含有外源性乳脂肪球膜組分的營養組合物的製作方法

2023-06-10 05:06:46

含有外源性乳脂肪球膜組分的營養組合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供了包含乳脂肪球膜組分(「MFGM」)和至少一種營養物的營養組合物。乳衍生的生物活性脂質幫助調控在年老者中通常發現的狀況，包括例如低度炎症、瘦體重損失、骨骼肌細胞膜不穩定和關節炎症。營養物可以包括但不限於乳清蛋白膠束、瓜氨酸、支鏈脂肪酸和α-羥基己酸(「α-HICA」)。還提供了用於治療罹患醫學病症或處於罹患醫學病症的風險中的個體的方法。
【專利說明】含有外源性乳脂肪球膜組分的營養組合物
[0001]背景
[0002]目前市場上有多種類型的營養組合物。根據營養組合物的具體成分，營養組合物可以定向於某個食用者類型，例如年青者、年老者、運動員等。營養組合物還可以根據意欲用該營養組合物治療或改善的某些生理狀況來進行配製，或者可以基於該營養組合物的預期的物理或感官性質。
[0003]營養支持的一個目標是在營養組合物中提供特定類型和量的營養物，以給使用者提供足以獲得預期生物學結果的量的營養素。例如，年老者和患有某種疾病的個體可以多次經歷低度炎症、骨骼肌細胞膜不穩定和瘦體重減少(至少部分歸因於肌肉蛋白合成減少)。瘦體重減少可導致生活獨立性、生活功能性和生活質量以及胰島素敏感性/葡萄糖耐量的損失。可以配製營養組合物來治療或預防這類病症。
[0004]但是，在營養組合物中用於對抗這些類型的衰老-和/或疾病-相關性狀況的多種營養物使組合物具有不期望的口味或氣味。其結果是，當使用者由於組合物的感官性質不佳而拒絕攝入該組合物時，不能獲得預期的生物學結果。因此，期望提供這樣一種營養組合物，其具有特定類型和量的對抗衰老效應的營養物，同時提供了可耐受的物理和感官性質。
[0005]簡述
[0006]本公開內容涉及含有乳脂肪球膜組分(「MFGM」)和至少一種營養物的營養組合物。本公開內容還涉及用於治療一系列生理病理學狀況如低度炎症、瘦體重損失、骨骼肌細胞膜不穩定、關節炎症、骨健康不佳或其組合的營養組合物。該營養組合物特別適用於年老者或需要治療上述狀況的個體。但是，本領域技術人員將理解，本發明的營養組合物可以給具有本文未清楚提及的狀況的個體提供益處。
[0007]在一項實施方案中，提供了營養組合物，其包含乳脂肪球膜(「MFGM」)和至少一種營養物。營養物可以選自乳清蛋白膠束、α-羥基異己酸(「α-HICA」)、瓜氨酸、支鏈脂肪酸或其組合。
[0008]在一項實施方案中，乳清蛋白膠束是至少一種支鏈胺基酸的來源，所述胺基酸選自亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸或其組合。
[0009]在一項實施方案中，營養組合物還包含益生菌(probiotic),所述益生菌選自乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)CNCM 1-3446(保藏單位:CNCM,保藏日:2005年6月7日)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)GGATCC53103、鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724、以 ATCC BAA-999 保藏的長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)BB536、羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus Reuteri) ATCC55730、羅伊氏乳桿菌DSM-17938、副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei) CNCM 1-2116 (保藏單位:CNCM,保藏日:1999 年 I 月 12 日)、約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii) CNCM 1-1225 (保藏單位:CNCM，保藏日:1992 年 6 月30 日)、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus) CNCM 1-4095 (保藏單位:CNCM,保藏日:2008 年 12 月 2 H )、短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve) CNCM 1-3865(保藏單位:CNCM,保藏日:2007年11月15日)、長雙歧桿菌CNCM 1-2618(保藏單位:CNCM，保藏日:2001年I月29日)或其組合。MFGM可以包含能夠與益生菌結合或與益生菌在生物學上相互作用的生物活性蛋白質或蛋白質。
[0010]在一項實施方案中，MFGM包含能夠與益生菌結合或與益生菌在生物學上相互作用的神經節苷脂或磷脂，所述神經節苷脂或磷脂以蛋白質總重量的0.03%至5%的量存在。
[0011]在一項實施方案中，MFGM以蛋白質總重量的0.1%至15%的量存在。MFGM還可以以0.0lg至15g MFGM/100g營養組合物的量存在。
[0012]在一項實施方案中，營養組合物還包含益生元(prebiotic),所述益生元選自低聚果糖、低聚半乳糖(galacto-oligosaccharides)、牛奶低聚糖(cow milkoligosaccharides；或具組合。
[0013]在一項實施方案中，MFGM來源於選自如下的來源:酪乳、酪乳級分、脫脂酪乳、脫乳糖醯基化酪乳(delactosylated buttermilk)、通過微濾或超濾獲得的酪乳級分、由乳清蛋白濃縮物回收的級分、甜乳清、酸乳清、乳清稀奶油(whey cream)或來自含磷脂乳清的脂肪相關級分(fat associated fraction)或其組合。
[0014]在一項實施方案中，MFGM包括選自如下的組分:鞘膦脂、磷脂醯こ醇胺、磷脂醯膽鹼、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲氨酸、膽固醇、神經節苷脂、黏蛋白1、黃嘌呤(xantine)-氧化酶/脫氫酶、高碘酸希夫(periodicacid schiff)、0)36、嗜乳脂蛋白、adipophilin、PAS6/7、脂肪酸結合蛋白、乳鐵蛋白、IactaldherinJt ETTVFENLPEKJt SFQLFGSPPGQRJtGSNFQLDQLQGR、肽 FQFIQVAGR597、肽 IFIGNVNNSGLK、肽 INLFDTPLETQYVR、肽 TPLPLAGPPRJtEGQEQEGEEMAEYRJt SELLVDQYLPLTK 或其組合。
[0015]在一項實施方案中，營養物是a -HICA, a -HICA以約125mg至約625mg/100g營養
組合物的量提供。
[0016]在一項實施方案中，營養物是瓜氨酸,瓜氨酸以約62mg至約315mg/100g營養組合物的量提供。
[0017]在一項實施方案中，營養物是支鏈脂肪酸，支鏈脂肪酸以約6.25mg至約
12.5mg/100g營養組合物的量提供。
[0018]在另ー項實施方案中，提供了用於治療罹患或處於罹患醫學病症的風險中的個體的方法。該方法包括提供包含乳脂肪球膜(「MFGM」)的營養組合物和將所述營養組合物施用於個體，其中所述醫學病症選自低度炎症、瘦體重損失、骨骼肌細胞膜不穩定、關節炎症或其組合。
[0019]在一項實施方案中，個體是老年個體。
[0020]在一項實施方案中，MFGM來源於選自牛類動物(bovine)、水牛(buffalo)、馬、山羊、人或其組合的乳來源。
[0021]在一項實施方案中，組合物還包含選自如下的至少ー種營養物:乳清蛋白膠束、a-羥基異己酸(「a-HICA」)、瓜氨酸、支鏈脂肪酸或其組合。
[0022]在一項實施方案中，營養組合物還包含a -HICA，營養組合物以足以提供約2g至約IOg a-HICA/天的量施用。
[0023]在一項實施方案中，營養組合物還包含瓜氨酸，營養組合物以足以提供約Ig至約5g瓜氨酸/天的量施用。
[0024]在一項實施方案中，營養組合物還包含支鏈脂肪酸，營養組合物以足以提供約IOOmg至約1，500mg支鏈脂肪酸/天的量施用。
[0025]本公開內容的優點是提供了改善的營養組合物。
[0026]本公開內容的另ー個優點是提供了具有有利的合成代謝營養物的營養組合物。
[0027]本公開內容的另ー個優點是提供了刺激人蛋白質合成的營養組合物。
[0028]本公開內容的另ー個優點是提供了促進肌肉生長的營養組合物。
[0029]本公開內容的另ー個優點是提供了保持瘦體重的營養組合物。
[0030]本公開內容的另ー個優點是提供了掩蔽營養組合物中的營養物的異味的營養組合物。
[0031]本公開內容的另ー個優點是提供了具有可接受的感官性質的營養組合物。
[0032]本公開內容的另ー個優點是提供了施用營養組合物的方法。
[0033]本文描述了另外的特徵和優點，它們由以下的詳述和圖將是清楚的。
[0034]附圖簡述
[0035]圖1顯示了本公開內容的實施方案的乳清蛋白膠束的高度簡略圖。
[0036]圖2顯示了一位母親產後7天的人乳的溫度梯度凝膠電泳。細菌DNA(帶I和2)特別在樣品5和6 (含MFGM的奶油級分)中出現。
[0037]圖3顯示了兩位母親的人乳的溫度梯度凝膠電泳。細菌DNA(中間兩個箭頭指示的帶)特別在樣品2和3 (含MFGM的奶油級分)中出現。
[0038]圖4顯示了顯示出単獨或在鏈中的細菌結構(標有箭頭)的MFGM電子顯微照片，伴有MFGM。
[0039]圖5顯示了黏膜細胞相互作用的模型。
[0040]圖6顯示了 LPS的上皮細胞應答。益生菌和MFGM降低上皮細胞對內毒素攻擊(LPS)的應答和相關的炎性反應。採用益生菌和MFGM的組合可以觀察到累積效應，表明這兩種成分之間存在協同作用。
[0041]圖7顯示了 T-細胞激活。MFGM和益生菌促進T淋巴細胞激活。在MFGi^PB.1actis之間可以觀察到協同作用。
