烯丙基酯類和醚類的脫保護方法

2023-06-05 02:48:31 2

專利名稱:烯丙基酯類和醚類的脫保護方法
本發明是關於鈀催化下烯丙基酯類和醚類的脫保護方法。
用烯丙氧羰基作為羧酸的保護基這是大家熟悉的，即用烯丙醇酯化羧酯化羧酸並在起到保護作用後再去掉烯丙氧羰基使羧基復原。例如，Ohtani等人在Journal of organic Chemistry 1984，第49卷5271-5272頁上報導，在羧苄青酶素二鈉(carbapenems)合成中一個關鍵步驟是C-3酯的最後脫保護步驟，而且舉了一個由於鈀(O)的作用使烯丙酯基裂解的例子。
Jeffrey在Journal of organic Chemistry，1982，第47卷，587-590頁中;美國專利NO.4，314，942中;1984年4月26日公開的英國專利申請GB.2128，187A，例21中，都揭示了在催化量的四(三苯膦)-鈀(O)和三苯膦存在下應用2-乙基己酸鉀，在羧基保護的β-內醯胺衍生物，如青黴素，頭孢菌素和羧苄青酶素二鈉中烯丙氧羰基的裂解作用。
KUNZ等人在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1984，第23卷，71-72頁報導了應用烯丙基去掉不穩定的O-糖肽合成時的羧基保護基。這篇文章報導，在四氫呋喃中氬氣氛下並在過量十倍的嗎啉作為接受體親核試劑情況下，通過與約10%摩爾的四(三苯膦)-鈀(O)反應裂解烯丙基酯。
本發明的目的是提供一種烯丙基酯類和酚醚類的脫烯丙基方法，這種方法產生的相應羧酸和苯酚的產率比以前的工藝方法要高。
本發明的進一步目的是提供一種和以前工藝方法相比，可以在較低溫度和較短時間條件下進行的方法，所以，這種方法可以在反應條件下，包括在較高溫度和較長時間條件下分解那些有敏感結構的烯丙基酯類。
本發明通過包括羧酸的烯丙基酯或苯酚的烯丙基醚與吡咯烷或哌啶和催化量的有機溶劑可溶的有配位膦配位體的裂解烯丙基的鈀配合物反應達到了目的。反應後回收羧酸或苯酚。
本發明的方法可用於任何羧酸的烯丙基酯或苯酚的烯丙基醚的脫烯丙基，例如，烯丙基苯醚，苯甲酸烯丙基酯，肉桂酸烯丙基酯等等。根據本發明可以優先脫去保護的烯丙基酯類是β-內醯胺烯丙基酯類，例如青黴素，頭孢菌類，和羧苄青酶素二鈉，特別是羧苄青酶素二鈉衍生物的烯丙基醚類，該衍生物的特徵在於具有如下2-取代的化學式
其中A代表C1-C6直鏈或支鏈亞烷基;R1代表任意取代的脂肪基，環脂基，環脂基-脂肪基，芳基，芳脂基，雜芳基，雜芳脂基，雜環基或雜環基-脂肪基，而
代表以環碳原子連接到亞烷基A上的含氮芳香雜環並由取代基R1季銨化。這類衍生物在英國專利申請GB2128 187A中詳細敘述過，這裡一起提出供參考。
優先選用於本發明方法的有機溶劑可溶的鈀配合物催化劑是四(三苯膦)鈀(O)，而最好是在游離的三苯膦存在下應用。每摩爾烯丙基酯和醚最好用0.01到0.1摩爾的催化劑。每摩爾四(三苯膦鈀最好用1.5到5摩爾的三苯膦。
在反應中每摩爾烯丙基酯或醚最好用1.0到1.5摩爾的吡咯烷或哌啶。
脫烯丙基反應最好是在惰性溶劑例如二氯甲烷，氯仿，乙醚，苯，甲苯，乙酸乙酯，乙睛等中進行。而反應最好在溫度從-5℃到30℃，時間從10分鐘到4小時條件下進行。
下面的實例具體說明實施本發明的最佳方法。
實例1
把三氟甲磺酸甲酯(1.05當量)加到冰冷的懸浮於乙睛中的化合物Ⅰ中，化合物Ⅰ是由英國專利申請GB2128187A實例21步驟F，製得。20分鐘以後，加入三苯膦(5%摩爾)，四(三苯膦)-鈀(O)(2.5%摩爾)和吡咯烷(1.05當量)。迅速發生沉澱並在0℃下攪拌所得漿狀物10分鐘。加入丙酮後析出粗製固體用甲醇重結晶得到所需要的產物Ⅱ，產率70%，純度90-93%。
