用於治療或預防α－2B－腎上腺素受體介導疾病的化合物的製作方法

2023-06-05 01:56:21

專利名稱：用於治療或預防α－2B－腎上腺素受體介導疾病的化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及選擇性α-2B-腎上腺素受體在製備用於治療或預防α-2B-腎上腺素受體介導的哺乳動物疾病的藥物製劑中的應用。
背景技術：
本文中使用的用於闡明發明背景的出版物和其它資料，特別是提供具體實施附加詳細內容的實例在此引入用作參考。
已知α-2B-腎上腺素受體能介導血管收縮。因此，α-2B-腎上腺素受體可用於治療或預防與血管收縮有關的疾病。人們還發現某些個體的α-2B-腎上腺素受體基因具有遺傳多態性。已觀察到在位於受體多肽的第三胞內環內的17個胺基酸酸性區段(stretch)上，某些受治療者的α-2B-腎上腺素受體蛋白在12個穀氨酸(胺基酸297-309)的穀氨酸重複單元中缺失3個穀氨酸(WO 01/29082；Heinonen等，1999)，發明內容本發明的目的是提供可用於治療或預防α-2B-腎上腺素受體介導的哺乳動物疾病的化合物。
因此，本發明涉及新的式(I)化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2，R3，R4和R5彼此獨立地為H，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或為滷素；X為H，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，苯基或-OH；Z為H，乙醯基，-CH2-Ph-O-CF3或-CH2-Ph-CF3，其中Ph為苯基；Y為任選通過具有一或兩個碳原子的烷基鏈與式(I)連接的環結構，其中所述環結構為a)任選單-或二取代的苯基，其中各取代基獨立選自滷素，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基鏈，滷素取代的甲基或甲氧基基團，腈，醯胺，氨基，或硝基；b)2-苯並咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基，其中一個N任選具有一個取代基，該取代基為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，或苄基；並且其中的2-苯並咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基是任選單-或二取代的，且各取代基獨立地為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或滷素；c)任選單-或二-取代的吡啶基，且各取代基獨立地為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或滷素；或d)任選單-或二取代的萘基，且各取代基獨立地為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或滷素。
下列先前已知的化合物排除在外4-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺(Kumar Reddy，1985)，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺(No 653716，ChemBridge Corporation，16981，ViaTazon，Suite G，San Diego CA 92127)和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺(No AE-949/34956037，SPECS and BioSPECS B.V.，Fleminglaan 16，2289，Rijswijk，The Netherlands)和N-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺(Farag EI-Mouafi Khalifa，1991)。
本發明進一步涉及式(I)化合物或其可藥用鹽在製備用於治療或預防α-2B-腎上腺素受體介導的哺乳動物疾病的藥物製劑中的應用 其中R1，R2，R3，R4和R5彼此獨立地為H，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或為滷素；X為H，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，苯基，-OH或＝O；
Z為H，乙醯基，-CH2-Ph-O-CF3或-CH2-Ph-CF3，其中Ph為苯基；Y為任選通過具有一或兩個碳原子的烷基鏈與式(I)連接的環結構，其中所述環結構為a)任選單-或二取代的苯基，其中各取代基獨立選自滷素，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，滷素取代的甲基或甲氧基基團，乙醯基，腈，醯胺，氨基，或硝基；b)2-苯並咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基，其中一個N任選具有一個取代基，該取代基為含1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，或苄基；並且其中的2-苯並咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基任選被單-或二取代，且各取代基獨立地為含1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或滷素；c)任選單-或二-取代的吡啶基，其中各取代基獨立地為含1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或滷素；或d)任選單-或二取代的萘基，且各取代基獨立地為含1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或滷素。
下列已知為選擇性α-2B-腎上腺素受體拮抗劑的化合物排除在外N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺(No 653716，ChemBridge Corporation，16981Via Tazon，Suite G，San Diego CA 92127)，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺(NoAE-848/34956037，SPECS and BioSPECS B.V.，Fleminglaan 16，2289，CP Rijswijk，The Netherlands)和N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-4-乙氧基-苯甲醯胺(No AF-399/36012031，SPECS and BioSPECS B.V.，Fleminglaan 16，2289CP Rijswijk，The Netherlands).