[0042]圖8顯示了 B-細胞激活。MFGM促進B淋巴細胞激活。單獨的益生菌的效應較低。在MFGM和益生菌之間可以觀察到協同作用。
[0043]詳述
[0044]在本說明書中，以下術語具有下文歸屬給它們的含義:
[0045]本申請中所含的所有劑量範圍意欲包括該範圍內所含的所有數值(整數或分數)。
[0046]如本公開內容和所附權利要求書中所用的単數形式包括複數稱謂，上下文另有清楚的指示除外。因此，例如，「多肽」的稱謂包括兩種或更多種多肽的混合物，以此類推。
[0047]如本文所用的「約」理解為表示數字範圍內的數字。而且，本文中的所有數字範圍應當理解為包括該範圍內的所有整體(全體或部分)。
[0048]如本文所用的術語「胺基酸」理解為包括一種或多種胺基酸。胺基酸可以是例如丙氨酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、穀氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、組氨酸、羥脯氨酸、羥絲氨酸、羥酪氨酸、羥賴氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或其組合。[0049]如本文所用的「動物」包括但不限於哺乳動物，其包括但不限於齧齒動物、水生哺乳動物、家養動物如狗和貓、農場動物如羊、豬、牛和馬以及人。當使用術語「動物」或「哺乳動物」或其複數形式時，可以理解，其還應用於能夠具有該段落的上下文所呈現的或意欲呈現的作用的任意動物。
[0050]如本文所用的術語「抗氧化劑」理解為包括任意一種或多種諸如以下的各種物質:β-胡蘿蔔素(維生素A前體)、維生素C、維生素E和硒)，其抑制氧化反應或者由活性氧類別(「R0S」)和其它基團或非基團類別促進的反應。另外，抗氧化劑是能夠延緩或阻止其它分子氧化的分子。抗氧化劑的非限制性實例包括蝦青素、類胡蘿蔔素、輔酶Q10(「CoQ10」)、類黃酮、穀胱甘肽、Goji (枸杞屬)、橙皮苷、乳枸杞(Iactowolfberry)、木酹素、葉黃素、番茄紅素、多酚、硒、維生素A、維生素C、維生素E、玉米黃質或其組合。
[0051]如本文所用的「完全營養物」包括這樣的營養產品和組合物:其含有對正在使用其的動物而言足以作為唯一營養源的足夠類型和水平的常量營養素(蛋白質、脂肪和碳水化合物)和微量營養素。患者可以從這類完全營養組合物接受他們的營養需求的100%。
[0052]如本文所用的「有效量」是這樣的量:其在個體中防止缺乏、治療疾病或醫學病症，或者更概括而言，其減輕症狀、控制疾病進程或給個體提供營養的、生理學的或醫學的益處。治療可以是與患者或與醫師有關的。
[0053]如本文所用的「年老」或「老年」個體包括年齡為65歲或更老的個體。
[0054]如本文所用的「食品級微生物」指用於食物並且通常對於用於食物而言被視為安全的微生物。
[0055]如本文所用的「不完全營養物」包括這樣的營養產品或組合物:其不含有對正在使用其的動物而言足以作為唯一營養源的足夠水平的常量營養素(蛋白質、脂肪和碳水化合物)或微量營養素。部分或不完全營養組合物可以用作營養補充劑。
[0056]雖然術語「個體」和「患者」在本文中通常用於指人，但是本公開內容不受該限制。因此，術語「個體」和「患者」指罹患可受益於所述治療的醫學病症或處於罹患可受益於所述治療的醫學病症的危險中的任意動物、哺乳動物或人。
[0057]如本文所用的「需要其的個體」指具有特定生理學需要的任意嬰兒、嬰孩、兒童、青少年或成人，所述生理學需要是有關所考慮的病理生理學狀況的，並且本公開內容為其提供了改善的或供選的解決方案。這包括受累於該病理生理學狀況的所有年齡的患者。
[0058]如本文所用的「長期施用」優選是連續施用6周以上。或者，如本文所用的「短期施用」是連續施用6周以下。
[0059]如本文所用的「哺乳動物」包括但不限於齧齒動物、水生哺乳動物、家養動物如狗和貓、農場動物如羊、豬、牛和馬以及人。當使用術語「哺乳動物」時，可以理解，其還應用於能夠具有該哺乳動物所呈現的或意欲呈現的作用的其它動物。
[0060]術語「微生物」意欲包括細菌、酵母和/或真菌、含微生物的細胞生長培養基或者其中培養有微生物的細胞生長培養基。
[0061]如本文所用的「乳脂肪球膜」(「MFGM」)指如K.Dewettinck等人，「Nutritionaland technological aspects of milk fat globule membrane material,，』InternationalDairy Journal,第18卷，第436-457頁(2008)中所描述和定義的乳(特別是牛乳或人乳)的脂肪級分。簡言之，該術語囊括在哺乳動物乳中包圍脂肪球的膜或膜相關物質，所有這些並且連同MFGM的其它組分一起稱為「MFGM組分」。為了本文件中的語言簡潔，術語「MFGM」和「MFGM組分」互換使用。
[0062]如本文所用的術語「礦物質」理解為包括硼、鈣、鉻、銅、碘、鐵、鎂、錳、鑰、鎳、磷、
鉀、硒、娃、錫、f凡、鋅或其組合。
[0063]如本文所用的「非複製」微生物指通過經典的平板培養法不能檢測到活的細胞和/或集落生成単元。這類經典的平板培養法在微生物學書籍中有概括James Monroe Jay等人，「Modern food microbiology,，，第 7 版，Springer Science,紐約，N.Y.第 790 頁(2005)。通常，可以如下證明不存在活細胞:在接種不同濃度的細菌製備物(『非複製』樣品)和在適當條件下培養(需氧和/或厭氧氣氛，至少24小時)後，在瓊脂板上沒有看得見的集落或液體生長培養基的濁度沒有増加。例如，雙歧桿菌屬如長雙歧桿菌、乳雙歧桿菌和短雙歧桿菌或者乳桿菌屬如副乾酪乳桿菌或鼠李糖乳桿菌可以通過熱處理、特別是低溫/長時間熱處理而成為非複製的。
[0064]如本文所用的「核苷酸」理解為是脫氧核糖核酸(「DNA」)、核糖核酸(「RNA」)、多聚RNA、多聚DNA或其組合的亞單位。它是由含氮鹼基、磷酸分子和糖分子(在DNA中為脫氧核糖，在RNA中為核糖)組成的有機化合物。單個核苷酸單體(單個單位)連接在一起形成聚合體或長鏈。外源性核苷酸特別地由飲食供給提供。外源性核苷酸可以是單體形式，例如5』 -單磷酸腺苷(「5』 -AMP」)、5』 -單磷酸鳥苷(「5』 -GMP」)、5』 -單磷酸胞嘧啶(「5』 -CMP」)、5』 -單磷酸尿嘧啶(「5』 -UMP」)、5』 -單磷酸肌苷(「5』 -1MP」)、5』 -單磷酸胸腺嘧啶(「5』-TMP」)或其組合。外源性核苷酸還可以是聚合形式，例如完整的RNA。可以有多種來源的聚合形式，例如酵母RNA。
[0065]如本文所用的「營養產品」或「營養組合物」理解為包含任意數目的任選的額外成分、包括常規食品添加劑(合成或天然的)，例如ー種或多種酸化劑、額外的增稠劑、緩衝劑或pH調節物質、螯合劑、著色劑、乳化剤、賦形劑、香味劑、礦物質、滲透劑、可藥用載體、防腐劑、穩定劑、糖、甜味劑、組織形成劑和/或維生素。任選的成分可以以任意適宜的量加入。營養產品或組合物可以是完全營養物的來源，或者可以是不完全營養物的來源。
[0066]如本文所用的Co _3脂肪酸的來源包括例如魚油、磷蝦、w-3的植物來源、亞麻子、核桃和海藻。《_3脂肪酸的實例包括例如a-亞麻酸(「ALA」)、二十ニ碳六烯酸(「DHA」)、二十碳五烯酸(「EPA」)或其組合。
[0067]如本文所用的「植物化學物」或「植物營養素」是在許多食物中發現的無營養化合物。植物化學物是具有超過基本營養的健康益處的功能食品，它們是來自植物來源的促進健康的化合物，可以是天然的或純化的。「植物化學物」和「植物營養素」指給使用者帶來ー種或多種健康益處的由植物產生的任意化學物質。植物化學物和植物營養素的非限制性實例包括以下那些:
[0068]i)酚類化合物，包括單酚(例如芹菜腦、鼠尾草酚、香芹酚、蒔蘿油腦(dillapiole)、rosemarinol);類黃酮(多元酹)，包括黃酮醇(例如槲皮素、姜酹(fingerol)、山柰酚、楊梅黃酮、蘆丁、異鼠李亭)、黃烷酮(例如橙皮苷、柚苷配基、水飛薊賓、聖草酚)、黃酮(例如芹菜素、柑橘黃酮、四羥黃酮)、黃烷-3-醇(例如兒茶素、(+)-兒茶素、(+)_掊兒茶素、(-)_表兒茶素、(-)_表掊兒茶素、(-)_表掊兒茶素掊酸酯(EGCG)、(-)_表兒茶素3-掊酸酯、茶黃素、茶黃素-3-掊酸酯、茶黃素_3』 -掊酸酯、茶黃素-3，3』 -二掊酸酯、茶紅素(thearubigins))、花色素苷(f Iavonals)和花色素(例如花葵素、芍藥素、矢車菊色素、翠雀色素、錦葵色素、矮牽牛素)、異黃酮(植物雌激素)(例如黃豆苷元(芒柄花黃素)、染料木黃酮(生原禪寧A)、黃豆黃素)、二氫黃酮醇、查耳酮、配糖(=Coumestans)(植物雌激素)和考邁斯託醇；酚酸(例如鞣花酸、掊酸、鞣酸、香蘭素、薑黃素)；羥基肉桂酸(例如咖啡酸、綠原酸、肉桂酸、阿魏酸、香豆素)；木酚素(植物雌激素)、水飛薊素、secoisolariciresinol、松脂酹和落葉松樹脂醇)；酪醇酯(例如酪醇、羥基酪醇、oleocanthal、齊墩果苷);stilbenoids (例如白藜蘆醇、蝶苗(pterostilbene)、四輕反式苗(piceatannol)) ^Ppunicalagins ；
[0069]ii)萜類(類異戊二烯)，包括類胡蘿蔔素(類四萜)、包括胡蘿蔔素(例如α-胡蘿蔔素、胡蘿蔔素、Y-胡蘿蔔素、S-胡蘿蔔素、番茄紅素、鏈孢紅素、六氫番茄紅素、八氫番茄紅素)和黃葉素(例如斑蝥黃、隱黃質、玉米黃質、蝦青素、葉黃素、玉紅黃質)；一帖類(例如薴烯、紫蘇子醇)；皂草苷；脂質，包括:植物留醇(例如菜油留醇、β_谷甾醇、Y-谷留醇、豆留醇)、生育酚(維生素Ε)以及ω-3、6和9脂肪酸(例如Y-亞麻酸)；三職系化合物(例如齊墩果酸、熊果酸、樺木酸、moronic acid)；
[0070]iii)甜菜紅，包括β -花青素(例如甜菜苷、異甜菜苷、probetanin,新甜菜苷(neobetanin));和甜菜黃素(非糖苷型)(例如梨果仙人掌黃素和仙人掌黃素(vulgaxanthin))；
