調節劑、抗氧劑、穩定劑等；並且以在容器中以單位劑量形式提供。
其中去甲基斑蝥酸或其衍生物為去甲基斑蝥酸、去甲基斑蝥酸一水合物、去甲基斑蝥酸鈉鹽，優選去甲基斑蝥酸鈉鹽10-50mg。
藥學上可接受的賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質、葡萄糖酸及鹽，如葡萄糖酸鈉、鈣等，氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，葡萄糖醛酸及鹽，如葡萄糖醛酸鈉、鉀、鈣、鎂鹽等，乳糖酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、咪唑、煙醯胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽，如泛酸鈣、泛酸鈉，天冬醯胺、牛磺酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、穀氨酸、組氨酸、組氨酸、等胺基酸及胺基酸鹽，膽酸鹽、如甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、膽酸鈉、熊脫氧膽酸鈉等，甘草甜素、甘草次酸、甘草次酸鹽、甘草酸鹽如甘草酸三鈉、二鈉鹽、三胺鹽、二胺鹽、單胺鹽、鉀鹽，注射用水、水解明膠、可溶性澱粉、可溶性纖維素類物質，如羥丙基纖維素鈉等，環糊精或環糊精衍生物。可含其中的一種或多種，環糊精或環糊精衍生物，包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精，葡糖基-環糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-環糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-環糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環糊精(2G1-β-CYD)、麥芽糖基-環糊精(G2-CYD)，麥芽糖基-α-環糊精(G2-α-CYD)、麥芽糖基-β-環糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環糊精(G2-γ-CYD)，麥芽三糖基-環糊精(G3-CYD)，麥芽三糖基-α-環糊精(G3-α-CYD)，麥芽三糖基-β-環糊精(G3-β-CYD)，麥芽三糖基-γ-環糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-環糊精、乙基β-環糊精、二甲基β-環糊精、2，6二甲基β-環糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-環糊精(TM-β-CYD)、β-環糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環糊精、羥丙基β-環糊精、2-羥丙基β-環糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羥丙基β-環糊精(DHP-β-CYD)、環糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L等。
其中賦形劑優選甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蛋氨酸、泛酸鈉、2-羥丙基β-環糊精、注射用水。
藥學上可接受的PH調節劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸及其鹽，如乳酸鈉，枸櫞酸及其鹽，如枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀，無水碳酸鈉、結晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、稀磷酸、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，多羥基羧酸是葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸等，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、δ-葡萄糖酸內酯，甘草酸鹽、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、如肌醇六磷酸鈉、肌醇六磷酸鉀、苯甲酸及其鹽，如苯甲酸鈉，甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乳糖醛酸、甘油酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、胺基酸及胺基酸鹽的一種或多種。PH調節劑優選葡萄糖酸、鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸、植酸。
其抗氧劑和穩定劑可以是無機硫化合物，亞硫酸、亞硫酸鹽化合物(亞硫酸鈉、亞硫酸等)、亞硫酸氫鹽化合物(亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀等)、焦亞硫酸鹽(包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀等)、連二亞硫酸鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、硫代硫酸鹽(包括鈉鹽、鉀鹽等)，有機硫化合物硫脲、穀胱甘肽、巰基乙酸鈉、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、如巰基乙酸鈉等，甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、硫代山梨醇、硫代水楊酸、二硫代草醯胺、8-羥基喹啉、吡多胺及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其金屬鹽；胺基酸類化合物，包括穀氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-頡氨酸、胺基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽(包括抗壞血酸鈉等)、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙醯胺、酒石酸、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸、N-(2-羥乙基)-乙二胺三乙酸三鈉鹽、N-二(2-羥乙基)甘氨酸中的一種或多種；優選L-半胱氨酸、亞硫酸鈉、EDTA二鈉、焦亞硫酸鈉。抗氧劑或穩定劑加入量(重量比)為總量的0.0001-5％，優選0.001-1％。