發明祥述本發明的優選化合物為前面概述部分所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽
其中R1和R3為甲基，且R2，R4和R5為H。
在一些優選化合物中，X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷氧基單-或二取代的苯基，且Z為H。滿足所有上述特性並且其中所述苯基是被取代的和所述烷氧基取代基為甲氧基的化合物有4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-苯磺醯胺，4-(3，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，4-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基苄基氨基)-苯磺醯胺。
在其它優選化合物中，X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷基和/或滷素單-或二取代的苯基，且Z為H。這些包括諸如4-苄基氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基苄基-氨基)-苯磺醯胺、4-(2，4-二甲基苄基-氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基苄基-氨基)-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基苄基-氨基)-苯磺醯胺、4-(2，5-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺、4-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺、4-(4-溴苄基-氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺和4-(2，6-二氯苄基-氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺之類的化合物。
進一步的優選化合物為N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-吲哚基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基-氨基)-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺醯胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺、根據本發明的一個實施方案，化合物為N-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-[[(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)甲基]氨基]苯磺醯胺。
本發明還涉及前面概述部分所定義的式(I)選擇性α-2B-腎上腺素受體拮抗劑或其可藥用鹽在製備藥物製劑中的應用 在許多優選使用的化合物中，R1和R3典型地為甲基，且R2，R4和R5典型地為H。
在某些化合物中，優選使用X為H。Y為任選被直鏈或支鏈的烷氧基單-或二取代的苯基，且Z為H。就應用而言，特別優選其中所述苯基為取代的且所述烷氧基取代基為甲氧基的化合物。這類化合物包括4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-苯磺醯胺，4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，4-(3，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，4-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基苄基氨基)-苯磺醯胺。
在其它優選使用的化合物中，X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷基和/或滷素單-或二取代的苯基，且Z為H。此類化合物包括4-苄基氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基苄基氨基)-苯磺醯胺，4-(2，4-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基苄基氨基)-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基苄基氨基)-苯磺醯胺，4-(2，5-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，4-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，4-(4-溴苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺和4-(2，6-二氯苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)苯磺醯胺。
進一步欲使用的優選化合物包括4-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-異丁基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基氨基)-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺醯胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺。
α-2B-腎上腺素受體拮抗劑可用於治療和/或預防多種疾病。
α-2B-腎上腺素受體蛋白中存在缺失(WO 01/29082；Heinonen等，1999)，特別是缺失/缺失基因型(D/D基因缺失型)的個體是重要的靶組，給藥選擇性α-2B-腎上腺素受體拮抗劑對他們是有益的。在位於受體多肽的第三內環上的17個胺基酸酸性區段上，這些個體在12個穀氨酸(胺基酸297-309)的穀氨酸重複單元中缺失3個穀氨酸。
業已發現，在芬蘭中年人群中，具有D/D基因型α-2B-腎上腺素受體基因的受治療者在五年跟蹤研究中患急性心肌梗塞(AMI)的危險性明顯增高。先前診斷沒有冠心病(CHD)的受治療者在研究初期患AMI的危險性增高。因此，已經假定D/D基因型與持續受體激活過程中下調α-2B-腎上腺素受體功能的能力受損有關。從而認為α-2B-腎上腺素受體與所有AMI病情中的大多數疾病的發病機理有關，尤其是對於具有D/D基因型的受治療者，但對於I/D和I/I受治療者也如此(I是指「插入」，表示「正常」等位基因)。
本發明中公開的α-2B-腎上腺素受體拮抗劑特別適用於治療或預防冠心病。可提及的病例包括a)急性AMI如果α-2B-腎上腺素受體依賴性血管收縮是某些AMI疾病的病原因素，則這些受體的拮抗劑將會恢復冠狀循環，減少局部缺血性心肌損傷。
b)不穩定性心絞痛α-2B-腎上腺素受體拮抗劑將會減少持久缺血性發作的血管收縮成分，從而能緩解這類症狀並預防AMI。
c)Prinzmetal變異型心絞痛血管收縮是Prinzmetal心絞痛發病機理的重要因素，而α-2B-腎上腺素受體拮抗劑可以消除和預防這種發作。
d)其它形式的慢性心絞痛和CHDα-2B-腎上腺素受體拮抗劑有助於減少所有類型CHD中的血管收縮成分，從而不僅能症狀性消除AMI而且還能保護患者免患AMI。通過減少靜脈血回流、心臟負載和耗氧量，可以全面減輕血管緊張性(硝酸鹽型效應；見下文).