[0071]iv)有機硫化物,包括dithiolthiones (異硫氰酸鹽)(例如sulphoraphane);和thiosulphonates (蔥屬化合物)(例如烯丙基甲基三硫和二烯丙基硫醚)、吲哚化合物、硫代葡萄糖酸鹽(glucosinolates)、包括吲哚_3_甲醇；蘿蔔硫烷；3，3』 - 二吲哚基甲烷；黑芥子苷；蒜素；蒜氨酸；異硫氰酸丙烯酯；胡椒鹼；順式-丙硫醛-S-氧化物；
[0072]V)蛋白質抑制劑，包括蛋白酶抑制劑；
[0073]vi)其它有機酸，包括草酸、植酸(六磷酸肌醇)；酒石酸；和漆樹酸；或
[0074]vii)它們的組合。
[0075]如本文所用的「益生元」是在腸中選擇性地促進有益細菌生長或抑制致病菌生長或黏膜附著的食物物質。它們在攝入其的人的胃和/或上腸道內不被滅活或者在胃腸道內不被吸收，但是它們被胃腸道微生物區系和/或益生菌發酵。益生元例如在如下文獻中進行了定義:Glenn R.Gibson 等人，「Dietary Modulation of the Human ColonicMicrobiota:1ntroducing the Concept of Prebiotics，，，J.Nutr.125:1401-1412(1995)。益生元的非限制性實例包括阿拉伯膠、α葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、β葡聚糖、右旋糖酐、低聚果糖、巖藻糖乳糖、低聚半聚糖(galactooligosaccharides)、半乳甘露聚糖、低聚龍膽糖、低聚葡萄糖(glucooligosaccharides)、瓜爾膠、菊粉、低聚異麥芽糖(isomaltooligosaccharide)、Iactoneotetraose> 低聚乳果糖(Iactosucrose)、乳果糖、果聚糖、麥芽糖糊精、乳寡糖(milk oligosaccharides)、部分水解的瓜爾膠、果膠低聚糖(pectiColigosaccharides)、抗性澱粉、回生澱粉(retrograded starch)、唾液酸低聚糖(sialooligosaccharides)、唾液醯乳糖、大豆低聚糖(soyoligosaccharides)、糖醇、低聚木糖或它們的水解物或其組合。
[0076]如本文所用的益生微生物(下文稱為「益生菌」)是這樣的食品級微生物(活的，包括半活的或弱化的和/或非複製的)、代謝物、微生物細胞製備物或微生物細胞組分:當以足夠的量施用時可以給宿主帶來健康益處，更具體而言，可以通過改善其腸道微生物平衡而有益地影響宿主，從而對宿主的健康或安康產生作用。參見Salminen S.等人，「Probiotics:how should they be defined?,，，Trends Food Sc1.Technol.，10，107-10(1999)。通常，人們認為這些微生物可抑制或影響腸道中致病菌的生長和/或代謝。益生菌還可以激活宿主的免疫功能。因為這個原因，已經有許多不同的方法將益生菌包含到食物產品中。益生菌的非限制性實例包括氣球菌屬(Aerococcus)、麴黴屬(Aspergillus)、擬桿菌屬(Bacteroides)、雙岐桿菌屬(Bifidobacterium)、念珠菌屬(Candida)、梭菌屬(Clostridium)、德巴利酵母屬(Debaromyces)、腸球菌屬(Enterococcus)、梭桿菌屬(Fusobacterium)、乳桿菌屬(Lactobacillus)、乳球菌屬(Lactococcus)、明串珠菌屬(Leuconostoc)、蜜蜂球菌屬(Melissococcus)、微球菌屬(Micrococcus)、毛黴屬(Mucor)、酒球菌屬(Oenococcus)、片球菌屬(Pediococcus)、青黴屬(Penicillium)、消化鏈球菌屬(Peptostrepococcus)、畢赤酵母屬(Pichia)、丙酸桿菌屬(Propionibacterium)、Pseudocatenulatum、根黴屬(Rhizopus)、酵母屬(Saccharomyces)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、鏈球菌屬(Streptococcus)、球擬酵母屬(Torulopsis)、魏斯氏菌屬(Weissella)或其組合。
[0077]如本文所用的術語「蛋白質」、「肽」、「寡肽」或「多肽」理解為指包括單ー胺基酸(単體)、通過肽鍵連接在一起的兩個或多個胺基酸(二肽、三肽或多肽)、膠原蛋白、前體、同系物、類似物、模擬物、鹽、前藥、代謝物或其片段或者它們的組合的任意組合物。為了清楚目的，任意以上術語可以互換使用，另有說明除外。應當理解:多肽(或肽或蛋白質或寡肽)通常含有除常稱為20種天然存在的胺基酸的20種胺基酸以外的胺基酸，並且很多胺基酸、包括末端胺基酸可以在給定的多肽中通過自然過程如糖基化和其它翻譯後修飾或者通過本領域熟知的化學修飾技術進行修飾。可以在本公開內容的多肽中存在的已知修飾包括但不限於こ醯化、醯化、ADP-核糖基化、醯胺化、黃烷類或血紅素部分的共價連接、多核苷酸或多核苷酸衍生物的 共價連接、脂質或脂質衍生物的共價連接、磷脂醯肌醇的共價連接、交聯、環化、二硫鍵形成、脫甲基、共價交聯的形成、胱氨酸的形成、焦穀氨酸的形成、甲醯化、Y-羧基化、糖化、糖基化、糖基磷脂醯肌醇(GPI)膜錨著點形成、羥化、碘化、甲基化、肉豆蘧醯化、氧化、蛋白酶解加エ、磷酸化、異戍烯化、外消旋化、硒醯化(seIenoylation)、硫酸化、轉移-RNA介導的胺基酸與多肽的加成如精氨醯化以及遍在蛋白化。術語「蛋白質」還包括「人工蛋白質」，後者指由交替重複的肽組成的直鏈或非直鏈多肽。
[0078]蛋白質的非限制性實例包括基於乳的蛋白質、基於植物的蛋白質、基於動物的蛋白質和人工蛋白質。基於乳的蛋白質可以選自釀蛋白、釀蛋白酸鹽、釀蛋白水解物、乳清、乳清水解物、乳清濃縮物、乳清分離物、乳蛋白濃縮物、乳蛋白分離物或其組合。基於植物的蛋白質包括例如大豆蛋白(例如所有形式，包括濃縮物和分離物)、豌豆蛋白(例如所有形式，包括濃縮物和分離物)、卡諾拉蛋白(canola protein)(例如所有形式,包括濃縮物和分離物)，其它可購買的植物蛋白有小麥蛋白和分級的小麥蛋白、玉米及其級分、包括玉米醇蛋白、稻、燕麥、馬鈴薯、花生以及來自豆、蕎麥、濱豆、pulses的任意蛋白質、單細胞蛋白或其組合。基於動物的蛋白質可以選自牛肉、禽、魚、羔羊、海產品或其組合。
[0079]如本文所用的「合生元」(symbiotic)是含有一起工作以改善腸道微生物區系的益生元和益生菌的補充劑。[0080]如本文所用的術語「治療」和「減輕」包括預防性或防止性治療(阻止和/或減緩目標病理學病症或紊亂的發展)以及治癒性、治療性或疾病調整性治療，包括治癒、減緩、減輕所診斷病理學病症或紊亂的症狀和/或使其發展停止的治療性措施；以及治療處於患病風險或被懷疑已經患病的患者以及患病或已經被診斷為患有疾病或醫學病症的患者。該術語不是一定指對象進行治療直至完全恢復。術語「治療」還指在未患疾病、但是易發生不健康狀態如氮失衡或肌肉損失的個體中維持和/或促進健康。術語「治療」和「減輕」還意欲包括增強或另外地增進一種或多種原來的預防性或治療性措施。術語「治療」和「減輕」還意欲包括疾病或病症的膳食管理或者用於預防或阻止疾病或病症的膳食管理。
[0081]如本文所用的「管飼」是施用於動物胃腸道系統的完全或不完全營養產品或組合物，除通過口服施用外，包括但不限於鼻胃管、口胃管、胃管、空腸造口術置管(「J-管」)、經皮內鏡胃造口術(PEG)、孔、例如提供到達胃、空腸的通路的胸壁孔和其它適宜的孔。
[0082]如本文所用的術語「維生素」理解為包括在少量時對於身體的正常生長和活動而言是必需的並且由植物和動物食物天然獲得或者通過合成製得的各種脂溶性或水溶性有機物質中的任一種(非限制性的實例包括維生素A、維生素BI (硫胺)、維生素B2 (核黃素)、維生素B3 (尼克酸或煙醯胺)、維生素B5 (泛酸)、維生素B6 (吡哆醇、吡哆醛或吡多胺或吡哆醇鹽酸鹽)、維生素B7 (生物素)、維生素B9 (葉酸)和維生素B12 (各種鈷胺素；通常在維生素補充劑中的氰鈷胺)、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、Kl和K2(即ΜΚ-4、ΜΚ-7)、葉酸和生物素)，包括它們的維生素原、衍生物和類似物。
[0083]本公開內容涉及具有來自乳的生物活性脂質和合成代謝營養物的組合的營養組合物以調控患者、包括例如年老者的低度炎症、瘦體重損失、骨骼肌細胞膜不穩定、關節炎症和關節健康不佳。本公開內容還涉及治療需要其的個體的醫學病症的方法。所述醫學病症可以例如是低度炎症、瘦體重損失、骨骼肌細胞膜不穩定、關節炎症、關節健康不佳或其組合或相關的病症。所述病症可以部分歸因於個體的衰老。但是，本領域技術人員將理解，本發明的營養組合物和方法不需要施用於老年個體，而是可以施用於需要其的任意個體。
[0084]對於年老者和患有類似於上文提到那些的醫學病症的患者而言，現有的營養支持方案缺少有效性和/或確保食用者順應性的吸引人的感官性質。其結果是，老年個體可能未接受到恰當的營養物來對抗通常與衰老過程相關的醫學病症，並且可能經歷例如顯著的瘦體重損失，導致生活獨立性、生活功能性和生活質量的損失。老年個體還可能出現認知能力下降，與這些發病相關的醫療成本是高的。