單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑製備方法為a.在潔淨條件下，取去甲基斑蝥酸或其衍生物於適量注射用水中，攪拌溶解；取藥用輔料賦形劑、抗氧劑、穩定劑，於適量注射用水中，攪拌溶解；
b.按配製量加0.005％～5％針用活性炭，優選0.05％～0.5％，攪拌10-120min，優選15～30min，5～30μm濾器過濾脫炭，加注射用水，攪勻，用pH調節劑調節pH值到7～11之間(優選8-9.5)，當含量測定合格後，用0.45～0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um～0.22um微孔濾膜過濾除菌，按劑量灌裝；或用孔徑為5～30μm濾器過濾，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝；c.將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍0.5-9個小時，優選為1～4小時，使溫度達到-15～-68℃，優選-20～-50℃。使機內真空度為0.01～200Pa，優選為1～50Pa，使溫度達到-15～-68℃，低溫真空乾燥10～60小時，將溫度升至不高於60℃，真空乾燥1～20小時，優選為3～10小時，使去甲基斑蝥酸或其衍生物的單位劑量為2～120mg，加塞、壓蓋即得。
超濾方法中，超濾膜可選用平板式、卷式、管式和中空纖維式等，優選中空纖維式超濾膜，採用截留相對分子質量規格為5萬至30萬的濾膜除去大部分發熱性物質和細菌後，再採用截留相對分子質量1000-30000的超濾膜除去剩餘熱源，優選相對分子質量1000-10000的超濾膜。
控制其其製劑中水份的重量百分比在0.01～8％之間，優選0.01-2.5％，以利於該製劑的穩定。
單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑，其pH值在7～11之間，優選8-9.5。
儘管普通橡膠、安瓿瓶均可為包裝材料，但本發明的粉針製劑優選丁基橡膠，氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠膠塞、西林瓶作為包裝材料，組成單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑。
由於去甲基斑蝥酸鈉水針的主藥的單位劑量偏低，其中去甲基斑蝥素的單位劑量為10mg。例如，本發明中的高劑量的去甲基斑蝥酸或其衍生物，將改變去甲基斑蝥酸鈉水針的主藥單位劑量設計不合理的情況，即藥物製劑學上設計不科學的現象，在臨床中當需要用到去甲基斑蝥素20-30mg時，將節約1-2倍以上的包裝材料，成倍節約運輸費用，對社會財富也是一個極大的貢獻！而且護士使用方便，不致於在臨床輸液過程中，需要多次折開安瓿，增加輸液中微粒的數量，大大增加引起危及患者的生命的輸液反應機率。
用本發明實施例8與去甲基斑蝥酸鈉水針為對照，對健康昆明種小鼠40隻，體重20g左右，腹腔給藥，分組進行最大耐受性實驗，結果發現，小鼠對本發明的製劑的耐受性高出去甲基斑蝥酸鈉水針的一倍。
本發明克服去甲基斑蝥酸鈉水針的不足，有利於藥物運輸和保存，避免水針在冬天易結凍，影響藥物的質量，提高藥物的穩定性，延長藥物的儲存期，提高藥物的質量，以便更安全，更有效地用於治療腫瘤的治療。同時成倍減少對資源的浪費，將帶來良好的社會效益和經濟效益。
本發明藥物可用於肝癌、肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌、大腸癌、直腸癌等腫瘤以及肝炎的治療，靜脈注射。用5％葡萄糖注射液稀釋後，緩慢靜脈推注。一般情況下，成人一次10～60mg(相當於去甲基斑蝥酸)。靜脈滴注時加入5％葡萄糖注射液250～500ml中緩慢滴入。瘤內注射。一次10～60mg，每周1次，肝動脈插管。一次10～60mg，一日2次。
具體實施例方式
以下通過實施例的方式進一步說明本發明，但不以任何方式限制本發明。
實施例1在潔淨條件下，分別取去甲基斑蝥酸鈉10g、右旋糖酐50g、琥珀酸鈉2g、精氨酸100g，2-羥丙基β-環糊精5g、泛酸鈣40g、亞硫酸鈉0.2g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉調節酸度為pH＝7.5左右，加0.1g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過濾脫炭，待pH值及含量測定合格後，用0.45～0.8μm微孔濾膜過濾、再用0.22～0.2μm微孔濾膜過濾，除菌、去熱源、按劑量分裝於西林瓶中，使每小瓶中去甲基斑蝥酸鈉單位劑量為10mg、加膠塞，將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空乾燥18小時，將溫度升22℃，真空乾燥5小時，加塞、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在0.05-2.5％。
實施例2在潔淨條件下，分別取去甲基斑蝥酸鈉20g、甘草酸二鈉45g、甘露醇2000g、賴氨酸200g，2-羥丙基β-環糊精5g、煙醯胺60g、L-半胱氨酸0.5g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用葡萄糖醛酸和氫氧化鈉調節酸度為pH＝8左右，5μm鈦材濾棒過濾，醯胺60g、L-半胱氨酸0.5g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用葡萄糖醛酸和氫氧化鈉調節酸度為pH＝8左右，5μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，待pH值及含量測定合格後，兩次超濾除菌、去熱源、按劑量分裝於西林瓶中，使每小瓶中去甲基斑蝥酸鈉單位劑量為20mg，將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍4個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空乾燥30小時，將溫度升至15℃，真空乾燥12小時，加塞、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％以內。