e)預防血管收縮對再狹窄起作用的病人在冠狀血管成形術之後發生的再狹窄。
另外，本發明公開的α-2B-腎上腺素受體拮抗劑還可用於治療或預防原發性高血壓(特別是具有高交感神經活性和肌活動過度循環系統的受治療者)。
在上述研究中，α-2B-腎上腺素受體基因的D/D變型與血壓之間顯然是沒有關係的。本發明人認為這是由於以下兩個主要因素，1)抗高血壓治療，和2)系統血壓的複雜調控。在另一項研究中(Heinonen等)，觀測到D/D基因型與基礎代謝率降低和心率降低有關。這些關聯或許可反映出這些受治療者的血管阻力升高。
在靶向滅活α-2B-腎上腺素受體基因的轉基因小鼠中，靜脈給藥α-2-腎上腺素受體激動劑未能誘發特性血壓升高，正如在大劑量給藥這種藥物後在正常動物以及人體中所觀測到的(Link等，1996)。這些藥物的低血壓效應顯著增強。這說明α-2B-腎上腺素受體介導血管收縮。因此，拮抗劑應能降低血壓。對於α-2B-非選擇性α-2腎上腺素受體拮抗劑來講，尚未觀察到這種作用，因為拮抗α-2A-腎上腺素受體能增大交感神經流出量、心輸出量和血壓。在α-2A-腎上腺素受體機能障礙的小鼠中，α-2-腎上腺素受體激動劑會引起增強的高血壓反應，但不會引起低血壓反應(MacMillan等，1996)。
推測α-2B-腎上腺素受體通過它們對腎功能、肌血流量以及對其它血管床中血管阻力的作用對高血壓受治療者具有有益作用。這類藥物的抗AMI作用是一種附加優點，因為高血壓是AMI的重要危險因素。這種保護作用歸因於下列三種因素1)降低系統血壓，2)降低冠狀血管收縮的危險性，和3)對靜脈血回流、心臟負載和耗氧量的硝酸鹽樣效應。
此外，本發明公開的α-2B-腎上腺素受體拮抗劑可用於治療或預防其它血管疾病。具體講，預期可用於治療或預防下列疾病-蛛網膜下出血後的血管收縮和缺氧腦損傷，-偏頭痛，-雷諾氏病或不耐冷(cold intolerance)，-驚厥前期，-雄性勃起障礙，和-肥胖症和代謝綜合症。
最後提及的作用是因為肌血流量降低和基礎代謝率降低會對肥胖症與高血壓的發展產生影響。α-2B-腎上腺素受體通過增加肌血流量將會增加能量消耗，使熱量平衡向有利方向移動。
本發明公開的α-2B-腎上腺素受體拮抗劑還可用於麻醉法和鎮痛法中以增強α-2-腎上腺素受體激動劑的臨床效力，這些激動劑對於α-2B-腎上腺素受體亞型是非選擇性的。通過阻斷這些激動劑誘導的血管收縮，同時給藥α-2B-腎上腺素受體拮抗劑將允許使用較大劑量的所述激動劑，可以高達先前對人是不可能的、只有在獸醫麻醉實踐中使用過的麻醉劑量。
試驗部分人α-2-腎上腺素受體結合親和性在使用3H-蘿芙素的競爭性結合試驗中測定受試化合物對三種人α-2-腎上腺素受體亞型(α2A，α2B和α2C)的親和性。這些試驗用的生物材料由用三種人α2亞型中的任一種穩定轉染的Shionnogi S115細胞的膜製品組成(Marjamaki等，1992)。在50mM的KH2PO4，pH 7.5中用6種濃度的化合物培養膜製備物(5-10μg總蛋白/樣品)與1-2nM的3H-蘿芙素(比活性78Ci/mmol)。每種濃度復份進行。用100μM羥甲唑啉確定非特異性結合，相應於5-15％的總結合。室溫培養30分鐘後，通過GF/B玻璃纖維濾器快速真空過濾終止培養，用5ml冰冷培養緩衝液洗滌三次。然後乾燥濾器，浸入閃爍液中，通過閃爍計數法測定他們的放射活性。試驗分析採用非線性最小二乘法曲線擬合法進行。利用Chemg-Prusoff方程(Cheng and Prusoff，1973)將試驗測得的IC50值換算成Ki值。試驗最少重複三次。
表1人α2-腎上腺素受體亞型的結合親和性。數據表示為Ki值(nM)(平均值±SEM)

以「＞」形式表示的結果是指由於未置換或由於不完全競爭曲線而未能確定Ki的數值。但試驗數據表明，Ki至少要大於表中給出值。
對人α-2-腎上腺素受體亞型的拮抗活性在三種人α2亞型中的任一種穩定轉染的CHO細胞膜製品中(Pohjanoksa等，1997；Marjamaki等，1998)測定拮抗效力，作為受試化合物競爭性抑制腎上腺素刺激的35S-GTPγS與G蛋白結合的能力(Tian等，1993，Wieland和Jakobs，1994；Jasper等，1998)。室溫下，將膜製品(每份樣品2-6μg蛋白)和12種濃度的受試化合物用固定濃度的腎上腺素(5μM，對於α2A；1.5μM，對於α2B；5μM，對於α2C)在50mM Tris，5mM MgCl2，150mM NaCl，1mM DTT，1mM EDTA，10μM GDP，30μM抗壞血酸，pH 7.4中預培養30分鐘。向培養混合物中加入痕量的35S-GTPγS(0.08-0.15nM，比活性1250Ci/mmol)啟動放射性標記物的結合。在室溫下再培養60分鐘後，通過玻璃纖維濾器的快速真空過濾終止培養。濾器用5ml冰冷洗滌緩衝液(20mMTris，5mM MgCl2，1mM EDTA pH 7.4，室溫)洗滌三遍，乾燥，置閃爍計數器上計數放射活性。試驗分析採用非線性最小二乘法擬合進行。結果基於三次試驗的最小值。
表2對人α2-腎上腺素受體亞型的拮抗作用。數據表示為Ki值(nM)(平均值±SEM)

對本發明而言，α-2B-腎上腺素受體拮抗劑或其可藥用鹽可以通過多種不同途徑給藥。合適的給藥劑型包括例如口服製劑；包括靜脈內、肌內、皮內和皮下注射劑在內的胃腸外注射劑；透皮或直腸給藥劑型。α-2B-腎上腺素受體拮抗劑化合物的需要劑量隨受治療的特定病症、所述病症的嚴重程度、治療期限、給藥途徑和使用的具體化合物而變化。對於成人而言，適宜的劑量為每天每kg體重5μg至100mg。
實施例實施例1N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺步驟I2-羥甲基苯並咪唑的烷基化將99.2mg(0.67mmol)2-羥甲基苯並咪唑溶於3ml甲醇中。向該反應混合物中加入碳酸鉀(103.1g，0.75mmol)和硫酸二乙酯(442μl，3.38mmol)。攪拌回流所得溶液過夜。然後蒸發反應混合物至幹，利用梯度洗脫(氯仿-5％甲醇/氯仿)進行矽膠純化，得到白色結晶1-乙基-2-羥甲基苯並咪唑，41mg(32％)。
步驟II1-乙基-2-羥甲基苯並咪唑的氯化將20mg(0.11mmol)1-乙基-2-羥甲基苯並咪唑溶於2ml二氯甲烷。用二氯甲烷稀釋亞硫醯氯(24μl，0.33mmol)20倍，將形成的溶液加到上述反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2小時，蒸發至幹，水洗，得36mg(95％)1-乙基-2-氯甲基苯並咪唑，為淺黃色結晶。
步驟III1-乙基-2-氯甲基苯並咪唑與磺胺二甲嘧啶之間的偶聯反應將32.4mg(0.12mmol)磺胺二甲嘧啶和36mg(0.18mmol)1-乙基-2-氯甲基苯並咪唑溶解在4ml甲醇中。向此反應混合物中加入64μl(0.44mmol)三乙胺和催化量的碘化鈉。攪拌回流溶液過夜。然後蒸發反應混合物至幹，利用梯度洗脫(氯仿-5％甲醇/氯仿)進行矽膠純化，得白色結晶標題化合物，10mg(20％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.68(2H，m)，7.60(1H，m)，7.52(1H，m)，7.22(1H，m)，7.17(1H，m)，7.00(1H，br，s)，6.78(3H，m)，6.60(1H，br，s)，4.60(2H，m)，4.30(2H，q，7.2Hz)，2.18(6H，s)，1.28(3H，t，7.2Hz)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+.