[0085]可用於對抗通常與衰老相關的醫學病症的一種已知的營養物包括一些脂質生物活性物，例如ω-3脂肪酸。ω-3脂肪酸的實例包括二十二碳六烯酸(「DHA」)、二十碳五烯酸(「ΕΡΑ」)和α -亞麻酸(「ALA」)。已經證明EPA(—種ω-3多不飽和脂肪酸)減弱癌症惡病質和膿毒症中的骨骼肌萎縮以及通過使核因子-K β ("NF-K β」)的激活最小化來降低經由通常的細胞信號轉導途徑的卸載誘導的骨丟失。EPA可通過瘦體重損失減輕和經由NF-κ β的靶向抑制的骨礦物質密度來影響肌骨骼健康。而且，在分解代謝、失用或衰老狀況中，EPA分別可增加骨骼肌蛋白質合成(如通過mTOR途徑所介導)和減少內源性肌肉蛋白酶解(如通過遍在蛋白質-蛋白酶體途徑所介導)。含有類似的ω-3脂肪酸的營養組合物可導致瘦體重被保留，這可以給潛在的骨提供增強裝載(tonic loading)和作為骨轉換的成骨刺激物起作用以使得骨折風險最小。[0086]但是，通常的《_3脂肪酸由於感官性質不佳其使用是有限的。在這種方式中，?_3脂肪酸不具有稱心的味道或氣味，對食用者的吸引カ較低。如果食用者不喜歡包含?-3脂肪酸的組合物的味道或氣味，那麼對於食用者保持對包含其的飲食的順應性將是更困難的。[0087] 申請人:已經出人意料地發現:乳脂肪球膜組分(「MFGM」)可以給老年個體或其它受累於病症或處於病症危險中的個體提供多種健康益處，所述病症包括例如低度炎症、固定/失能、瘦體重損失、骨骼肌細胞膜不穩定、認知減退、關節炎症和關節健康不佳。本領域技術人員將理解:雖然這些病症通常與年老者相關，但是任何年齡的個體可以存在類似的病症。
[0088]更具體而言， 申請人:已經發現:MFGM可調控通常與衰老相關的低度炎症。低度炎症對於年老個體可以尤其是成問題的，因為炎症可増加骨骼肌蛋白質合成的合成代謝閾，因此增加瘦體重產生所需的劑量。低度炎症減輕還可以使得內源性骨骼肌蛋白酶解最小化和通過經由合成代謝營養物降低允許骨骼肌蛋白質合成刺激所需的閾而與合成代謝營養物產生協同作用。用MFGM減輕炎症還可以有助於減輕如與衰老、類風溼性關節炎等相關的關節疼痛。
[0089]施用MFGM也是有利的，因為MFGM可以被選擇性地併入骨骼肌中，提供增加的骨骼肌細胞膜穩定性。MFGM所提供的増加的骨骼肌細胞膜穩定性允許整聯蛋白介導的信號轉導適當地發揮功能。整聯蛋白是連接胞外膜和細胞骨架的跨膜蛋白質，因此介導機械力(即抗阻訓練)向化學信號的轉導。整聯蛋白介導的信號轉導的損失可導致肌肉功能由於不能維持正常的肌節細胞結構(即肌肉收縮)而進行性損失。參見DevelopmentalBiology338(l):第15-27頁(2010)。確實，在老年群體中，營養加鍛鍊的組合是增加骨骼肌蛋白質合成、增加瘦體重和增強功能運動性的關鍵刺激物。
[0090]當MFGM與其它功能性合成代謝營養物組合施用時，給個體施用MFGM的益處還可以增加。例如，支鏈胺基酸如亮氨酸可作為信號轉導分子起作用以刺激肌肉蛋白質合成。而且，胺基酸精氨酸在體內提供了多種有益的作用，包括例如調節免疫功能、創傷癒合、激素分泌、血管緊張性、胰島素敏感性和內皮功能。本領域技術人員將理解:本發明的營養組合物不限於使用亮氨酸和精氨酸，其它功能性營養物也可用幹與MFGM組合。
[0091]但是，如上文簡單提到的那樣，可用於營養組合物以給食用者提供特定營養益處的很多營養物使組合物具有不被希望的味道或氣味，使得組合物對食用而言是不吸引人的。其結果是，當食用者由於組合物的感官性質不佳而拒絕攝入組合物時，未達到預期的生物學結果。因此，可以與本公開內容的MFGM —起施用的合成代謝營養物應當以適ロ的方式遞送以提供可耐受的物理和感官性質以及増加患者的順應性。
[0092]亮氨酸是ー種在體內提供有益作用的支鏈胺基酸。支鏈胺基酸(「BCAA」)是必不可少的或者是必需的胺基酸，這意味著必須外源性提供BCAA以允許肌肉蛋白質合成。一旦被食用，BCAA、尤其是亮氨酸可作為信號轉導分子起作用以刺激肌肉蛋白質合成。可以經由兩種機制採用這種信號轉導。第一種機制是刺激胰島素釋放，因為亮氨酸是強的促分泌素。第二種機制是更直接的，因為亮氨酸可刺激啟動肌肉蛋白質合成的真核誘導因子。作為食品補充劑，還已經發現亮氨酸在老年大鼠中可通過增加肌肉蛋白質合成來減緩肌肉組織的分解。[0093]但是，在營養組合物中提供所有三種BCAA (即亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸)是可能的和期望的，因為一種BCAA的大量增加可導致其它兩種BCAA的相對缺乏。由於已知BCAA具有不受歡迎的感覺性質，添加類似物如a-HICA以及設計物(designer)或高質量蛋白質如乳清蛋白膠束是一種遞送益處、同時改善患者順應性以及因此提供導致較好生活質量的臨床結果以及健康經濟優勢的有效方法。而且，與免疫調節劑如乳枸杞組合可給具有低度炎症、合成代謝受抑制和免疫衰老的患者(例如年老者或患病或處於疾病風險中的那些)帶來協同的益處。
[0094]乳清蛋白是支鏈胺基酸(例如亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸)的最豐富的天然來源之一。因為乳清蛋白的營養性質在這類胺基酸的來源中是最佳的，所以非常期望用於營養組合物。確實，這三種必需胺基酸的組合構成了人體骨骼肌的近1/3，並且在蛋白質合成中發揮重要作用。支鏈胺基酸還可用於幫助灼傷受害者恢復以及用於力量型運動員的補充。
[0095]更具體而言，乳清蛋白是亮氨酸的最豐富的天然來源(總胺基酸的12-15%重量)，在乳清蛋白中包括約Ig亮氨酸/IOg乳清蛋白膠束。但是，顯著改善人蛋白質合成所必需的亮氨酸的量被報導為一次分量(bolus serving)中遞送約3g或更多。結果，有必要提供30g以上的乳清蛋白以達到3g亮氨酸。但是，當包括在有效刺激人蛋白質合成的劑量中時，亮氨酸的味道通常是令人不愉快的。確實，亮氨酸的感覺性質包括對食用者而言不受歡迎的苦澀口味。
[0096]照此，由於味道性質，口服營養產品已經受限於它們遞送有效量支鏈胺基酸的能力。例如，現有技術的飲料由於包含乳清蛋白(其提供了不可接受的粘性)或亮氨酸(其提供了不可接受的感官性質)而受到限制。另外，當在中性PH條件下加熱時，乳清蛋白傾向於凝膠化。因此，支鏈胺基酸的飲料應用是非常有限的。而且，由於所要施用的劑量(一次3g或更多)，支鏈胺基酸的片劑和丸劑遞送也是不方便的。
[0097] 申請人:已經出人意料地發現:能夠將乳清蛋白膠束與游離胺基酸亮氨酸或其它支鏈胺基酸組合以產生組合物(例如飲料)用於支持肌肉生長的目的。具體而言，本公開內容的營養組合物可以包含乳清蛋白膠束和顯著量的亮氨酸，但是不具有通常與有效刺激人蛋白質合成的亮氨酸劑量相關的苦澀味或異味。因此， 申請人:已經出人意料地發現:在飲料和其它口服營養產品中，乳清蛋白膠束可用作掩蔽物以抵消有異味的胺基酸的苦澀味。雖然本公開內容提及乳清蛋白膠束和亮氨酸的使用，但是本領域技術人員將立即理解，其它支鏈胺基酸或胺基酸也可用於類似的用途。
[0098]不希望受限於任何理論，據信蛋白質膠束的結構和它們與亮氨酸(或其它有異味的營養物)的相互作用阻止了食用者感受到不受歡迎的苦澀味。照此，通過掩蔽舌頭表面上存在的苦味覺受體，乳清蛋白膠束可作為用於阻止特定營養物的不受歡迎的苦澀感受的掩蔽物質起作用。如Noriao Ishibashi模型所示,苦潘味是一種經常引起食物排斥的不受歡迎的味覺感官知覺。對苦澀味的敏感性根據每個特定的人為I至500不等。參見Ishibashi, N.等人，「A Mechanism for Bitter Taste Sensibility in Peptides, 」Agr.Biol.Chem..52，819-827(1988)。
[0099]乳清蛋白膠束是在於非常特定的pH下進行熱處理期間通過天然乳清蛋白的自組裝而獲得的球形(接近天然酪蛋白膠束的規矩形狀)單分散微凝膠。乳清蛋白膠束具有獨特的特徵和性質，包括例如窄的粒度分布且直徑為100至900nm和多分散性指數低於0.2，於500nm處測定的穩定10分鐘的濁度值(對於4%蛋白質溶液為20至50個吸光度単位)和通過TEM顯微鏡檢查法成像的球形。
[0100]圖1說明了可用於本公開內容的膠束的圖示，其中乳清蛋白以這樣ー種方式進行排列:蛋白質的親水部分朝向團聚物的外部，蛋白質的疏水部分朝向膠束的內「核」。名稱「乳清蛋白膠束」指示基於以下標準與酪蛋白膠束同源:形狀、尺寸和變白性質，但是還有乳清蛋白膠束是變性乳清蛋白的球形乳清蛋白微凝膠。在乳清蛋白微凝膠或乳清蛋白膠束中涉及物理和化學相互作用。在圖1中，S*表示來自半胱氨酸的可接近的硫羥/活性硫羥形式，S-S表示穩定乳清蛋白膠束的二硫橋。這種能量上有益的構型使得這些結構在親水環境中具有良好的穩定性。照此，膠束基本上由變性乳清蛋白的球形團聚物組成。膠束的特徵特別地是它們的規則球形。
[0101]由於它們的雙重性質(親水性和疏水性)，蛋白質的這種變性狀態顯示允許與疏水相如脂肪滴或空氣和親水性相相互作用。因此，乳清蛋白膠束具有完美的乳化和發泡性質。
[0102]膠束可以具有極尖的粒度分布，以便所產生的膠束有80%以上將具有小於I微米、優選IOOnm至900nm、更優選100-770nm、最優選200-400nm的尺寸。不希望受限於理論，據認為:在膠束形成期間，膠束達到「最大」尺寸，這是因為膠束的總靜電荷排斥任何另外的蛋白質分子，以至於膠束的尺寸不能再生長。這導致了窄的粒度分布。
[0103]本公開內容的乳清蛋白膠束可以通過以下文獻中描述的方法來產生:國際申請PCT/EP2007/052877,於 2007 年 3 月 26 日提交；國際申請 PCT/EP2007/052900，於 2007 年3月27日提交；和美國序列號12/280,244，於2008年8月21日提交，這些文獻各自的整體內容引入本文作為參考。採用這些申請中描述的方法的優點是:由此製備的乳清蛋白膠束在形成期間沒有進行任何導致粒度下降的機械應力，這與本領域已知的常規方法是相反的。作為代替，所述方法引起乳清蛋白在熱處理期間在沒有剪切的情況下自髮膠束化。但是，本領域技術人員將理解，膠束可以通過除上文提及的申請中描述的方法以外的方法進行製備。
[0104]任何可購買獲得的乳清蛋白分離物或濃縮物都可用於獲得乳清蛋白膠束。例如，通過本領域已知的任何用於製備乳清蛋白的方法獲得的乳清蛋白以及由此製備的乳清蛋白級分或蛋白質如(6-乳球蛋白、a-乳白蛋白和血清白蛋白。特別地，作為乾酪生產的副產物獲得的甜乳清、作為酸性酪蛋白生產的副產物獲得的酸乳清、通過乳的微濾獲得的天然乳清或作為凝乳酶酪蛋白(rennet casein)生產的副產物獲得的凝乳酶乳清(rennetwhey)都可以用作乳清蛋白。乳清蛋白可以來自單ー來源或來自任意來源的混合物。但是，本領域技術人員將理解，本公開內容不限於來自牛類動物來源的乳清分離物，而是涉及來自所有哺乳動物種屬如綿羊、山羊、馬和駱駝的乳清分離物。
[0105]乳清蛋白提供的其它健康益處包括在兒童、成人或老年人中增強肌肉發育和構建以及肌肉維持、增強免疫功能、改善認知功能、控制血糖以便它們適於糖尿病、體重管理和飽腹感、抗炎作用、創傷癒合和皮膚修復、降低血壓等。
[0106]因此， 申請人:已經發現:乳清蛋白膠束可用於掩蔽支鏈胺基酸如亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的不佳味道性質。在這種方式中，本公開內容的營養組合物可以給個體提供功能性營養物，同時對於個體的食用而言是所期望的。[0107]在另一項實施方案中，α-羥基己酸(「HICA」)可用作亮氨酸的適口的替代物。a-HICA(還已知為leucic acid)是亮氨酸代謝的產物，天然發生在多種發酵蛋白質產物(例如乾酪、酒、大豆醬油等)中。a-HICA對於個體可以是有利的，因為它可有助於使肌肉組織的合成代謝最大化和使肌肉組織的分解代謝最小化。
[0108]特別地， 申請人:已經發現:由於味道性質以及互補的代謝益處，α -HICA可遞送較優的益處。例如，a-HICA是具有直接與蛋白質合成相關的合成代謝益處的亮氨酸代謝物。因為a-HICA是亮氨酸代謝物，它將提供多種與上文記載的有關亮氨酸的益處相同的益處。但是，與亮氨酸不同，a-HICA沒有食用者所感知到的相同的令人不愉快的苦澀味，因此用作亮氨酸的適口的替代物。
[0109]在一項實施方案中，α-HICA可以以約125mg至約625mg/100g營養組合物的量提供，假定這樣的實施方案:其中營養組合物包括1，600克並且是成人的完全日飲食。a -HICA還可以以約200mg至約500mg/100g營養組合物或約300mg/100g營養組合物的量提供。在另一項實施方案中，營養組合物可以包含足以提供約2g至約IOga-HICA/天或約4g至約8g或約6g的量的a -HICA。
[0110]與BCAA相似，其它胺基酸也可以提供代謝益處。例如，精氨酸是被分類為半必需或條件必需胺基酸的一種α-胺基酸，這取決於個體的發育階段和健康狀態。精氨酸在體內具有多種作用，其中包括調節免疫功能、創傷癒合、激素分泌、血管緊張性、胰島素敏感性和內皮功能。照此，精氨酸可用作用於年老者或需要這類益處的個體的營養組合物中的功能性合成代謝營養物。
[0111]精氨酸經由一氧化氮合酶(「N0S」)被代謝為瓜氨酸和一氧化氮(「NO」)。但是，個體所食用的精氨酸中僅有一部分保持可用於代謝為NO。所攝入的精氨酸有多至60%在進入循環(在循環中，任何剩餘的精氨酸可以被代謝為瓜氨酸和NO)之前在肝臟中被精氨酸酶代謝。因此，要求攝入大量富含精氨酸的食品補充劑以給需要其的個體提供有效量的精氨酸。這限制了精氨酸用於營養組合物的有用性。另外，與亮氨酸類似，精氨酸多少有些無吸引力的感官性質。
[0112]精氨酸的另一個供選來源是來自胺基酸瓜氨酸的內源性產生精氨酸。該途徑貢獻了總體精氨酸產生的約20%。瓜氨酸是L-精氨酸的前體，在腸中產生。正如精氨酸轉化為瓜氨酸和NO那樣，L-瓜氨酸在線粒體中經由脲循環的一部分轉化為精氨酸。循環L-瓜氨酸的大部分在腎臟中轉化，腎臟由具有高代謝活性的組織組成。照此，血流中循環的L-瓜氨酸首先轉化為精氨酸，然後在細胞中轉化為瓜氨酸和NO。而且，瓜氨酸進入循環而不被肝臟代謝，在腎臟中幾乎完全被轉化為精氨酸。因此，需要較少量的瓜氨酸來給身體體內提供有效量的精氨酸。而且，瓜氨酸或瓜氨酸前體的攝入因此能夠提供多種與攝入精氨酸相同的益處，包括例如調節免疫功能、創傷癒合、激素分泌、血管緊張性、胰島素敏感性和內皮功能，但是採用較少的量。
[0113]顯著地，L-瓜氨酸向精氨酸的轉化連續發生，只要L-瓜氨酸在血流中循環。其結果是，循環L-瓜氨酸使得隨時間推移能夠維持升高濃度的精氨酸。因此，施用L-瓜氨酸可用作精氨酸的替代物以克服精氨酸的缺陷，包括例如不佳的感官性質。
[0114]而且，巨噬細胞可以直接將瓜氨酸轉化為精氨酸並保持巨噬細胞殺死侵入細胞的能力。確實，據認為:通過巨噬細胞將瓜氨酸轉化為精氨酸使一氧化氮產生被延長。這轉而可降低個體中的炎症水平以及感染對合成代謝的不利作用。減輕炎症的ー個益處是增加胰島素敏感性，後者導致合成代謝增加。
[0115]Guadagni和Biolo指出:在患有炎症的個體(例如年老者或患病個體)中可能部分地需要另外的蛋白質以維持精氨酸和穀氨醯胺的水平。參見Guadagni和Biolo, 「Effects of inflammation and/or inactivity on the need 1r dietaryprotein, 」Curr.0pin.Clin.Nutr.Metab.Care, 12 (6):617-22 (2009 年 11 月)。瓜氨酸可用於維持精氨酸水平。另外，它可有助於維持穀氨醯胺水平，因為來自外源性提供的瓜氨酸的反饋信號將減少小腸中穀氨醯胺向瓜氨酸的轉化。這將降低對肌肉分解代謝以提供用於身體功能的精氨酸和穀氨醯胺的需要。
[0116]進ー步可能的是，瓜氨酸可改善進行有限量鍛鍊和/或物理治療的年老者的瘦體重維持。已經證明瓜氨酸在營養不良的老年動物中具有合成代謝作用。老年群體中的合成代謝信號通常是向下調節的。添加瓜氨酸將很大地增強該信號。這種從體育活動恢復的改善將允許加速地從歸因於衰老的無活動恢復。而且，改善的瘦體重保護將有助於維持代謝內穩態和功能性流動性，骨量密度的保護可降低骨折的風險，因而導致改善生活質量和節約健康護理成本。基於物理治療期數目減少和返回至完全獨立生活和返回工作更快，還可以實現護理成本的降低。
[0117]照此， 申請人:已經發現:可以在營養組合物中提供瓜氨酸以提供有利的體內作用以及與精氨酸相比改善的感官性質。在一項實施方案中，瓜氨酸可以以約62mg至約315mg/100g營養組合物的量提供，假定這樣的實施方案:其中營養組合物包括1，600克並且是成人的完全日飲食。瓜氨酸還可以以約IOOmg至約200mg/100g營養組合物或約250mg/100g營養組合物的量提供。在另ー項實施方案中，營養組合物可以包括足以提供約
0.5g至約IOg瓜氨酸/天或約Ig至約5g或約3g的量的瓜氨酸。
[0118]因此，本權利要求的營養組合物可以包含單獨或與提供另外體內功能性作用的合成代謝營養物組合的MFGM。這些成分組合可以提供上文所述的益處以及通過直接(例如MFGM、支鏈脂肪酸)或間接(例如瘦體重和隨後強度的増加可増加可動性，因而導致増加骨礦物質密度、認知健康、功能和生活質量等)作用於骨骼肌細胞膜而提供骨和關節健康益處。
[0119]本公開內容可以提供包含約0.0lg至約20g/100g營養組合物的量的MFGM的營養組合物。在一項實施方案中，營養組合物包含約Ig至約15g/100g營養組合物或約5g至約10g/100g營養組合物。在另ー項實施方案中，營養組合物包含基於營養組合物的總蛋白質重量計約0.1%至約20%的量的MFGM。在一項實施方案中，營養組合物包含基於營養組合物的總蛋白質重量計約1.0%至約15%或者基於營養組合物的總蛋白質重量計約5%至約10%的量的MFGM。
[0120]本發明的營養組合物的MFGM可以來源於選自如下的來源:酪乳、酪乳級分、脫脂酪乳、脫乳糖醯基化酪乳、通過微濾或超濾獲得的酪乳級分、由乳清蛋白濃縮物回收的級分、甜乳清、酸乳清、乳清稀奶油(wheycream)或來自含磷脂乳清的脂肪相關級分。在ー項實施方案中，MFGM來源於選自牛類動物、水牛、馬、山羊、人乳或其組合的乳來源。
[0121]人乳脂肪球膜蛋白質組成仍然是大量未知的，雖然它佔總乳蛋白含量的2-4%。零 JAL btephama Quaranta %:入,uHuman proteome enhancement: High-recoverymethod and improved two dimensional map of colostral fat globule membraneproteins, Electrophoresis, 22,第1810-1818頁(2001)。本公開內容包括佔組合物總蛋白質的0.1%至20%的量的人MFGM。
[0122]在哺乳動物乳中，脂肪相通常為約40g/L，主要由甘油三酯(總脂肪的96%)、甘油二脂(總脂肪的2%)和複合脂質(總脂肪的1%)組成。乳腺細胞(ma_ary alveolar cell)的光面內質網中合成的甘油三酯合併成大液滴，後者進入細胞的頂端質膜。然後，脂質小滴推向乳腺上皮細胞的膜並在其中進行性地變為被包封的。這些膜(當它們被細胞泌出時在乳脂質周圍萌出)命名為乳脂肪球膜。乳脂肪球膜含有特定的糖蛋白如乳鐵蛋白、黏蛋白、乳粘素和黃嘌呤氧化酶以及複合極性脂質如甘油磷脂和鞘脂。這些組分中的多種在人乳中存在的濃度比在牛乳中高得多。
[0123]MFGM還可以包括選自如下的組分:鞘膦脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯膽鹼、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲氨酸、膽固醇、神經節苷脂、黏蛋白1、黃嘌呤-氧化酶/脫氫酶、高碘酸希夫、CD36、嗜乳脂蛋白、adipophilin、PAS6/7、脂肪酸結合蛋白、乳鐵蛋白、lactaldherin、肽ETTVFENLPEK、肽 SFQLFGSPPGQR、肽 GSNFQLDQLQGR、肽 FQFIQVAGR597、肽 IFIGNVNNSGLK、肽INLFDTPLETQYVRJji TPLPLAGPPR、肽 EGQEQEGEEMAEYR、肽 SELLVDQYLPLTK 或其組合。