當用2-乙基己酸鉀代替例Ⅰ中的吡咯烷時，得不到產物。
實例2
在6毫升乾燥乙腈中加化合物Ⅲ(0.350克，0.936毫摩爾)所得烯丙基酯溶液在-5℃下冷卻並用三氟甲磺酸甲酯(0.111毫升，0.983毫摩爾)處理。15分鐘後，加入四(三苯膦)鈀(O)(0.027克，2.5%摩爾)和三苯膦(0.027克)溶液，攪拌反應混合物約5分鐘後，滴加吡咯烷(0.082毫升，0.983毫摩爾)。固體慢慢地開始從所得的棕色溶液中析出。在0℃下激烈攪拌此混合物約20分鐘，然後慢慢加入15毫升冷的(0℃)丙酮並在0℃繼續攪拌約20分鐘。過濾出懸浮物並用冷的丙酮洗滌殘留物，然後真空乾燥得到0.345克米色粉末。以少量的PH7的磷酸鹽緩衝液(0.05摩爾)溶解這種物質並用於做短的反相(C18Bondapak)柱。用水洗脫和冷凍乾燥有關餾份得到0.255克淡黃色固體。這種物質按以前作法，再次用色譜法提純，給出(冷凍乾燥以後)純的化合物Ⅳ(0.195克，產率60%)為淡黃色固體1Hnmr(D2O)δ8.58，7.83(ABq，J＝6.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，4.32-3.95(m，2H)，4.22(s，2H)，4.17(s，3H)，3.32(dd，J1＝2.6Hz，J2＝6.1Hz，1H)，3.06-2.93(m，2H)，2.74(s，3H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H);ir(KBr)1757，1590cm-1;uv(磷酸鹽緩衝液，PH7.4)296nm(ε7446)。
實例3
化合物Ⅴ(0.582克，0.0015摩爾)在15毫升乾燥乙腈中的烯丙基酯溶液，在氮氣氛下-5℃用三氟甲磺酸甲酯(0.178毫升，1.575毫摩爾)處理。15分鐘後，把在1毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)鈀(0.035克，2摩爾%)和三苯膦(0.035克)加入，5分鐘後加入0.131毫升(1.575)毫摩爾)吡咯烷。生成的混合物在0℃攪拌約20分鐘，然後加入30毫升冷的(0℃)丙酮。在0℃用力攪拌該混合物約15分鐘，此後過濾收集沉澱物，用冷丙酮洗滌並真空乾燥，得到0.520克米色粉末。用乙醚烯釋濾液，另外得到0.041克粗產物。合併這些固體並溶解在少量PH7.4的磷酸鹽緩衝液(0.05M)中並用於做反相(C18Bondapak)柱，用水洗脫然後用2%乙腈-水，冷凍乾燥，得到黃色固體化學物Ⅵ(0.413克，產率76%)
1Hnmr(D2O)σ8.55，7.76(ABq，J＝6.3Hz，2H)，7.81(s，1H)，4.4-3.7(m，2H)，4.19(s，2H)，4.16(s，3H)，3.47-3.14(m，2H)，2.73(s，3H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16(d，J＝7.3Hz，3H，ir(KBr)1750，1595cm-1;uv(碳酸鹽緩衝液，PH7.4)293nm(ε7170)。
實例4