實施例24-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺按照實施例1步驟III描述的方法，但不使用三乙胺，並用2-氯甲基苯並咪唑替代1-乙基-2-氯甲基苯並咪唑，得標題化合物，收率51％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.70(2H，m)，7.48(2H，br，m)，7.13(2H，m)，7.11(1H，t，5.8Hz)，6.70(3H，m)，4.52(2H，d，5.8Hz)，2.21(6H，s)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+.
實施例3N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺按照實施例1步驟III描述的方法，但不使用三乙胺，並用4-吡啶甲基氯鹽酸鹽替代1-乙基-2-氯甲基苯並咪唑，得標題化合物，收率54％.MS(ESI+)m/z 392(M+Na)+，370(M+H)+.
實施例4N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-異丁基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺(化合物A)按照實施例1描述的方法，但在步驟I中使用異丁基碘替代乙基溴，從而以54％、95％和15％的分步收率獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.76(2H，m)，7.70(1H，m)，7.60(1H，m)，7.27(1H，m)，7.22(1H，m)，7.15(1H，br，t，5.3Hz)，6.86(2H，m)，6.77(1H，s)，4.65(2H，d，5.3Hz)，4.13(2H，d，7.5Hz)，2.27(6H，s)，2.25(1H，m)，0.91(6H，d，6.7Hz)；MS(ESI+)m/z 487(M+Na)+，465(M+H)+.
實施例54-[(1-苄基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺按照實施例1描述的方法，但在步驟I中使用苄基溴替代乙基溴，從而以23％、90％和18％的分步收率獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.81(2H，m)，7.52(1H，m)，7.45(1H，m)，7.30(5H，m)，7.16(2H，m)，6.75(1H，s)，6.54(2H，m)，6.02(1H，br，s)，5.66(2H，s)，5.63(2H，s)，2.21(6H，s)；MS(ESI+)m/z 521(M+Na)+，499(M+H)+.
實施例64-[(1-乙基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺按照實施例1步驟III中描述的方法，使用5-甲氧基磺胺嘧啶替代磺胺二甲嘧啶，從而以8％的收率獲得標題化合物。其中使用二甲基甲醯胺作為溶劑，並且需要再次進行矽膠色譜純化(2∶1的石油醚∶乙酸乙酯)。MS(ESI+)m/z 461(M+Na)+，439(M+H)+.
實施例74-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(嘧啶-2-基)-苯磺醯胺將628mg(3.8mmol)磺胺嘧啶和728mg(3.0mmol)2-氯甲基苯並咪唑溶解在10ml的1M NaOH中。攪拌回流溶液4小時。加1M乙酸中和反應混合物直至析出產物。過濾結晶，利用梯度洗脫(氯仿-5％甲醇/氯仿)進行矽膠純化，得白色結晶標題化合物，收率38％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)8.46(2H，m)，7.70(2H，m)7.49(2H，br，m)，7.14(1H，t，5.7Hz)7.13(2H，m)，6.98(1H，m)，6.72(2H，m)，4.53(2H，5.7Hz)；MS(ESI+)m/z 381(M+H)+.
實施例8N-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-乙醯胺將18mg(0.044mmol)4-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺溶於2ml含15％吡啶的二氯甲烷中。乙醯氯(31μl，0.44mmol)用1ml二氯甲烷稀釋，然後將所得溶液加到上述反應混合物中。3小時後將反應混合物用酸性水洗滌，蒸發有機層至幹。結晶利用梯度洗脫(氯仿-5％甲醇/氯仿)通過矽膠純化，得白色結晶，收率30％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.97(2H，m)，7.60(2H，m)，7.48(2H，m)，7.14(2H，m)，6.68(1H，s)，5.08(2H，s)，2.18(6H，s)，1.93(3H，s)；MS(ESI+)m/z 473(M+Na)+，451(M+H)+.
實施例9N-(1-乙醯基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-乙醯胺純化實施例8產生的反應混合物，得標題化合物，收率14％.