[0124]富含MFGM的各種成分是可購買獲得的。MFGM可存在於奶油(cream)、酪乳和全脂乳中。對於產品開發應用，酪乳級分是最經常使用的來源，這是因為它具有相對高濃度的MFGM組分。可購買獲得的酪乳產品的實例包括來自Land O』 Lakes, Inc.麗的酪乳(產品編號26048)、來自Fonterra Cooperative Group(奧克蘭，紐西蘭)的酪乳蛋白質濃縮物級分；衍生自來自Fonterra Cooperative Group Ltd.(奧克蘭，紐西蘭)的MFGM 的富含憐脂的級分；來自 Biillinger Butterei (Bill I ingen,比利時)、Foster FarmsDairy (Modesto, California)> Dairy America Inc.(Fresno, California)> Dairy Farmersof America (Kansas City, MO)、First Milk Ingredients Limited, Paisley, UK 和 LabanUp products of Gulf&SafaDairies, United Arab Emirates 的酪乳。
[0125]但是，富含MFGM的乳清蛋白級分也是可購買獲得的。其實例包括LACPRODAN? MFGM-10,它是 Arla Food Ingredients amba(丹麥)生產的富含MFGM的乳清蛋白級分。該材料的其它實例可以包括來自Ingredia Lacto prosperiteAG (Ingredia SA, Arras France)和來自任意供應商的 Promilk602E (含 MFGM)(至少 1.5%的MFGM組分以能夠調節MFGM相對於總蛋白質的量)。
[0126]根據營養組合物中的乳清蛋白/酪蛋白比例(50/50、70/30)，基於酪蛋白或基於乳的MFGM的一個來源如酪乳或Promilk602E可以以該比例與乳清蛋白混合。而且，MFGM可包含蛋白質、神經節苷脂、磷脂或其組合。
[0127]在一項實施方案中，本公開內容的營養組合物包含至少一種益生菌。益生菌與宿主的第一種相互作用在腸黏膜的水平上發生。已經廣泛地證明益生菌保護宿主對抗感染和潛在地改善特定疾病結果。益生菌菌株選擇的關鍵標準包括它們粘附於腸黏膜的能力。這顯示是阻斷病原體進入和調節保護性免疫功能的必要條件。
[0128]在檢查牛乳脂肪球膜與腸上皮細胞(IEC)相互作用的體外研究中， 申請人:破裂了MFGM。雖然在完整膜的級分中沒有直接檢測到細菌，但是通過超聲使膜破裂導致了 IEC培養物的汙染。細菌顯示來自於MFGM，而不是來自於IEC培養物。對此的證據是，牛MFGM的電子顯微照片揭示鏈中存在細菌球菌(參見圖4)。不希望受限於理論， 申請人:相信，通過與細菌和/或其組分結合或將其包封在內，乳脂肪球膜可幫助將微生物組分轉運通過胃腸系統，確保它們遞送至未斷奶新生兒的黏膜組織的適當位置並且與乳脂肪球膜中的其它因子一起調節免疫過程。
[0129]假定MFGM與益生菌的聯合導致採用單獨的益生菌或MFGM所觀察到的有益作用增強(協同)。在機械學上，可以例如假定，MFGM是食用者的顯著的脂質來源，並且某些細菌可以增加脂質吸收中涉及的分子的表達。跟隨而來的是，通過給營養組合物補充益生菌和MFGM應當能夠在本發明的營養組合物的食用者中產生類似的有益作用。益生菌可以在添加至組合物之前與MFGM預混合或者兩種配製物(益生菌、MFGM)可以單獨地加入本公開內容的營養組合物中。
[0130]益生菌可以以等同於IO3至1012cfu/g幹組合物的量存在於營養組合物中。細菌可以使用活的、滅活的或死的或甚至可以作為片段如DNA或細胞壁物質存在。換言之，配製物所含的細菌的量以等同的細菌菌落形成單位表達，不管它們全部或部分是活的、滅活的、死的或片段的。優選地，益生菌以等同於IO7至1012cfu/g幹組合物的量存在.[0131]益生菌細菌菌株可以是具有已經確立的益生菌特徵的任意乳酸菌或雙歧桿菌屬(Bifidobacteria)。本公開內容的益生菌可以是已經或能夠來自於所分泌的乳、優選人乳或者已經或能夠在其中找到、提取出或分離的任意益生菌細菌或益生菌微生物。適宜的益生菌乳酸細菌包括鼠李糖乳桿菌ATCC53103(可特別從Valio Oy of Finland以商標LGG獲得)、鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724、羅伊氏乳桿菌ATCC55730和羅伊氏乳桿菌DSM17938 (可從Biogaia獲得)、發酵乳桿菌(Lactobacillus fermentum) VR1003和副乾酪乳桿菌CNCM1-2116、約氏乳桿菌CNCM 1-1225、瑞士乳桿菌CNCM 1-4095、短雙歧桿菌CNCM 1-3865、長雙歧桿菌 CNCM 1-2618。
[0132]適宜的益生菌雙歧桿菌屬菌株包括長雙歧桿菌ATCC BAA-999 (日本MorinagaMilk Industry C0.Ltd.以商標BB536出售)、Danisco以商標Bb_03出售的短雙歧桿菌菌株、Morinaga以商標M-16V出售的短雙歧桿菌菌株和Institut Rosell (Lallemand)以商標R0070出售的短雙歧桿菌菌株。特別優選的雙歧桿菌菌株是乳雙歧桿菌CNCM 1-3446，其可以從丹麥的Christian Hansen Company以商標Bb12獲得。可以使用適宜益生菌乳酸細菌與雙歧桿菌的混合物。
[0133]本公開內容的MFGM和益生菌可以在生物學水平下一起作用。具體而言，MFGM可增強或促進益生菌的生物學作用。在一項實施方案中，MFGM使得益生菌具有其在沒有MFGM存在時將不具有的生物學作用。在一項實施方案中，MFGM和益生菌可具有協同作用，所述協同作用在於益生菌的有利的生物學作用將被增加。這類生物學作用可以包括對免疫系統和/或腸成熟的作用、抗炎作用的促進和/或炎症的減輕。
[0134]在一項實施方案中，本公開內容的營養組合物包含能夠與益生菌表面結合的蛋白質。照此，本公開內容的營養組合物可以含有對於嬰幼兒而言不多於3.7或2.0g/100kcal或者1.8至2.0g/100kcal或者對於成人而言至多10g/100kcal的量的蛋白質源。在一項實施方案中，營養組合物被配製用於成人，其包含約2至8g/100kcal或約4至6g/100kcal或約5g/100kcal的量的蛋白質源。本公開內容的組合物中的蛋白質(例如來自乳清、酪蛋白或其組合)的來源和類型(即不源於MFGM的蛋白質含量)不被認為對於本公開內容而言是關鍵的，條件是滿足必需胺基酸含量的最低要求和條件是確保令人滿意的生長。但是，在一項實施方案中，優選的是，多於50%或多於60%重量的蛋白質源是乳清(因此確保最佳的平衡胺基酸分)。因此，可以使用基於乳清、酪蛋白或其組合的蛋白質源以及基於大豆的蛋白質源。就乳清蛋白而言，蛋白質源可以基於酸乳清、甜乳清或其組合，其可以包括預期比例的a-乳白蛋白和乳球蛋白。
[0135]在一項實施方案中，蛋白質源基於改性甜乳清。甜乳清乾酪製備中容易獲得的副產物，其經常用於製備基於牛乳的嬰幼兒配方產品。但是，甜乳清包含不合需要地富含蘇氨酸且色氨酸含量貧瘠的組分，其稱為酪蛋白-糖-巨肽(caseino-glyco_macropeptide，「CGMP」)。從甜乳清中除去CGMP得到蘇氨酸含量接近於人乳的蘇氨酸含量的蛋白質。然後，這種改性的甜乳清可以用在其自身中含量低的那些胺基酸(主要是組氨酸和色氨酸)進行補充。從甜乳清中除去CGMP的方法在EP880902中有記載。採用改性的甜乳清作為蛋白質源中的主要蛋白質使得所有必需胺基酸以1.8-2.0g/100kcal的蛋白質含量被提供。已經在動物和人研究中證明這類蛋白質源具有與具有高得多的蛋白質含量/IOOkcal的標準的採用乳清的蛋白質源相當的蛋白質效率比、氮消化率、生物學價值和淨蛋白質利用率以及導致令人滿意的生長，儘管它們的蛋白質含量降低。如果使用改性甜乳清作為蛋白質源，則優選用其量為0.1至1.5%重量的蛋白質源的游離組氨酸進行補充。
[0136]蛋白質可以是完整的、水解的或其組合。可能期望供應部分水解的蛋白質(水解度為2%至20%)，例如對於據信處於出現牛乳過敏的危險的個體而言。如果需要水解蛋白質，則水解方法可以酌情按照本領域已知的那樣進行。
[0137]例如，乳清蛋白水解物可以通過一步或兩步步驟使乳清級分進行酶促水解來製備。就廣泛水解的蛋白質而言，可以使用Alcalase2.4L (EC940459)、然後使用Neutrase0.5L(可獲自Novo Nordisk Ferment AG)、然後使用胰酶製劑於55°C使乳清蛋白進行三重水解。或者，對於水解較少的蛋白質，可以如EP322589中所述使用胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰酶製劑或其組合使乳清進行兩階段水解。如果用作原料的乳清級分基本上不含乳糖，則發現蛋白質在水解過程中遭受少得多的賴氨酸阻斷。這使得賴氨酸阻斷的程度能夠從以總賴氨酸重量計約15%減少至以賴氨酸重量計少於約10% ;例如以賴氨酸重量計約7%，這極大地提高了蛋白質源的營養價值。在本公開內容的一項實施方案中，MFGM配製物進行相同的蛋白水解處理。
[0138]本公開內容的營養組合物可以含有碳水化合物源。可以使用在營養組合物中常規發現的任何碳水化合物源，例如乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、澱粉及其混合物，雖然優選的碳水化合物源是乳糖。在一項實施方案中，碳水化合物源貢獻營養組合物總能量的35%至60%。
[0139]除了來自MFGM組分的脂質外，本公開內容的營養組合物還可以含有脂質源。脂質源可以是適用於營養組合物的任何脂質或脂肪。脂肪源包括但不限於高油酸向日葵油和高油酸紅花油。也可以加入必需脂肪酸亞油酸和a-亞麻酸，同樣可加入少量的包含大量預製的花生四烯酸和二十ニ碳六烯酸的油，諸如魚油或微生物油。總體而言，脂肪含量優選是貢獻營養組合物總能量的約10%至約10%的量。
[0140]在一項實施方案中，營養組合物還包含《_3脂肪酸源。《_3脂肪酸源可以選自魚油、磷蝦、含有《_3脂肪酸的植物來源、亞麻子、核桃、海藻或其組合。《_3脂肪酸可以選自a-亞麻酸(「ALA」)、二十ニ碳六烯酸(「DHA」)、二十碳五烯酸(「EPA」)或其組合。[0141]在一項實施方案中，營養組合物還包含至少一種核苷酸，所述核苷酸選自脫氧核糖核酸(「DNA」)亞單位、核糖核酸(「RNA」)亞單位、DNA和RNA的多聚形式、酵母RNA或其組合。在一項實施方案中，至少一種核苷酸是外源性核苷酸。