實施例3在潔淨條件下，分別取去甲基斑蝥酸30g、甘草酸二鈉60g、精氨酸150g，2-羥丙基β-環糊精30g、牛磺酸50g、硫代硫酸鈉0.4g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和植酸鈉調節酸度為pH＝7.5-8，10μm鈦材濾棒過濾脫炭，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格後，兩次超濾除菌、去熱源、按劑量分裝於西林瓶中，使每小瓶中去甲基斑蝥酸鈉單位劑量為30mg，將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍2個小時，使溫度達到-50℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空乾燥30小時，將溫度升至25℃，真空乾燥6小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、壓蓋即得。
實施例4在潔淨條件下，分別取去甲基斑蝥酸一水合物60g、3-羥丙基β-環糊精(3-HP-β-CYD)15g、山梨醇600g、甘氨酸240g、煙醯胺10g、L-半胱氨酸0.3g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調節酸度為pH＝8.5左右，10μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格後，兩次超濾除菌、去熱到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空乾燥30小時，將溫度升至15℃，真空乾燥8小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、壓蓋即得。
實施例5在潔淨條件下，分別取去甲基斑蝥酸鈉1000mg、亞硫酸鈉0.02g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和甘草酸三鈉調節酸度為pH＝7.5-8，10μm鈦材濾棒過濾，pH值及含量測定合格後，兩次超濾除菌、去熱源、按劑量分裝於西林瓶中，使每小瓶中去甲基斑蝥酸鈉單位劑量為10mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍1個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空乾燥22小時，將溫度升至不高於20℃，真空乾燥18小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、壓蓋即得。
實施例6在潔淨條件下，分別取去甲基斑蝥酸鈉2000mg、甘氨酸5g、甘露醇、甘草酸三鈉20g、2-羥丙基β-環糊精10g、煙醯胺10g、亞硫酸鈉0.12g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調節酸度為pH＝9左右，10μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格後，兩次超濾除菌、去熱源、按劑量分裝於西林瓶中使每小瓶中去甲基斑蝥酸鈉單位劑量為2mg、加膠塞，將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空乾燥16小時，將溫度升至30℃，真空乾燥6小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、壓蓋即得。
實施例7在潔淨條件下，在潔淨條件下，分別取去甲基斑蝥酸鈉1000mg、甘草酸二鈉10g、2-羥丙基β-環糊精6g、煙醯胺10g、亞硫酸鈉0.1g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調節酸度為pH＝8.5左右，10μm鈦材濾棒過濾，加注射用水至全量，攪勻，pH值及含量測定合格後，兩次超濾除菌、去熱源、按劑量分裝於西林瓶中，使每小瓶中去甲基斑蝥酸鈉單位劑量為5mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍3個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為12Pa，低溫真空乾燥20小時，將溫度升至30℃，真空乾燥6小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、壓蓋即得。
實施例8在潔淨條件下，分別取去甲基斑蝥酸鈉60g、甘露醇200g、蛋氨酸60g、甘草酸二鈉240g、葡萄糖醛酸鈉60g、2-羥丙基β-環糊精10g、煙醯胺100g、亞硫酸鈉6g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調節酸度為pH＝8.5左右，10μm鈦材濾棒過濾，加注射用水至全量，攪勻，pH值及含量測定合格後，兩次超濾除菌、去熱源、按劑量分裝於西林瓶中，使每小瓶中去甲基斑蝥酸鈉單位劑量為30mg、將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍3個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空乾燥24小時，將溫度升至25℃，真空乾燥12小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、壓蓋即得。
可以理解，很多細節的變化是可能的，這並不因此限制本發明的範圍和精神。
權利要求
1.單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑，其特徵在於其中含有去甲基斑蝥酸、或去甲基斑蝥酸一水合物、或去甲基斑蝥酸鈉鹽2-120mg，並至少含有一種藥學上可接受的載體，載體包括賦形劑、pH調節劑、抗氧劑、穩定劑；並且以在容器中以單位劑量形式提供。
2.根據權利要求1所述的單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑，其特徵在於賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、葡萄糖酸及鹽，葡萄糖醛酸及鹽、乳糖酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、咪唑、煙醯胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬醯胺、牛磺酸、精氨酸、蛋氨酸、胺基酸及胺基酸鹽、膽酸鹽、甘草酸、甘草酸鹽、甘草次酸、甘草次酸鹽、注射用水、水解明膠、可溶性澱粉、可溶性纖維素類物質、環糊精或環糊精衍生物。