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)8.15(2H，m)，7.80(2H，m)，7.55(2H，m)，7.48(1H，s)，7.21(3H，m)，5.17(2H，s)，2.54(6H，s)，2.03(3H，s)，1.83(3H，s)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+.
實施例104-[(1-乙醯基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺按照實施例8的方法，但使用僅含數滴吡啶的二氯甲烷替代15％吡啶/二氯甲烷作為溶劑，從而獲得標題化合物，收率類似於N-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-乙醯胺的收率。MS(ESI+)m/z 451(M+H)+.
實施例114-苄氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺將100mg(0.36mmol)磺胺二甲嘧啶和70.8μl(0.60mmol)苄基溴溶於4ml甲醇中。加入碳酸銫(113.4mg，0.35mmol)，在攪拌下回流溶液過夜。反應混合物然後蒸發至幹，利用梯度洗脫(氯仿-2％甲醇/氯仿)進行矽膠純化，得白色結晶，收率與實施例1步驟III所述的類似。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.93(2H，m)，7.31(5H，m)，6.58(3H，m)，4.36(2H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)m/z 369(M+H)+.
實施例124-(4-溴苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，使用4-溴苄基溴替代苄基溴，從而以8％的收率獲得標題化合物。
1HNMR(CDCl3，500MHz)7.91(2H，m)，7.45(2H，m)，7.19(2H，m)，6.59(1H，s)6.55(2H，m)，4.32(2H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)m/z 469(M+Na)+，447(M+H)+.
實施例13N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基苄基氨基)-苯磺醯胺(化合物B)按照實施例11所述方法，使用2-甲基苄基溴替代苄基溴，從而以類似於實施例1步驟III所述的收率獲得標題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.95(2H，m)，7.22(4H，m)，6.58(3H，m)，4.30(2H，s)，2.35(3H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)m/z 405(M+Na)+.
實施例14N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基苄基氨基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，使用4-甲基苄基溴替代苄基溴，從而以類似於實施例1步驟III所述的收率獲得標題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.92(2H，m)，7.20(2H，m)，7.15(2H，m)，6.58(3H，m)，4.31(2H，s)，2.34(3H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z405(M+Na)+，383(M+H)+.
實施例15N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基氨基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，使用(1-溴乙基)-苯替代苄基溴，得標題化合物，收率12％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)7.84(2H，m)，7.31(5H，m)，6.57(1H，s)，6.46(2H，m)，4.53(1H，q，6.7Hz)，2.30(6H，s)，1.54(3H，d，6.7Hz)；MS(ESI+)m/z 405(M+Na)+，383(M+H)+.
實施例16N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基苄基氨基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，使用2-甲氧基苄基溴替代苄基溴，從而以類似於實施例1步驟III所述的收率獲得標題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.92(2H，m)，7.25(2H，m)，6.90(2H，m)，6.59(3H，m)，4.36(2H，s)，3.86(3H，s)，2.32(6H，s)；MS(ESI+)m/z 421(M+Na)+，399(M+H)+.
實施例174-(2，4-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，使用2，4-二甲基苄基溴替代苄基溴，得標題化合物，收率23％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.94(2H，m)，7.14(1H，m)，7.03(1H，s)，6.98(1H，m)，6.58(3H，m)，4.26(2H，s)，2.34(6H，s)，2.31(3H，s)，2.30(3H，s)；MS(ESI+)m/z 419(M+Na)+，397(M+H)+.
實施例18N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基苄基氨基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，使用3-甲基苄基溴替代苄基溴，得標題化合物，收率10％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)7.93(2H，m)，7.23(1H，m)，7.11(3H，m)，6.62(1H，s)，6.58(2H，m)，4.31(2H，s)，2.36(6H，s)，2.34(3H，s)；MS(ESI+)m/z 405(M+Na)+，383(M+H)+.
實施例194-(2，6-二氯苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺(化合物C)按照實施例11所述方法，使用2，6-二氯苄基溴替代苄基溴，得標題化合物，收率10％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.96(2H，m)，7.34(2H，m)，7.20(1H，m)，6.71(2H，m)，6.59(1H，s)，4.63(2H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)437(M+H)+.
實施例20N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺(化合物D)按照實施例11所述方法，使用2-溴甲基萘替代苄基溴，得標題化合物，收率20％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.85(4H，m)，7.68(2H，m)，7.47(3H，m)，7.19(1H，t，5.8Hz)，6.70(1H，s)，6.66(2H，m)，4.49(2H，d，5.8Hz)，2.21(6H，s)；MS(ESI+)m/z 441(M+H)+.
實施例21N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-苯磺醯胺(化合物E)按照實施例11所述方法，使用3-甲氧基苄基溴替代苄基溴，得標題化合物，收率28％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.93(2H，m)，6.86(3H，m)，6.58(3H，m)，4.33(2H，s)，3.78(3H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z 421(M+Na)+，399(M+H)+.
實施例22N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-硝基苄基氨基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，使用4-硝基苄基溴替代苄基溴，得標題化合物，收率低於1％.MS(ESI+)m/z 414(M+H)+.
實施例23N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-三氟甲基苄基氨基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，使用4-三氟甲基苄基溴替代苄基溴，得標題化合物，收率類似於實施例1步驟III.MS(ESI+)m/z 459(M+Na)+，437(M+H)+.
實施例244-[雙-(4-三氟甲基苄基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺純化實施例23產生的反應混合物，得標題化合物，收率20％.MS(ESI+)m/z 617(M+Na)+，595(M+H)+.
實施例25N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基氨基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，使用4-三氟甲氧基苄基溴替代苄基溴，得標題化合物，收率25％.MS(ESI+)m/z 475(M+Na)+，453(M+H)+.
實施例264-[雙-(4-三氟甲氧基苄基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺純化實施例25產生的反應混合物，得標題化合物，收率15％.MS(ESI+)m/z 649(M+Na)+，627(M+H)+.
實施例274-(2，5-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，但不使用碳酸銫，並用2，5-二甲基苄基溴替代苄基溴，得標題化合物，收率35％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.93(2H，m)，7.07(3H，m)，6.59(3H，m)，4.25(2H，s)，2.33(6H，s)，2.30(3H，s)，2.28(3H，s)；MS(ESI+)m/z 419(M+Na)+.
實施例284-(4，6-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，但不使用碳酸銫，並用2，6-二甲基苄基溴替代苄基溴，得標題化合物，收率25％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.99(2H，m)，7.08(3H，m)，6.62(3H，m)，4.26(2H，s)，2.37(12H，m)；MS(ESI+)m/z 419(M+Na)+.
實施例294-(3，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，但不使用碳酸銫，並用3，5-二甲氧基苄基氯替代苄基溴，得標題化合物，收率15％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.92(2H，m)，6.60(1H，s)，6.58(2H，m)，6.46(2H，m)，6.38(1H，m)，4.30(2H，s)，3.76(6H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+.
實施例304-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，但不使用碳酸銫，並用2，5-二甲氧基苄基氯替代苄基溴，得標題化合物，收率13％。反應時間為3天。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.91(2H，m)，6.79(3H，m)，6.58(3H，m)，4.33(2H，s)，3.81(3H，s)，3.71(3H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+.
實施例312，6-二氯-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-苯甲醯胺按照實施例11所述方法，使用2，6-二氯苯甲醯氯替代苄基溴，以幾乎定量的收率得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.11(2H，m)，7.80(2H，m)，7.33(3H，m)，6.59(1H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)m/z 473(M+H)+，451(M+H)+.
實施例324-(2-氰基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺按照實施例11所述方法，使用α-溴-鄰-甲基苯基氰替代苄基溴，得標題化合物，收率21％.
1HNMR(DMSO-d6，500MHz)7.83(1H，m)，7.71(2H，m)，7.65(1H，m)，7.47(2H，m)，7.15(1H，br，t，5.8Hz)，6.73(1H，m)，6.63(2H，m)，4.50(2H，d，5.8Hz)，2.24(6H，s)；MS(ESI+)m/z 416(M+Na)+，394(M+H)+.
實施例334-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺將62mg(0.37mmol)2，4-二甲氧基苯甲醛和100.9mg(0.36mmol)磺胺二甲嘧啶溶解在4ml 1，2-二氯乙烷中。向反應混合物中加入乙酸(168μl，2.8mmol)，在回流狀態下攪拌溶液過夜。將三乙醯氧基硼氫化鈉(162.9mg，0.77mmol)溶解到反應溶液中，繼續回流3小時。然後蒸發反應混合物至幹，利用梯度洗脫(氯仿-2％甲醇/氯仿)和2∶1的石油醚∶乙酸乙酯進行矽膠純化，得白色結晶標題化合物，收率10％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.91(2H，m)，7.13(1H，m)，6.58(3H，m)，6.47(1H，m)，6.42(1H，m)，4.53(1H，t，5.0Hz)，4.30(2H，d，5.0Hz)，3.82(3H，s)，3.79(3H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+.
實施例34N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]苯磺醯胺(化合物F)通過吲哚-3-甲醛的烷基化反應製備1-乙基吲哚-3-甲醛。將吲哚-3-甲醛(900mg，6.2mmol)溶解在5ml二甲基甲醯胺中，向反應混合物中加入乙基溴(918μl，12mmol)和氫化鈉(282.8mg，12mmol)。攪拌回流溶液3小時。然後蒸發反應混合物至幹，水洗。得淺棕色結晶，收率80％。
按照實施例33所述方法，使用1-乙基吲哚-3-甲醛替代2，6-二甲氧基苯甲醛，得標題化合物，收率類似於4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺的收率。使用硼氫化鈉代替三乙醯氧基硼氫化鈉對亞胺中間體進行還原。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.88(2H，m)，7.52(1H，m)，7.29(1H，m)，7.18(1H，m)，7.05(1H，m)，7.03(1H，s)，6.56(2H，m)，6.52(1H，s)，4.41(2H，d，4.7Hz)，4.33(1H，t，4.7Hz)，4.08(2H，q，7.3Hz)，2.27(6H，s)，1.38(3H，t，7.3Hz)；MS(ESI+)m/z 458(M+Na)+.
實施例35N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-乙醯胺將2-甲氧基苯乙酸(33mg，0.20mmol)和磺胺二甲嘧啶(55mg，0.20mmol)溶解在4ml氯仿中。向反應混合物中加入三乙胺(70μl，0.55mmol)和二異丙基碳二亞胺(50μl，0.20mmol)。攪拌、回流溶液過夜。然後蒸發反應混合物至幹，水洗，繼而使用梯度洗脫(氯仿-2％甲醇/氯仿)進行矽膠純化，得白色結晶，收率40％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.04(2H，m)，7.54(2H，m)，7.30(2H，m)，6.98(2H，m)，6.60(1H，s)，3.95(3H，s)，3.72(2H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z 449(M+Na)+，427(M+H)+.
實施例362-乙醯基-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-苯甲醯胺按照實施例35所述方法，使用2-乙醯基苯甲酸替代2-甲氧基苯乙酸，得標題化合物，收率11％.MS(ESI+)m/z 447(M+Na)+，425(M+H)+.
實施例371-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-醯胺按照實施例35所述方法，使用1-甲基吲哚-2-羧酸替代2-甲氧基苯乙酸並且使用二甲基甲醯胺作為溶劑，得標題化合物，收率類似於N-{4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-乙醯胺的收率.MS(ESI+)m/z 458(M+Na)+.
實施例382-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-乙醯胺按照實施例35所述方法，使用3，5-二甲氧基苯乙酸替代2-甲氧基苯乙酸，得標題化合物，收率54％.MS(ESI+)m/z 457(M+H)+.
實施例39N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺醯胺(化合物G)將33mg(0.08mmol)N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-乙醯胺溶解在2ml四氫呋喃中。在氮氣氛圍下向反應混合物中加入340μl的1M硼烷四氫呋喃配合物，攪拌回流溶液過夜。用6M HCl終止反應，反應混合物繼用1M NaOH中和。產物用氯仿萃取，利用替代洗脫(氯仿-2％甲醇/氯仿)進行矽膠純化，得白色結晶，收率20％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.92(2H，m)，7.22(1H，m)，7.12(1H，m)，6.89(2H，m)，6.60(1H，br，s)，6.54(2H，m)，3.85(3H，s)，3.38(2H，t，6.9Hz)，2.93(2H，t，6.9Hz)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z 435(M+Na)+，413(M+H)+.
實施例404-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙基氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺按照實施例39所述方法，使用2-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-乙醯胺替代N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-乙醯胺，得標題化合物，收率11％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.92(2H，m)，6.58(1H，s)，6.54(2H，m)，6.34(3H，s)，4.20(1H，t，5.8Hz)，3.76(6H，s)，3.42(2H，m)，2.85(2H，t，6.9Hz)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)m/z 465(M+Na)+，443(M+H)+.
實施例414-(二苯甲基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺(化合物H)將磺胺二甲嘧啶(105mg，0.38mmol)和二苯基氯甲烷(77μl，0.38mmol)溶解在3ml吡啶中，攪拌回流溶液過夜。蒸發反應混合物至幹，進而溶於1M NaOH。產物用1M乙酸沉澱。重複沉澱周期三次，得白色結晶標題化合物，收率8％.MS(ESI+)m/z 467(M+Na)+，445(M+H)+.
實施例424-(4-氨基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺將18mg(0.04mmol)N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-硝基苄基氨基)-苯磺醯胺溶於1ml四氫呋喃中。向反應混合物中加入水合(50μl，1.5mmol)和催化量的鈀-碳。攪拌溶液過夜。蒸發反應混合物至幹，利用梯度洗脫(氯仿-4％甲醇/氯)進行矽膠純化，收率59％.MS(ESI+)m/z 406(M+H)+，384(M+H)+.
實施例434-{[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基氨基]-甲基}-苯甲醯胺按照實施例11所述類似方式製備4-{[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，進而用25％氨處理，得標題化合物，收率低於1％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.81(2H，m)，7.67(2H，m)，7.37(2H，m)，7.12(1H，br，t，6.0Hz)，6.72(1H，s)，6.60(2H，m)，4.37(2H，d，6.0Hz)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z412(M+H)+.
實施例444-{[(2，6-二氯-苯基)-羥基-甲基]-氨基}-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺將11mg(0.02mmol)2，6-二氯-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-苯甲醯胺溶於2ml四氫呋喃中。在氮氣氛圍中向反應混合物內加入氫化鋁鋰(6mg，0.16mmol)，攪拌溶液過夜。過濾反應混合物，蒸發至幹，利用梯度洗脫(氯仿-4％甲醇/氯仿)進行矽膠純化，得標題化合物，收率18％.MS(ESI+)m/z 475(M+Na)+.
應當理解，本發明方法可以包含多種實施方案形式，這裡僅公開了少量實例。對本領域專業人員顯而易見的是，還存在其它實施方案，而且它們不會偏離本發明的精神。因此，所述實施方案是用來舉例說明，不得認為是限制性的。
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1.式(I)化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2，R3，R4和R5彼此獨立地為H，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或為滷素；X為H，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，苯基或-OH；Z為H，乙醯基，-CH2-Ph-O-CF3或-CH2-Ph-CF3，其中Ph為苯基；Y為任選通過具有一或兩個碳原子的烷基鏈與式(I)連接的環結構，其中所述環結構為a)任選單-或二取代的苯基，且各取代基獨立選自滷素，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，滷素取代的甲基或甲氧基基團，腈，醯胺，氨基，或硝基；b)2-苯並咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基，其中一個N任選具有一個取代基，該取代基為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，或苄基；並且其中的2-苯並咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基是任選單-或二取代的，且各取代基獨立地為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或滷素；(c)任選單-或二-取代的吡啶基，且各取代基獨立地為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或滷素；或(d)任選單-或二取代的萘基，且各取代基獨立地為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或滷素；但下列化合物排除在外4-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺和N-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺。
2.根據權利要求1的式(I)化合物，其中R1和R3為甲基，且R2，R4和R5為H。
3.根據權利要求1或2的式(I)化合物，其中X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷氧基單-或二取代的苯基，且Z為H。
4.根據權利要求2和3的其中所述苯基是被取代的，並且所述烷氧基取代基為甲氧基的式(I)化合物，選自4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-苯磺醯胺，4-(3，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，4-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基苄基氨基)-苯磺醯胺。
5.根據權利要求1或2的式(I)化合物，其中X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷基和/或滷素單-或二取代的苯基，且Z為H。
6.根據權利要求2和5的式(I)化合物，其中所述化合物選自4-苄基氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基苄基氨基)-苯磺醯胺、4-(2，4-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基苄基氨基)-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基苄基氨基)-苯磺醯胺、4-(2，5-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺、4-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺、4-(4-溴苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺和4-(2，6-二氯苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺。
7.根據權利要求2的式(I)化合物，其選自N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-異丁基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基氨基)-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺醯胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺。
8.式(I)化合物或其可藥用鹽在製備用於治療或預防α-2B-腎上腺素受體介導的哺乳動物疾病的藥物製劑中的應用 其中R1，R2，R3，R4和R5彼此獨立地為H，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或為滷素；X為H，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，苯基，-OH或＝O；Z為H，乙醯基，-CH2-Ph-O-CF3或-CH2-Ph-CF3，其中Ph為苯基；Y為任選通過具有一或兩個碳原子的烷基鏈與式(I)連接的環結構，其中所述環結構為a)任選單-或二取代的苯基，且各取代基獨立選自滷素，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，滷素取代的甲基或甲氧基基團，乙醯基，腈，醯胺，氨基，或硝基；b)2-苯並咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基，其中一個N任選具有一個取代基，該取代基為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，或苄基；並且其中的2-苯並咪唑基，2-咪唑基或2-或3-吲哚基任選被單-或二取代，且各取代基獨立地為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或滷素；(c)任選單-或二-取代的吡啶基，且各取代基獨立地為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或滷素；或(d)任選單-或二取代的萘基，且各取代基獨立地為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團，或滷素；但下列化合物排除在外N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺和N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺醯基)-苯基]-4-乙氧基-苯甲醯胺。
9.根據權利要求8的式(I)化合物或其可藥用鹽的用途，其中R1和R3為甲基，且R2，R4和R5為H。
10.根據權利要求8或9的式(I)化合物或其可藥用鹽的用途，其中X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷氧基單-或二取代的苯基，且Z為H。
11.根據權利要求9和10的式(I)化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述苯基是被取代的和所述烷氧基取代基為甲氧基，並且所述化合物選自4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-苯磺醯胺，4-(3，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺，4-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基苄基氨基)-苯磺醯胺。
12.根據權利要求8或9的式(I)化合物或其可藥用鹽的用途，其中X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷基和/或滷素單-或二取代的苯基，且Z為H。
13.根據權利要求9和12的式(I)化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述化合物選自4-苄基氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基苄基氨基)-苯磺醯胺、4-(2，4-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基苄基氨基)-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基苄基氨基)-苯磺醯胺、4-(2，5-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺、4-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺、4-(4-溴苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺和4-(2，6-二氯苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺。
14.根據權利要求9的式(I)化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述化合物選自4-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-異丁基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基氨基)-苯磺醯胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺醯胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺醯胺。
15.根據權利要求8-14中任一項的用途，其中所述疾病為冠心病(CHD)。
16.根據權利要求8-14中任一項的用途，其中所述疾病為-急性心肌梗塞(AMI)，-不穩定性心絞痛，-Prinzmetal變異型心絞痛，-其它形式的慢性心絞痛和CHD，或-冠狀血管成形術後的再狹窄。
17.根據權利要求8-14中任一項的用途，其中所述疾病為原發性高血壓。
18.根據權利要求8-14中任一項的用途，其中所述疾病為血管病，即蛛網膜下出血後的血管收縮和缺氧腦損傷，偏頭痛，雷諾氏病或不耐冷，驚厥前期，雄性勃起障礙，或肥胖症。
19.根據權利要求8-14中任一項的用途，其中所述α-2B-腎上腺素受體拮抗劑給藥於哺乳動物用於增強麻醉和/或鎮痛藥α-2-腎上腺素受體激動劑的臨床效力，所述激動劑對於α-2B-腎上腺素受體亞型是非選擇性的。
20.根據權利要求8-14中任一項的用途，其中所述α-2B-腎上腺素受體拮抗劑給藥於在位於受體多肽的第三內環上的17個胺基酸酸性區段上，12個穀氨酸(胺基酸297-309)的穀氨酸重複單元缺失3個穀氨酸的個體。
21.根據權利要求20的用途，其中所述個體為缺失/缺失基因型。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R
文檔編號C07D239/42GK1753877SQ02814595
公開日2006年3月29日 申請日期2002年7月22日 優先權日2001年7月20日
發明者T·尤特薩莫, A·Y·陶伯, H·薩羅, A·－M·霍夫倫, S·武爾斯特 申請人:優萬蒂亞藥品有限公司