把三氟甲磺酸甲酯(3.17毫升，28.05毫摩爾)加到100毫升乙腈與化合物Ⅶ(10.00克，26.7毫摩爾)組成的冰冷的烯丙酯懸浮液中。生成的均勻的黃色溶液在20℃下攪拌。依次加三苯膦(350毫克，1.33毫摩爾)和在20毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)鈀(770毫克，0.66毫摩爾)，此混合物被攪拌5分鐘，然後在5分鐘內加入在15毫升乙腈中的吡咯烷(2.4毫升，28.05毫摩爾)溶液。出現結晶並把生成的漿狀物在0℃攪拌約10分鐘。加入預先冷凍的丙酮(150毫升)，此混合物攪拌15分鐘。收集生成的黃色固體，用60毫升丙酮洗兩次。乾燥後，黃色固體在50毫升冷(0℃)甲醇中研磨約30分鐘。過濾生成的米色漿狀物，稍加乾燥後溶解在20毫升冷水中。迅速過濾生成的混合物，加入100毫升冷乙醇。在0℃攪拌約10分鐘以後，出現結晶，攪拌生成的混合物1.3小時以上。收集固體，在高真空下下乾燥約3小時得到化合物Ⅷ4.82克，產率51.8%。
實例5
在0°-5℃和氮氣下，滴加三氟甲磺酸甲酯(4.055毫升，35.349毫摩爾)於124毫升乙腈與化合物Ⅸ(12.63克，33.707毫摩爾)組成的烯丙酯溶液中。透明的黃色反應混合物在0-5℃下攪拌約15分鐘。在0-5℃下把三苯膦(429.44毫克，1.661毫摩爾)一次加到此反應混合物中，接著再加入在33毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)鈀(959.56毫克，0.831毫摩爾)溶液。透明的橙色反應混合物在0-5℃下攪拌約5分鐘。然後滴加在乙腈(41.3毫升)中的吡咯烷(3.03毫升，33.707毫摩爾)溶液。在0-5℃攪拌5分鐘，分批地並在激烈攪拌下把冰冷丙酮(250毫升)加到這種透明的深橙色反應混合物中，再加入無水乙醚(150毫升)。在0-5℃繼續攪拌5分鐘，然後在氮氣下迅速過濾此懸浮液。固體殘留物用無水乙醚(50毫升)洗滌並真空乾燥得到11.05克(33.12毫摩爾，產率96.6%)粗的黃色吸水性固體。把該固體溶解在冰冷的磷酸鹽緩衝液(75毫升;PH7.0)中，用50毫升一份的乙醚洗滌兩次。水層在攪拌下抽真空45分鐘，用反相色譜法提純。提純和冷凍乾燥後得到9.63克(27.617毫摩爾，產率81.0%)的化合物Ⅹ。
實例6和實例7
以類似於實例1-5的方法進行上述反應。化合物Ⅻ的產率是72%，化合ⅪⅤ的產率是61%。
下面的實例說明在本發明中用哌啶代替吡咯烷。
實例8在實例1中說明的此反應進行如下把三氟甲磺酸甲酯(0.121毫升，1.068毫摩爾)加到冷卻到0℃由10毫升乙腈與化合物Ⅰ(350毫克，0.971毫摩爾)組成的稀丙基酯懸浮液中。生成的淡黃色混合物被攪拌1小時，加入三苯膦(25毫克，0.095毫摩爾)和在2毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)鈀(25毫克，0.0216毫摩爾)。慢慢加入哌啶(0.105毫升，1.068毫摩爾)，在0℃下攪拌所生成的淺桔色混合物。15分鐘以後，形成黃色沉澱，繼續攪拌1.5小時。加入丙酮(10毫升)，生成的漿狀物被攪拌30分鐘，過濾固體，用2份10毫升的丙酮洗滌並乾燥。生成的產物230毫克，產率70.7%，純度約69.4%。
下面的實例說明本發明用於頭孢菌素脫烯丙基的方法。
實例9
把吡咯烷(0.161毫升，1.919毫摩爾)慢慢地加到在10毫升二氯甲烷與化合物ⅩⅤ(787毫克，1.828毫摩爾)，四(三苯膦)鈀(O)(53毫克，0.045毫摩爾)和三苯膦(50毫克，0.190毫摩爾)組成的冰冷的烯丙基酯溶液中。此混合物在0℃被攪拌約25分鐘，然後傾入10毫升碳酸氫鈉(383毫克)烯溶液中用力攪拌之後，分離出有機相再用10毫升碳酸氫鈉烯溶液萃取。把預先加入10毫升二氯甲烷的此水溶液用IN的鹽酸在0℃酸化到PH2.5。分離有機相，另用10毫升二氯甲烷萃取此水溶液。乾燥後真空蒸發，得到630毫克(產率88%)游離的酸，化合物ⅩⅥ。
下面的兩個實例說明用於青黴素烯丙基酯脫烯丙基的方法。
實例10把吡咯烷(0.121毫升，1.45毫摩爾)加到由10毫升二氯甲烷與青黴素-Ⅴ的烯丙基酯(540毫克，1.38毫摩爾)和四(三苯膦)鈀(40毫克，0.0345毫摩爾)組成的冰冷混合物中。在0℃攪拌此混合物約30分鐘，然後用10毫升碳酸氫鈉(600毫克)水溶液萃取。此溶液用5%的鹽酸酸化並用3份10毫升的二氯甲烷萃取。乾燥後真空蒸發，析出301毫克(產率62.3%)青黴素-Ⅴ的游離酸為白色固體。核磁共振譜與青黴素-Ⅴ游離酸的結構相一致。
實例11把四(三苯膦)鈀(112毫克，0.097毫摩爾)和三苯膦(100毫克，0.381毫摩爾)慢慢加到20毫升二氯甲烷與青黴素-G烯丙基酯(1.456克，3.889毫摩爾)組成的溶液中。攪拌此混合物幾分鐘以後，得到均勻的混合物。然後把此混合物冷卻到0℃並慢慢地加入在5毫升二氯甲烷中的吡咯烷(0.341毫毫升，4.084毫摩爾)。生成的混合物在0℃攪拌15分鐘。加入由溶解在50毫升水中的1.63克碳酸氫鈉所製備的稀的碳酸氫鈉溶液(25毫升)和10毫升乙酸乙酯。激烈攪拌後，收集水溶液部分。有機相用25毫升稀的碳酸氫鈉萃取。合併水溶液相冷卻到0℃，加入20毫升二氯甲烷並用5%鹽酸(約14毫升)把混合物酸化到PH2。收集有機相，水溶液混合物用2份25毫升二氯甲烷萃取。合併有機相，乾燥，然後真空濃縮得到1.22克(產率93.8%)白色固體青黴素-G游離酸。核磁共振譜與青黴素-G游離酸的結構相一致。
下面兩個實例說明本發明用於簡單芳香酸的脫烯丙基的方法。
實例12把四(三苯膦)鈀(178毫克，0.154毫摩爾)加到由15毫升二氯甲烷與苯甲酸的烯丙基酯(1.00克，6.16毫摩爾)組成的冰冷溶液中，攪拌此反應混合物直到得到均勻溶液。加入吡咯烷(0.540毫升，6.47毫摩爾)，產生的混合物在0℃被攪拌20分鐘，然後倒入20毫升的氫氧化鈉(285毫克NaOH，7.12毫摩爾)烯溶液中。慢慢倒出有機相，水溶液用5毫升二氯甲烷洗滌。用5%的鹽酸(約6毫升)酸化後用3份10毫升的二氯甲烷萃取苯甲酸產物。乾燥後真空濃縮，得到苯甲酸白色固體730毫克(產率97%)，熔點為122-123℃。
實例13把吡咯烷(0.466毫升，5.58毫摩爾)加到反式肉桂酸烯丙酯(1.0克，5.31毫摩爾)和四(三苯膦)鈀(O)(150毫克，0.13毫摩爾)在15毫升二氯甲烷中的冰冷溶液中。生成的混合物在0℃攪拌約50分鐘。然後把它倒入20毫升稀氫氧化鈉(5.86毫摩爾NaoH)溶液中，水相用2份15毫升二氯甲烷洗滌，然後用5%稀鹽酸酸化。該酸用3份10毫升二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鎂乾燥，並真空蒸發，得到765毫克(產率97%)反式肉桂酸，熔點為133-134℃。核磁共振譜與反式肉桂酸的結構相一致。
下面實例說明苯酚的烯丙基醚的脫烯丙基作用。
實例14把四(三苯膦)鈀(O)(215毫克，0.186毫摩爾)，三苯膦(215毫克，0.819毫摩爾)和吡咯烷(0.684毫升，8.198毫摩爾)加到在10毫升二氯甲烷中的烯丙基苯基醚(1.00克，7.45毫摩爾)溶液中。此混合物在室溫下攪拌約4小時。用2份10毫升5%氫氧化鈉水溶液萃取，萃取物用濃鹽酸酸化到約PH1-2。苯酚用3份10毫升二氯甲烷萃取，用硫酸鎂乾燥並過濾，真空濃縮得到625毫克(產率89.1%)純苯酚。核磁共振譜與苯酚的結構相一致。
權利要求