3.根據權利要求2所述的環糊精或環糊精衍生物，其特徵在於環糊精或環糊精衍生物，包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精，葡糖基-環糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-環糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-環糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環糊精(2G1-β-CYD)、麥芽糖基-環糊精(G2-CYD)，麥芽糖基-α-環糊精(G2-α-CYD)、麥芽糖基-β-環糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環糊精(G2-γ-CYD)，麥芽三糖基-環糊精(G3-CYD)，麥芽三糖基-α-環糊精(G3-α-CYD)，麥芽三糖基-β-環糊精(G3-β-CYD)，麥芽三糖基-γ-環糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-環糊精、乙基β-環糊精、二甲基β-環糊精、2，6二甲基β-環糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-環糊精(TM-β-CYD)、β-環糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環糊精、羥丙基β-環糊精、2-羥丙基β-環糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羥丙基β-環糊精(DHP-β-CYD)、環糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L。
4.據權利要求1或2所述的單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑的賦形劑，其特徵在於賦形劑為甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蛋氨酸、泛酸鈉、2-羥丙基β-環糊精、注射用水。
5.根據權利要求1所述的單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑，其特徵在於PH調節劑為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸、乳酸藥用鹽、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀、無水碳酸鈉、結晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸鹽、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸，雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、δ-葡萄糖酸內酯、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯甲酸及鹽、苯甲酸鈉、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、胺基酸及胺基酸鹽。
6.根據權利要求1所述的單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑，其特徵在於其抗氧劑和穩定劑為亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、穀胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、硫代山梨醇、硫代水楊酸、二硫代草醯胺、8-羥基喹啉、吡多胺及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、植酸及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽；穀氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-頡氨酸、胺基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙醯胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸，N-(2-羥乙基)-乙二胺三乙酸三鈉鹽、N-二(2-羥乙基)甘氨酸。
7.根據權利要求1所述的單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑，其特徵在於其水份的重量百分比在0.01-8％。
8.根據權利要求1所述的單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑，其特徵在於其水份的重量百分比在0.01-2.5％。
9.根據權利要求1所述的單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑，其特徵在於其pH值在7～11之間。
10.根據權利要求9所述的單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑製備方法，其特徵在於，凍幹製備方法為a.在潔淨條件下，取去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針製劑於適量注射用水中，攪拌溶解；取藥用輔料賦形劑、抗氧劑、穩定劑，於適量注射用水中，攪拌溶解；b.按配製量加0.005％～5％針用活性炭，攪拌10-120min，5-30μm濾器過濾脫炭，加注射用水，攪勻，用pH調節劑調節pH值到7.2～11之間，當含量測定合格後，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾除菌，按劑量灌裝；或用孔徑為5-30μm濾器過濾，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝；c.將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍0.5-9個小時，使溫度達到-15-68℃，使機內真空度為0.01-200Pa，低溫真空乾燥10-60小時，將溫度升至不高於60℃，真空乾燥1-20小時，使去甲基斑蝥酸或其衍生物的單位劑量為2～120mg，加塞、壓蓋即得。
全文摘要
本發明涉及單位劑量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉針針劑及其製備方法，其中含有去甲基斑蝥酸、去甲基斑蝥酸一水合物、去甲基斑蝥酸鈉鹽2－120mg，並至少含有一種藥學上可接受的賦形劑、pH調節劑、抗氧劑、穩定劑等；並且以在容器中以單位劑量形式提供。從而克服去甲基斑蝥酸鈉水針的不足，有利於藥物運輸和保存，提高藥物的穩定性，提高藥物的質量，避免水針在冬天易結凍，降低藥物的副作用，使用藥更安全，有效地用於治療腫瘤的治療。
文檔編號A61K31/365GK1615845SQ20031011139
公開日2005年5月18日 申請日期2003年11月16日 優先權日2003年11月16日
發明者劉力 申請人:劉力