一種手性烯丙醇類化合物的差向異構化方法與流程

2023-06-05 05:13:21 1

本發明涉及一種手性烯丙醇類化合物的差向異構化方法。
背景技術：
：卡泊三醇(calcipotriol,calcipotriene)為維生素D類化合物，又名MC-903、鈣泊三醇，可以為無水物或者一水合物，化學結構式如下所示。本品為臨床上治療銀屑病的重要藥物，主要為外用製劑，劑型包括卡泊三醇軟膏、搽劑以及卡泊三醇與倍他米松的複方製劑，如混懸液和凝膠劑。卡泊三醇的24位羥基為(S)構型，該立體化學對於卡泊三醇生物活性的表達是必須的。因此，在卡泊三醇的工業化生產中，構建側鏈中(S)構型的24位羥基是關鍵點。烯丙醇化合物IIIaa是一種製備卡泊三醇的關鍵中間體，鑑於卡泊三醇的24位羥基為(S)構型，研發環境友好的高效構建IIIaa中(S)構型24位羥基的可靠方法，對於在工業上製備卡泊三醇尤其重要。烯丙醇化合物IIIaa可以通過還原24-酮來製備。還原方法可以有多種，例如，硼氫化鈉還原(CalverleyMJ.SynthesisofMC903,abiologicallyactivevitaminDmetaboliteanalogue[J].Tetrahedron,1987,43(20):4609-4619)；使用手性惡唑硼烷試劑立體選擇性還原(KinneyWA,JonesS,ZhangX,etal.Stereoselectivesynthesisof24-hydroxylatedcompoundsusefulforthe preparatonofaminosterols,vitaminDanalogs,andothercompounds:US,6262283B1)；或者，24-酮經二氧化硫Diels-Alder加成保護共軛三烯得到24-酮加成物，然後在手性助劑(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇存在下，以N,N-二乙基苯胺-硼烷(DENAB)還原24位酮羰基，脫二氧化硫保護後得到(HansenET,SabroeTP,CalverleyMJ,HenrikP,etal.NovelmethodforthepreparationofintermediatesusefulforthesynthesisofvitaminDanalogues:WO,2005095336)。無論採用何種方法，均會有不需要的24位為(R)構型的IIIba產生。因此，研發一種將IIIba高效差向異構化的方法，將其全部或者部分轉化為所需的IIIaa，不但可以減少廢棄物，而且變廢為寶，意義重大。利奧製藥有限公司中國發明專利CN101001835B報導，手性烯丙醇化合物IIIba在無機酸硫酸氫鈉水溶液(1.5％w/w)中攪拌220分鐘，發生差向異構化，IIIaa:IIIba比例可達到67:33。按照該專利實施例2的方法進行覆核實驗，發現無法達到其報導的技術效果：反應6小時，IIIaa:IIIba比例僅28:72；反應28小時，也僅33:67。技術實現要素：本發明所要解決的技術問題是為了解決現有手性烯丙醇類化合物的需要特別控制所使用的無機酸水溶液的pH值，差向異構化耗時長，難以進行工業化生產等缺陷，而提供了一種手性烯丙醇化合物的差向異構化方法。本發明的方法操作簡便，耐用性好，差向異構化耗時短，適合於工業化生產。本發明提供了一種手性烯丙醇類化合物的差向異構化方法。該方法包含以下步驟：溶劑中，在有機酸的存在下，將通式A化合物進行如下所示的差向異構化，製得通式B化合物，即可；其中，所述的溶劑為有機溶劑1，或者有機溶劑2與水的混合溶劑；所述的有機溶劑1為酮類溶劑、醚類溶劑和酯類溶劑中的一種或多種；所述的有機溶劑2為酮類溶劑和/或醚類溶劑；所述的有機酸為水合物或無水物，所述的有機酸為草酸、馬來酸和檸檬酸中的一種或多種；所述的差向異構化發生在如式A所示的化合物羥基和R3所連接的24位碳原子上；所述的通式A或B化合物中，R3為環丙基；所述的通式A或B化合物中，以星號(*)標記的碳原子通過單鍵與維生素D類化合物片段的17位碳原子連接，或者與用於合成維生素D類化合物的前體片段的17位碳原子連接；所述的維生素D類化合物片段為如式C、D、E、F、G或H所示的片段：其中，R1和R2獨立地為氫或羥基保護基；所述的用於合成維生素D類化合物的前體的片段為如式I或J所示的甾體環體系的片段，或者為如式K或L所示的甾體CD環體系的片段；其中，P代表氫或羥基保護基。所述的有機酸的pKa值一般在1～4之間，較佳地在1.25～3.25之間。所述的有機酸較佳地為草酸二水合物、馬來酸和檸檬酸一水合物中的一種或多種，更佳地為草酸二水合物。在所述的差向異構化中無需刻意控制所述的有機酸的溶液的pH值。因此，所述的有機酸的用量不作具體限定，一般地，所述的有機酸與所述的通式A化合物的摩爾比較佳地為1:0.13～1:15，更佳地為1:1.3～1:15。所述的酮類溶劑可為本領域常規的酮類溶劑，較佳地為丙酮。所述的醚 類溶劑可為本領域常規的醚類溶劑，較佳地為四氫呋喃。所述的酯類溶劑可為本領域常規的酯類溶劑，較佳地為乙酸乙酯。所述的有機溶劑1或所述的有機溶劑2較佳地為酮類溶劑和醚類溶劑的混合溶劑。其中所述的酮類溶劑和醚類溶劑的混合溶劑中，所述的酮類溶劑和醚類溶劑的體積比可根據本領域此類反應進行常規選擇，不作具體限定，所述的酮類溶劑與醚類溶劑的體積比一般為1:0.5～1:2，較佳地為1:1。所述的有機溶劑2與水的混合溶劑中，所述的水與所述的有機溶劑2的體積比可為本領域此類反應常規的體積比，不作具體限定，所述的水與所述的有機溶劑2的體積比較佳地為1:1～1:3，更佳地為1:2。本發明中，所述的溶劑的用量不作具體限定，只要不影響反應的進行，即可，較佳地，所述的溶劑與所述的通式A化合物的體積質量比為10mL/g～30mL/g，更佳地為20mL/g。本發明中，所述的差向異構化的溫度可為本領域此類反應常規的溫度，較佳地為14℃～40℃，更佳地為15℃～30℃。所述的差向異構化的時間可為本領域此類反應常規的時間，較佳地為3.5～72小時，更佳地為3.5～24小時。其中，所述差向異構化還可進一步以含通式A化合物和通式B化合物的混合物為原料，在該混合物中，所述通式A化合物與所述通式B化合物的摩爾比並無特別要求，但是從實用角度出發，需要通過差向異構化回收再利用的通式A化合物應當佔據多數，較佳地為51:49以上，更佳地為60:40～100:0，最佳地為88:12。所述的維生素D類化合物片段和所述的用於合成維生素D類化合物的前體片段中，所述的羥基保護基包括可形成對於所述的差向異構化穩定的衍生物的任何基團，其中所述的羥基保護基可以由不影響再生羥基的試劑選擇性地除去。該衍生物可以通過羥基保護劑與羥基的選擇性反應來獲得。所述的羥基保護基較佳地為甲基矽烷基衍生物，例如可形成甲基矽烷基醚的叔丁基二甲基矽烷基(tBuMe2Si-)、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二苯基甲基矽烷基、三異丙基矽烷基或叔丁基二苯基矽烷基。羥基保護劑較佳地為甲基 氯矽烷，例如叔丁基二甲基氯矽烷(TBSCl)、三甲基氯矽烷、三乙基氯矽烷、二苯基甲基氯矽烷、三異丙基氯矽烷或叔丁基二苯基氯矽烷。氟化氫，例如乙腈中的含水氟化氫或四正丁基氟化銨可以除去甲基矽烷基。其他羥基保護基包括醚，例如四氫吡喃基(THP)醚，烷氧基烷基醚，例如甲氧基甲基(MOM)醚，或苄醚；或酯，例如氯乙酸酯、三甲基乙酸酯、乙酸酯或苯甲酸酯。羥基保護基以及保護和除去方法參見例如「ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis」,第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wuts編，JohnWiley1999和「ProtectingGroups」，第1版，P.J.Kocienski，G.Thieme2000。在差向異構化過程中，差向異構體比率將改變直至達到平衡。在達到平衡之前，可尋求反應時間、所需差向異構體的收率以及差向異構化中所形成的雜質(例如由於分解或降解)的量三者的最佳折衷，有利地停止差向異構化。由於在差向異構化中過長時間地接觸酸可引起收率損失，可通過加入鹼增加反應混合物的pH值淬滅反應。例如，加入碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀調至中性或鹼性，例如調至pH7～10，pH7.5～9.0，或者pH8.0～8.5。本發明的方法特別適用於在維生素D衍生物的生產過程中不需要的差向異構體的再循環，其中該不需要的差向異構體通常予以丟棄。本發明包括多個差向異構化及純化步驟，即在差向異構體化之後通過分離混合物獲得的不需要的差向異構體可以再次差向異構化，然後將其分離以用於另一差向異構化步驟等。在差向異構化之前，可適當收集多批次的不同來源以及不同化學純度或非對映異構體純度的差向異構體。本發明所用試劑和原料均市售可得，或者可以按照文獻報導的方法製備。例如，24-酮可以按照文獻報導的方法來製備(CalverleyMJ.SynthesisofMC903,abiologicallyactivevitaminDmetaboliteanalogue[J].Tetrahedron,1987,43(20):4609-4619，還可參考CN101001835B)。例如，能夠發生上述差向異構化的通式化合物IIIb，其中，R1和R2定義同前，可以在鹼存在下，由通式化合物IVba和IVbb加熱至60℃以上製得。在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實施例。本發明的積極進步效果在於：本發明的差向異構化方法使用所述的有機酸作為酸性催化劑，無需刻意控制有機酸的溶液的pH值，即可達到較好的差向異構化效果。而且在有機溶劑2和水的混合溶劑中，所述的有機酸除了能夠有效催化所述的差向異構化，還能有效抑制所述的手性烯丙醇類化合物的降解。因此本發明的方法操作簡便，耐用性好，差向異構化耗時短，適合於工業化生產。具體實施方式下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。