1.烯丙基酯類和醚類脫保護作用的一種方法，該方法的特徵是包括羧酸的烯丙基酯或苯酚的烯丙基醚與吡咯烷或哌啶和催化量的有機溶劑可溶解的具有配位膦配位體的鈀配合物反應，裂解烯丙基並生成羧酸或苯酚。
2.權利要求
1規定的方法，其中具有配位膦配位體的有機鈀配合物是四(三苯膦)鈀(O)。
3.權利要求
2所規定的方法，其中每摩爾烯丙基酯或醚用0.01到0.1摩爾四(三苯膦)鈀(O)。
4.在權利要求
1規定的方法，其中四(三苯膦)鈀(O)是在游離的三苯膦存在下使用。
5.權利要求
4規定的方法，其中每摩爾四(三苯膦)鈀(O)用1.5到5摩爾三苯膦。
6.權利要求
1規定的方法，其中每摩爾烯丙基酯或醚用1.0到1.5摩爾吡咯烷或哌啶。
7.權利要求
1規定的方法，其反應溫度為-5℃-30℃，反應時間從10分鐘到4小時。
8.β-內醯胺烯丙基酯的脫保護一種方法，該方法的特徵在於包括β-內醯胺烯丙基酯與吡咯烷和催化量的有機溶劑可溶解的有配位膦配位體的鈀配合物反應，裂解烯丙基並再生成β-內醯胺。
9.權利要求
8規定的方法，其中β-內醯胺烯丙基酯是青黴素，頭孢菌素，或羧苄青黴素二鈉(Carbapenem)。
10.權利要求
9規定的方法，其中有機溶劑可溶解的有配位膦配位體的鈀配合物是四(三苯膦)鈀(O)。
11.權利要求
10規定的方法，其中每摩爾青黴素，頭孢菌素，或羧苯青黴素二鈉用0.01到0.1摩爾的四(三苯膦)鈀(O)。
12.權利要求
10規定的方法，其中四(三苯膦)鈀(O)是在游離三苯膦存在下使用。
13.權利要求
12規定的方法，其中每摩爾四(三苯膦)鈀(O)用1.5到5摩爾三苯膦。
14.權利要求
9規定的方法，其中每摩爾青黴素，頭孢菌素，或羧苄青酶素二鈉用1.0到1.5摩爾吡咯烷。
15.權利要求
9規定的方法，其中反應溫度-5℃到30℃，反應時間從10分鐘到4小時。
16.羧苄青酶素二鈉衍生物的烯丙基酯的脫保護方法，該羧苄青酶素二鈉衍生物的特點在於有如下2-取代的化學式，其中A代表
C1-C6直鏈或支鏈亞烷基;R1代表任意取代的脂肪基，環脂基，環脂基-脂肪基，芳基，芳脂基，雜芳基，雜芳脂肪基，雜環基或雜環基-脂肪基，而
代表以環碳原子連接到亞烷基A上的含氮的芳香雜環並以R1取代基季胺化，該方法的特徵在於包括羧苄青酶素二鈉衍生物的烯丙基酯同吡咯烷和催化劑量的有機溶劑可溶解的有配位膦配位體的鈀配合物反應，裂解烯丙基部分並生成羧苄青酶素二鈉衍生物。
17.權利要求
16規定的方法，其中有機溶劑可溶的具有配位膦配位體的鈀配合物是四(三苯膦)鈀(O)。
18.權利要求
17規定的方法，其中每摩爾的烯丙基酯用0.01到0.1摩爾的四(三苯膦)鈀(O)。
19.權利要求
17規定的方法，其中四(三苯膦)鈀(O)在游離的三苯膦存在下使用。
20.權利要求
19規定的方法，其中每摩爾四(三苯膦)鈀(O)用1.5到5摩爾三苯膦。
21.權利要求
16規定的方法，其中每摩爾烯丙酯用1.0到1.5摩爾吡咯烷。
22.權利要求
16規定的方法，其中反應溫度為-5℃到30℃，反應時間從10分鐘到4小時。
專利摘要
本發明涉及烯丙基酯類和醚類脫保護作用的方法。該方法包括羧酸的烯丙基酯和苯酚的烯丙基醚與吡咯烷或哌啶和催化量的有機溶劑可溶的有配位膦配位體的鈀配合物反應，裂解烯丙基並再生成羧酸或苯酚。
文檔編號C07C39/04GK86103521SQ86103521
公開日1987年2月4日 申請日期1986年5月23日
發明者羅伯特·迪茨爾 申請人:布里斯托-米爾斯公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan