頭孢烯化合物的合成中間體的製作方法

2023-06-05 01:53:01 3

專利名稱：頭孢烯化合物的合成中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型的頭孢烯類化合物，其製造方法及中間體，以及含該化合物的醫藥。
原來在頭孢烯環3位含有的被取代的吡啶並甲基(ピリヅニォメチル基)的化合物已在下列專利中公開，特開昭60-237090(WO8505106,EP160969A2)、特公平1-44190以及特公平6-70068(EP-64740B1,USP5071979)，特公平2-44476(EP159011B1,USP4833242)等，然而，在吡啶鎓環上含有-CONHCN或類似取代基的雜環基團所取代的化合物還未見報導。
多數的頭孢烯化合物可以購到，由於耐多種藥劑的細菌的出現以及為適應治療形式的多樣化，必須開發具有更優良抗菌活性的化合物，其要有特性。尤其是要求開發血中半衰期長、向組織移動性等體內動態特性優異、廣譜的頭孢烯化合物。
本發明人以開發具優異特性的新型頭孢烯化合物作為目的的重點研究成果，在頭孢烯環3位具有吡啶並甲基，並且，該吡啶鎓環上有-CONHCN或類似取代基的雜環所取代的頭孢烯化合物，已發現其有優良的體內動態特性。
即，本發明提供在頭孢烯環3位有下式Ⅱ表示的基團的頭孢烯化合物，或其鹽，或其水合物(以下也叫做本發明化合物) (式中，Het為含有一個以上選自N、O及S的相同或相異原子的單環或多元雜環；R1為氫、任選取代的低級烷基，或任選取代的低級鏈烯基；A為任選取代的低級亞烷基，任選取代的低級亞鏈烯基(ァルケニレン)或單鍵；B為任選取代的亞胺基或單鍵；D為單鍵或下式表示的基 本發明化合物，優選的是用式Ⅰ表示的化合物，或其酯，或其鹽，或其水合物。 (式中，Acyl為醯基，Het、R1、A、B及D分別與上述定義相同)。
在式Ⅰ中，Acyl為用式Ⅲ表示的基團是優選的。 (式中，X為CH或N；Y為任選被保護的氨基；Z為任選取代的烴基)。
另外，上述式Ⅰ或Ⅱ中的Het為含有1～4個選自N、O及S的相同或相異原子的5元或6元3價雜環基是優選的，用式Ⅳ表示的吡咯基是更優選的。 還有，在上述式Ⅰ或Ⅱ中，A為單鍵或乙烯基，B為單鍵，D為單鍵是優選的。
作為優選的化合物，式Ⅰ中的Acyl為用式Ⅲ表示的基團；Het為含有1～4個選自N、O及S的相同或相異原子的5或6元雜環；A為單鍵或乙烯基；B為單鍵；D為單鍵的化合物，或其酯，或其鹽，或其水合物。
(式中，X為CH或N，Y為任選被保護的氨基；Z為氫或任選取代的烴基)。
本說明書中所用的術語定義如下。
首先，本說明書中所謂頭孢烯化合物系根據The Journal of theAmerican Chemical Society,84,3400(1962)記載的「頭孢烯」命名的化合物群，意指在頭孢烯環的3,4位有雙鍵的化合物。本發明化合物也包含通式Ⅰ的化合物或允許作製劑的酯，或其鹽，或其水合物(化合物Ⅰ的酯，化合物Ⅰ的鹽及化合物Ⅰ的酯的鹽，或其水合物)。在式Ⅰ化合物中，4位的-COO-的(-)為羧酸鹽的陰離子，與3位取代基上的吡啶鎓陽離子成對，形成分子內鹽。又，在該羧基未離子化的場合，吡啶鎓陽離子與側鏈上存在的陰離子或抗衡離子形成鹽，然而，任何一種形態也在本發明的範圍內。又，頭孢烯化合物的1位S任選氧化。
Het定義中的所謂「單元環或多元雜環」，意指是芳香族及非芳香族的單環或多元雜環兩種，與相鄰連接的3個基結合。在單元雜環的場合，作為芳香族雜環的例子可以舉出，優選的5～6元環的基團有，呋喃、噻吩、四唑、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、噁嗪、或三嗪。另外，作為非芳香族雜環，優選的5～7元環的基團可以舉出，吡咯烷、噻唑烷、噁唑烷、咪唑烷、噻唑啉、噁唑啉、咪唑啉、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、噁二唑啉以及二噁烷。其中，含1～2個N或S原子的單環是優選的，吡咯是最優選的。
在多元雜環的場合，優選的可以舉出，如苯並噻吩、吲哚、苯並噻唑、苯並呋喃、苯並咪唑等那樣的，在上述單元芳香雜環上縮合苯環、吡啶環、吡嗪環、噠嗪環、嘧啶環等而縮合的環。優選的Het為結合在吡啶鎓環的4位上。
R1定義中的所謂低級烷基，意指是直鏈狀或支鏈狀C1-6烷基，可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等是優選的。這樣的低級烷基也可用下列基團加以取代，例如，低級鏈烯基(例如乙烯基、丁烯基、丙烯基等C2-6的鏈烯基等)、環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等C3-7環烷基等)、芳基(例如苯基、萘基等C6-10芳基，該芳基任選再被羥基、甲基、乙基等C1-4烷基、甲氧基、乙氧基等C1-4烷氧基等取代)、芳香雜環基(例如呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等含1～4個氮原子、氧原子、硫原子等雜原子的5～6元芳香族雜環基等，或苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並〔b〕噻嗯基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、1,2-苯並異噁唑基、苯並噻唑基、1,2-苯並異噻唑基、1H-苯並三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔唑基、β-咔唑基、γ-咔唑基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲繞啉基、吲哚嗪基、吡咯〔1,2-b〕噠嗪基、吡唑〔1,5-a〕吡啶基、咪唑並(1,2-a)吡啶基、咪唑並〔1,5-a〕吡啶基、咪唑並〔1,2-b〕噠嗪基、咪唑並〔1,2-a〕嘧啶基、1,2,4-三唑酮〔4,3-a〕吡啶基、1,2,4-三唑酮〔4,3-b〕噠嗪基等含1～4個氮原子、氧原子、硫原子等雜原子的5～6元芳香族雜環或苯環1～2個縮合、含有1～5個氮原子、氧原子、硫原子等雜原子的2環性或3環性芳香族縮合雜環基等)、非芳香族雜環基(例如環氧乙烷基、丙撐正胺基、氧雜環丁烷基、丙撐硫基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基等含1～3個氮原子、氧原子、硫原子等雜原子的4～6元非芳香族雜環基等)、氨基、一或二低級烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基等一或二C1-6烷基氨基等)、三低級烷基銨基(例如三甲銨、三乙銨、三丙銨等三C1-6烷基銨基等)、脒基、醯基(例如甲醯基、乙醯基、丙醯基等C1-6烷基醯基)、氨基甲醯基、一或二低級烷基氨基甲醯基(例如，甲基氨基甲醯基、乙基氨基甲醯基、二甲基氨基甲醯基等一或二C1-6烷基氨基甲醯基等)、氨磺醯基、一或二低級烷基氨磺醯基(例如，甲基氨磺醯基、乙基氨磺醯基、二甲基氨磺醯基等一或二C1-6烷基氨磺醯基等)、羧基、低級烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基)、羥基、低級烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基等)、低級鏈烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基等C2-6鏈烯氧基等)、環烷氧基(例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基等C3-7環烷氧基等)、芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙氧基等C7-10芳烷氧基)、芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基等C6-10芳氧基等)、巰基、低級烷基硫代基(例如，甲基硫代、乙基硫代等C1-6烷基硫代基)、芳烷氧硫代基(例如，苄基硫代、苯乙氧基硫代等C7-10芳烷基硫代基)、芳基硫代基(例如，芳基硫代、萘基硫代等C6-10芳基硫代基)、磺基、氰基、迭氮基、硝基、亞硝基、滷素(例如，氟、氯、溴等)。所述取代基的數目，優選的為1～3個，在有幾個取代基的場合，它們可以相同，也可以不同。
所謂「低級鏈烯基」，意指直鏈狀或支鏈狀C2-6鏈烯基，可以舉出烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等，烯丙基是優選的。這些任選用與上述低級烷基中的取代基相同的取代基來取代。
在A的定義中，所謂「低級亞烷基」意指從上述低級烷基中導出的基團，可以舉出亞甲基、亞乙基、亞丁基、亞丙基、亞戊基等，亞甲基、亞乙基是優選的。這些任選用與上述低級烷基中的取代基相同的取代基來取代。
所謂「低級亞鏈烯基」，意指從上述低級鏈烯基中導出的基團，可以舉出亞乙烯基、亞丁烯基、亞丙烯基等，亞乙烯基是優選的。這些任選用與上述低級烷基中的取代基相同的取代基來取代。
對於用Acyl表示的「醯基」，意指取代早已熟知的青黴素衍生物6位氨基的醯基，以及取代頭孢烯化合物7位氨基的醯基。作為這類醯基的例子可以舉出，從有機羧酸衍生的醯基，例如甲醯基、烷基羰基(烷羰基)，優選的是(C1-C6)烷基-羰基(例如，乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基等)、C3-C5鏈烯醯基(例如，丙烯醯基、巴豆醯基、馬來醯基等)、C3-10環烷基-羰基(例如，環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、環庚基羰基、金剛烷基羰基(ァダマンチルカルボニル)等)、C5-6環鏈烯基-羰基(例如，環戊烯基羰基、環戊二烯基羰基、環己烯基羰基、環己二烯基羰基等)、芳基羰基(芳醯基)，優選的是(C6-C14)芳基-羰基(例如，苯醯基，1-或2-萘醯基)、芳烷基羰基、優選的是(C7-C19)芳烷基-羰基(例如，苯乙醯基、苯丙醯基、α,α,α-三苯乙醯基、2-苯乙基羰基、1-或2-萘甲基羰基、二苯甲基羰基等)，5～6元芳香族雜環羰基(例如，2-或3-噻吩甲醯基、2-或3-呋喃甲醯基、煙醯基(ニコチノィル)、異煙醯基(ィソニコチノィル)、4-或5-噻唑基-羰基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基羰基等)、5～6元芳香族雜環乙醯基(例如，2-或3-噻嗯基乙醯基、2-或3-呋喃基乙醯基、4-噻唑基乙醯基等)、1,2,4-噻二唑-3-基-乙醯基、1-四唑乙醯基、烷氧基羰基、優選的是(C1～C6)烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、芳氧基羰基、優選的是(C6～C14)芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-或2-萘氧基羰基等)、芳烷氧基羰基、優選的是(C7～C19)芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基等)、氨基烷基羰基(例如，甘氨醯、丙氨醯、纈氨醯、白氨醯、異白氨醯、絲氨醯、蘇氨醯、半胱氨醯、胱氨醯、甲二磺醯、天冬醯基、穀氨醯、賴氨醯、精氨醯、苯基甘氨醯、苯基丙氨醯、酪氨醯、組氨醯、色氨醯、脯氨醯、2-氨基乙基羰基、3-氨基丙基羰基等氨基C1-6烷基羰基等)、-烷基氨基烷基羰基(例如，甲基氨基甲基羰基、2-乙氨基乙基羰基等-C1-6烷基氨基C1-6烷基-羰基等)、二烷基氨基烷基羰基(例如，二甲基氨基甲基羰基、二乙基氨基甲基羰基等二C1-6烷基氨基C1-6烷基-羰基等。
這些醯基任選用下列基團取代1～3個；氨基、硝基、滷素(例如，氟、氯、溴等)、羥基、氧、氨基甲醯、(C1～C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等)、(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)，任選酯化後的羧基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基等)、任選用羧基或滷素取代的(C1～C4)烷氧基亞氨基(例如，甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基、羧甲氧基亞氨基、1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基、氟甲氧基亞氨基、氟乙氧基亞氨基等)、羥基亞氨基、4-乙基-2,3-二氧哌嗪羰基氨基等。另外，在上述5～6元芳香族雜環羰基及5～6元芳香族雜環乙醯基中，雜環意指含有1～4個氮原子(任選氧撐化)、氧原子、硫原子(任選為一或二氧撐化)等雜原子的芳香族雜環，在上述例之外，還可以舉出，例如吡咯、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、異噻唑、噁唑、異噁唑、三唑等。
作為上述Acyl，優選的是上述式Ⅲ(X為CH或N；Y為任選被保護的氨基)；Z為氫或任選被取代的烴基)表示的基團。
作為Y定義中的氨基保護基，例如，宜於採用β-內醯胺以及在肽領域所使用的保護基，然而，其中優選的是甲醯基、氯乙醯基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、2-三甲基甲矽烷基乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、三苯甲基等。
作為Z定義中的烴基，例如，可以用低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基、芳烷基、二或三芳基-甲基、芳基等。這樣的低級烷基，優選的是碳數1～6個的直鏈或支鏈烷基，可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。低級鏈烯基為直鏈狀或支鏈狀、優選的碳數為2～6個的鏈烯基，例如烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。低級炔基，為直鏈狀或支鏈狀，優選的碳數為2～6個的炔基，例如，丙炔基、丁炔基、戊炔基等。環烷基，優選的是碳數3～6個的環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。芳烷基、優選的是碳數7～10個的芳烷基、苄基等。二或三芳基-甲基，優選的是二或三(C6-10芳基)-甲基等、二苯甲基、二(對甲苯基)甲基、三苯甲基、三(對甲苯基)甲基等。芳基為碳數6～10個的芳基、苯基等。
用Z表示的烴基，任選用下列取代基取代1～3個，例如羧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基等碳數1～6個的烷氧基-羰基；氨基甲醯基；甲硫基、乙硫基等碳數1～6個的烷硫基；氨磺醯基；氨基；羥基；氰基；氨基甲醯氧基；氟、氯等滷素等取代基。其中的Z，優選的是用氫原子、C1～C3低級烷基或滷素或羧基取代1或2個的低級烷基(例如氟甲基、氟乙基、羧丙基等)。
本發明化合物或中間體的酯衍生物，意指分子中所含的羧基通過酯化而生成的酯，可用作合成中間體的酯以及生物體內水解得到的無毒的代謝性酯。
可用作合成中間體的酯，可以採用任選取代的C1-6烷基酯、C2-6鏈烯基酯、C3-10環烷基酯、C3-10環烷基C1-6烷基酯、任選取代的C6-10芳基酯、任選取代的C7-12芳烷基酯、二C6-10芳基甲酯、三C6-10芳基-甲酯、取代的甲矽烷基酯等。
作為代謝性的酯的殘留基，可以舉出，例如乙醯氧基甲基、1-乙醯氧基乙基、1-乙醯氧基丙基、三甲基乙醯氧甲基、1-異丙基氧代羰基氧乙基、1-環己基氧代羰基氧乙基、酞酮基、(2-氧-5-甲基-1,3-二噁茂-4-基)甲基(2-ォキソ-5-メチル-1,3-ヅォキソ-ル-4-ィル)メチル)。
化合物Ⅰ的4位-COO-被酯化時，作為酯殘基，例如可用式Ⅷ表示的基 (式中，R7為氫原子、烷基、環烷基或環烷基烷基；R8為氫原子、烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、環烷基烷基、鏈烯氧基或苯基)、酞酮基、(2-氧-5-甲基-1,3-二噁茂-4-基)甲基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、三甲基甲矽烷基、烯丙基等。
這裡，作為烷基、以及環烷基烷基、烷氧基烷基和烷基硫代烷基中的烷基，可以舉出，碳數1～6個的直鏈或支鏈烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2,2-二甲基丙基等)等，作為環烷基，以及環烷氧基或環烷基烷基的環烷基，可以舉出，例如碳數3～7個的環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等)。作為烷氧基，以及烷氧基烷基中的烷氧基，可以舉出，碳數1～10個的直鏈或支鏈狀烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，丁氧基、己氧基、癸氧基等)等。另外，作為鏈烯氧基，可以舉出碳數2～7個的直鏈或支鏈狀鏈烯氧基(例如，烯丙氧基等)等。
作為本發明化合物的鹽，優選的是藥學上允許的鹽，可以舉出無機鹼的鹽，有機鹼的鹽，無機酸鹽、有機酸鹽、鹼性或酸性胺基酸鹽、分子內鹽等。合適的無機鹼鹽，可以舉出，鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；以及鋁鹽、銨鹽等。作為合適的有機鹼鹽的例子，可以舉出三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、N,N′-二苄基乙烯基二胺、普魯卡因，2-苯基乙基苄胺、三羥甲基氨基甲烷、多羥基烷基胺、N-甲基葡萄胺等的鹽。作為合適的無機酸鹽的例子，可以舉出鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。作為合適的有機酸鹽的例子，可以舉出甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。作為鹼性胺基酸鹽合適的例子，可以舉出精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸。組氨酸等的鹽，作為酸性胺基酸鹽合適的例子，可以舉出天冬氨酸、穀氨酸等的鹽。
這些鹽中，與鹼生成的鹽(即無機鹼鹽、有機鹼鹽、鹼性胺基酸鹽)，意指本發明化合物的頭孢烯環4位上羧基生成的鹽，或側鏈上羧基、磺基、羥基等酸性基存在時能形成的鹽。與酸生成的鹽(即無機酸鹽、有機酸鹽、酸性胺基酸鹽)，意指本發明化合物上的氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基等，含氮雜環基等鹼性基存在場合能形成的鹽。另外，就酸加成鹽來說，它是本發明化合物分子內鹽的形成部分，即在4位的羧酸鹽部分(COO-)和3位側鏈上的吡啶鎓陽離子部分加成有機或無機酸1摩爾，例如，也包含有氯離子、氟離子、磺酸鹽離子、對甲苯磺酸鹽離子、甲磺酸鹽離子、三氟乙酸鹽離子等抗衡離子的鹽。
所謂本發明中的水合物，意指，例如一水合物、二水合物。通過適當調節乾燥方法可以得到。
本發明化合物，可以用β-內醯胺領域已知的方法來製造。下面給出代表性的製法。
(製法1)化合物Ⅰ，其酸或其鹽，可以通過式Ⅴ表示的頭孢烯化合物或其鹽，與式Ⅵ表示的吡啶衍生物或其鹽反應，採用所希望的方法脫保護來加以製造。 (式中，R4表示羧基保護基，R5為羥基、醯氧基、氨基甲醯氧基、取代的氨基甲醯氧基或滷原子)。 (式中，R1、A、B和D與上述意義相同)。
該反應是吡啶衍生物Ⅵ或其鹽(以下簡稱為化合物Ⅵ)對化合物Ⅴ或其鹽(以下簡稱為化合物Ⅴ)反應，通過親核取代反應，合成化合物Ⅰ的方法。化合物Ⅴ，可用已知的方法(例如，特開昭60-231684號、特開昭62-149682號等記載的方法)或與以此方法為基準的方法，容易地來製造。另外，化合物Ⅵ，例如可用下述實施例中記載的方法來製造。
化合物Ⅵ對化合物Ⅴ的親核取代反應，通常在溶劑中進行。該反應所用的溶劑有，醚類(二噁烷、四氫呋喃、乙醚等)、酯類(甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯等)、滷代烴(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、烴類(正己烷、苯、甲苯等)、醯胺類(甲醯胺、N,N-N,N-二甲基甲醯胺等)、酮類(丙酮、甲乙酮等)、腈類(乙腈、丙腈等)等，此外，還可用二甲亞碸、環丁碸、六甲基磷醯胺(ヘキサメチルホスホルァミド)、水等單獨或混合作溶劑。還有，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇等醇類也可以使用。
化合物Ⅵ為液體的場合，該化合物Ⅵ對化合物Ⅴ要大大過量使用(例如，10～200倍摩爾)，此時也可兼作溶劑。此時，可不使用上述溶劑，或將上述溶劑和化合物Ⅵ作為混合溶劑。
在化合物Ⅴ中，R5為醯氧基、氨基甲醯氧基、取代的氨基甲醯氧基時，比較好的溶劑是水，或水與有機溶劑混合的混合溶劑。作為該有機溶劑，優選的是丙酮、甲乙酮、乙腈等。化合物Ⅵ的用量，對化合物Ⅴ1摩爾通常約1～5摩爾，優選的是約1～3摩爾。反應於約10～100℃，優選的於約30～80℃的溫度範圍進行。反應時間取決於化合物Ⅴ及化合物Ⅵ的種類、溶劑的種類、反應溫度等，通常數十分鐘～數小時，優選的是約1～5小時。反應在pH2～8，優選的是在接近中性，即在pH5～8時進行是有利的。另外，本反應通常在2～30個當量碘化物或硫氰酸鹽存在下比較容易進行。作為這樣的鹽，可以舉出碘化鈉、碘化鉀、碳氰酸鈉、硫氰酸鉀等。除上述鹽外，採用添加，例如三甲基苄基氟化銨、三乙基苄基氟化銨、三乙基苄基氫氧化銨等有表面活性作用的四級銨鹽，能使反應順利進行。
化合物Ⅴ中的R5為羥基時，例如，按照特開照58-43979(USP4642365、USP4801703)等記載的方法，在有機磷化合物存在下進行。
反應所用的溶劑，優選的是上述醚類、酯類、滷代烴、烴、醯胺類、酮類、腈類、亞碸類等單獨或作混合溶劑使用。特別是，當使用二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺與乙腈的混合溶劑、二氯甲烷和乙腈的混合溶劑時，可得到良好的效果。化合物Ⅵ或其鹽，及有機磷化合物的用量，對1摩爾化合物Ⅴ，分別為約1～5摩爾和約1～10摩爾，比較優選的分別約為1～3摩爾和約1～6摩爾。反應於約-80～50℃，優選的於約-40～40℃的溫度範圍進行。反應時間，通常約30分鐘～48小時，優選的約1～24小時。也可在反應體系內添加有機鹼。作為這樣的有機鹼，例如可以舉出三乙胺、三(正丁)胺、二(正丁)胺、二異丁胺、二環己胺等胺類。對1摩爾化合物Ⅴ，鹼的添加量約1～5摩爾即可。
化合物Ⅴ中的R5為滷原子(優選的是碘原子)的場合，優選的溶劑是上述醚類、酯類、滷代烴類、烴類、醯胺類、酮類、腈類、醇類、水、亞碸類。化合物Ⅵ的用量，對1摩爾Ⅴ通常約1～5摩爾，優選的約1～3摩爾。反應於約0～80℃，優選的於約20～60℃的溫度範圍進行。反應時間，通常約30分鐘～15小時，優選的約1～5小時。為促進反應，也可在脫滷化氫劑存在下進行反應。這樣的脫滷化氫劑，可以採用無機鹼(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉)、叔胺〔三乙胺、三(正丙)胺、三(正丁胺、二異丙基乙胺、環己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶等〕、環氧化物類(環氧丙烷、環氧氯丙烷等)等脫氧劑，然而，化合物Ⅵ自身也可作脫滷化氫劑。在這種情況下，對1摩爾化合物Ⅴ，化合物Ⅵ要用2摩爾以上。
(製法2)用式Ⅲ表示式Ⅰ中Acyl的化合物，也可用式Ⅶ表示的肟基衍生物或其酯或其鹽，與用通式ZOH(Z的定義同前)表示的化合物或其反應性衍生物反應，通過醚化反應來製造。
(式中各記號同上述定義)。ZOH的反應性衍生物可用Z取代肟基化合物Ⅶ的氫原子來得到，例如，可以用通式ZR6表示的化合物(R6表示滷原子、一元取代磺醯氧基等的脫離基)。作為一元取代磺醯氧基，可以舉出，例如甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等C1-6烷基磺醯氧基、C6-10芳基磺醯氧基等。
肟基化合物Ⅶ，可用本說明書記載的方法或目前該技術領域已知的方法來合成。
化合物ZOH及其反應性衍生物，可按已知的方法(例如，特開昭60-231684號，特開昭62-149682號等記載的方法)或以此為基準的方法容易地加以合成。
使用ZOH時，用適當的脫水劑使肟基化合物Ⅶ與化合物ZOH反應，合成化合物Ⅰ。作為此目的使用的脫水劑，可以舉出，例如羥基氯化磷、氯化亞硫醯、偶氮二羧酸二烷基酯(通常，與膦同時使用)，N,N′-二環己基碳化二亞胺等，優選的是三苯基膦存在下的偶氮二羧酸二乙酯。在三苯基膦存在下使用偶氮二羧酸二乙酯的反應，通常在無水溶劑中進行，可以使用上述列舉的醚類、烴類等。對1摩爾肟基化合物Ⅶ，ZOH、偶氮二羧酸乙酯、三苯基膦均可使用約1～1.5摩爾。在約0～50℃溫度範圍需要約數十分～數小時。
使用ZR6的場合，ZR6和肟基化合物Ⅶ的反應是一般的醚化反應，在溶劑中進行。作為溶劑，可以使用上述醚類、酯類、滷代烴、烴類、醯胺類、酮類、腈類、醇類、水等溶劑，或使用混合溶劑，優選的是與水混合的混合溶劑(例如，含水甲醇、含水乙醇、含水丙酮、含水二甲亞碸等)。本反應在適當的鹼存在下也可順利進行。作為這樣的鹼，可以舉出，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等鹼金屬鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物等無機鹼。另外，本反應也可在pH7.5～8.5的緩衝液(磷酸緩衝液)中進行。對原料化合物Ⅶ 1摩爾，化合物ZR6及鹼的摩爾數分別為約1～5和約1～10，優選的分別為約1～3和約1～5。反應溫度為約-30～100℃，優選的為約0～80℃的範圍。反應時間為約10分～15小時，優選的為約30分～5小時。
在進行上述各反應時，如有必要，也可用適當的保護基保護氨基、羥基、羧基以及其他的官能團。
在製造本發明化合物時，保護基的去除方法以及精製方法說明如下。
保護基去除法例如，一滷乙醯基(氯乙醯基、氟乙醯基)用硫脲；烷氧羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)用酸(例如鹽酸等)；芳烷氧基羰基(苄氧基羰基、對甲基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基等)用接觸還原；2,2,2-三氯乙氧基羰基用鋅和酸(例如醋酸等)；2-甲基磺醯基乙基酯用鹼；芳烷基酯(苄酯、對甲氧基苄酯、對硝基苄酯等)用酸(例如甲酸、三氟乙酸、AlCl3、TiCl4等)或接觸還原；2,2,2-三氯乙基酯用鋅和酸(例如醋酸等)；甲矽烷基酯(三甲基甲矽烷基酯、叔丁基二甲基甲矽烷基酯等)只需用水即可去除，精製法用上述方法或其他製造法得到的本發明化合物或其合成中間體，可以用萃取法、柱色譜法、沉澱法、重結晶法等已知的處理手段使基分離、精製。另外，分離出的化合物，用已知的方法使其變換成所希望的、生理上可接受的鹽。
本發明化合物是醫藥，有特別廣譜的抗菌活性，在血中的半衰期長，體內的動態特性優良，所以可作為有價值的抗生素，人及哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、天竺鼠等)由於病原性細菌的作用而生各種疾病，例如，呼吸道感染、尿道感染的預防與治療，可直接或間接使用該化合物。其抗菌譜的特徵可舉出以下幾點。
(1)對多種革蘭氏陰性菌顯示高活性。
(2)對革蘭氏陽性菌有高活性。
(3)對二甲氧苯青黴素有抗性的葡萄球菌(MRSA)具有高活性。
(4)通常，因對頭孢菌素具有抗性而治療無效的綠膿桿菌，顯示明顯的效果。
(5)對多種β-乳胺酶ラクタマ一ゼ生產性革蘭氏陰性菌(例如，埃希氏桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌、變形杆屬等)也有高的活性。尤其是，對假單胞菌屬微生物，可以採用原有的丁胺卡那黴素、慶大毒素等氨基糖苷類抗生素，但是，本發明化合物顯示的抗菌力不僅可與這些氨基糖相苷類匹敵，而且，對人及動物的毒性，比氨基糖苷類明顯低，具有很大的優點。
本發明化合物，可與藥物學上允許的載體配合，製成片劑、膠囊、顆粒、粉劑等固態劑；或製成糖漿、注射液等液態製劑，經口或非經口給藥。
作為藥物學上允許的載體，可以使用製劑原料常用的各種有機或無機載體物質，在固態製劑中，可適當配合賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑；在液態製劑中，可適當配合溶劑、助溶劑、助懸劑、等滲劑、緩衝劑、鎮痛劑等。另外，根據需要，依常法可以採用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等製劑添加物。作為適宜的賦形劑的例子，可以舉出乳糖、白糖、D-甘露糖醇、澱粉、結晶纖維素、輕質二氧化矽等。作為適宜的潤滑劑的例子，可以舉出，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠態二氧化矽等。作為適宜的結合劑的例子，可以舉出結晶纖維素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。作為崩解劑的合適的例子，可以舉出澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、粗的羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉等。作為合適的溶劑的例子，可以舉出注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。作為合適的助溶劑的例子，可以舉出聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、安息香酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、膽甾醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。作為合適的助懸劑的例子，可以舉出硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂氨基二乙基甲酸、卵磷脂，氯化苄烷胺、氯化苄甲乙氧胺、一硬脂酸乙二醇酯等表面活性劑；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子等。作為等滲劑的合適的例子，可以舉出氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。作為合適的緩衝劑的例子，可以舉出磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝液等。作為合適的鎮痛劑的例子，可以舉出苄醇。作為合適的防腐劑的例子，可以舉出對羥基安息香酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。作為合適的抗氧化劑的例子，可以舉出亞硫醇鹽、抗壞血酸等。而且，在製造中混合其他的活性成分(例如β-內醯胺類抗生素)，也可製得顯示較廣譜的抗菌活性的製劑。
本發明化合物作為細菌感染症治療劑，可用於治療和預防，例如人與其他哺乳動物的呼吸器官感染症、尿道感染症、化膿性疾患、膽道感染症、腸內感染症、產婦感染症、耳鼻科感染症、外科感染症等。給藥量，因患者狀態及體重、給藥方法而異，然而，在非經口給藥時，每公斤成人體重其活性成分約0.5～80mg，優選的是約2～40mg，每天1～3次通過靜脈或肌肉注射是適當的。另外，口服量，每日1～3次，成人每公斤體重，其活性成分1～100mg，優選的是約2.5～50mg，是適當的。
在以下的製造例及實施例中所用的略語其含義如下THF四氫呋喃；DBU1,8-二氮雜環〔5,4,0〕十一碳烯；DMFN,N-二甲基甲醯胺；DMSO二甲基亞碸；DIBAH水合二異丁基鋁；TMS三甲基矽烷基；Me甲基；Et乙基；iPr異丙基；tBu叔丁基；Ph苯基；MsCl氯代甲磺酸。
(保護基)BOC叔丁氧基羰基Im咪唑BH二苯甲基PMB對甲氧基苄基POM叔丁基羰基羥基甲基還有，在化合物表示中，例如「Ⅰ」，意指化合物「1」，其他同樣。
製造例1 (1)1 7.74ml(70mmol)和甲酸乙酯11.3ml(0.14mol)溶於苯150ml中，添加MeONa(粉末)7.6g(0.14mol)，於室溫攪拌1.5小時。再回流30分鐘。然後，減壓蒸出反應液中的苯。把所得到的殘渣溶於THF 150ml，添加醋酸8.6ml(0.15mol)後，加氨基丙二酸二乙酯14.8g(70mmol)，於室溫攪拌2小時。把反應液注入NaHCO3-冰水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，乾燥，減壓濃縮，得到作為殘渣的粗製品3。該殘渣用矽膠柱色譜法(CH2Cl2/乙酸乙酯，3/1)精製，得到314.0g(收率65.3％)。
3:NMR(CDCl3)δ:1.33(6H,t,J=7.0Hz)、4.32(4H,q,J=7.0Hz)、4.65(1H,d,J=8.4Hz)、5.86(1H,d,J=7.8Hz)、6.99～7.10(1H,m)、7.10(2H,d,J=5.6Hz)、8.73(2H,d,J=5.6Hz)。
(2)往3 21.56g(70.4mmol)添加多磷酸80g，於90℃油浴上加溫1小時。反應液冷卻後，加至冰水中，用Na2CO3中和。濾取不溶物，溶於乙酸乙酯，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。得到的結晶性殘渣用乙酸乙酯洗淨，得到結晶性粉末4 6.02g(收率39.5％)。
4:NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.0Hz)、4.230(2H,q,J=7.0Hz)、6.44(1H,bs)、7.01(1H,bs)、7.59(2H,d,J=5.6Hz)、8.60(2H,d,J=5.6Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:1702,1599。
(3)金屬鈉2.58g(0.11mol)溶於250ml無水乙醇，然後，冰冷卻下，添加3 15.58g(51mmol)的70ml乙醇懸浮液。反應液加溫回流9小時，減壓濃縮反應液，得到的殘渣用1N鹽酸中和。濾取析出的不溶物，水洗，乾燥後，用異丙醇重結晶，得到4 3.0g(收率27.3％)。
製造例2 (1)加含有乙醇60ml和NaOH 6.8g(0.17mol)的水溶液60ml於4 6.02g(27.8mmol)，加溫回流1小時。減壓蒸出反應液中的乙醇，添加醋酸加以中和。濾取不溶物，水洗，乾燥，得到5 4.53g(收率86.6％)。
5:NMR(d6-DMSO)δ:6.42(1H,bs)、7.04(1H,bs)、7.56(2H,d,J=5.6Hz)、8.52(2H,d,J=5.6Hz)。
(2)5 3.28g(17.4mmol)溶於DMF30ml，加水(0.6ml)，加溫回流1夜。減壓濃縮反應液，其殘渣用甲醇重結晶，得到6 1.28g(收率51.0％)。
6:NMR(d6-DMSO)δ:6.58(1H,bs)、6.86(1H,bs)、7.49(1H,bs)、7.00(2H,d,J=6.2Hz)、8.41(2H,d,J=6.2 Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3144,3104,3024,1704,1605。
製造例3 (1)7 10.7g(0.1mol和8 22.4g(0.1mol)溶於THF 220ml，加水30ml，然後，添加K2CO3(16.6g,0.12mol)，於室溫攪拌1夜。減壓下濃縮反應液，得到的殘渣溶於乙酸乙酯，水洗，乾燥，減壓濃縮。該殘渣用乙醚-正己烷加以結晶，得到9 15.61g(收率88.1％)。
9:NMR (CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7Hz)、4.28(2H,q,J=7Hz)、6.60(1H,d,J=16Hz)、7.38(2H,d,J=6Hz)、7.60(1H,d,J=16Hz)、8.65(2H,d,J=6Hz)。
IR(CHCl3)νcm-1:1711、1645、1597、1551。
(2)t-BuOK 12.5g(0.106mol)懸濁於THF 150ml中，水冷卻下滴加9 15.61g(88mmol)和10 18.92g(97mmol)的THF150ml溶液，反應溫度不超過30℃，滴加需要30分鐘。反應液再於室溫攪拌1小時後，用10％HCl中和。反應液中的THF蒸出後，溶於乙酸乙酯，水洗，乾燥後，減壓下濃縮。該殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯)精製。溶出液的殘渣用乙酸乙酯洗淨，得到11 13.9g(收率73.0％)。生成物如按製造例2同樣處理，則得到對應的羧酸11′。
製造例4 LiAlH412.14g(0.32mol)懸浮在THF 500ml，冰冷下，緩慢添加11 34.55g(0．16mol)的THF 500ml溶液。回流1.5小時後，冰冷卻添加Na2SO4飽和溶液和4N NaOH時，析出油狀的不溶物。潷析出母液，不溶物用THF洗淨。合併入母液，減壓蒸出後，矽膠柱色譜法(甲醇/乙酸乙酯，1/9)處理溶出液減壓蒸出。殘渣用乙醚和正己烷洗淨，得到淡黃色結晶12 21.01g(收率83％)。mp:152～155℃。
12:NMR(d6-DMSO)δ:2.22(3H,s)、6.66 (1H,bs)、7.25(1H,bs)、7.43(2H,d,J=6.0Hz)、8.43(2H,d,J=6.0Hz)。IR(KBr)νcm-1:3468,1600。
製造例5 (1)於室溫，加Ph3P=COCH3(55g)(173mmol)於7(18.53g)(173mmol)的THF 250ml溶液，攪拌1小時。減壓濃縮，加甲苯(50ml)、己烷(20ml)於殘渣中，濾去析出的Ph3P=O，濃縮濾液，得到粗製品13(34.2g，含Ph3P=O，油狀)。
13:NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,s)、6.86(1H,d,J=16.4Hz)、7.45(1H,d,J=16.4Hz)、7.35(2H,dd,J=1.4,4Hz)、8.69(2H,dd,J=1.4,4Hz)(2)把20℃的上述反應得到的粗品13，以及對甲苯磺醯甲基異氰化物(33.81g,173.17mmol)/THF(300ml)混合溶液，冰冷卻下於20～25℃，加至90％t-BuOK(21.59g,173.17mmol)/THF中。於25℃攪拌1小時後，加醋酸(0.5ml)，加H2O(300ml)、乙酸乙酯(700ml)，分離有機層。水洗後，減壓濃縮，殘渣用甲苯結晶，得到粗生成物14 21.38g。從7的收率為66.4％。m.p.177～194℃。
14:NMR(d6-DMSO)δ:2.39(3H,s)、7.19(1H,bs)、7.45(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)、7.80(1H,bs)、8.43(2H,dd,J =1.6,4.6Hz)。
(3)加NaBH4(4.25g)/H2O(15ml)於14(20.9g,112.3mmol)的乙醇(200ml)溶液，於室溫攪拌1夜。過剩的NaBH4用醋酸分解後，減壓濃縮。加H2O/乙酸乙酯於殘渣、水層用K2CO3使成鹼性後，分離有機層，用飽和鹽水洗淨後，濃縮。用甲苯/乙酸乙酯(1/1)使其結晶，得到15(14.76g)。m.p.153～6℃。
15:NMR(d6-DMSO)δ:1.38(3H,d,J=6.2Hz)、4.78-4.95(1H,m)、6.84(1H,bs)、7.20(1H,bs)、7.60(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)、8.43(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3308,1596,1530,1418,1213,1058,979。
(4)加醋酐(40ml)於15(9.03g,48.03mmol)，於90℃攪拌1小時。減壓蒸出過剩的醋酐，加H2O(30ml)/乙酸乙酯(150ml)於殘渣(油狀)，直至成鹼性，加K2CO3後，分離有機層，水洗，減壓濃縮，得到15-1(油狀)(9.14g)。將其溶於THF(50ml)，加DBU(12ml)，於70℃反應8小時。減壓濃縮，溶於乙酸乙酯，水洗。濃縮殘渣溶於甲醇(30ml)，加2N NaOH(20ml)，於室溫攪拌1小時。反應後，減壓濃縮至約25ml，用乙酸乙酯萃取。殘渣用甲苯結晶，得到16(3.73g，收率以15計為45.7％)。m.p.159～60℃。
16:NMR(d6-DMSO)δ:5.00(1H,dd,J=4.0,10.8Hz)、5.42(1H,dd,J=4,17.4Hz)、6.70(1H,dd,J=10.8,17.4Hz)、7.09(1H,bs)、7.17(1H,bs)、7.36(1H,d,J=5.8Hz)、8.47(1H,d,J=5.8)。IR(液體石蠟)νcm-1:2716,1932,1599,1520,1412,1211,1076,986。
製造例6 (1)6 1.44g(10mmol)溶於DMF 12ml,冰冷卻下加NaH0.42g(10.5mmol)，於室溫攪拌30分鐘。反應液冷卻至-30℃，加氯甲基苄醚(ClCH2OCH2Ph)1.46ml(10.5mmol)，同溫下攪拌30分鐘。反應液注加至冰水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，乾燥後，減壓濃縮。得到的殘渣，用矽膠柱色譜法(CH2Cl2/乙酸乙酯，9/1～1/1)精製，得到18 2.31g(收率87.4％)。
18:NMR(CDCl3)δ:4.46(2H,s)、5.29(2H,s)、6.59(1H,bs)、6.67(1H,bs)、7.26(1H,bs)、7.3～7.4(5H,m)、7.41(2H,d,J=6Hz)、8.51(2H,d,J=6Hz)。
(2)18 26.9g(0.1mol)溶於DMF 150ml，冰冷卻下，於反應溫度25℃以下滴加羥基氯化磷27.7ml(0.3mol)後，於40～45℃加溫攪拌3小時。於冰冷卻下，反應液注加至含K2CO2127g的500ml水中。然後，用乙酸乙酯萃取，水洗，乾燥，減壓濃縮。得到的殘渣用乙醚結晶，得到19 17.15g(收率60.0％)。
19:NMR(CDCl3)δ:4.60(2H,s)、5.85(2H,s)、7.33(6H,m)、7.41(2H,d,J=5.6Hz)、7.54(1H,bs)、8.60(2H,d,J=5.6Hz)。
(3)19 7.8g(27.7mmol)溶於二氯甲烷150ml，苯甲醚15ml，於室溫加氯化鋁11g(83.1mmol)，攪拌4小時後，再加氯化鋁7.4g(55.4mmol)，攪拌1小時。反應液加至冰水中後，再加稀鹽酸，使成光亮的溶液。該水溶液用乙醚洗淨後，用4N NaOH調至pH8，用甲乙酮萃取，有機層乾燥後，減壓濃縮，其結晶性殘渣用乙醚-正己烷洗淨，得到20 3.56g(收率74.3％)。
20:NMR(CD3OD)δ:7.51(1H,bs)、7.65(2H,d,J=6.0Hz)、7.79(1H,bs)、8.44(2H,d,J=6.0Hz)、9.55(1H,bs)。
20:NMR(DMSO)δ:7.57(1H,bs)、7.64(2H,d,J=6.2Hz)、7.97(1H,bs)、8.49(2H,d,J=6.2Hz)、9.55(1H,bs)。IR(液體石蠟)νcm-1:1671,1655,1603。
製造例7 6 5.77g(40mmol)溶於DMF 70ml，冰冷卻下，滴加羥基氯化磷14.5ml(0.16mol)。然後，於130℃攪拌5小時後，注入冰水中，用碳酸氫鈉中和後，加乙酸乙酯。濾去不溶物後，用飽和食鹽水洗淨有機層，乾燥後，減壓濃縮。得到的殘渣用甲醇重結晶，得到20 0.97g(收率14.0％)。
製造例8 (1)12 21.0g(0.13mol)，冰冷卻下，溶解於DMF 250ml，添加60％NaH 5.72g(0.143mol)，於同溫攪拌20分鐘。追加DMF100ml，反應液冷卻至-45℃，加POM-Cl(ClCH2OCOBut)20.6ml(0.143mol)，於同溫攪拌30分鐘。得到的反應液注入H2O(700ml)中，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗淨，MgSO4乾燥後，減壓蒸出。殘渣用矽膠柱色譜法(甲苯/乙酸乙酯，1/2)處理，得到白色結晶22 33.73g(收率95％)。m.p.42～44℃。
22:NMR(CDCl3)δ:1.19(9H,s)、2.24(3H,s)、5.75(2H,s)、6.68(1H,d,J=2.4Hz)、7.07(1H,d,J=2.4Hz)、7.34(2H,d,J=6.2Hz)、8.53(2H,d,J=6.2Hz) 。
IR(CHCl3)νcm-1:1732,1602。
(2)DMF 150ml冷卻至-20℃，加POCl345.9ml(0.49mol)後，滴加22 33.4g(0.12mol)的DMF 40ml溶液。於室溫攪拌15分鐘後，於60℃攪拌80分鐘。得到的反應液注入冰水1000ml中，加K2CO3102g(0.74mol)後，加乙酸乙酯700ml，用NaHCO3中和。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗淨，MgSO4乾燥後，減壓蒸餾。加乙醚、正己烷於得到的殘渣，濾取析出的結晶，得到淡黃色結晶23 27.6g(收率75％)。m.p.76～78℃。
23:NMR(CDCl3:1.18(9H,s)、2.51(3H,s)、6.24(2H,s)、7.29(2H,d,J=6.4Hz)、7.33(1H,s)、8.62(2H,d,J=6.4Hz)、9.90(1H,s)。IR(CHCl3)νcm-1:1731,1657,1603。
製造例9 23 20.0g(66.6mmol)溶於甲醇500ml，加至NaOH 13.3g(0.33mol)的200ml水溶液中，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液，濾取析出的不溶物，得到白色結晶24 11.0g(收率89％)。m.p.214～216℃。
24:NMR(d6-DMSO)δ:2.50(3H,s)、7.50(2H,d,J=6.0Hz)、7.65(1H,bs)、8.53(2H,d,J=6.0Hz)、9.73(1H,s)、12.24(H,bs)。IR(KBr)νcm-1:1655,1604。
製造例10 (1)20 3.46g(20mmol)溶於DMF 20ml，加(Boc)2O(5.1ml,22mmol)，於室溫攪拌1小時。反應液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機層水洗、乾燥後，減壓濃縮。得到的殘渣用甲苯重結晶，得到255.24g(收率96.2％)。
25:NMR(CDCl3)δ:1.68(9H,s)、7.43(2H,d,J=6.0Hz)、7.51(1H,d,J=2.0Hz)、7.82(1H,d,J=2.0Hz)、8.62(2H,d,J =6.0Hz)。IR(CHCl3)νcm-1:1755、1666、1604。
(2)25 2.72g(10mmol)溶於甲醇50ml，加O-甲基羥胺鹽酸鹽0.92g(11mmol)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液，得到的殘渣溶於水，用NaHCO3中和後，用乙酸乙酯萃取、水洗、乾燥後，減壓濃縮，得到結晶性殘渣26 2.99g(收率99.2％)。
26:NMR(CDCl3，順/反混合物)δ:1.64、1.65(9H,s+s)、3.96/4.08=5/1(3H,s+s)、7.09/7.45=5/1(1H,bs+bs)、7.43(2H,d,J=6.2Hz)、7.68/7.72=1/5(1H,bs+bs)、8.58(2H,d,J=6.2Hz)、8.28/8.64=1/5(1H,s)。IR(CHCl3)νcm-1:1747、1605。
(3)鋅末6.0g懸浮於醋酸20ml中，冰冷卻下，一邊激烈攪拌，一邊保持反應溫度於30℃以下滴加26 3.01g(10mmol)溶於20ml醋酸的溶液、攪拌30分鐘後，濾去鋅末，減壓濃縮該母液。殘渣溶於水中，用NaHCO3中和後，加氨水，用乙酸乙酯萃取。水洗有機層，乾燥後，減壓濃縮，得到粗產品27 2.63g。該粗產品27溶於THF 50ml，添加羰基二咪唑2.43g(15mmol)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液，其結晶性殘渣用水和乙醚洗淨，乾燥，得到28 3.02g(收率82.2％)。
28:NMR(d6-DMSO)δ:1.58(9H,s)、4.66(2H,d,J=5Hz)、6.85(1H,s)、7.05(1H,s)、7.68(2H,d,J=6Hz)、7.75(1H,s)、8.01(1H,s)、8.33(1H,s)、8.50(2H,d,J=6Hz)、9.93(1H,t,J=5Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3183、1746、1704、1601。
(4)28 3.02g(8.22mmol)和氨基氰0.69g(16.4mmol)溶於50ml DMF，加氫化鈉0.33g(8.22mmol)。反應液於60℃加溫攪拌30分鐘後，加醋酸0.5ml，減壓濃縮。加冰水和乙醚於殘渣，攪拌下，用稀鹽酸調pH至6。濾取所析出的不溶結晶，用乙醚和水洗淨，乾燥，得到29 1.37g(收率48.8％)。
29:NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.65(9H,s)、4.57(2H,s)、6.62(1H,d,J=2Hz)、7.43(2H,d,J=6Hz)、7.60(1H,d,J=2Hz)、8.50(2H,d,J=6Hz)。IR(CHCl3)νcm-1:2260、2155、1740、1610。元素分析(C17H19N5O3·1.5H2O)計算值C,55.43；H,6.02；N,19.01實測值C,55.35；H,5.73；N,18.63
製造例11
(1)20 864mg(5mmol)溶於10ml甲酸，加羥胺鹽酸鹽417mg(6mmol)後，於110℃攪拌6小時。減壓濃縮反應液。其殘渣溶於水後，用NaHCO3中和，濾取所析出的晶體。用甲醇重結晶，得到30 394mg(收率46.6％)。
30:NMR(d6-DMSO)δ:7.56(1H,bs)、7.61(2H,d,J=6.2Hz)、7.91(1H,bs)、8.49(2H,d,J=6.2Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3112、2210、1602、1535。
(2)30 6.85g(40.5mmol)溶於500ml甲醇，在冰水冷卻下，導入鹽酸氣直至飽和。於同溫下攪拌1小時後，再於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液，得到粗產品31的結晶性殘渣。加100ml甲醇和氨的甲醇(5.3mol)溶液160ml，於室溫攪拌24小時。減壓濃縮反應液，其殘渣溶於150ml水中，用2N NaOH中和，濾取析出的不溶晶體，水洗，乾燥，得到32 6.78g(收率89.9％)。
32:NMR(d6-DMSO)δ:7.34(1H,s)、7.34(2H,d,J=6Hz)、7.49(1H,s)、8.32(2H,d,J=6Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:1667、1602、1550。
(3)32 931mg(5mmol)懸浮於10ml DMF中，攪拌下添加羰基二咪唑891mg(5.5mmol)，於室溫攪拌2小時。然後，先將氨基氰0.42g(10mmol)溶於6ml DMF，加NaH 0.4g(10mmol)，於室溫攪拌30分鐘，加入配製的氨基氰一鈉鹽。於室溫攪拌3小時後，再於50℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液，得到的殘渣溶於水後，加1N-鹽酸10ml中和，濾取析出的晶體。該析出的晶體用1N NaOH溶解，濾出部分不溶物，其母液再次用稀鹽酸中和，濾取析出的晶體，乾燥，得到34 518mg(收率40.8％)。
34:NMR(d6-DMSO)δ:7.58(2H,d,J=6Hz)、8.06(1H,s)、8.11(1H,s)、8.56(2H,bs)。IR(液體石蠟)νcm-1:2180、1626、1597。
製造例12
(1)35 14.32g(50mmol)加溫溶解於240ml THF後,冷卻至-70℃。於-60℃以下滴加100ml MeMgBr的THF(0.91mol)溶液。在該溫度下1小時後，再次追加20ml該溶液。1小時後，添加100ml含氯化銨18g的水溶液於反應液後，減壓濃縮。其殘渣用乙酸乙酯萃取，水洗，乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣用乙醚-正己烷使其結晶，得到36 14.0g(收率86.5％)。
36:NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、1.68(3H,d,J=7Hz)、5.02(1H,q,J=7Hz)、5.97、6.03(2H,ABq,J=8.0Hz)、6.51(1H,d,J=2Hz)、7.28(1H,d,J=2Hz)、7.35(2H,d,J=6Hz)、8.48(2H,d,J=6Hz)。
(2)36 14.0g(46.3mmol)溶於250ml二氯甲烷，加二氧化錳14g，攪拌下，加溫回流1.5小時。再每1小時5次追加7g二氧化錳。再加入14g二氧化錳，攪拌一夜，加溫回流。再加二氧化錳14g，攪拌下加溫回流7小時。濾去反應液中的二氧化錳，用二氯甲烷和甲醇洗淨。減壓濃縮其母液，其殘渣用異丙醇重結晶，得到37 11.6g(收率83.4％)。
37:NMR(CDC13)δ:1.18(9H,s)、2.53(3H,s)、6.29(2H,s)、7.30(1H,d,J=2Hz)、7.40(2H,d,J=6.0Hz)、7.51(1H,d,J=2Hz)、8.58(2H,d,J=6.0Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:1718、1646、1602。
(3)37 11.6g(39mmol)溶於120ml吡啶，添加二氧化硒9.6g(86mmol)，加溫回流7小時後，減壓濃縮反應液。加碳酸氫鈉水溶液於該殘渣，攪拌，濾去不溶物，同時用活性炭處理。用稀鹽酸調該母液至pH5，濾取析出的晶體，水洗，乾燥，得到38 8.05g(收率62.5％)。
38:NMR(d6-DMSO)δ:1.11(9H,s)、6.21(2H,s)、7.71(2H,d,J=6.0Hz)、7.78(1H,d,J=1.6Hz)、8.29(1H,d,J=1.6Hz)、8.56(2H,d,J=6.0Hz)。
(4)38 5.98g(18.1mmol)溶於100ml甲醇，加2N NaOH45ml，於室溫攪拌2小時。減壓蒸出反應液中的甲醇，加5N HCl 18ml於該水溶液，中和。濾取析出的晶體，乾燥，得到39 4.8g。
2:NMR(d6-DMSO)δ:7.71(1H,bs)、7.79(2H,d,J=6.0Hz)、8.11(1H,bs)、8.55(2H,d,J=6.0Hz)。
(5)39 4.8g(22.2mmol)懸浮於150ml甲醇和150ml二氯甲烷中，加二苯基偶氮甲烷5.5g(28.3mmol)，於室溫攪拌1夜。減壓濃縮反應液，得到的殘渣用矽膠柱色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯，2/1)精製，得到40 3.92g(收率56.6％)。
40:NMR(CDCl3)δ:7.12(1H,bs)、7.3～7.5(12H,m)、7.56(1H,bs)、7.63(1H,bs)、8.58(2H,d,J=6.0Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3386、1725、1645、1603。
(6)40 2.72g(7.1mmol)溶於50ml二氯甲烷，加15ml O-甲基羥胺·鹽酸鹽1.78g(21.3mmol)的甲醇溶液，於室溫攪拌3天。減壓濃縮反應液，用碳酸氫鈉水溶液中和該殘渣，濾取不溶的晶體，水洗，乾燥，得到41 2.93g。
41:NMR(D6-DMSO順/反混合物)δ:3.95/4.13:6.4/1(3H,2×s)6.81(1H,bs)、7.12(1H,s)、7.3～7.5(10H,m)、8.06(2H,d，J=6Hz)、8.19(1H,bs)、8.71(2H,d,J=6Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3104,2606,1742,1630,1600。
(7)41 0.82g(2mmol)溶於5ml二氯甲烷，加1ml甲氧基苯，冰冷卻下加6ml三根皮乙酸(トリフロロ酢酸)，攪拌1小時。減壓濃縮反應液，其殘渣用柱色譜(水-甲醇)精製，得到42 0.65g。
42:NMR(d6-DMSO)δ:3.91(3H,s)、6.94(1H,bs)、7.42(1H,bs)、7.9(3H,m)、8.55(2H,bs)。
(8)42 0.65g(2.65mmol)溶於10ml DMF，冰冷卻下，加羰基二咪唑0.65g(4mmol)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液，其殘渣溶於乙酸乙酯，水洗，乾燥後，減壓濃縮，得到粗產品43 586mg(收率78.1％)。
43:NMR(D6-DMSO順/反混合物)δ:3.94/4.25=2.5/1(3H,s×2)、lsomerA,3.94(3H,s)、6.65(1H,bs)、7.13(1H,s)、7.17(1H,bs)、7.35(2H,d,J=6Hz)、7.53(1H,s)、8.02(1H,s)、8.52(2H,d,J=6Hz)、lsomerB,4.25(3H,s)、7.30(1H,bs)、7.41(1H,s)、7.42(2H,d,J=6Hz)、7.71(1H,bs)、7.73(1H,s)、8.35(1H,s)8.57(2H,d,J=6Hz)。
(9)43 586mg(2.1mmol)溶於4ml DMF，首先，把174mg(4.1mmol)氨基氰溶於2ml DMF，加氫化鈉(60％)164mg(4.1mmol)至攪拌30分鐘的溶液，於室溫攪拌1小時。加0.5ml醋酸於反應液後，減壓濃縮。其殘渣用柱色譜(20％甲醇-H2O)溶出，該溶出液的殘渣用異丙醇洗淨，得到44結晶性粉末275mg(收率48.6％)。
44:NMR(d6-DMSO一個異構體)δ:3.82(3H,s)、6.88(1H,bs)、7.98(1H,bs)、8.12(2H,d,J=6Hz)、8.60(2H,d,J=6Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3400,2180,1675,1640,1620。
製造例13 (1)5′3.07g(10mmol)懸浮於30ml DMF中，加1-羥基苯並三唑2.03g(15mmol)，然後，加水溶性碳化二亞胺2.88g(15mmol)，於室溫攪拌1小時。加10ml 45 2.2g(15mmol)和二異丙基乙胺2.6ml(15mmol)的DMF溶液，於室溫攪拌1小時。反應液注加至冰水中，用乙酸乙酯萃取、水洗、乾燥後，減壓濃縮。其殘渣用乙醚結晶，濾取，得到46 3.23g(收率81.9％)。
46:NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、6.44(2H,s)、6.51(1H,bs)、7.43(2H,d,J=6.2Hz)、7.50(1H,d,J=2Hz)、7.58(1H,d,J=2Hz)、7.76(1H,bs)、8.56(2H,d,J=6.2H)、8.60(1H,bs)。IR(液體石蠟)νcm-1:3574,3398,1735,1631,1595。
(2)氨基氰210mg(5mmol)溶於5ml DMF，加氫化鈉(60％)120mg(3mmol)，於室溫攪拌30分鐘。然後，加46 394mg(1mmol)，於室溫攪拌7小時。加醋酸0.5ml於反應液，減壓濃縮，加冰水於殘渣，濾取不溶物，水洗，乙醇洗，乾燥，得到47 218mg(收率85.7％)。
47:NMR(d6-DMSO)δ:7.55(2H,d,J=6Hz)、7.81(1H,s)、7.93(1H,s)、8.50(2H,d,J=6Hz)、8.64(1H,bs)、9.12(1H,bs)。IR(液體石蠟)νcm-1:3420,3360,2240,1690,1650,1610。
元素分析(C12H10N6O·0.4H2O)計算值C,55.13；H,4.16；N,32.14實測值C,55.22；H,4.24；N,31.82製造例14 (1)添加溶於140ml THF的(Boc)2O(8.3ml,36.1mmol)和500mgDMAP至24 5.61g(30.1mmol)，於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸出反應液，加乙醚、己烷於殘渣，濾取析出的白色結晶48 8.07g(收率95％)。m.p.105～107℃。
48:NMR(CDCl3)δ:1.66 (9H,s)、2.48 (3H,s)、7.30(2H,d,J=6.2Hz)、7.52(1H,s)、8.65(2H,d,J=6.2Hz)、10.47(1H,s) 。IR(CHCl3)νcm-1:1745,1660,1604。
(2)48 8.06g(28.2mmol)溶於甲醇120ml，加吡啶2.73ml(33.8mmol)，然後，加MeONH2·HCl 2.47g(29.6mmol)，於室溫攪拌80分鐘。減壓蒸出反應液，加100ml乙酸乙酯和100ml水，分離乙酸乙酯層。用水洗、飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，MgSO4乾燥後，減壓蒸餾，得到白色結晶49 8.08g(收率91％)。m.p.104～106℃。
49:NMR(CDCl3)δ:1.61 (9H,s)、2.34(3H,s)、3.97(3H,s)、7.32(2H,d,J=6.2Hz)、7.44(1H,s)、8.61(1H,s)、8.61(2H,d,J=6.2Hz)。IR(CHCl3)νcm-1:1740,1604。
(3)將鋅末6.0g懸浮在70ml乙酸和10ml乙醇中，加49 3.0g(9.51mmol)的15ml醋酸溶液，在室溫下攪拌30分鐘，進一步，在35℃下攪拌30分鐘，濾去鋅末，減壓蒸出母液後，將CHCl3和水注入殘渣中，用氨水和碳酸氫鈉調節pH為9，取出CHCl3層，用飽和食鹽水洗淨，MgSO4乾燥後，減壓蒸出得到粗產物50。把50溶於THF 90ml，加羰基二咪唑1.54g(9.50mmol)，於室溫攪拌30分鐘。把得到的反應液注入水中，用乙酸乙酯萃取2次，水洗乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗淨，MgSO4乾燥後，減壓蒸餾，用乙醚洗淨殘渣，得到白色粉末51 2.65g(收率73％)51:NMR(d6-DMSO)δ:1.53(9H,s)、2.20(3H,s)、4.65(2H,bs)、7.01(1H,s)、7.49(2H,d,J=6.4Hz)、7.70(1H,s)、7.73(1H,s)、8.27(1H,s)、8.57(2H,d,J=6.4Hz) 。
(4)51 2.65g(6.95mmol)溶於30ml DMF。另將氨基腈(H2NCN)(321mg,7.63mmol)溶於20ml DMF，加NaH 306mg(7.63mmol)，於室溫攪拌10分鐘，於冰冷卻下，加至51溶液中。於室溫攪拌30分鐘後，加醋酸0.88ml(15.4mmol)，減壓蒸出。注水於殘渣，加3.48ml 2N-HCl，冰冷卻下攪拌。濾取析出的不溶物，用異丙醇洗2次，用乙醚洗2次，得到黃色粉末52 965mg(收率54％)。
52:NMR(d6-DMSO)δ:2.17(3H,s)、4.20(2H,bs)、7.20(1H,bs)、7.37(1H,bs)、7.44(2H,d,J=6.4Hz)、8.45(2H,d,J=6.4Hz)、10.95(1H,bs)。
製造例15 (1)35 4．30g(15.0mmol)溶於120ml THF，加35′6.02g(180.0mmol)，回流2小時20分鐘。減壓蒸出反應液，殘渣溶於80ml甲醇，加2N-NaOH37.5ml後，於50℃攪拌1小時。加2N-HCl 37.5ml於得到的反應液，調至pH約3，減壓濃縮至無甲醇為止。加200ml乙酸乙酯和50ml水於濃縮懸浮液中，濾取不溶物，得到淡黃色結晶53 2.82g(收率88％)。m.p.272～274℃。
53:NMR(d6-DMSO)δ:6.22(1H,d,J=16.0Hz)、7.11(1H,bs)、7.41(1H,d,J=16.0Hz)、7.58(2H,d,J=5.6Hz)、7.79(1H,bs)、8.47(2H,bs)、11.91(1H，bs)、12.11(1H，bs)。IR(KBr)νcm-1:3431,1670,1609。
(2)53 2.82g(13.2mmol)懸浮於50ml DMF中，加羰基二脒唑(3.03g,15.8mmol)，於室溫攪拌45分鐘。減壓蒸出反應液，用水洗淨殘渣，得到黃色結晶54 3.19g(收率92％).m.p213～215℃。
54:NMR(d6-DMSO)δ:7.17(1H,bs)、7.33(1H,d,J=15.6Hz)、7.43(1H,bs)、7.59(2H,d,J=4.8Hz)、7.81(1H,bs)、7.84(1H,d,J=15.6Hz)、8.00(1H,bs)、8.51(1H,bs)、8.52(2H,d,J=4.8Hz)、12.13,1H,bs)。IR(KBr)νcm-1:1708,1692,1618,1602。
(3)54 1.90g(7.19mmol)溶於50ml DMF。另外，H2NCN332mg(7.90mmol)溶於30ml DMF，加NaH 316mg(7.90mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。此溶液在冰冷下加到54的溶液中於室溫攪拌20分鐘。加醋酸0.91ml(15.8mmol)於所得到的反應液，減壓蒸餾。注水於該殘渣，加3.60ml 2N-HCl，濾取析出的不溶物，得到黃色結晶55 1.74g(收率100％)。m.p.＞300℃。
55:NMR(d6-DMSO)δ:6.30(1H,d,J=15.6Hz)、7.18(1H,bs)、7.46(1H,d,J=15.6Hz)、7.69(2H,d,J=6.4Hz)、7.89(1H,bs)、8.51(2H,d,J=6.4Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:2164,1626。
(4)54 3.19g(12.1mmol)懸浮於50ml DMF中，加Boc2O(3.33g,14.5mmol)及4-二甲氨基吡啶147mg(1.20mmol)，於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸出得到的溶液，殘渣用乙醚洗淨，得到淡黃色結晶56 3.98g(收率90％)。m.p.172～175℃。
56:NMR(d6-DMSO)δ:1.65(9H,s)、7.17(1H,bs)、7.54(1H,d,J=15.2Hz)、7.72(2H,d,J=6.2Hz)、7.91(1H,bs)、7.97(1H,bs)、8.28(1H,bs)、8.57(1H,d,J=15.2Hz)、8.61(2H,d,J=6.2Hz)、8.68(1H,bs)。IR(KBr)νcm-1:1748,1696,1602。
(5)56 3.98g(10.9mmol)溶解於80ml DMF，冷卻至-20℃。
另外，H2NCN 551mg(13.1mmol)溶解於30ml DMF中，加NaH 439mg(10.9mmol)，於室溫攪拌10分鐘。用冰冷卻該溶液，加56的溶液，於-20℃攪拌1.5小時。加2N-HCl 10.9ml於所得到的溶液，減壓蒸出。注水於該殘渣，加NaHCO 917ml(10.9mmol)，濾取不溶物，用乙醚洗淨，得到57 3.31g黃色結晶(收率93％)。m.p.230～235℃。
57:NMR (d6-DMSO)δ:1.62(9H,s)、6.46(1H,d,J=16.2Hz)、7.59(1H,bs)、7.85(2H,bs)、8.21(1H,d,J=16.2Hz)、8.24(1H,bs)、8.60(2H,bs)。IR(液體石蠟)νcm-1:2148,1746,1631。製造例16 (1)取20.90g(76.8mmol)25，溶於360ml乙醇中，在-25℃的條件下加入NaBH42.91g(76.8mmol)。在同溫中攪拌1小時，然後用1NHCl調至PH為約7。將反應液加入到500ml H2O中，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯層用水洗、飽和食鹽水洗淨後，用MgSO4乾燥，然後進行減壓蒸出。得到的殘留物用乙醚洗淨後，獲得白色結晶58，18.3g(收率87％)。熔點為125～128℃。
58:NMR(d6-DMSO)δ:1.59(9H,s)、4.65(2H,d,J=5.6Hz)、5.15(1H,t,J=5.6Hz)、6.75(1H,d,J=2.0Hz)、7.63(2H,d,J=6.0Hz)、7.91(1H,d,J=2.0Hz)、8.50(2H,d,J=6.0Hz)。IR(CHCl3)νcm-1:3532,1731,1605。
(2)取18.30g(66.7mmol)58，懸濁於90mlDMF中，在冰冷卻下，加入SOCl27.26ml(100mmol)，在室溫攪拌1小時。將得到的懸濁液用乙醚稀釋並過濾不溶物。把不溶物溶解於180mlDMF裡，在冰冷卻下，分別加入K2CO336.9g(267mmol)、H2O30ml、KCN8.7g(133mmol)的H2O(15ml)溶液、四丁基銨溴化物2.15g(6.7mmol)，在同溫中攪拌了24小時。將反應液加入到600ml H2O中，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯層用水洗、飽和食鹽水洗淨後，用MgSO4乾燥，然後進行減壓蒸餾。將得到的殘留物用矽膠柱色譜法(甲苯∶乙酸乙酯=2∶1～1∶3)處理，從而得到白色結晶59,6.83g(收率36％)和白色結晶60，3.36g(收率27％)。將前述生成物59 6.82g(24.07mmol)和60 2.59g(14.13mmol)混合，將它溶解於2.96N HCl/甲醇170ml裡，進行24小時回流。將得到的溶液進行減壓蒸出後，加入200ml H2O和NaHCO3，將PH調至約8。然後用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯層用水洗、飽和食鹽水洗淨，用MgSO4乾燥後，進行減壓蒸出。得到的殘留物用乙醚洗淨，獲得白色粉末61,6.33g(收率77％)。59 m.p.126～129℃。
NMR(d6-DMSO)δ:1.62(9H,s)、4.21(2H,s)、6.87(1H,d,J=2.0Hz)、7.65(2H,d,J=6.2Hz)、8.03(1H,d,J=2.0Hz)、8.52(2H,d,J=6.2Hz)。IR(KBr)νcm-1:2255，2203,1739,1603。60 m.p.168～172℃。
NMR(d6-DMSO)δ:3.98(2H,s)、6.52(1H,bs)、7.47(1H,s)、7.48(2H,d,J=6.2Hz)、8.41(2H,d,J=6.2Hz)。
IR(KBr)νcm-1:2258,1604。61 m.p.147～150℃。
NMR(d6-DMSO)δ:3.64(3H,s)、3.66(2H,s)、6.41(1H,bs)、7.40(1H,bs)、7.46(2H,d,J=6.0Hz)、8.39(2H,d,J=6.0Hz)、11.13(1H,bs)。IR(KBr)νcm-1:3446,1731,1602。
(3)取6.33g(29.27mmol)61，懸濁於60ml甲醇裡，加入2NNaOH 17.6ml，在室溫下攪拌30分，將析出的不溶物過濾，得到白色粉末62,5.59g(收率85％)。熔點＞300℃。
62:NMR(D2O)δ:3.54(2H,s)、6.46(1H,bs)、7.38(1H,bs)、7.55(2H,d,J=4.6Hz)、8.36(2H,d,J=4.6Hz)。
IR(KBr)νcm-1:1638,1609,1571。
(4)取1.0g(4.46mmol)62，懸濁於20ml H2O中，用1N HCl(4.46ml)中和後，進行減壓蒸出。將得到的殘留物懸濁於20ml DMF中，在冰冷卻下加入羰基二咪唑868mg(5.35mmol)，在室溫攪拌1小時。另外，將206mg(4.91mmol)H2NCN溶解於15ml DMF裡，加入196mg(4.91mmol)NaH，在室溫下攪拌10分後，在冰冷卻下將此體系加入到上述的溶液裡，然後在室溫攪拌1小時。往得到的反應液裡加入1N HCl(4.91ml)，再用乙酸調至PH為約7，進行減壓蒸出。往殘留物中加入H2O，然後過濾析出的不溶物，得到深綠色結晶63,663mg(收率66％)。熔點為228～230℃。
63:NMR(d6-DMSO)δ:3.49(2H,s)、7.46(1H,bs)、7.60(1H,bs)、7.71(2H,d,J=6.0Hz)、8.47(2H,d,J=6.0Hz)。IR(Nujol)νcm-1:2138,1631。製造例17 (1)往3.32g(19.5mmol)16/DMF(33ml)裡加入60％NaH(0.86g,1.1eg)，在室溫攪拌20分。然後冷卻至-30℃，加入Cl-CH2OCOBu(3.0ml,1.06eg)，在溫度為-10～0℃之間攪拌1小時。注入冰水中後乙酸乙酯進行萃取，用水、飽食鹽水洗淨後，殘留物用矽膠柱色譜法純化，得到化合物17(油狀物，5.96g，21.9mmol，收率112％)。
17:NMR(CDCl3)δ:1.196(9H，s)、5.10(1H,dd,J=1.8,10.8Hz)、5.45(1H,dd,J=1.8,17.6Hz)、5.78(2H,s)、6.64(1H,dd,J=10.8,17.6Hz)、5.78(2H,s)、6.64(1H,dd,J=10.8,17.6Hz)、7.00(2H,bs)、7.31(2H,dd,J =1.6,4.6Hz)、8.55(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)。
IR(CHCl3)νcm-1:1733,1602。
(2)在-20℃下往DMF(20ml)裡加入POCl3(7.5ml)，在0℃下攪拌20分，然後加入(5.90g)17/DMF(30ml)在55℃加熱1.5小時。將上述溶液注入冰水中、用K2CO3中和，用乙酸乙酯萃取。濃縮的殘留物用甲苯結晶化，得到64,4.57g(收率由16開始為78％)，熔點為148～152℃。
64:NMR(d6-DMSO)δ:1.15(9H,s)、5.94(2H,s)、6.45(1H,dd,J=7.8,15.6Hz)、7.40(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)、7.43(1H,d,J=2.2Hz)、7.65(1H,d,J=15.6)、7.81(1H,d,J=2.2Hz)、8.58(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)、9.54(1H,d,J=7.8Hz)。
IR (Nujol)νcm-1:3020,1717,1649,1598,1519,1413,1283,1208,1131,960。
(3)在5℃下往NaClO2(1.49g)/NH2SO3H(1.60g)/H2O(35ml)溶液裡加入64(2.24g)/甲醇(22ml)，在5～10℃間攪拌40分。加入Na2SO3(4.14g)/H2O(25ml)，在10℃下再攪拌20分，然後將甲醇減壓蒸餾掉。用乙酸乙酯萃取，水洗，濃縮，殘留物用CH2Cl2/甲苯結晶化，得到65,1.17g(收率49.6％)，熔點為205～207℃。
65:NMR(d6-DMSO)δ:1.15(9H,s)、5.91(2H,s)、6.14(1H,d,J=15.6Hz)、7.27-7.40(3H,m)、7.51(1H,d,J=15.6Hz)、7.67(1H,d,J=2Hz)、8.57(2H,s,J=5.8Hz)。
IR(Nujol)νcm-1；3100,2446,1746,1686,1604,1399,1279,1267,1109,972。
(4)在室溫中往1.00g 65/DMF裡加入羰基二咪唑(0.67g)，在室溫下攪拌1小時。往此體系加入H2NCN(212mg)/60％NaH(177mg)/DMF(15ml)，在室溫下攪拌2小時、在40℃攪拌1小時。加入乙酸(0.29ml)後，減壓濃縮至約5mL。溶解於H2O(50ml)中，加入乙酸乙酯10mL，己烷(10ml)，接著再加入乙酸中和水層後，將析出結晶。過濾結晶，用水、乙酸乙酯洗淨後，可得到粗結晶的66(0.91g,84.7％)。熔點為192～193℃。
66:NMR(d6-DMSO)δ:1.14(9H,s)、5.94(2H,s)、6.23(1H,d,J=15.6Hz)、7.32-7.45(3H,m)、7.61(1H,d,J=15.6Hz)、7.6δ(1H,d,J=1.8Hz)、8.61(1H,bs)。
IR(Nujol)νcm-1；3108,2224,1742,1687,1373,1174,1120,978。
(5)取830mg(2.35mmol)66，懸濁於20ml甲醇中，在室溫下加入2N NaOHaq 6ml(12mmol)之後，在室溫攪拌3小時。然後在冰冷卻下，加入2N HCl 6ml，將甲醇減壓蒸餾掉，過濾析出的固體物，按水、乙醚的順序洗淨。乾燥過濾的固體物，得到黃色粉末67,530mg(95％)。
67:NMR(d6-DMSO)δ:11.79(1H,m)、8.58(2H,m)、7.69(1H,d,J=15.6Hz)、7.54(1H,s)、7.40(2H,d,J=5.7Hz)、7.27(1H,s)、6.21(2H,d,J=15.6Hz)。IR(Nujol)νcm-1:3350,3192,2170,1626,1528,1349,1066。
製造例18 (1)取50g(346.8mmol)6，懸濁於500ml無水DMF中，在氮氣氣流作用下，在冰冷卻下加入60％NaH15.2g(381.5mmol)，在室溫攪拌了20分。然後冷卻至-30℃，將ButCO2CH2Cl 53ml(367.6mmol)用35分鐘緩慢滴入，在-10℃中攪拌了2小時。然後將反應液注入2.4L冰水中，用乙酸乙酯2L進行了萃取。有機層用水、食鹽水的順序洗淨，用MgSO4乾燥，過濾減壓濃縮後析出的結晶。將結晶用環己烷洗淨，乾燥，可得到白色結晶6』,83.24g(93％)，熔點為96～99℃。
6′:NMR(CDCl3)δ:8.51(2H,dd,J=4.6,1.6Hz)、7.37(2H,dd,J =4.6，1.6Hz)、7.28(1H,m)、6.89(1H,dd,J=2.8,2.2Hz)、6.55(1H,dd,J=2.8,1.8Hz)、5.82(2H,s)、1.18(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:1723,1597,1132(2)將無水DMF 372ml(4.8mol)在氮氣氣流作用下，冷卻至-20℃，把POCl3120ml(1.282mol)用40分鐘滴入後，加入原料6』82.8g(320.5mol)，在60℃中加熱攪拌了3小時。然後至室溫，將此體系注入2L冰水中。次後邊攪拌邊加入K2CO3266g(1.923mol)調至PH為8，過濾析出的固體物。將它溶解於2.2L的丁酮中，用MgSO4乾燥，減壓濃縮，殘留物用甲苯進行重結晶，從而得到膚色結晶75,65.69g(72％)。熔點為183～186℃。
75:NMR(CDCl3)δ:9.69(1H,d,J=1.0Hz)、8.59(2H,dd,J=4.5,1.7Hz)、7.60(1H,m)、7.40(2H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)、7.32(1H,d,J=2.0Hz)、6.28(2H,s)、1.17(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:1718,1655,1600,1426,1141(3)將NaClO218.16g(200.8mmol)和H2NSO3H 19.50g(200.8mmol)溶解於1636mlH2O中，將75 23g(80.334mol)的甲醇溶液400ml在冰冷卻下滴加入上述體系，在冰冷卻下攪拌了3小時。然後將Na2SO350.62g(401.6mmol)水溶液250ml在冰冷卻下滴入，再攪拌30分。將甲醇減壓蒸餾掉，過濾析出的固體物，乾燥，得到綠色粉末76』,21,14g(87％)。熔點為241.5～243℃。
76′:NMR(d6-DMSO)δ:12.79(1H,bs)、8.50(2H,dd,J=4.6,1.5Hz)、7.99(1H,d,J=2Hz)、7.61(2H,dd,J=4.6,1.6Hz)、7.47(1H,d,J=2.0Hz)、6.21(2H,s)、1.11(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:1734,1686,1610,1195,1129(4)將NH2CN 12.965g(308mmol)溶解於130ml DMF中，在氮氣氣流作用下，在冰冷卻下加入NaH 11.719g(292.98mmol)。加完後使溫度升至室溫，並攪拌到氫氣的暴發基本上被平息為止。
另外，將76』46.62g(154.2mmol)溶解於470ml DMF中，在室溫下加入羰基二咪唑32.51g(200mmol)，攪拌1小時後，冰冷卻滴加入先前生成的Na+[-NH-CN]/DMF溶液。調回室溫攪拌1小時後，在冰冷卻下加入5N HCl使PH為約7，減壓濃縮DMF。往得到的殘留物裡加入冰水900ml，過濾析出的固體物，依次用水、乙醚洗淨。將固體物乾燥，得到黃綠色粉末78,50g(99％)。熔點為253～256℃。
78:NMR(d6-DMSO)δ:8.64(2H,d,J=6.6Hz)、8.09(1H,d,J=1.8Hz)、7.96(2H,d,J=6.6Hz)、7.43(1H,d,J=1.8Hz)、6.32(2H,s)、1.11(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:2184,2142,1711,1634,1565,1226,1155(5)取50.2g(154mmol)78加入甲醇1L中，在室溫下再滴加入2N NaOH 385ml(770mmol)。在室溫下攪拌1小時後，在冰冷卻下加入2N HCl 385ml使PH調為7，減壓蒸餾掉甲醇。然後過濾析出的固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗淨，乾燥，得到白色粉末71，32g(100％)。熔點為268～270℃(分解)。
71:NMR(d6-DMSO)δ:12.2(1H,m)、8.58(2H,d,J=6.2Hz)、7.96(2H,d,J=6.8Hz)、7.88(1H,m)、7.29(1H,s)IR(Nujol)νcm-1:3320,3186,3066,2624,2144,1633,1570,1527,1407,1336,1215,1200(6)取32g(150mmol)71，懸濁於60ml無水甲醇中，在氮氣氣流作用下，在冰冷卻下滴加1.14M CH3ONa/甲醇溶液135ml(150mmol)後，在冰冷卻下攪拌10分鐘。然後加入異丙醇350ml，將甲醇減壓蒸餾後，過濾析出的固體物。固體物依次用異丙醇、乙醚洗淨，乾燥，得到淡黃色粉末68,35.6g(99％)。
68:NMR(d6-DMSO)δ:11.44(1H,m)、8.39(2H,d,J=5.8Hz)、7.53(2H,d,J=6.0Hz)、7.39(1H,m)、6.91(1H,m)IR(Nujol)νcm-1:3324,2714,2154,1609,1576,1507,1219,1146,1131製造例19 (1)取5.5g(18.19mmol)76』加入110ml甲醇中,在室溫下滴加2N NaOHaq 45ml(90mmol)。在室溫下攪拌90分鐘後,在冰冷卻下加入2N HCl 45ml(90mmol)，將甲醇減壓蒸餾掉，過濾析出的固體物。將它按水、乙醚的順序洗淨，乾燥，可得到淡綠色粉末76,3.26g(95％)。熔點在300℃以上。
76:NMR(d6-DMSO)δ:12.15(1H,bs)、8.45(2H,m)7.72(1H,m)、7.62(2H,d,J=5.70Hz)、7.29(1H,m)、IR(Nujol)νcm-1:1629,1561,1529,1210(2)取3.25g(17.28mmol)76加入40ml無水DMF中，在氮氣氣流作用下，在室溫下加入羰基二咪唑5.60g(34.56mmol)，攪拌2.5小時。然後將DMF減壓蒸餾掉，往得到的殘留物裡加入冰水100ml後，析出固體物。過濾固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗淨，乾燥，得到淡黃色粉末77,3.7g(90％)。熔點在300℃以上。
77:NMR(d6-DMSO)δ:12.81Hz(1H,bs)、8.49～8.54(3H,m)、8.08(1H,s)、7.89(1H,s)、7.75～7.78(3H,m)、7.18(1H,s)IR(Nujol)νcm-1:1662,1599,1219(3)取3.65g(15.32mmol)化合物77加入70ml無水DMF中，在氮氣氣流作用下，在室溫下滴加(Boc)2O 7ml(30.64mmol)後，再加入極少量的4-二甲氨基吡啶，在室溫下攪拌70分。然後減壓濃縮反應液，往得到的殘留物裡加入200ml乙醚，過濾析出的沉澱。用乙醚洗淨，乾燥，得到淡黃色粉末79,4.48g(86％)。熔點在300℃以上。
79:NMR(d6-DMSO)δ:8,57(2H,d,J=5.8Hz)、8.37(2H,m)、7.78(3H,m)、7.67(1H,s)、7.19(1H,s)、1.43(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:1749,1726,1603,1239(4)取1.557g(37.04mmol)NH2CN加入30ml無水DMF中，在氮氣氣流作用下，在冰冷卻下加入60％NaH 1.235g(30.87mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。
另外，取10.445g(30.87mmol)化合物79加入140ml無水DMF中，冷卻至-45℃後，在氮氣氣流作用下，用15分鐘滴加先前調製的Na+[-NH-CN]/DMF溶液。然後在-30℃下攪拌90分，在冰冷卻下加入1N HCl 62ml(62mmol)，進行減壓濃縮。往得到的殘留物裡加入400ml冰水，再加入NaHCO32.59g(30.87mmol)調至PH約7。然後過濾析出的固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗淨後，乾燥，得到淡黃色粉末69,8.97g(93％)。熔點為257～260℃。
69:NMR(d6-DMSO)δ:8.67(2H，d,J=6.0Hz)、8.28(1H,d,J=1.6Hz)、8.02(2H,d,J=6.2Hz)、7.33(1H,d,J=1.6Hz)、1.56(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:2150,1741,1675,1523製造例20 (1)往NaClO29.95g(110mmol)和NH2SO3H 10.68g(110mmol)的H2O250ml溶液中，在冰冷卻下滴加80 15.0g(50mmol)的甲醇150ml溶液。在冰冷卻下攪拌40分鐘。然後將Na2SO327.7g(220mmol)的H2O 150ml溶液滴入，進一步在冰冷卻下攪拌20分。將析出的固體物用水洗，用甲醇400ml/乙酸乙酯300ml溶解後，加入200ml甲苯進行減壓濃縮，過濾析出的固體物，得到白色粉末81,10.57g(66.8％)。熔點為211～214℃。
81:NMR(d6-DMSO)δ:12.83(1H,bs)、8.56(2H,dd,J=4.5Hz,1.5Hz)、7.62(1H,s)、7.42(2H,m)、6.18(2H,s)、2.42(3H,s)、1.11(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:3136,2372,1725,1677,1606,1420,1260,1242,1130,1112,1020,963(2)往NH2CN 723mg(17.2mmol)的無水DMF40ml裡，加入60％NaH670mg(16.63mmol)，至到氫氣的暴發被平息為止在室溫下攪拌了1小時。
另外，往原料81 3.63g(11.47mmol)的無水DMF50ml中，在氮氣氣流作用下，加入羰基二咪唑2.23g(13.76mmol)，在室溫下攪拌1小時，然後在冰冷卻下滴加先前生成的Na+[NH-CN]-/DMF溶液，在室溫攪拌5小時。次後在冰冷卻下加入2N HCl至到PH為約7，將DMF減壓蒸餾掉。往得到的殘留物裡加入300ml冰水，過濾析出的固體物，依次用水、乙醚洗淨後，乾燥，得到白色粉末82,3.9g(99％)。熔點為209～211℃。
82:NMR(d6-DMSO)δ:8.69(2H,d,J=6.2Hz)、7.88(2H,d,J=6.8Hz)、7.78(1H,s)、6.26(2H,s)、2.50(3H,s)、1.11(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:2712,2144,1710,1579,1526,1459,1336,1281,1255,1151(3)取3.9g(11.46mmol)82，懸濁於240ml甲醇中，在室溫下滴加2N NaOHaq 30ml(15mmol)，使其完全溶解。在室溫下攪拌1小時後，在冰冷卻下加入2N HCl 30ml調至PH為約7。將甲醇減壓蒸餾掉，過濾析出的固體物，依次用水、乙醚洗淨後，乾燥。得到黃白色粉末72,2.19g(84％)。熔點為226～260℃。
72:NMR(d6-DMSO)δ:11.76(1H,m)、8.62(2H,d,J=5.7Hz)、7.93(2H,d,J=6.0Hz)、7.60(1H,d,J=2.4Hz)、2.59(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:3162,2606,2144,1631,1558,1515,1454,1333,1213,1153(4)取12.63g(55.8mmol)72，懸濁於335ml無水甲醇中，在氮氣氣流作用下，在冰冷卻下滴加1M CH3ONa/乙醇溶液51.3ml(53.0mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。然後加入335ml異丙醇，並再加入異丙醇100ml和乙醚100ml的混合液，在室溫下攪拌一會兒。過濾析出的固體物，用乙醚洗淨後，乾燥，得到淡黃色粉末70，13.61g(99％)。
70L:NMR(d6-DMSO)δ:11.08(1H,bs)、8.44(2H,dd,J=4.5Hz,1.5Hz)、7.39(2H,dd,J=4.35Hz,1.65Hz)、7.03(1H,d,J=3.3Hz)、2.48(3H,s)IR(KBr)νcm-1:3434,3375,2153,1606,1563,1473,1426,1413,1339,1229,1145,835,811製造例21 取8.0g(35.4mmol) 72加入190ml無水DMF中，在室溫下滴加(Boc)2O 34.8g(159.3mmol)後，再加入4-二甲氨基吡啶0.86g(7.08mmol)，在室溫下攪拌45分鐘。然後在冰冷卻下，將反應液注入攪拌的乙酸乙酯400ml和水100ml的混合液中，分離水層進行減壓濃縮，得到的殘留物用稀鹽酸中和，過濾析出的不溶物，從而得到83,4.08g(35％)。
83:NMR(d6-DMSO)δ:8.65(2H,m)、7.86(1H,s)、7.70(2H,d,J=5.2Hz)、2.23(3H,s)、1.54(9H,s)IR(KBr)νcm-1:3104,2174,1754,1639製造例22 (1)取2.86g(10mmol) 75溶解於50ml無水甲苯中，加入844.97g(13mmol)，在120℃的油浴中加熱回流3.5小時。然後冷卻至室溫，析出結晶，將它過濾，通過己烷的洗淨，得到85,3.9g。
然後，將85懸濁於80ml甲醇中，在室溫下加入2N NaOH24ml(48mmol)攪拌90分鐘。然後將甲醇減壓蒸餾掉，殘留物用甲苯100ml洗淨2次。分離水層，在冰冷卻下加入1N HCl 48ml調至PH為7，過濾析出的固體物。過濾得到的固體物依次用水、乙醚洗淨，乾燥，得到黃色粉末86,1.20g(收率50％)。熔點在300℃以上。
86:NMR(d6-DMSO)δ:11.93(1H,bs)、8.48(2H,d,J=5.4Hz)、7.88(1H,m)、7.85(1H,s)、7.63(2H,d,J=5.8Hz)、7.53(1H,s)IR(Nujol)νcm-1:2714,1619,1530,1374,1203,927(2)將NH2CN 302mg(7.17mmol)溶解於6ml無水DMF裡，在氮氣氣流作用下，在冰冷卻下加入60％NaH 268mg(6.69mmol)後，在室溫下攪拌2.5小時調製了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。接著將86 1.19g(4.78mmol)懸濁於15ml無水DMF中，在室溫下加入羰基二咪唑1.0g(6.21mmol)，攪拌3小時。然後往反應液裡，在冰冷卻下滴加先前生成的Na+[NH-CN]-/DMF溶液，在室溫攪拌90分鐘。次後在冰冷卻下加入乙酸使PH為7，減壓濃縮，往得到的殘留物裡加入200ml冰水，過濾析出的固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗淨，乾燥，得到黃綠色粉末73,928mg(73％)。熔點在300℃以上。
73:NMR(d6-DMSO)δ:12.10(1H,bs)、8.64(2H,d,J=6.4Hz)、8.11(2H,d,J=7Hz)、8.09(1H,s)、7.75(1H,s)、7.52(1H,s)IR(Nujol)νcm-1:2718,2152,1627,1572,1526,1374,1206製造例23 (1)取2.86g(10mmol)75,懸濁於120ml甲苯和30ml THF的混合液中，在氮氣氣流作用下，在室溫下加入87 25mmol，在100℃下加熱回流8小時。然後冷卻至室溫，減壓濃縮，得到88,3.7g。接著將88加入80ml甲醇中，在室溫下加入2N NaOH 25ml(50mmol)攪拌3小時。然後將甲醇減壓蒸餾掉，殘留物用甲苯100ml洗淨3次。在冰冷卻下往水層加入2N HCl中和使其PH為7，過濾析出的固體物。此固體物依次用水、乙醚洗淨，乾燥，得到黃色粉末89,11.8g(52％)。熔點在300℃以上。
89:NMR(d6-DMSO)δ:8.68(2H,d,J=6.4Hz)、8.26(2H,d,J=6.8Hz)、8.17(1H,s)、7.51(1H,s)、7.29(1H,s)、2.13(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:1681,1620,1571,1375,1313,1198,1162,1013(2)將NH2CN 266mg(6.33mmol)溶解於10ml無水DMF裡，在冰冷卻下加入60％NaH 236mg(5.91mmol)，在室溫下攪拌50分鐘，調製了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。接著將89 963mg(4.22mmol)加入到15ml無水DMF裡，在氮氣氣流作用下，在室溫下加入羰基二咪唑889mg(5.49mmol)，並攪拌1小時。然後在冰冷卻下，滴加先前調製的Na+[NH-CN]-/DMF溶液，在室溫攪拌2.5小時。次後在冰冷卻下加入乙酸0.72ml(12.66mmol)，減壓濃縮，往得到的殘留物裡加入200ml冰水，使得析出沉澱。過濾析出的固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗淨，乾燥，得到黃色粉末74,1.05g(99％)。
74:NMR(d6-DMSO)δ:12.44(1H,bs)、8.73(2H,d,J=6.2Hz)、8.29(2H,d,J=6.8Hz)、8.25(1H,m)、7.40(2H,s)、2.17(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:3272,2718,2240,2148,1670,1596,1523,1374,1323,1206,1193,1015製造例24 (1)取2.2g(7.32mmo1)91,懸濁於40ml甲醇中,在室溫下加入2N NaOHaq 18ml(36mmol)，並攪拌1小時。然後在冰冷卻下滴加2N HCl 18ml(36mmol)，將甲醇減壓蒸餾掉，殘留物用50ml乙酸乙酯萃取3次，合併有機層並用MgSO4乾燥，過濾MgSO4，減壓濃縮濾液，過濾析出的結晶，用乙醚洗淨後，獲得白色結晶92,1.08g(79％)。熔點為179～181℃。
92:NMR(CDCl3)δ:9.60(1H,bs)、8.58(2H,d,J=5.4Hz)、7.45(1H,dd,J=3.15,1.65Hz)、7.41(2H,dd,J=6.3,3.0Hz)、7.23(1H,dd,J=2.55,1.65Hz)、2.51(3H,s)IR(CHCl3)νcm-1:3438,3002,1650,1602,1391,1313,1273,943
(2)取1.08g(5.80mmol)92，懸濁於20ml無水THF中，在氮氣氣流作用下，滴加(Boc)2O 3.3ml(14.5mmol)，再加入4-二甲氨基吡啶71mg(0.58mmol)，在室溫下攪拌80分鐘。然後減壓濃縮，往殘留物裡加入60ml正己烷，在室溫下緩慢攪拌，過濾析出的結晶，乾燥，得到白桃色結晶93,1.39g(84％)。熔點為113～115℃。
93:NMR(CDCl3)δ:8.60(2H,d,J=6.0Hz)、7.71(1H,d,J=1.8Hz)、7.39(2H,dd,J=4.6,1.6Hz)、7.15(1H,d,J=1.8Hz)、2.52(3H,s)、1.61(9H,s)IR(CHCl3)νcm-1:2982,1752,1677,1604,1392,1281,1237,1148(3)將1.128g(28.20mmol)NaH加入到30ml無水THF中，在25℃下滴加(EtO)2P(O)CH2CO2Et 5.73ml(28.92mmol)，在室溫下攪拌20分後。在冰冷卻下用10分鐘滴加完93 1.38g(4.82mmol)的無水THF 13ml，在室溫下攪拌100分鐘。然後在冰冷卻下加入1N HCl28ml，用50ml乙酸乙酯萃取3次，合併有機層並，用食鹽水洗淨2次，乾燥，濃縮後得到的殘留物用矽膠柱色譜法純化，從而分別得到白色結晶94(E體)433mg和橙色油狀物94(Z體)1.01g，共計1.444g(合計收率為84％)。熔點E體為91～93℃。
E體:m.p.91-93℃。
NMR(CDCl3)δ:8.57(2H,d,J=5.4Hz)、7.68(1H,dd,J=1.7,1.1Hz)、7.38(2H,dd,J=4.8Hz,1.2Hz)、6.51(1H,dd,J=1.9,0.9Hz)、5.99(1H,s)、4.22(2H,q,J=7.1Hz)、2.42(3H,s)、1.60(9H,s)、1.32(3H,t,J=7.2Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2980,1747,1705,1604,1355,1287,1155,1140
Z體:NMR(CDCl3)δ:8.54(2H,d,J=6.2Hz)、7.71(1H,dd,J =2.0,0.8Hz)、7.38(2H,dd,J=4.5,1.7Hz)、6.38(1H,dd,J=1.9,0.7Hz)、5.98(1H,dd,J=1.4,0.8Hz)、4.01(2H,q,J=6.4Hz)、2.21(3H,s)、1.57(9H,s)、1.12(3H,t,J=7Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2976,1743,1710,1604,1370,1277,1220 (4)取化合物94(E)334mg(0.94mmol)溶解於7ml甲醇中,在室溫下滴加1N NaOHaq 4.7ml(4.7mmol),在60℃下攪拌2小時。然後在冰冷卻下加入1N HCl 4.7ml,將甲醇減壓蒸餾掉後，過濾析出的固體物，依次用水、乙醚洗淨，乾燥，得到淡黃色粉末95(E)，180mg(84％)。熔點為243～245℃。
95(E):NMR(d6-DMSO+D2O+DCl)δ:12.35(1H,bs)、8.66(2H,d,J=6.9Hz)、8.20(2H,d,J=7.2Hz)、8.12(1H,d,J=0.9Hz)、7.40(1H,s)、6.26(1H,s)、2.48(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:3242,1670,1610,1570,1312,1216,1160,1010,799(5)將NH2CN 249mg(5.92mmol)溶解於8ml無水DMF裡，在冰冷卻下加入60％NaH 304mg(7.6mmol)，在室溫下攪拌40分鐘，調製了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。
然後，將95(E)169mg(0.74mmol)懸濁於7ml無水DMF裡，在氮氣氣流作用下，加入羰基二咪唑156mg(0.96mmol)，在室溫下攪拌1小時。然後在冰冷卻下滴加上述Na+[NH-CN]-/DMF溶液，在室溫攪拌6小時。次後在冰冷卻下滴加乙酸0.97ml(22.8mmol)，減壓濃縮，往得到的殘留物裡加入80ml冰水並進行攪拌後，過濾固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗淨，乾燥，得到黃色粉末96(E)，128mg(66％)。
熔點為217～220℃。
96(E):NMR(d6-DMSO+DCl,D2O)δ:12.57(1H,bs)、8.70(2H,d,J=6.8Hz)、8.23(2H,d,J=6.8Hz)、8.20(1H,s)、7.49(1H,d,J=0.4Hz)、6.28(1H,s)、2.52(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:2142,1629,1537,1300,1255,1202,930 (6)取化合物94(Z)517mg(1.45mmol)溶解於11ml乙醇中,在室溫下滴加1N NaOHaq 7.25ml(7.25mmol)，在60℃下加溫攪拌45分鐘。然後在冰冷卻下加入1N HCl 7.25ml，將乙醇減壓蒸餾掉，過濾析出的固體物，並依次用水、乙醚洗淨，乾燥，得到淡黃色粉末95(Z)，250mg(76％)。熔點為153～156℃。
95(Z):NMR(d6-DMSO)δ:13.23(1H,s)、8.52(2H,d,J=4.6Hz)、7.91(1H,d,J=1.6Hz)、7.73(2H,d,J=5.8Hz)、7.27(1H,s)、5.69(1H,d,J=0.8Hz)、2.29(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:3368,2156,1630,1558,1507,1208,1154,929(7)將60％NaH 76mg(1.887mmol)，加入到2ml無水DMF裡，在氮氣氣流作用下，在冰冷卻下加入NH2CN 86mg(2.04mmol)，在室溫下攪拌90分鐘，調製了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。
然後，將95(Z)233mg(1.02mmol)懸濁於5ml無水DMF裡，在室溫加入羰基二咪唑255mg(1.632mmol)，在室溫下攪拌105分鐘後，在冰冷卻下滴加先前生成的Na+[NH-CN]-/DMF溶液，在室溫攪拌2小時。次後在冰冷卻下滴加1N HCl 13.6ml(3.6mmol)，將DMF減壓蒸餾掉，往殘留物裡加入100ml冰水並進行攪拌，過濾析出的固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗淨，乾燥，得到茶色粉末96(Z)，174mg(68％)。熔點為219～221℃。
96(Z):NMR(d6-DMSO)δ:12,29(1H,bs)、8.58(2H,d,J=6.2Hz)、7.99(1H,s)、7.96(2H,d,J=6.2Hz)、7.19(1H,s)、5.67(1H,d,J=0.4Hz)、2.21(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:2718,2150,1607,1562,1503,1283,1199,1153製造例25 (1)將23.72g(214.4mmol)1加入到215ml無水THF中，冷卻至-72℃，在氮氣氣流作用下，加入(CO2Et)229.12ml(214.4mmol)，接著加入LiN(TMS)2/THF(1mol)溶液214ml，緩慢將溫度上升至室溫並攪拌1小時。然後再冷卻至-65℃，滴加164ml 5N HCl後，在室溫下攪拌30分。次後減壓濃縮反應液，往殘留物裡加入1N NaOH128.7ml，過濾析出的結晶，並依次用水、乙醚洗淨，乾燥，得到黃色結晶99,64g。接著冷卻至-30℃後，溶解於濃26ml HCl和51.5mlH2O中，進一步加入9.0ml(185mmol)H2NNH2·H2O，在85℃下攪拌40分。然後在冰冷卻下加入130ml 1N NaOH，過濾析出的結晶，依次用水、異丙醇、乙醚洗淨後，乾燥，得到黃色結晶100,27.9g(70％)。熔點為215～217℃。
100:NMR(d6-DMSO)δ:14.4(bs,1H)、8.67(2H,d,J=6Hz)、7.95(2H,d,J=6Hz)、7.56(1H,m)、4.35(2H,q,J=7Hz)、1.33(3H,t,J=7.1Hz)IR(Nujol)νcm-1:1726,1609,1572,1248,1204(2)取100 2.17g(10mmol)懸濁於40ml甲醇中，在室溫下滴加50ml 1N NaOH，在60℃下攪拌2小時。然後在冰冷卻下加入50ml 1NHCl，將甲醇減壓蒸餾掉，過濾析出的固體物，依次用水、THF、乙醚洗淨，乾燥，得到白色粉末101,1.47g(78％)。熔點在300℃以上。
101:NMR(d6-DMSO+DCl)δ:8.91(2H,m)、8.50(2H,d,J=5.8Hz)、7.80(1H,s)IR(Nujol)νcm-1:3144,2454,2068,1637,1598,1552,1403,1375,1202,831,807(3)將NH2CN 625mg(14.86mmol)溶解於17ml無水DMF裡，在氮氣氣流作用下，在冰冷卻下加入60％NaH 565mg(14.12mmol)，在室溫下攪拌1小時，調製了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。然後，將1011.406g(7.432mmol)懸濁於50ml無水DMF裡，在氮氣氣流作用下，在室溫下加入羰基二咪唑2.049g(12.63mmol)並攪拌2小時後，在冰冷卻下滴加上述Na+[NH-CN]-/DMF溶液，然後在室溫攪拌1小時。次後在冰冷卻下滴加20ml 1N HCl，將DMF減壓蒸餾掉，往殘留物裡加入200ml冰水，過濾析出的固體物，並依次用水、異丙醇、乙醚洗淨，乾燥，得到白色粉末102,1.225g(77％)。
熔點在300℃以上。
102:NMR(d6-DMSO,DCl)δ:8.98(2H,d.,J=6Hz)、8.52(2H,d.,J=6.2Hz)、7.95(1H,s)、IR(Nujol)νcm-1:2170,1635,1573,1541,1345,957(4)取102 479mg(2mmol)懸濁於5ml無水甲醇中，在氮氣氣流作用下，在冰冷卻下滴加MeONa/甲醇(1.1M,1.75ml)，直接在0℃下攪拌了20分鐘。然後，往50ml異丙醇裡注入反應液，減壓濃縮至沒有甲醇為止，過濾固體物。依次用異丙醇、乙醚洗淨，乾燥，得到白色粉末103,420mg(89％)。
103:NMR(D2O)δ:8.52(2H,m)、7.67(2H,m)、7.06(1H,s)IR(Nujol)νcm-1:3090,2150,1611,1581,1562,1413,1375,1340,988
製造例26
(1)取48g(276.5mmol)104，懸濁於500ml無水乙醇中，在氮氣氣流作用下，在冰冷卻下用20分鐘滴加SOCl240.34ml(553mmol)。在50℃邊加溫邊攪拌70分鐘後，減壓濃縮，往得到的殘留物裡加入500ml乙酸乙酯和100ml水，用Na2CO3中和使PH為7。分離乙酸乙酯層，減壓濃縮後，在減壓蒸餾下純化，得到105,44.96g(98％)。
105:NMR(CDCl3)δ:8.57(2H,dd,J=6.0,1.5Hz)、7.25(2H,d,J=6.0Hz)、4.18(2H,q,J=7.2Hz)、3.62(2H,s)、1.27(3H,t,J=7.2Hz)(2)取44.83g(271.4mmol)105加入到450ml無水THF中，在氮氣氣流作用下，加入65.77ml(814mmol)HCO2Et後，再加入60％NaH13.03g(325.68mmol)，在室溫下攪拌3小時後，加入720ml乙醚，過濾析出的沉澱，乾燥，得到粉末106,59.39g。
106:NMR(D2O)δ:8.94(1H,s)、8.36(2H,d,J=6.2Hz)、7.43(2H,d,J=6.2Hz)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、1.25(3H,t,J=7.3Hz)(3)取59.39g(276mmol) 106加入到480ml無水THF中，在氮氣氣流作用下，在冰冷卻下滴加21.36ml(276mmol)MsCl並攪拌35分鐘。然後依次滴加30.26ml(276mmol)HSCH2CO2Et和42.32ml(303.6mmol)Et3N，在冰冷卻下攪拌20分鐘。然後往反應液裡加入600ml乙酸乙酯和600ml水，分離乙酸乙酯層，依次用水、飽和食鹽水洗淨，用MgSO4乾燥。過濾MgSO4後，減壓濃縮濾液，將得到的殘留物用矽膠柱色譜法處理，通過減壓濃縮甲苯/乙酸乙酯=2/1的餾分(溶出部分)，從而得到油狀物107,71.11g(87％)。
107:NMR(CDCl3)δ:8.64(2H,dd,J=6.0,1.6Hz)、7.98(1H,s)、7.25(2H,dd,J=6.0,1.8Hz)、4.24(4H,q,J=7.0Hz)、3.53(2H,s)、1.31(3H,t,J=7.0Hz)、1.29(3H,t,J=7.1Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2980,1737,1700,1600,1575,1365,1295,1240,1180(4)取71.11g(240.8mmo1)l07加入到700ml無水THF中,冷卻至-50℃，在氮氣氣流作用下，滴加265ml(265mmol)LiN(TMS)2/THF(1mol)溶液，在室溫下攪拌1小時。然後加入30.33ml(529mmol)乙酸並減壓濃縮，往得到的殘留物裡加入1000ml乙酸乙酯和500ml水，分離乙酸乙酯層，依次用水、飽和食鹽水洗淨後，用MgSO4乾燥。過濾MgSO4後減壓濃縮，往殘留物裡加入300ml CH2CL2，過濾不溶物後，減壓濃縮濾液，則得到108,56.82g(95％)。熔點為123～125℃。
108:NMR(CDCl3)δ:10.28(1H,bs)、8.65(2H,dd,J=6.2,1.8Hz)、7.68(1H,s)、7.67(2H,dd,J=6.4,1.6Hz)、4.42(2H,q,J=7.0Hz)、1.41(3H,t,J=7.2Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2980,1658,1605,1570,1440,1377,1328,1190(5)將56.82g(228mmol)108溶解於1000ml CH2CL2中，冷卻至-30℃，在氮氣氣流作用下，滴加51.50g(251mmol)2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶後，再滴加47.95ml(285mmol)(CF3SO2)2O，在冰冷卻下攪拌50分鐘。然後減壓濃縮反應液，往得到的殘留物裡加入1000ml乙酸乙酯和550ml飽和NaHCO3，分離乙酸乙酯層，依次用水、飽和食鹽水洗淨，用MgSO4乾燥。過濾MgSO4，減壓濃縮濾液後將其用矽膠柱色譜法處理，通過減壓濃縮甲苯/乙酸乙酯=4/1的餾分(溶出部分)，得到109,67.32g(77％)。熔點為100～101℃。
109:NMR(CDCl3)δ:8.72(2H,dd,J=6.0,1.4Hz)、7.64(1H,s)、7.39(2H,dd,J=6.2,1.6Hz)、4.46(2H,q,J=6.8Hz)、1.43(3H,t,J=7.0Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2970,1715,1600,1430,1375,1290,1265,1240,1220(6)將4.09g(3.54mmol)Pd(PPh3)4和22.51g(531mmol)LiCl加入到700ml無水THF中,再加入67.32g(177mmol)109和114.3ml(425mmol)的(n-Bu)3SnH,在85℃下加熱回流2小時。然後，減壓濃縮，加入乙醚，過濾析出的不溶物，母液裡加入1N HCl使其PH為1，分離水層。往水層裡加入飽和NaHCO3使PH為9，用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯層並用飽和食鹽水洗淨，用MgSO4乾燥。過濾MgSO4，減壓濃縮濾液，得到的殘留物用矽膠柱色譜法純化，通過甲苯/乙酸乙酯=1/1的餾分(溶出部分)，得到110,39.26g(95％)。熔點為79～80℃。
110:NMR(CDCl3)δ:8.66(2H,d,J=6.2Hz)、8.12(1H,s)、7.85(1H,s)、7.50(2H,dd,J=6.4,1.8Hz)、4.41(2H,q,J=7.4Hz)、1.42(3H,t,J=7.2Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2970,1700,1600,1430,1418,1280,1250,1080(7)取110 2.33g(10mmol)懸濁於50ml甲醇中，在室溫下加入1N NaOH 20ml(20mmol)，在50℃下攪拌25分鐘。然後，在冰冷卻下加入1N HCl 20ml後，將甲醇減壓蒸餾掉後，過濾析出的固體物。依次用異丙醇、乙醚洗淨，乾燥，得到111,2.02g(98％)。熔點在300℃以上。
111:NMR(d6-DMSO)δ:8.61(2H,d,J=6Hz)、8.51(1H,s)、8.27(1H,s)、7.77(2H,d,J=6Hz)IR(Nujol)νcm-1:3336,3080,1699,1611,1296,1211,1065,1026(8)將NH2CN 246mg(5.84mmol)溶解於15ml無水DMF裡，加入60％NaH 214mg(5.36mmol)，在室溫下攪拌20分鐘，調製了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。然後，將111 1.0g(4.87mmol)加入到20ml無水DMF裡，再加入羰基二咪唑1.03g(5.36mmol)，在室溫下攪拌95分鐘後，在冰冷卻下滴加上述Na+[NH-CN]-/DMF溶液。然後在冰冷卻下攪拌1小時，加入14.6ml 1N HCl。將DMF減壓蒸餾掉，往得到的殘留物裡加入30ml水，過濾析出的固體物。依次用異丙醇、乙醚洗淨，乾燥，得到白色粉末112,921mg(82mg)。
熔點為249～251℃。
112:NMR(d6-DMSO)δ:8.82(2H,d,J=6.0Hz)、8.63(1H,s)、8.28(2H,d,J=6.0Hz)、8.21(1H,s)IR(KBr)νcm-1:3044,2152,1638,1594,1539,1436,1332,1241,1210,816製造例27 (1)將19.26g(82.56mmol)110加入到500ml無水甲苯中，冷卻至-70℃後，在氮氣氣流作用下，加入DIBAH/甲苯165.12ml(248mmol，1.5M)，在-70℃下攪拌35分鐘。然後，在冰冷卻下加入30.1ml(744mmol)甲醇和13.4ml(744mmol)水，在50℃下加溫後，過濾不溶物。減壓濃縮母液，從而得到目的物113,14.11g(89％)。熔點為138～139℃。
113:NMR(d6-DMSO)δ:8.56(2H,dd,J=6.2,1.8Hz)、8.09(1H,d,J=1.6Hz)、7.68(2H,dd,J=6.2,1.6Hz)、7.51(1H,s)、5.59(1H,t,J=5.7Hz)、4.67(2H,d,J=6.0Hz)IR(Nujol)νcm-1:1600,1415,1320,1144,1020,1001,801(2)將1.913g(10mmol)113溶解於250ml CH2CL2中，在氮氣氣流作用下，室溫下加入6.955g(80mmol)MnO2(活化)並攪拌20分鐘。然後過濾MnO2，通過將CH2CL2減壓蒸餾掉後得到的殘留物，用CH2CL2/正己烷進行重結晶，則得到白色粉末114,1.42g(72％)。熔點為95～96℃。
114:NMR(CDCl3)δ:10.00(1H,s)、8.69(2H,d,J=6Hz)、8.09(1H,s)、8.05(1H,s)、7.49(2H,d,J=6.3Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2962,2820,1676,1601,1418,1174,820
(3)取669mg(3.535mmol)114溶解於7ml無水THF中，在氮氣氣流作用下，室溫下加入Ph3P=CHCO2Me 1.30g(3.89mmol)，在77℃下加熱回流1小時。然後將THF減壓蒸餾掉，則得到115。
然後，將115溶解於18ml甲醇裡，加入1N NaOHaq 18ml後，在60℃下攪拌1小時。然後，將甲醇減壓蒸餾掉，得到的水層用100ml甲苯洗淨3次，分離水層，在冰冷卻下加入1N HCl 18ml使PH為7，過濾析出的固體物。依次用水、乙醚洗淨，乾燥，得到白色粉末116,517mg(63％)。熔點為297～300℃(分解)。
116:NMR(d6-DMSO)δ:12.51(1H,bs)、8.62(2H,d,J=5Hz)、8.37(1H,s)、8.12(1H,s)、7.75(1H,d,J=15.0Hz)、7.73(2H,d,J=6Hz)、6.31(1H,d,J=15.8Hz)IR(Nujol)νcm-1:3060,1698,1631,1610,1316,1187(4)將NH2CN 182mg(4.32mmol)溶解於5ml無水DMF裡，在氮氣氣流作用下，在冰冷卻下加入60％NaH 156mg(3.89mmol)，在室溫下攪拌1小時，調製了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。然後，將116 500mg(2.16mmol)懸濁於15ml無水DMF裡，在氮氣氣流作用下，室溫下加入羰基二咪唑456mg(2.81mmol)並攪拌2小時。然後，在冰冷卻下滴加上述Na+[NH-CN]-/DMF溶液，在室溫下攪拌70分鐘。然後在冰冷卻下加入7ml 1N HCl使PH為7，將DMF減壓蒸餾掉，往殘留物裡加入100ml冰水，過濾析出的白色固體物。依次用水、異丙醇、乙醚洗淨，乾燥，得到白色粉末117,471mg(86％)。
熔點為248～250℃。
117:NMR(d6-DMSO)δ:8.66 (2H,d,J=6.75Hz)、8.43(1H,s)、8.15(1H,s)、7.87(2H,d,J=15.3Hz)、7.78(2H,d,J=6.0Hz)、6.39(1H,d,J=15.6Hz)、IR(Nujol)νcm-1:2154,1612,1503,1326,1183,959,820實施例1 (1)將1.37g(4mmol)29溶解於DMSO(15ml)裡，加入3.66g(4.8mmol)V-1的乙腈15ml溶液，在室溫下攪拌2小時後，再追加0.92g(1.2mmol)V-1並攪拌2小時。將反應液加入到乙醚-水的混合液中，過濾不溶物，分別用水、乙醚洗後，乾燥，得到Ⅰ-1,6.03g(收率定量)。
Ⅰ-1:NMR(CDCl3-CD3OD)δ:1.56(9H,s)、1.67(9H,s)、3.81(3H,s)、4.59(2H,bs)、5.1～5.6(5H,m)、5.77(2H,d,J=55Hz)、5.98(1H,d,J=5Hz)、6.77(1H,bs)、6.91(2H,d,J=8Hz)、7.33(2H,d,J=8Hz)、8.03(2H,d,J=6Hz)、8.87(2H,d,J=6Hz)。
(2)將6.03g(5.5mmol)Ⅰ-1溶解於40ml二氯甲烷裡，冷卻至-30℃，加入6.6g(49mmol)氯化鋁的苯甲醚30ml溶液後，在同溫下攪拌40分鐘。將反應液加入到稀鹽酸-乙醇(1∶1)的混合液中。將此水溶液用乙醚洗淨，將水層中的有機溶劑減壓蒸餾後，柱色譜法處理，用5％乙腈-0.05N碳酸氫鈉水溶液洗脫。減壓濃縮洗脫液，用稀鹽酸中和，過濾不溶物，乾燥後得到Ⅰ-1』,0.46g(收率12.8％)。
Ⅰ-1』:NMR(d6-DMSO+D2O)δ:2.97,3.54(2H,ABq,J=21.0Hz)、4.13,4.40(2H,ABq,J=16.5Hz)、4.67,5.22(2H,ABq,J=15.0Hz)、5.10(1H,d,J=5Hz)、5.70(2H,d,J=56Hz)、5.74(1H,d,J=5Hz)、6.61(1H,s)、7.74(2H,d,J=7Hz)、7.79(1H,s)、8.67(2H,d,J=7Hz)。
IR(KBr)νcm-1:2252,2151,1773,1671,1636。
另外，對於中間體Ⅰ-1來說，依分離、純化的條件，吡啶嗡陽離子被Ⅰ-等無機陰離子中和後亦有可能以鹽的形式得到，這時也根據與上述同樣的脫保護反應，可以變換為化合物Ⅰ-1』。
實施例2 (1)將0.91g(1.2mmol)Ⅴ-2和254mg(1mmol)34溶解於DMSO(5ml)裡，在室溫下攪拌2小時。將反應液加入到乙醚中析出不溶物，將乙醚層潷析除去，不溶物再用水、乙醚洗後，乾燥，得到Ⅰ-2,0.91g(收率89.8％)。
Ⅰ-2:NMR(d6-DMSO)δ:1.24(3H,t,J=7Hz)、1.51(9H,s)、3.55,3.70(2H,ABq,J=10Hz)、3.71(3H,s)、4.17(2H,q,J=7Hz)、5.18～5.31(3H,m)、5.44(2H,bs)、5.97(1H,d,J=5Hz)、6.91(2H,d,J=8Hz)、7.36(2H,d,J=8Hz)、8.06(1H,s)、8.15(2H,d,J=6Hz)、8.40(1H,s)、8.76(2H,d,J=6Hz)。
(2)將0.91g(0.9mmol)Ⅰ-2溶解於10ml二氯甲烷和6ml硝基甲烷的混合液裡，在-20℃下加入0.72g(5.4mmol)氯化鋁的苯甲醚6ml溶液後，在同溫下攪拌1小時。將反應液加入到稀鹽酸-乙醇的混合液中，用乙醚洗淨後，將水層中的有機溶劑減壓蒸餾掉，水層用柱色譜法處理，使用12％乙腈-0.05N碳酸氫鈉水溶液洗脫。減壓濃縮洗脫液，用稀鹽酸中和，得到Ⅰ-2』,223mg(收率38.7％)。
Ⅰ-2′:NMR(d6-DMSO-D2O)δ:1.21(3H,t,J=7Hz)、3.17,8.57(2H,ABq,J=18.0Hz)、5.08,5.52(2H,ABq,J=18.0Hz)、5.10(1H,d,J=5Hz)、5.74(1H,d,J=5Hz)、8.17(1H,s)、8.21(2H,d,J=7Hz)、8.36(1H,s)、9.13(2H,d,J=7Hz)。
IR(KBr)νcm-1:2177,1772,1636。
實施例3
(1)將Ⅴ-2 910mg(1.2mmol)和44 240mg(0.9mmol)作為原料使用,按實施例1的反應實行後,得到Ⅰ-3,0.79g(收率85.4％)。
(2)將783mg(0.76mmol)Ⅰ-3溶解於二氯甲烷-硝基甲烷裡，與氯化鋁反應，得到Ⅰ-3』,30mg(收率5.8％)。
Ⅰ-3』:NMR(d6-DMSO)δ:1.21(3H,t,J=7Hz)、3.37,3.52(2H,ABq,J=18.0Hz)、3.82(3H,s)、4.14(2H,q J=7Hz)、5.19(1H,d,J=5Hz)、5.17,5.38(2H,ABq,J=15.0Hz)、5.88(1H,dd,J=5Hz,8Hz)、6.92(1H,s)、8.05(1H,s)、8.15(2H,bs)8.28(2H,d,J=7Hz)、8.73(2H,d,J=7Hz)、9.60(2H,d,J=8Hz)、12.12(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2257,2164,1780,1671,1636。
實施例4
(1)將203mg(0.8mmol)47溶解於DMSO(10ml)裡，加入789mg(1.03mmol)Ⅴ-2並攪拌45分鐘。將得到的溶液邊攪拌邊滴加到乙醚(500ml)中，潷析母液得到油狀不溶物。將此不溶物用水洗淨，過濾。將過濾得到的不溶物溶解於氯仿和乙腈的混合液裡，用MgSO4乾燥，得到830mg Ⅰ-4。
Ⅰ-4:NMR(d6-DMSO)δ:1.24(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(9H,s)、3.53(2H,bs)、3.73(3H,s)、4.21 (2H,q,J=7.0Hz)、5.22(2H,bs)、5.22(1H,d,J=5.2Hz)、5.43(2H,bs)、6.00(1H,dd,J=5.2,8.6Hz)、6.93(2H,d,J=8.6Hz)、7.37(2H,d,J=8.6Hz)、8.08(1H,bs)、8.15(2H,d,J=6.6Hz)、8.33(1H,bs)、8.77(2H,d,J=6.6Hz)、9.04(1H,bs)、9.69(1H,d,J=8.6Hz)、11.18(1H,bs)、12.61 (1H,bs)、12.96(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2182,1784,1713,1679,1634。
(2)將820mg(0.81mmol)Ⅰ-4溶解於30ml二氯甲烷和30ml硝基甲烷裡，加入苯甲醚1.06ml(9.75mmol)。在-20℃下往此溶液裡加入氯化鋁的硝基甲烷溶液(1M)7.29ml，在同溫下攪拌30分鐘。將100ml水、100ml乙醇和3.4g(14.8mmol)酒石酸鈉在冰冷卻下攪拌後，加入到上述的反應液中。得到的懸濁液用乙醚洗淨，將水層減壓濃縮後，用柱色譜法(40％乙腈/水)處理。減壓濃縮洗脫液析出不溶物並過濾，則得到Ⅰ-4』,111mg(收率21％)。
Ⅰ-4′:NMR(d6-DMSO(+D2O))δ:1.20(3H，t,J=7.0Hz)、3.09,3.52(2H,ABq,J=19.0Hz)、4.12(2H,q,J=7.0Hz)、4.96,5.54(2H,ABq,J=13.8Hz)、5.06(1H,d,J=5.0Hz)、5.70(1H,d,J=5.0Hz)、8.10(1H,bs)、7.20(2H,d,J=7.0Hz)、8.26(1H,bs)、9.20(2H,d,J=7.0Hz)。
IR(KBr)νcm-1:2182,1768,1635。
實施例5
(1)將951mg(3.73mmol)52溶解於DMSO(40ml)裡，加入4.24g(5.59mmol)Ⅴ-2在室溫下攪拌30分鐘。將得到的反應液滴加到200ml攪拌中的乙醚中，潷析母液得到油狀不溶物。往不溶物裡加入400ml水洗淨，過濾析出的不溶物。將得到的不溶物溶解於少量的氯仿和乙腈的混合液裡，加入100ml乙酸乙酯和400ml乙醚，過濾析出的不溶物，則得到Ⅰ-5,3.14g(收率83％)。
Ⅰ-5:NMR(d6-DMSO)δ:1.23(3H,t,J=7.0Hz)、1.50(9H,s)、2.26(3H,s)、3.44～3.64(2H,m)、3.72(3H,s)、4.20(2H,q,J=7.0Hz)、4.20(2H,bs)、5.22(2H,bs)、5.23(1H,d,J=5.4Hz)、5.25～5.43(2H,m)、5.99(1H,dd,J=5.4,8.2Hz)、6.92(2H,d,J=8.6Hz)、7.21(1H,bs)、7.36(2H,d,J=8.6Hz)、7.78(1H,bs)、8.05(2H,d,J=7.2Hz)、8.58(2H,d,J=7.2Hz)、9.69(1H,d,J=8.2Hz)、11.56(1H,s)、12.60(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2244,2146,1786,1714,1634。
(2)將3.13g(3.09mmol)Ⅰ-5溶解於30ml二氯甲烷和20ml硝基甲烷裡，加入苯甲醚4.03ml(37.08mmol)。冷卻至-20℃，往此溶液裡加入氯化鋁的硝基甲烷溶液(1M)4.03ml後，在同溫下攪拌40分鐘。將100ml乙醇和100ml 0.1N-HCl在冰冷卻下攪拌後，加入到反應液裡。得到的懸濁液用乙醚洗淨，將水層減壓濃縮後，用柱色譜法(乙腈/0.05N-NaHCO310％)處理。將洗脫液用1N-HCl調至PH為約7減壓濃縮後，再加入1N-HCl過濾析出的不溶物，則得到Ⅰ-5』,515mg(收率27％)。
Ⅰ-5』:NMR(d6-DMSO)δ:1.16(3H,t,J=7.2Hz)、2.21(3H,s)、3.00,3.56(2H,ABq,J=18.6Hz)、3.09(2H,q,J=7.2Hz)、4.09～4.33(2H,m)、4.70,5.24(2H,ABq,J=13.8Hz)、5.08(1H,d,J=4.6Hz)、5.75(1H,dd,J=4.6,7.8Hz)、7.74(2H,d,J=7.0)、7.75(1H,bs)、7.66(2H,d,J=7.0)、7.46(1H,d,J=7.8Hz)、11.80(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2244,2160,1769,1676,1633。
實施例6
(1)將477mg(2mmol)55懸濁於25ml DMSO裡，加入2.73g(3.60mmol)Ⅴ-2在室溫下攪拌7小時。將得到的反應液滴加到500ml攪拌中的乙醚中，潷析母液得到油狀不溶物。不溶物用水洗淨，過濾析出的不溶物。將得到的不溶物溶解於氯仿和乙腈的混合液裡，用MgSO4乾燥後，滴加到100ml攪拌中的乙酸乙酯裡。再加入500ml乙醚，過濾析出的不溶物，則得到Ⅰ-6,1.31g(收率66％)。
Ⅰ-6:NMR(d6-DMSO)δ:1.23(3H,t,J=7.0Hz)、1.50(9H,s)、3.52(2H,bs)、3.73(3H,s)、4.20(2H,q,J=7.0Hz)、5.23(1H,d,J=5.0Hz)、5.24(2H,bs)、5.39(2H,bs)、5.99 (1H,q,J=5.0,8.2Hz)、6.38(1H,d,J=15.2Hz)、6.93(2H,d,J=8.2Hz)、7.35(2H,d,J=8.2Hz)、7.36(1H,bs)、7.47(1H,d,J=15.2Hz)、8.21(2H,d,J=7.0Hz)、8.25(1H,bs)、8.68(2H,d,J=7.0Hz)、9.69(1H,d,J=8.2Hz)、12.61(1H,s)。
IR(KBr)νcm-1:2230,2150,1785,1712,1690,1616。
(2)將1.30g(1.30mmol)Ⅰ-6溶解於20ml二氯甲烷和20ml硝基甲烷裡，加入苯甲醚1.70ml(14.9mmol)。冷卻至-20℃，加入氯化鋁的硝基甲烷溶液(1M)11.7ml後，在同溫下攪拌30分鐘。將100ml乙醇和100ml 0.1N-HCl在冰冷卻下攪拌後，加入到反應液裡。得到的懸濁液用乙醚洗淨，將水層減壓濃縮後，用柱色譜法(10％乙腈/0.05N-NaHCO3)處理。將洗脫液減壓濃縮後，用1N-HCl調至PH為2，過濾析出的不溶物，用異丙醇及乙醚洗淨，則得到Ⅰ-6』,131mg(收率16％)。
Ⅰ-6』:NMR(d6-DMSO)δ:1.21(3H,t,J=7.0Hz)、3.33,3.54(2H,ABq,J=18.4Hz)、4.14(2H,q,J=7.0Hz)、5.17(1H,d,J=5.0Hz)、5.21,5.41(2H,ABq,J=14.6Hz)、5.86(1H,dd,J=5.0,8.2Hz)、6.33(1H,d,J=16.0Hz)、7.18(1H,bs)、7.24(1H,d,J=16.0Hz)、8.14(2H,bs)、8.16(1H,bs)、8.19(2H,d,J=6.2Hz)、8.81(2H,d,J=6.2Hz)、9.57(1H,d,J=8.2Hz)、12.33(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2232,2148,1772,1673,1619。
實施例7
(1)將508mg(150mmol)57懸濁於10ml DMSO裡,加入N,O-雙(三甲基矽烷)乙醯胺403μl(1.63mmol)攪拌後，加入Ⅴ-1 1.24g(1.63mmol)在室溫下攪拌95分鐘。將得到的反應液滴加到5％NaCl水溶液裡，過濾析出的不溶物。不溶物溶解於50ml乙腈裡，加入50ml乙酸乙酯並減壓濃縮後，再加入50ml乙酸乙酯並減壓濃縮，往此濃縮液裡加入100ml乙醚，過濾析出的不溶物，則得到Ⅰ-7,1.45g(收率98％)。
Ⅰ-7:NMR(d6-DMSO)δ:1.51(9H,s)、1.64(9H,s)、3.54(2H,bs)、3.73(3H,s)、5.17～5.31(2H,m)、5.25(1H,d,J=4.6Hz)、5.47(2H,bs)、5.81(2H,d,J=55.4Hz)、6.00(1H,dd,J=4.6Hz,82Hz)、6.45(1H,d,J=15.4Hz)、6.91(2H,d,J=8.4Hz)、7.35(2H,d,J=8.4Hz)、7.65(1H,bs)、8.01(1H,d,J=15.4Hz)、8.44(2H,d,J=6.4Hz)、8.56(1H,bs)、8.82(2H,d,J=6.4Hz)、9.89(1H,d)、12.67(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2234,2150,1770,1715,1615。
(2)將473mg(0.49mmol)Ⅰ-7溶解於8ml二氯甲烷和3ml硝基甲烷裡，加入苯甲醚640μl(5.89mmol)。將此溶液冷卻至4℃，加入TiCl4的CH2Cl2溶液(1M)4.41ml，在冰冷卻下攪拌30分鐘。將50ml 1N-HCl和50ml乙醚在冰冷卻下攪拌後，加入到上述的反應液裡。從得到的懸濁液中過濾不溶物。將此不溶物溶解於NaHCO3水溶液裡，過濾少量的不溶物後，利用HP-20SS柱色譜法(2～4％乙腈/水)進行分離純化。將洗脫液用1N-HCl調至PH為3.05後，減壓濃縮過濾析出的不溶物，用異丙醇以及乙醚洗淨，則得到Ⅰ-7』,137mg(收率36％)。
Ⅰ-7』:NMR(d6-DMSO)δ:3.29,3.56(2H,ABq,J=18.0Hz)、5.18,5.43(2H,ABq,J=14.6Hz)、5.19(1H,d,J=5.0Hz)、5.75(2H,d,J=54.0Hz)、5.85(1H,dd,J =5.0,8.2Hz)、6.34(1H,d,J=15.6Hz)、7.20(1H,bs)、7.28 (1H,d,J=15.6Hz)、8.12(1H,bs)、8.19(2H,d,J=6.6Hz)、8.81(2H,d,J=6.6Hz)、8.81(1H,d,J=8.2Hz)。
IR(KBr)νcm-1:2228,2146,1772,1680,1620。
實施例8
(1)將100mg(0.44mmol)63溶解於10ml DMSO裡，加入402mg(0.53mmol)Ⅴ-2在室溫下攪拌30分鐘。將反應液邊攪拌邊滴加到200ml乙醚中，潷析母液得到油狀不溶物。將不溶物溶解於10ml二氯甲烷裡，並進一步在攪拌下滴加到200ml乙醚中，過濾析出的不溶物，則得到Ⅰ-7,37.4mg(收率86％)。
Ⅰ-8:NMR(d6-DMSO)δ:1.24(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(9H,s)、3.44～3.62(2H,m)、3.70(2H,s)、3.74(3H,s)、4.20(2H,q,J=7.0Hz)、5.24(1H,d,J=5.2Hz)、5.25(2H,bs)、5.36(2H,bs)、5.99(1H,dd,J=5.2,8.8Hz)、6.68(1H,bs)、6.93(2H,d,J=8.6Hz)、7.37(2H,d,J=8.6Hz)、7.97(1H,bs)、8.10(2H,d,J =7.0Hz)、8.58(2H,d,J=7.0Hz)、9.71(1H,d,J=8.8Hz)、11.62(1H,bs)、11.78(1H,bs)、12.61(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2250,2156,1784,1715。
(2)將370mg(0.38mmol)Ⅰ-8溶解於6ml二氯甲烷和6ml硝基甲烷裡，加入苯甲醚490ml(4.51mmol)。在-20℃下加入氯化鋁的硝基甲烷溶液(1M)3.38ml。在同溫下攪拌30分鐘。往863mg(10.5mmol)CH3COONa的100ml水溶液裡在冰冷卻下攪拌加入100ml乙醇和200ml乙醚後，將反應液加入到此體系裡。過濾水層的不溶物，將得到的不溶物溶解於NaHCO3水溶液裡，過濾少量的不溶物，將母液用柱色譜法(10％甲醇/0.05N-NaHCO3)進行分離純化。將溶液減壓濃縮，用1N-HCl調至PH為6.9，脫鹽後得到Ⅰ-8』,70mg(收率28％)。
Ⅰ-8』:NMR(d6-DMSO)δ:1.20(3H,t,J=7.2Hz)、3.05,3.49(2H,ABq,J=18.3Hz)、4.11(2H,q,J=7.2Hz)、4.84,5.43(2H,ABq,J=14.0Hz)、5.06(1H,d,J=5.0Hz)、5.67(1H,dd,J=5.0,8.4Hz)、6.50(1H,bs)、7.78(1H,bs)、8.05(2H,d,J=7.0Hz)、9.01(2H,d,J=7.0Hz)、9.47(1H,d,J=8.4Hz)、9.87(1H,s)、11.54(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2156,1764,1681,1634。
在以下的實施例中 實施例9
(1)將234mg(1mmol)68溶解於7ml無水DMSO裡，在氮氣氣流作用下，室溫下加入Ⅴ-1 830mg(1.09mmol)，並攪拌1小時。然後，將反應液加入到70ml 5％食鹽水溶液裡，過濾析出的固體物。將此固體物溶解於40ml乙腈/20ml氯仿的混合液裡，用MgSO4乾燥，減壓濃縮後，將得到的殘留物加入到50ml乙酸乙酯中，過濾析出的沉澱，乾燥，則得到黃色粉末Ⅰ-9,739mg(87％)。
Ⅰ-9:NMR(d6-DMSO)δ:12.67(1H,bs)、12.12(1H,bs)、9.90(1H,d,J=8.7Hz)、8.58(2H,d,J=7.2Hz)、8.19(2H,d,6.9Hz)、7.92(1H,bs)、7.35(2H,d,J=8.4Hz)、7.22(1H,s)、6.92(2H,d,J=8.4Hz)、5.99(1H,dd,J=11.5Hz,7.3Hz)、5.90(1H,s)、5.72(1H,s)、5.21-5.34(5H,m)、3.73(3H,s)、3.43,3.58(2H,ABq,J=19Hz)、1.51(9H,s)IR(KBr)νcm-1:2970,2148,1784,1711,1635,1548(2)將729mg(0.86mmol)Ⅰ-9懸濁於20ml無水二氯甲烷和50ml無水硝基甲烷中，冷卻至-3℃，在氮氣氣流作用下，滴加苯甲醚1.1ml(10.32mmol)，再用10分鐘滴加1mol TiCl4/二氯甲烷溶液5.16ml(5.16mmol)，然後在0℃下攪拌1小時。次後往10ml 1N-HCl和10ml 5％食鹽水的混合液裡在冰冷卻下滴加反應液，加入80ml乙醚過濾析出的固體物。將此固體物用1N HCl和水洗淨，並使其溶解於NaHCO3後進行柱純化。將7％乙腈/0.05N NaHCO3的洗脫部分(餾分)調至PH2.9，減壓濃縮，過濾析出的固體物。用水、異丙醇和乙醚洗淨，則得到淡黃色粉末Ⅰ-9」,266mg(收率49.4％)。
另外，作為路易斯酸同樣地使用1mol氯化鋁/硝基甲烷溶液時，亦可以得到同樣的結果。
Ⅰ-9」:NMR(d6-DMSO)δ:12.11(1H,bs)、8.67(2H,d,J=6.9Hz)、8.22(2H,d,J=7.2Hz)、8.20(2H,s)、7.90(1H,s)、7.21(1H,s)、5.90(1H,dd,J=8.4,4.8Hz)、5.85(1H,s)、5.66(1H,s)、5.38,5.22(2H,ABq,J=18Hz)、5.21(1H,d,J=5.1Hz)、3.56,3.36(2H,ABq,J=18Hz)、IR(KBr)νcm-1:3412,2256,2156,1777,1677,1636,1569,1219,1149
(3)運用與上述同樣的方法，由Ⅴ-1 4.118g(9.92mmol)和692.811g(9mmol)，得到黃褐色粉末Ⅰ-9』,7.35g(76％)。
Ⅰ-9』3NMR(d6-DMSO)δ12.68(1H,bs)、9.95(1H,d,J=10.3Hz)、8.76(2H,d,J=7.90Hz)、8.43(1H,s)、8.37(2H,d,J=7.50Hz)、7.37(3H,d,J=7.90Hz)、6.91(2H,d,J=8.69Hz)、6.00(1H,dd,J =8.77,6.32Hz)、5.90(1H,bs)、5.71(1H,bs)、5.15～5.50(5H,m)、3.72(3H,s)、3.49,3.59(2H,ABq,J=19.7Hz)、1.56(9H,s)、1.51(9H,s)IR(KBr)νcm-1:2970,2150,1788,1714,1634,1246,1149實施例10
(1)運用與上述同樣的方法，由70 1.24g(5.0mmol)和Ⅴ-1 4.14g(5.0mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-10,4.75g。而且，與上述同樣，由Ⅰ-104.75g(5.0mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-10」,1.3g(41％)。
Ⅰ-10:NMR(d6-DMSO)δ:12.67(1H,bs)、11.84(1H,bs)、9.90(1H,d,J=8.1Hz)、8.60(2H,d,J=4.9Hz)、8.09(2H,d,J=6.9Hz)、7.69(1H,d,J=3.3Hz)、7.36(2H,d,J=8.4Hz)、6.91(2H,d,J=8.7Hz)、6.04(1H,dd,J=8.4,4.8Hz)、5.90(1H,bs)、5.72(1H,bs)、5.20～5.44(5H,m)、3.72(3H,s)、2.63(3H,s)、1.51(9H,s)IR(KBr)νcm-1:2970,2150,1784,1711,1633Ⅰ-10」:NMR(d6-DMSO)δ:11.83(1H,bs)、9.80(1H,d,J=8.2Hz)、8.70(2H,d,J=6.60Hz)、8.20(2H,s)、8.13(2H,d,J=6.60Hz)、7.68(1H,d,J=3.40Hz)、5.89(2H,m)、5.62(1H,s)、5.43,5.23(2H,ABq,J=14Hz)、5.20(1H,d,J=5.0Hz)、5.59,5.37(2H,ABq,J=18.5Hz)、2.64(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:3184,2144,1773,1675,1633,1215
(2)運用與上述同樣的方法,由用Boc保護的70 150mg(0.43mmol)和Ⅴ-1 328mg(0.43mmol)，得到黃褐色粉末Ⅰ-10』,451mg。
Ⅰ-10』:NMR(CDCl3)δ:9.04(1H,d,J=7.0Hz)、8.05(2H,d,J=6.4Hz)、7.91(1H,s)、7.34(2H,d,J=10.5Hz)、6.90(2H,d,J=8.6Hz)、6.0(1H,d,J=5.0Hz)、5.93(1H,m)、5.64(1H,m)、5.20～5.30(5H,m)、3.81(3H,s)、3.42,3.59(2H,ABq,J=19Hz)、2.36(3H,s)、1.61(9H,s)、1.57(9H,s)IR(CHCl3)νcm-1:2980,2250,2154,1769,1716,1634,1543,1245,1149實施例11
(1)將500mg(2.36mmol)71加入到20ml無水DMSO裡，在氮氣氣流作用下，室溫下加入Ⅴ-2 2.324g(3.06mmol)，並攪拌2小時。然後，將反應液滴加到500ml乙醚裡，得到析出的油狀物。將此油狀物溶解於8ml二氯甲烷裡，將此二氯甲烷溶液緩慢地滴加到攪拌的500ml乙醚中，過濾析出的沉澱，乾燥，則得到黃色粉末Ⅰ-11,2.5g。
Ⅰ-11:NMR(d6-DMSO)δ:12.65(1H,bs)、12.60(1H,bs)、9.70(1H,d,J=8Hz)、8.68(2H,d,J=6Hz)、8.18(2H,d,J=7.5Hz)、8.15(1H,bs)、7.45(1H,bs)、7.37(2H,d,J=8.5Hz)、6.84(2H,d,J=8.5Hz)、5.98(1H,dd,J=10,5Hz)、5.12～5.43(5H,m)、4.20(2H,q,J=7.25Hz)、3.73(3H,s)、3.4～3.7(2H,m)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.5Hz)、IR(CHCl3)νcm-1:2986,2250,2150,1772,1715,1633(2)運用與上述同樣的方法，由Ⅰ-11 290mg(0.3mmol)，得到淡黃色粉末Ⅰ-11』,68mg(37％)。
Ⅰ-11』:NMR(d6-DMSO)δ:12.11(1H,bs)、9.60(1H,d,J=8.1Hz)、8.67(2H,d,J=6.9Hz)、8.23(2H,d,J=6.9Hz)、8.14(2H,s)、7.90(1H,s)、7.21(1H,s)、5.90(1H,dd,J=9,5.2Hz)、5.38,5.21(2H,ABq,J=15.8Hz)、5.19(1H,d,J=5.1Hz)、4.14(2H,q,J=6.9Hz)、3.52,3.38(2H,ABq,J=19.5Hz)、1.21(3H,t,J=7.05Hz)。
IR(KBr)νcm-1:2989,2257,2155,1775,1674,1636,1569,1335,1162
實施例12 (1)運用與上述同樣的方法，由Ⅴ-3 777mg(1mmol)和71 212mg(1mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-12,937mg(95％)。
Ⅰ-12:NMR(d6-DMSO)δ:12.86(1H,m)、12.64(1H,m)、9.76(1H,d,J=7.5Hz)、8.70(2H,d,J=7.5Hz)、8.21(1H,m)、8.19(2H,d,J=6Hz)、7.56(1H,s)、7.38(2H,d,J=9Hz)、6.92(2H,d,J=9Hz)、6.00(1H,dd,J=9.5Hz)、5.10～5.50(5H,m)、4.78(1H,m)、4.54(2H,m)、4.32(1H,m)、3.72(3H,s)、1.50(9H,s)IR(CHCl3)νcm-1:3012,2400,2250,1771,1715,1686,1549,1246,1151(2)運用與上述同樣的方法，由原料Ⅰ-12 930mg(0.94mmol)，得到淡黃色粉末Ⅰ-12』,117mg(19％)。
Ⅰ-12』:NMR(d6-DMSO)δ:12.11(1H,bs)、9.67(1H,d,J=9Hz)、8.68(2H,d,J=6.6Hz)、8.23(2H,d,J=6.8Hz)、8.16(2H,s)、7.90(1H,s)、7.21(1H,s)、5.90(1H,dd,J=9.5Hz)、5.38,5.20(2H,ABq,J=14.5Hz)、5.19(1H,d,J=5.0Hz)、4.75(1H,m)、4.51(1H,m)、4.42(1H,m)、4.27(1H,m)、3.55,3.26(2H,ABq,J=19.5Hz)IR(KBr)νcm-1:2256,2154,1776,1676,1636,1569,1334,1161
實施例13
(1)運用與上述同樣的方法，由Ⅴ-2 910mg(1.2mmol)和72 226mg(1mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-13,1.57g。
Ⅰ-13:NMR(d6-DMSO)δ:12.61(1H,m)、11.96(1H,m)、9.71(1H,d,J=9Hz)、8.60(2H,d,J=6.5Hz)、8.20(1H,m)、8.11(2H,d,J=7Hz)、7.78(1H,s)、7.38(2H,d,J=9.0Hz)、6.96(2H,d,J=9.0Hz)、5.99(1H,m)、5.10～5.56(5H,m)、4.20(2H,q,J=6.0Hz)、3.73(3H,s)、2.55(3H,s)、3.40～3.62(2H,m)、1.51(9H,s)、1.23(3H,t,J=7Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2988,2154,1772,1715,1540,1245,1220(2)運用與上述同樣的方法,由Ⅰ-13 985mg(1mmol),得到淡黃色粉末Ⅰ-13』,21mg(3.3％)。
Ⅰ-13』:NMR(d6-DMSO)δ:11.83(1H,bs)、9.59(1H,d,J=9Hz)、8.71(2H,d,J=6.5Hz)、8.14(4H,m)、7.69(1H,d,J=3.0Hz)、5.88(1H,dd,J=8.2,5.1Hz)、5.43,5.19(2H,ABq,J=13.6Hz)、5.18(1H,d,J=5.0Hz)、4.15(2H,q,J=6.3Hz)、3.57,3.29(2H,ABq,J=19Hz)、2.64(3H,s)、1.21(3H,t,J=6.9Hz)IR(KBr)νcm-1:2253,2155,1779,1634,1563,1391,1156
實施例14 (1)運用與上述同樣的方法,由Ⅴ-2 1.89g(2.48mmol)和67506mg(2.07mmol),得到黃色粉末Ⅰ-14,2.27g。
Ⅰ-14:NMR(d6-DMSO)δ:12.61(1H,s)、12.27(1H,s)、9.71(1H,d,J=9Hz)、8.78(2H,d,J=6.9Hz)、8.05(2H,d,J=6.9Hz)、7.83(1H,s)、7.79(1H,s)、7.71(1H,d,J=16.5Hz)、7.36(2H,d,J=9Hz)、6.92(2H,d,J=8.4Hz)、6.38(1H,d,J=15Hz)、5.99(1H,dd,J=9.8,5Hz)、5.43(2H,ABq,J=15.8Hz)、5.24(3H,d,J=5.1Hz)、4.20(2H,q,J=7.2Hz)、3.73(3H,s)、3.38,3.58(2H,ABq,J=9.8Hz)、1.50(9H,s)、1.24(3H,t,J=7.05Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2988,2362,1774,1716,1601,1540,1243(2)運用與上述同樣的方法,由原料Ⅰ-14 2.256g(2.07mmol),得到淡黃色粉末Ⅰ-14』,536mg(40％)。
Ⅰ-14』:NMR(d6-DMSO)δ:12.06(1H,bs)、9.60(1H,d,J=9Hz)、8.89(2H,d,J=6.6Hz)、8.03(2H,d,J=6.9Hz)、7.71(1H,s)、7.57(1H,d,J=15.3Hz)、7.48(1H,s)、6.25(1H,d,J=15.6Hz)、5.83(1H,dd,J=8.3,6Hz)、5.44,5.23(2H,ABq,J=15Hz)、5.18(1H,d,J=6Hz)、4.14(2H,q,J=6.9Hz)、3.60,3.37(2H,ABq,J=18Hz)、1.22(3H,d,J=7.05Hz)IR(KBr)νcm-1:2980,2242,2156,1774,1671,1634,1539,1391,1169
實施例15
(1)運用與上述同樣的方法,由Ⅴ-2 911mg(1.2mmol)和73 273mg(1mmol),得到黃褐色粉末Ⅰ-15,1.12g。
Ⅰ-15:NMR(d6-DMSO)δ:12.60(1H,m)、12.31(1H,m)、9.70(1H,d,J=9Hz)、8.66(2H,d,J=7.0Hz)、8.29(1H,s)、8.22(2H,d,J=8.5Hz)、7.79(1H,s)、7.61(1H,s)、7.38(2H,d,J=9Hz)、6.95(2H,d,J=9.1Hz)、5.99(1H,dd,J=9.5Hz)、5.40(2H,m)、5.24(3H,m)、4.20(2H,q,J=7.5Hz)、3.73(3H,s)、3.30～3.60(2H,m)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.5Hz)IR(Nujol)νcm-1:2978,2158,1772,1716,1542,1369，1245(2)運用與上述同樣的方法，由Ⅰ-15 1.1g(1mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-15』,282mg(41％)。
Ⅰ-15』:NMR(d6-DMSO)δ:12.22(1H,bs)、9.60(1H,d,J=9.0Hz)、8.79(2H,d,J=6.8Hz)、8.14(3H,s)、7.74(1H,s)、7.55(1H,s)、5.87(1H,dd,J=8.5,5Hz)、5.41,5.23(2H,ABq,J=15Hz)、5.18(1H,d,J=5.0Hz)、4.14(2H,q,J=7.0Hz)、3.36～3.60(2H,m)、1.21(3H,t,J=7.1Hz)IR(KBr)νcm-1:2984,2257,2157,1775,1671,1623,1564,1348,1155
實施例16 (1)運用與上述同樣的方法，由Ⅴ-2 1.82g(2.4mmol)和745.05mg(2mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-16,2.26g。
Ⅰ-16:NMR(d6-DMSO)δ:12.61(1H,s)、12.30(1H,s)、9.70(1H,d,J=9Hz)、8.68(2H,d,J=6.6Hz)、8.29(2H,d,J=6.9Hz)、8.13(1H,s)、7.37(2H,d,J=8.7Hz)、7.31(1H,s)、6.92(2H,d,J=8.4Hz)、5.99(1H,dd,J=9.5Hz)、5.39(2H,brs)、5.24(3H,m)、4.20(2H,q,J=7.2Hz)、3.73(3H,s)、3.51(2H,ABq,J=19.5Hz)、2.15(3H,s)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.2Hz)、IR(CHCl3)νcm-1:2990,2234,2144,1771,1716,1682,1629,1245,1543 (2)運用與上述同樣的方法,由Ⅰ-16 2.02g(2mmol),得到黃色粉末Ⅰ-16』,476mg(36％)。
Ⅰ-16』NMR(d6-DMSO)δ12.10(1H,bs)、9.62(1H,d,J=9Hz)、8.73(2H, d,J=6.9Hz)、8.24(2H,d,J=7.2Hz)、8.12(2H,s)、8.08(1H,d,J=1.2Hz)、7.36(1H,s)、7.11(1H,s)、5.86(1H,dd,J=9.8,5.1Hz)、5.41,5.20(2H,ABq,J=14Hz)、5.18(1H,d,J=4.8Hz)、4.15(2H,q,J=6.9Hz)、3.58,3.33(2H,ABq,J=18Hz)、2.09(3H,s)、1.22(3H,t,J=7.2Hz)IR(KBr)νcm-1:2987,2243,2150,1775,1672,1631,1530,1355,1152實施例17 (1)將229mg(1mmol)112懸濁於7ml無水DMSO中,在氮氣氣流作用下，室溫下加入Ⅴ-1 957mg(1.2mmol)，在室溫下攪拌100分鐘。然後過濾不溶物後，將濾液滴加到5％食鹽水中，過濾析出的固體物，用5％飽和食鹽水洗淨。並且將此固體物溶解於乙腈/氯仿=3/1的混合液裡，分離有機層用MgSO4乾燥，過濾MgSO4後，將濾液減壓濃縮，將殘留物加入到100ml乙酸乙酯中，過濾析出的固體物，乾燥，則得到黃色粉末Ⅰ-17,344mg(40％)。
Ⅰ-17:NMR(d6-DMSO)δ:12.69(1H,bs)、9.90(1H,d,J=8.2Hz)、8.85(2H,d,J=7Hz)、8.71(1H,s)、8.49(2H,d,J=7Hz)、8.24(3H,s)、7.37(2H,d,J=8Hz)、6.90(2H,d,J=8Hz)、5.99(1H,dd,J=8.2,4.8Hz)、5.94(1H,s)、5.67(1H,bs)、5.47(2H,bs)、5.14-5.26(3H,m)、3.72(3H,s)、3.40-3.70(2H,m)、1.51(9H,s)IR(KBr)νcm-1:2970,2166,1787,1712,1632,1539,1245,1151,855(2)運用與前面同樣的方法，由Ⅰ-17 335mg(0.388mmol)，得到黃白色粉末Ⅰ-17』,25mg(10％)。
Ⅰ-17』:NMR(d6-DMSO)δ:9.79(1H,d,J=8.1Hz)、8.98(2H,d,J=6.6Hz)、8.66(1H,d,J=1.8Hz)、8.53(2H,d,J=6.9Hz)、8.19(3H,s)、5.89(1H,dd,J=8.0,5.3Hz)、5.84(1H,s)、5.66(1H,s)、5.51,5.32(2H,ABq,J=14.6Hz)、5.20(1H,d,J=5.1Hz)、3.56,3.37(2H,ABq,J=18.3Hz)IR(KBr)νcm-1:2170,1777,1675,1633,1538,1349,1154,1062,989實施例18
(1)運用與前面同樣的方法，由Ⅴ-2 1.749g(1.844mmol)和103413mg(1.756mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-18,1.462g(96％)。
Ⅰ-18:NMR(d6-DMSO)δ:14.11(1H,bs)、12.60(1H,bs)、9.70(1H,d,J=8.4Hz)、8.85(2H,d,J=6.8Hz)、8.47(2H,d,J=6.8Hz)、7.49(1H,s)、7.35(2H,d,J=8.6Hz)、6.91(2H,d,J=8.6Hz)、5.99(1H,dd,J=8.6,5.0Hz)、5.43,5.51(2H,ABq,J=16.5Hz)、5.16-5.33(3H,m)、4.19(2H,q,J=7.0Hz)、3.72(3H,s)、3.60,3.47(2H,ABq,J=19Hz)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.2Hz)IR(KBr)νcm-1:2970,2154,1789,1713,1636,1538,1341,1245,1151,1034(2)運用與前面同樣的方法，由Ⅰ-18 1.452g(1.677mmol)，得到白色粉末Ⅰ-18』,330mg(32％)。
2:NMR(d6-DMSO)δ:14.09(1H,bs)、9.60(1H,d,J=8.4Hz)、8.92(2H,d,J=6.9Hz)、8.51(2H,d,J=6.9Hz)、8.12(2H,s)、7.47(1H,s)、5.91(1H,dd,J=8.4,4.8Hz)、5.52,5.38(2H,ABq,J=14.9Hz)、5.19(1H,d,J=5.1Hz)、4.14(2H,q,J=7.2Hz)、3.56,3.41(2H,ABq,J=19.5Hz)、1.21(3H,t,J=7.05Hz)IR(KBr)νcm-1:2970,2158,1774,1671,1636,1526,1403,1345,1154,1036
實施例19 (1)將306mg(1.2mmol)117懸濁於6ml無水DMSO裡,在氮氣氣流作用下,攪拌下滴加N,O-雙(三甲基矽烷)乙醯胺292μl(1.2mmol)後，再加入Ⅴ-2 1．195g(1.26mmol)，在室溫下攪拌85分鐘。然後，將反應液滴加到65ml 5％飽和食鹽水溶液中，過濾析出的固體物並用水洗淨。次後將此黃色固體物溶解於乙腈/氯仿(80ml/30ml)裡，用MgSO4乾燥。過濾MgSO4後，減壓濃縮濾液，將殘留物加入到50ml乙酸乙酯裡，再加入100ml乙醚。過濾析出的固體物，乾燥，則得到黃色粉末Ⅰ-19,840mg(79％)。
Ⅰ-19:NMR(d6-DMSO)δ:12.60(1H,bs)、9.69(1H,d,J=8.4Hz)、8.91(2H,d,J=7.2Hz)、8.78(1H,s)、8.44(2H,d,J=6.9Hz)、8.19(1H,s)、7.63(1H,d,J=15.6Hz)、7.35(2H,d,J=8.7Hz)、6.91(2H,d,J=8.7Hz)、6.39(1H,d,J=15.6Hz)、5.99(1H,dd,J=8.6Hz,5.0Hz)、5.53,5.46(2H,ABq,J=13.5Hz)、5.17-5.26(3H,m)、4.20(2H,q,J=7.2Hz)、3.72(3H,s)、3.54,3.59(2H,ABq,J=17.3Hz)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7Hz)IR(KBr)νcm-1:2970,2228,2148,1788,1713,1630,1537,1514,1369,1245,1153,1033(2)運用與前面同樣的方法，由Ⅰ-19 831mg(0.94mmol)，得到黃白色粉末Ⅰ-19』,232mg(37％)。
Ⅰ-19』:NMR(d6-DMSO,D2O)δ:9.62(1H,d,J=7.5Hz)、9.00(2H,d,J=6.0Hz)、8.70(1H,s)、8.44(2H,d,J=4.8Hz)、8.12(1H,s)、7.58(1H,d,J=15.3Hz)、6.35(1H,d,J=15.2Hz)、5.87(1H,d,J=6Hz)、5.54,5.33(2H,ABq,J=15Hz)、5.17(1H,d,J=6Hz)、4.13(2H,q,J=7.5Hz)、3.77,3.37(2H,ABq,J=18Hz)、1.22(3H,t,J=6.8Hz)IR(KBr)νcm-1:2257,2158,1776,1674,1623,1536,1357,1156,1038
實施例20 (1)運用與前面同樣的方法,由96(E)123mg(0.488mmol)和Ⅴ-2 458mg(0.58mmol),得到黃色粉末Ⅰ-20,393g(定量)。
Ⅰ-20:NMR(d6-DMSO)δ:12.60(1H,bs)、12.49(1H,bs)、9.69(1H,d,J=8.1Hz)、8.68(2H,d,J=6.9Hz)8.24(2H,d,J=6.6Hz)、8.22(1H,s)、7.41(1H,s)、7.35(2H,d,J=8.7Hz)、6.92(2H,d,J=8.7Hz)、6.27(1H,d,J=0.6Hz)、5.99(1H,dd,J=8.25,4.95Hz)、5.41,5.38(2H,ABq,J=9Hz)、5.16-5.25(3H,m)、4.20(2H,q,J=7.2Hz)、3.73(3H,s)、3.57,3.49(2H,ABq,J=17.3Hz)、1.50(9H,s)、1.24(3H,t,J=7.05Hz)IR(KBr)νcm-1:2972,2230,2144,1786,1711,1633,1610,1543,1245,1153,1033,931(2)運用與前面同樣的方法，由Ⅰ-20 382g(0.43mmol)，得到黃綠色粉末Ⅰ-20』,75mg(26％)。
Ⅰ-20』:NMR(d6-DMSO)δ:12.26(1H,bs)、9.55(1H,d,J=7.8Hz)、8.84(2H,d,J=6Hz)、8.21(2H,d,J=6Hz)、8.13(2H,s)、8.08(1H,s)、7.25(1H,s)、6.31(1H,s)、5.84(1H,dd,J=9,5.4Hz)、5.39,5.16(2H,ABq,J=14Hz)、5.14(1H,d,J=5.4Hz)、4.14(2H,q,J=6.3Hz)、3.58,3.26(2H,ABq,J=20Hz)、2.50(3H,s)、1.21(3H,t,J=6.9Hz)IR(KBr)νcm-1:2238,2147,1775,1676,1635,1605,1525,1353,1154,1037,933實施例21 運用與前面同樣的方法,由96(Z)162mg(0.642mmol)和Ⅴ-2552mg(0.706mmol)，得到黃褐色粉末Ⅰ-21,485mg(99％)。
Ⅰ-21:NMR(d6-DMSO)δ:12.60(1H,bs)、12.42(1H,bs)、9.69(1H,d,J=8.1Hz)、8.65(2H,d,J=6.6Hz)、8.22(2H,dd,J=6.6,0.6Hz)、8.16(1H,d,J=3.0Hz)、7.36(2H,d,J=8.4Hz)、7.33(1H,d,J=3.0Hz)、6.92(2H,d,J=8.4Hz)、5.98(1H,dd,J=8.9,4.5Hz)、5.71(1H,s)、5.39,5.37(2H,ABq,J=8Hz)、5.13-5.26(3H,m)、4.20(2H,q,J=6.9Hz)、3.73(3H,s)、3.48,3.56(2H,ABq,J=18.8Hz)、2.24(3H,s)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.2Hz)IR(KBr)νcm-1:2970,2240,2144,1787,1712,1632,1546,1514,1246,1154,1033,932試驗例1最小抑制濃度是通過瓊脂稀釋法確定的。也就是將按梯度稀釋的試驗化合物的水溶液1.0ml加入到佩特裡培養皿，接著注加9.0ml的Trypticase soy瓊脂後混合。往此混合瓊脂平板上塗抹試驗菌的懸濁液(106CFU/ml)。在37℃下培養一夜後，試驗菌的增殖被完全抑制、試驗化合物的最低濃度以MIC表示。
試驗菌革蘭氏陽性釀膿鏈球菌C-203，無乳鏈球菌ATCC13813，肺炎鏈球菌類型Ⅰ，肺炎鏈球菌SR16675(RC-R)，緩症鏈球菌ATCC9811；革蘭氏陰性肺炎桿菌SR1,P.mirabilis PR-4,P.vulgaris CN-329結果表1MIC(μg/ml)接種量106CFU/ml 本發明化合物對照化合物試驗菌 Ⅰ-1』 Ⅰ-9」 (1)(2)(實施例1)(實施例9)革蘭氏陽性釀膿鏈球菌C-203 0.006 0.0060.013 0.006無乳鏈球菌ATCC13813 0.025 0.0130.10.025肺炎鏈球菌類型Ⅰ 0.013 0.0060.05 0.006肺炎鏈球菌SR16675 0.20.2 0.78 0.39(PC-R)緩症鏈球菌ATCC98110.05 0.0250.10.025革蘭氏陰性肺炎桿菌R10.006 0.0060.05 0.013P.mirabilis PR-40.013 0.013 0.1 0.05P.vulgaris CN-329 0.013 0.013 0.1 0.025(對照化合物) 由表1可以看出，本發明化合物對於在臨床上被視為重要的病原性細菌的代表性菌株，顯示出好平衡及出色的抗菌作用。
試驗例2對於在血中半衰期以及小鼠感染治療效果，運用與上述試驗例1同樣的方法，用化合物Ⅰ-9」及對照化合物(1)進行了調查。
結果如表2及表3所示。
表2血中半衰期(h)Ⅰ-9」對照化合物(1)小鼠 0.96 0.39猴子 2.48 1.28就對綠膿菌等的抗菌作用的發現而言，與藥劑長時間的接觸是必要的，並且血中半衰期(T1/2)越長越有利。上述結果表明，本發明化合物對於綠膿菌小鼠感染症亦有效。
表3小鼠感染治療效果ED50(mg/kg)Ⅰ-9」 對照化合物(1)金色鏈球菌Smith0.41 0.76肺炎鏈球菌類型Ⅰ 0.042 0.69P.vulgaris GN-329 0.009 0.61綠膿桿菌SR24 0.38 1.52P.aeruginosa E-2 0.79 4.73上述結果表明，本發明化合物在體內是有效的。
權利要求
1．一種式Ⅵ表示的化合物， 式中，Het表示含有1-4個選自N，O及S的相同或者相異原子的5-6元雜環；R1表示氫原子、C1-6低級烷基或C2-6低級鏈烯基；A表示任選被氨基、=N～O-CH3取代的C1-6低級亞烷基、任選被C1-3低級烷基、滷素取代的C2-6低級亞鏈烯基或者是單鍵；B表示亞氨基、單鍵或者是-N=；D表示單鍵或者是
2．權利要求1所述的化合物，其中，Het是式Ⅳ所示的基團
3．權利要求1或2所述的化合物，其中，A是單鍵或者為亞乙烯基，B是單鍵，D是單鍵。
全文摘要
在頭孢烯環的3位含有用式Ⅱ表示的基團的頭孢烯化合物,或基鹽,或其水合物。其中,Het表示含有一個以上選自N、O及S的彼此相同或不同原子的單元環或多元雜環;R
文檔編號C07D501/38GK1290702SQ0012423
公開日2001年4月11日 申請日期2000年8月15日 優先權日1996年4月4日
發明者西谷康宏, 石倉公二 申請人:鹽野義製藥株式會社