[0142]在一項實施方案中，營養組合物還包含植物營養素，所述植物營養素選自黃烷類物質、有關酹化合物(allied phenolic compounds)、多酹化合物、職類化合物、生物鹼、含硫化合物或其組合。植物營養素可以選自類胡蘿蔔素、植物留醇、槲皮素、薑黃素、檸檬苦素或其組合。
[0143]在一項實施方案中，營養組合物還包含蛋白質源，如上文所討論那樣。蛋白質源可以選自基於飲食的蛋白質、基於植物的蛋白質、基於動物的蛋白質、人工蛋白質或其組合。基於飲食的蛋白質可以是酪蛋白、酪蛋白酸鹽、酪蛋白水解物、乳清、乳清水解物、乳清濃縮物、乳清分離物、乳蛋白濃縮物、乳蛋白分離物或其組合。基於植物的蛋白質可以是大豆蛋白質、豌豆蛋白質、卡諾拉蛋白、小麥蛋白和分級的小麥蛋白、玉米蛋白質、玉米醇蛋白、稻蛋白質、燕麥蛋白質、馬鈴薯蛋白質、花生蛋白質、青豆粉、綠豆粉(green bean powder)、螺旋藻、衍生自蔬菜、豆、蕎麥、濱豆、pulses的蛋白質、單細胞蛋白質或其組合。在一項實施方案中，蛋白質源貢獻營養組合物總能量的15%至35%。
[0144]在一項實施方案中，營養組合物還包含益生菌，如上文所討論的那樣。所述益生菌選自氣球菌屬、麴黴屬、擬桿菌屬、雙岐桿菌屬、念珠菌屬、念珠菌屬、德巴利酵母屬、腸球菌屬、梭桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、明串珠菌屬、蜜蜂球菌屬、微球菌屬、毛黴屬、酒球菌屬、片球菌屬、青黴屬、消化鏈球菌屬、畢赤酵母屬、丙酸桿菌屬、Pseudocatenulatum、根黴屬、酵母屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、球擬酵母屬、魏斯氏菌屬、非複製微生物或其組合。
[0145]在一項實施方案中，營養組合物還包含胺基酸，所述胺基酸選自丙氨酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、半胱氨酸、穀氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、組氨酸、羥脯氨酸、羥絲氨酸、羥酪氨酸、羥賴氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或其組合。
[0146]在一項實施方案中，營養組合物還包含抗氧化劑，所述抗氧化劑選自蝦青素、類胡蘿蔔素、輔酶QlO ( 「CoQIO」 )、類黃酮、穀胱甘肽、Goji (枸杞屬)、橙皮苷、乳枸杞、木酚素、葉黃素、番茄紅素、多酚、硒、維生素A、維生素C、維生素E、玉米黃質或其組合。
[0147]在一項實施方案中，營養組合物還包含維生素，所述維生素選自維生素A、維生素BI (硫胺)、維生素B2 (核黃素)、維生素B3 (尼克酸或煙醯胺)、維生素B5 (泛酸)、維生素B6 (吡哆醇、吡哆醛或吡多胺或吡哆醇鹽酸鹽)、維生素B7 (生物素)、維生素B9 (葉酸)和維生素B12(各種鈷胺素；通常在維生素補充劑中的氰鈷胺)、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、Kl和K2 (即ΜΚ-4、MK-7)、葉酸、生物素或其組合。
[0148]在一項實施方案中，營養組合物還包含礦物質，所述礦物質選自硼、鈣、鉻、銅、碘、鐵、鎂、錳、鑰、鎳、磷、鉀、硒、矽、錫、釩、鋅或其組合。礦物質可以以鹽形式添加。特定礦物質和其它維生素的存在和量將根據目標群體而變化。
[0149]在一項實施方案中，營養組合物包含支鏈脂肪酸，所述支鏈脂肪酸以約6.25mg至約12.5mg/100g營養組合物的量存在於營養組合物中，並且假定營養組合物包括1，600克並且是成人的完全日飲食。或者，營養組合物可以以提供約IOOmg至約l，500mg支鏈脂肪酸/天的量提供。或者，營養組合物可以包含以總脂肪酸重量計約0.5%至約5%的支鏈脂肪酸。
[0150]在一項實施方案中，營養組合物還包含益生元。在一項實施方案中，益生元選自阿拉伯膠、a葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、P葡聚糖、右旋糖酐、低聚果糖(「F0S」)、巖藻糖乳糖、低聚半乳糖(「G0S」)、半乳甘露聚糖、低聚龍膽糖、低聚葡萄糖、瓜爾膠、菊粉、低聚異麥芽糖、Iactoneotetraose、低聚乳果糖、乳果糖、果聚糖、麥芽糖糊精、乳寡糖、部分水解的瓜爾膠、果膠低聚糖、抗性澱粉、回生澱粉、唾液酸低聚糖、唾液醯乳糖、大豆低聚糖、糖醇、低聚木糖、它們的水解物或其組合。可以使用益生元的組合，例如90%G0S與10%短鏈F0S，例
如以商標Beneo? P95銷售的產品；或與10%菊粉，例如以商標Beneo? HP、ST或HSi銷售的產品。
[0151]有用的益生元的實例是低聚半乳糖、N-こ醯化低聚糖和唾液醯化低聚糖的混合物，其中N-こ醯化低聚糖佔低聚糖混合物的0.5-4.0%，低聚半乳糖佔低聚糖混合物的92.0-98.5%，唾液醯化低聚糖佔低聚糖混合物的1.0-4.0%。該混合物在下文中稱作「優選的益生元混合物」。在一項實施方案中，以乾物質為基礎，本公開內容的營養組合物含有
2.5-15.0wt%的優選的益生元混合物，條件是該組合物包含至少0.02wt%的N-こ醯化低聚糖、至少2.0wt%的低聚半乳糖和至少0.04wt%的唾液醯化低聚糖。
[0152]適宜的N-こ醯化低聚糖包括GalNAca l，3GaiP l，4Glc和Gal ^ I, 6GalNAc a I, 3Gal ^ I, 4Glc。N-こ醯化低聚糖可以通過氨基葡糖苷酶和/或氨基半乳糖苷酶對N-こ醯基-葡萄糖和/或N-こ醯基半乳糖的作用來製備。同樣，N-こ醯基-半乳糖基轉移酶和/或N-こ醯基-糖基轉移酶可用於該目的。N-こ醯化低聚糖還可以通過採用各自的酶(重組或天然)的發酵技術和/或微生物發酵來生產。在後一種情況中，微生物可以表達其天然 的酶和底物或者可以工程化以產生各自的底物和酶。可以使用単一微生物培養物或混合培養物。可以從始於聚合度(DP)=I起的任意聚合度(DP)開始，通過受體底物啟動N-こ醯化低聚糖形成。另ー種選項是將游離或與低聚糖(例如乳果糖)結合的酮基-己糖(例如果糖)化學轉化為N-こ醯基己糖胺或含有N-こ醯基己糖胺的低聚糖，如 ffrodnigg, T.M 等人,Angew.Chem.1nt.Ed.38:827-828 (1999)。
[0153]適宜的低聚半乳糖包括GalP l，6Gal、GalP l，6GaiP l，4GlcGal ^ I, 6Gal ^ l，6Glc、Gal ^ I, 3Gal ^ l，3Glc、Gal ^ I, 3Gal ^ l，4Glc、Gal ^ I , 6Ga I ^ I , 6Ga I ^ l，4Glc、Gal^ I , 6Ga I ^ I , 3Ga I ^ I , 4G I cGal P I, 3Gal P I, 6Gal P I, 4Glc、Gal P I, 3Gal P I, 3Gal P I, 4Glc、Gal P I, 4Gal P I, 4Glc和 Gal P I, 4Gal ^ I, 4Gal ^ I, 4Glc。合成的低聚半乳糖如 Gal ^ I, 6Gal ^ I, 4GlcGal P I, 6Gal P I, 6Glc、Gal P I, 3Gal P I, 4Glc、Gal P I, 6Gal P I, 6Gal P I, 4Glc、Gal P I, 6Gal P I, 3Gal P I, 4Glc 和 Gal P I, 3Gal P I, 6Gal P I, 4Glc、Gal P I, 4Gal P I, 4Glc
和Gal P I, 4Gal ^ I, 4Gal ^ I, 4Glc及其混合物可以以商標VivJnaI ?和Elix，or ?自商業途徑獲得。低聚糖的其它供應商有Dextra Laboratories、Sigma_Aldrich Chemie GmbH和Kyowa Hakko Kogyo C0.，Ltd。或者,特異性的糖基轉移酶如半乳糖基轉移酶可用於生產天然低聚糖。
[0154]適宜的唾液醯化低聚糖包括NeuAc a 2，3Gal P 1，4Glc和NeuAc a 2，6Gal ^ I, 4Glc。可以通過色譜或過濾技術從天然來源如動物乳中分離出這些唾液醯化低聚糖。或者，它們還可以通過採用特異性的唾液酸轉移酶的生物技術、經由基於酶的發酵技術(重組或天然酶)或經由微生物發酵技術來生產。在後一種情況中，微生物可以表達其天然酶和底物或者可以被工程化以產生各自的底物和酶。可以使用單一微生物培養物或混合培養物。可以從始於聚合度(DP)=I起的任意聚合度(DP)開始，通過受體底物啟動唾液醯基低聚糖形成。
[0155]在一項實施方案中，營養組合物可以含有乳化劑和穩定劑如大豆卵磷脂、甘油單酯和二酯的檸檬酸酯等。營養組合物還可以任選地含有其它可能具有有益作用的物質如乳鐵蛋白、核苷酸、核苷等。
[0156]在一項實施方案中，營養組合物是選自片劑、膠囊劑、液體、可咀嚼劑、軟凝膠、小囊、粉末、糖漿劑、液體混懸劑、乳劑、溶液劑或其組合的形式。
[0157]在一項實施方案中，營養組合物是口服營養補充劑。或者，營養組合物可以是管飼。營養組合物還可以是完全營養物的來源。或者，營養組合物可以是不完全營養物的來源。
[0158]本發明的營養組合物可以以一個大丸進行施用，或者以每天數次飼喂。對於成人而言，本公開內容的營養組合物的整日飼餵可以是約IOOOkcal至約2000kcal。在一項實施方案中，對於成人而言，本發明的營養組合物的整日飼餵是約1500kcal。照此，在1.0kcal/mL處，本發明的營養組合物可以以約1500mL/天的量施用於成人。但是，本領域技術人員將理解，可以按照滿足食用該組合物的個體的具體需要的定製飼餵方案施用本發明的營養組合物。
[0159]營養組合物可以以任何適宜的方式進行製備。例如，可以通過將蛋白質源、碳水化合物源和脂肪源以適當的比例混合在一起來製備營養組合物。如果使用乳化劑，則可以將乳化劑包含在混合物中。在此時可以加入微生物和礦物質，但是它們通常稍後添加以避免熱降解。可以在混合之前將任意親脂性的維生素、乳化劑等溶於脂肪源中。然後可以混入水、優選已經進行了反滲透的水以形成液體混合物。
[0160]然後可以將液體混合物進行熱處理以減少不期望的活細菌負荷。例如，可以將液體混合物快速加熱至約80°C至約110°C的溫度達約5秒至約5分鐘。這可以通過蒸汽注入或通過熱交換器、例如板式熱交換器進行。
[0161]然後，可以將液體混合物冷卻至約60°C至約85°C，例如通過瞬時冷卻進行。然後可以將液體混合物進行勻化，例如以在第一個階段約7MPa至約40MPa和在第二個階段約2MPa至約14MPa的兩段法進行。然後，將勻化的混合物進一步冷卻以加入任意熱敏組分如維生素和礦物質。在此時方便地對勻化混合物的PH和固體含量進行標準化。
[0162]將勻化混合物轉移至適宜的乾燥儀器如噴霧乾燥器或冷凍乾燥器中，轉化成粉末。粉末應當具有低於約5%重量的含水量。
[0163]所選擇的益生菌可以按照任意適宜的方法進行培養，將其通過冷凍乾燥或噴霧乾燥進行製備用於添加入營養組合物中。或者，可以從專業供應商如Christian Hansen和Morinaga處購買細菌製備物，已經製備成適於添加入食物產品如營養組合物中的形式。
[0164]可以在乾燥前將所選擇的益生菌混入任意MFGM製備物中。可以將該混合物進行勻化以幫助MFGM與益生菌之間的聯合。在乾燥後，混合物可以用作模塊(添加至液體配製物中)或者可以將MFGM混合入配製物粉末中。[0165]益生菌粉末和MFGM粉末可以通過乾燥混合進行混合，形成特定的混合物。該混合物可以一起添加入最終的營養組合物粉末中。或者，可以將該混合物隨意地加入液體配製物中。
[0166]MFGM配製物還可以在配製過程期間、在勻化和巴氏滅菌法/熱處理滅菌至UHT處理(對液體製劑而言)之前加入。在乾燥後，可以通過乾燥混合摻入益生菌。
[0167]MFGM配製物還可以被視為良好的天然乳化劑以減少營養組合物中常規使用的乳化齊U。在一項實施方案中，益生菌和/或MFGM被分別或一起加入立即可飲的或立即可稀釋的營養組合物如粉末營養組合物中。該添加可以在組合物的製備/包裝的最後操作步驟之一期間進行，或者可以僅僅在預期使用者使用組合物之前進行。在這種情況中，可以分離於粉末或液體營養組合物提供MFGM配製物和/或益生菌配製物。
[0168]作為舉例而非限制的方式，以下實施例解釋了本公開內容的實施方案。
實施例
[0169]實施例1
[0170]以下實施例給出了顯示和支持益生菌和哺乳動物乳中的MFGM之間的相關作用的概念的科學數據。跟隨而來的是，包含MFGM和益生菌二者的組合物呈現出有益作用。
[0171]由現有技術已知，人乳中含有低劑量的微生物和ー些微生物DNA，它們與乳細胞區室相聯繫。因此， 申請人:已經假定:除了細胞組分外，乳中的細菌還可能與其它乳細胞區室相聯繫。例如，它們可以被轉運至MFGM或酪蛋白膠束內。 申請人:已經分析了在哺乳動物乳的各種級分中微生物DNA信號的存在。在圖2和3中，使用了時間溫度梯度凝膠電泳(「TTGE」)。實驗檢測到在乳的奶油級分中也發現了強的細菌DNA信號(圖2和3)。該發現支持了如下觀念=MFGM含有細菌組分，和/或MFGM可以與乳中的細菌結合或將其「包封」。
[0172]而且，發明人已經研究了微生物負荷的轉運。圖4顯示了與MFGM共同相處的微生物組分。 申請人:假定:與MFGM的細菌結合或在MFGM內的細菌和/或其組分的包封可以有助於轉運微生物組分經過胃腸系統。不希望受限於理論， 申請人:相信:這可以使它們向食用者的黏膜組織的適當位置的遞送增加。這與MFGM中的其它因子一起可以進ー步調節免疫過程。
[0173]實施例2
[0174]在內部(R&Dreports RDLS-RD040131Donnet_Hughes 等人；RDLS_RD040096Warthand Donnet-Hughes)和外部進行的人MFGM蛋白質組學研究已經鑑定了數種蛋白質,這些蛋白質被認為影響細菌生長或存活、在微生物或其組分的識別和/或對微生物或其組分的應答中有參與，或者已知與這樣做的其它蛋白質相互作用。例如，Toll-樣受體(「TLR」)是這樣的細胞受體類別:它識別衍生自微生物的結構上保守的分子和激活免疫應答。據信它們在先天免疫系統中起關鍵作用。MFGM包含作為TLR信號轉導複合物的共同受體/分子以及這些複合物的潛在配體的分子。
[0175]已經體外觀察了對致炎因子的區別反應，表明MFGM和/或MFGM級分可以支持免疫防禦機制，同時不促進誇張的應答(參見表I)。
[0176]
【權利要求】
1.營養組合物，包含乳脂肪球膜(「MFGM」)和至少一種營養物，所述營養物選自乳清蛋白膠束、α-羥基異己酸(「a-HICA」)、瓜氨酸、支鏈脂肪酸及其組合。
2.權利要求1的營養組合物，其中乳清蛋白膠束包含至少一種支鏈胺基酸，所述支鏈胺基酸選自亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸及其組合。
3.權利要求1的營養組合物，還包含益生菌，所述益生菌選自乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)CNCM 1-3446、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)GG ATCC53103、鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724、以ATCC BAA-999保藏的長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)BB536、羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus Reuteri)ATCC55730、羅伊氏乳桿菌DSM-17938、副幹釀乳桿菌(Lactobacillus paracasei)CNCM 1-2116、約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)CNCM 1-1225、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)CNCM 1-4095、短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve) CNCM 1-3865、長雙歧桿菌 CNCM1-2618及其組合。
4.權利要求3的營養組合物，其中MFGM包含能夠與益生菌結合或與益生菌在生物學上相互作用的生物活性蛋白質或蛋白質。
5.權利要求3的營養組合物，其中MFGM包含能夠與益生菌結合或與益生菌在生物學上相互作用的神經節苷脂或磷脂，所述神經節苷脂或磷脂以蛋白質總重量的0.03%至5%的量存在。
6.權利要求1的營養組合物,其中所述MFGM以蛋白質總重量的約0.1%至約15%的量 存在。
7.權利要求1的營養組合物，其中MFGM以約0.01g至約15g MFGM/100g營養組合物的量存在。
8.權利要求1的營養組合物，還包含益生元，所述益生元選自低聚果糖、低聚半乳糖、牛奶低聚糖及其組合。
9.權利要求1的營養組合物，其中MFGM來源於選自如下的來源:酪乳、酪乳級分、脫脂酪乳、脫乳糖醯基化酪乳、通過微濾或超濾獲得的酪乳級分、由乳清蛋白濃縮物回收的級分、甜乳清、酸乳清、乳清稀奶油或來自含磷脂乳清的脂肪相關級分及其組合。
10.權利要求1的營養組合物，其中MFGM包含選自如下的組分:鞘膦脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯膽鹼、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲氨酸、膽固醇、神經節苷脂、黏蛋白1、黃嘌呤-氧化酶/脫氫酶、高碘酸希夫、⑶36、嗜乳脂蛋白、adipophilin、PAS6/7、脂肪酸結合蛋白、乳鐵蛋白、lactaldherin、肽 ETTVFENLPEK、肽 SFQLFGSPPGQR、肽 GSNFQLDQLQGR、肽FQFIQVAGR597、肽 IFIGNVNNSGLKjji INLFDTPLETQYVRjji TPLPLAGPPR、肽 EGQEQEGEEMAEYR、肽SELLVDQYLPLTK及其組合。
11.權利要求1的營養組合物，其中營養物是α-HICA，a-HICA以約125mg至約625mg/100g營養組合物的量提供。
12.權利要求1的營養組合物，其中營養物是瓜氨酸，瓜氨酸以約62mg至約315mg/100g營養組合物的量提供。
13.權利要求1的營養組合物，其中營養物是支鏈脂肪酸，支鏈脂肪酸以約6.25mg至約12.5mg/100g營養組合物的量提供。
14.用於治療罹患醫學病症或處於罹患醫學病症的風險中的個體的方法，該方法包括如下步驟: 提供包含乳脂肪球膜(「MFGM」)的營養組合物；和 將所述營養組合物施用於個體，其中所述醫學病症選自低度炎症、瘦體重損失、骨骼肌細胞膜不穩定、關節健康不佳、關節炎症、固定/失能、認知減退及其組合。
15.權利要求14的方法，其中個體是老年個體。
16.權利要求14的方法，其中MFGM來源於選自牛類動物、水牛、馬、山羊、人及其組合的乳來源。
17.權利要求14的方法，其中組合物還包含選自如下的至少ー種營養物:乳清蛋白膠束、a-羥基異己酸(「a-HICA」)、瓜氨酸、支鏈脂肪酸及其組合。
18.權利要求17的方法，其中營養物是0-11104，營養組合物以足以提供約2§至約IOg a-HICA/天的量施用。
19.權利要求17的方法，其中營養物是瓜氨酸，營養組合物以足以提供約Ig至約5g瓜氨酸/天的量施用。
20.權利要求17的方法，其中營養物是支鏈脂肪酸，營養組合物以足以提供約IOOmg至約1，500mg支鏈脂肪酸/天·的量施用。
【文檔編號】A23L1/305GK103596440SQ201180071469
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2011年6月8日 優先權日:2011年6月8日
【發明者】D·博爾斯特, Z·F·魯格海德 申請人:雀巢產品技術援助有限公司