下述實施例中的有機酸的摩爾當量，是指以作為差向異構化原料的IIIaa和IIIba的混合物為基準的摩爾比。有機酸摩爾當量為5，是指有機酸與差向異構化原料的摩爾比為5:1，依此類推。對比實施例將含有IIIaa(11.07％)和IIIba(80.28％)的混合物(HPLC分析，IIIaa:IIIba12:88)(30mg，0.0468mmol)加入至10ml茄形瓶中，然後加入丙酮(0.15ml)和四氫呋喃(0.15ml)，攪拌溶解，再加入1.5％w/w的硫酸 氫鈉水溶液(0.05ml)，20-25℃攪拌，每隔1h取樣。取樣方法：取一滴反應液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(0.2ml)淬滅，再用正庚烷萃取，合併有機層，依次經水洗和0.22μm有機濾膜濾過，送HPLC分析。HPLC分析條件：正相色譜柱PlatisilSilica矽膠柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動相，正庚烷:乙酸乙酯(88:12,v/v)；檢測波長270nm；柱溫25℃；流速1ml/min；IIIba保留時間約11.5min，IIIaa保留時間約13.4min。HPLC測定結果如下表所示：*中國發明專利CN101001835A中實施例2實施例1將含有IIIaa(11.07％)和IIIba(80.28％)的混合物(HPLC分析，IIIaa:IIIba12:88)(30mg，0.0468mmol)加入至10ml茄形瓶中，然後加入丙酮(0.3ml)和四氫呋喃(0.3ml)，攪拌溶解，再加入下表所示的各種摩爾當量的各種酸，在所示溫度下攪拌所示時間，每隔1h取樣。取樣方法：取一滴反應液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(0.2ml)淬滅，再用正庚烷萃取，合併有機層，依次經水洗和0.22μm有機濾膜濾過，送HPLC分析。HPLC分析條件：正相色譜柱PlatisilSilica矽膠柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動相，正庚烷:乙酸乙酯(88:12,v/v)；檢測波長270nm；柱溫25℃；流速1ml/min)；IIIba保留時間約11.5min，IIIaa保留時間約13.4min。HPLC測定結果如下表所示。草酸、馬來酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸和苯磺酸的pKa值：有機酸pKa草酸1.25,4.14馬來酸1.92,6.23檸檬酸3.13,4.76,6.40對甲苯磺酸-1.34甲磺酸-1.2苯磺酸0.70實施例2將含有IIIaa(11.07％)和IIIba(80.28％)的混合物(HPLC分析，IIIaa:IIIba12:88)(10mg，0.0156mmol)加入至10ml茄形瓶中，然後加入乙酸乙酯(0.2ml)，攪拌溶解，再加入草酸二水合物(6mg，0.0468mmol)，在17℃攪拌10h，每隔1h取樣。取樣方法：取一滴反應液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(0.2ml)淬滅，再用正庚烷萃取，合併有機層，依次經水洗和0.22μm有機濾膜濾過，送HPLC分析。HPLC分析條件：正相色譜柱PlatisilSilica矽膠柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動相，正庚烷:乙酸乙酯(88:12,v/v)； 檢測波長270nm；柱溫25℃；流速1ml/min；IIIba保留時間約11.5min，IIIaa保留時間約13.4min。HPLC測定結果：IIIaa28.89％，IIIba36.52％，IIIaa:IIIba44:56。實施例3將含有IIIaa(11.07％)和IIIba(80.28％)的混合物(HPLC分析，IIIaa:IIIba12:88)(10mg，0.0156mmol)加入至10ml茄形瓶中，然後加入丙酮(0.1ml)、四氫呋喃(0.1ml)和水(0.1ml)，攪拌溶解，再加入如下表所示摩爾當量的草酸二水合物，在所示溫度下攪拌所示時間，每隔1h取樣。取樣方法：取一滴反應液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(0.2ml)淬滅，再用正庚烷萃取，合併有機層，依次經水洗和0.22μm有機濾膜濾過，送HPLC分析。HPLC分析條件：正相色譜柱PlatisilSilica矽膠柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動相，正庚烷:乙酸乙酯(88:12,v/v)；檢測波長270nm；柱溫25℃；流速1ml/min；IIIba保留時間約11.5min，IIIaa保留時間約13.4min。HPLC的測定結果如下表所示。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp