用於治療上皮組織的組合物的製作方法

2023-06-01 19:25:56 3

專利名稱：用於治療上皮組織的組合物的製作方法
用於治療上皮組織的組合物發明領域與背景本發明涉及用於治療上皮組織相關病症的組合物，尤其是配製用於局部治療傷口和瘢痕的託吡酯組合物。皮膚和其它上皮組織具有脫去舊細胞和產生新細胞以在某種程度上修復割傷、挫傷、傷口、手術切口和創傷切口的能力。然而，該修復過程也導致瘢痕形成。雖然可見瘢痕是癒合過程不可避免的結局，但是結果卻隨個體變化。一些可見瘢痕在數周或數月內從皮膚組織中斷中部分褪去且外觀改善，而其它則保留損傷痕跡達幾十年。皮膚還可因表皮和/或真皮層變薄而萎縮。短暫性和永久性皮膚萎縮可產生於老化、先天性皮膚病、急性皮膚病、慢性皮膚病、炎症性皮膚病、皮膚屏障疾病(skin barrier disease)、皮膚病瘢痕形成、創傷瘢痕形成、手術瘢痕形成、類固醇治療和條紋(Striae)。簡單組織例如脂肪組織、結締組織和上皮再生，但是皮膚作為由2個胚層衍生的複雜器官，通過形成主要的纖維組織(即瘢痕)而癒合。如果損傷切開或破壞角質層的乳頭層，則會形成瘢痕，有時後果是毀容(Dunkins等，Plast Reconstr Surg. 2007May ； 119 (6) 1722-32)。毀容性瘢痕的實例包括凹陷瘢痕、不規則扁平瘢痕、擴寬瘢痕(widened scar)、肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩(keloid scar)。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕兩者是在不間斷的皮膚表面上過度癒合的傷口。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕之間的差異是瘢痕疙瘩在原有傷口大小和形狀以外繼續擴大，而肥厚性瘢痕在原有傷口範圍以內擴大。雖然兩者可為紅色並凸起，但是瘢痕瘤繼續生長，而肥厚性瘢痕易於隨時間而消退。兩者在手術切除後均可能復發；然而，瘢痕疙瘩的復發更普遍。擴寬瘢痕是在癒合過程中，通常在響應垂直於傷口邊緣的張力而分開的傷口。有一些可以用來改善瘢痕外觀的技術，雖然所有瘢痕遲早主動改善到某種程度。 一旦瘢痕成熟(通常在9-15個月內)，便很可能不再進行改變。外科手術、化學剝脫術和皮膚熱燒蝕技術如雷射、RF和等離子體有時可能有助於部分縮小瘢痕。注射曲安西龍(一種抑制產生構成瘢痕組織的膠原的藥物)減輕炎症並可有助於瘢痕消退。另外，將皮膚擴增填充劑(例如膠原、透明質酸、脂肪等)注射到萎縮性瘢痕部位也可暫時改善這類瘢痕的外觀。還有用於在損傷/切開後立即或不久施用時改善瘢痕外觀的市售局部產品。這些產品中有兩種為Dermatix (—種惰性矽酮凝膠)和加入洋蔥提取物的Mederma 。目前還對用於治療瘢痕的新方法進行研究，這些包括實驗性藥物Juvista ，其包含人重組 TGF β 3 ；臨床試驗表明，在手術傷口縫合/粘合後立即注射至手術切口部位時，該藥物改善皮膚的瘢痕外觀。與手術切除、類固醇注射、壓迫療法、熱燒蝕和冷凍療法治療相比，由於易於使用和副作用風險較低，優選傷口、瘢痕形成和其它皮膚萎縮的局部療法。迄今為止，包括惰性矽酮凝膠或惰性矽酮片的局部療法被認為最有效於在損傷/切開後立即或不久減少瘢痕形成，但認為這類治療的效果被認為並非最佳。
在將本發明付諸實施時，本發明的發明人發現，GABA激動劑的局部製劑，尤其是託吡酯的水包油型製劑有效於縮短切除傷口和切開傷口的癒合時間，同時減少或消除隨後的新瘢痕形成。此外，還發現局部託吡酯製劑有效改善以下狀況新的皮膚病性瘢痕形成、成熟的皮膚病性瘢痕形成、新的手術性萎縮性瘢痕形成、成熟的手術性萎縮性瘢痕形成、先天性萎縮性皮膚病、獲得性萎縮性皮膚病、急性萎縮性皮膚病、皮膚屏障疾病、自身免疫皮膚病、類固醇誘發性皮膚萎縮和條紋以及皮膚老化相關病症。發明概述本發明的一個方面提供包含GABA激動劑和水包油載體的藥物組合物。按照下述本發明優選實施方案的進一步特徵，GABA激動劑是託吡酯。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，藥物組合物包含0. 1-7. 5% (重量/重量)的託吡酯。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，藥物組合物包含0. 5-5. 0% (重量/重量)的託吡酯。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，將水包油載體配製成乳膏劑、凝膠乳膏劑、乳劑和泡沫劑。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，乳膏劑包括水、白軟石蠟、十六醇十八醇混合物、液狀石蠟和十二烷基硫酸鈉。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，乳膏劑包括水、二甲矽油、硬脂酸、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、甘油、硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、戊烯醇和TEA。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，水包油載體包括水溶性聚合物，例如菌核膠(sclerotium gum)、黃原膠、藻酸鈉、卡波姆、纖維素醚或丙烯酸酯聚合物。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，泡沫劑包括水、礦物油、肉豆蔻酸異丙酯、MCT油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、黃原膠(xantan gum)、美多秀K1000M(methocel K1000M)、TWEEN 80、MYRJ 49p、四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)、椰油醯胺基丙基甜菜鹼、非諾尼普(phenonip)、丁烷。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，GABA激動劑是託吡酯。按照本發明的另一個方面，提供包含配製用於角膜應用的GABA激動劑的藥物組合物。按照本發明的又一個方面，提供治療上皮組織相關病症的方法，所述方法包括將包含GABA激動劑和水包油載體的藥物組合物局部施用於上皮組織從而治療所述病症。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，將水包油載體配製成乳膏劑、凝膠乳膏劑、乳劑或泡沫劑。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，上皮組織是皮膚。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，所述病症是傷口。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，所述病症是皮膚屏障病症。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，所述病症是自身免疫病症和皮膚屏障病症的組合。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，所述病症是炎症性病症和皮膚屏障病症的組合。
按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，所述病症是瘢痕。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，所述病症由皮膚萎縮引起。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，所述病症是條紋。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，GABA激動劑是託吡酯。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，藥物組合物包含0. 1-7. 5% (重量/重量)的託吡酯。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，瘢痕是凹陷瘢痕、萎縮性瘢痕、扁平瘢痕、肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，所述病症是傷口，而所述藥物組合物最早在受傷後0-8天施用。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，所述疾病選自皺紋、疣、皮膚鬆弛、脂肪團和伸展紋(stretch mark)。按照本發明的再一個方面，提供用於治療上皮組織相關病症的包含藥物組合物和包裝材料的製品，所述藥物組合物包含託吡酯和水包油載體，所述包裝材料標識所述藥物組合物。按照本發明的又一個方面，提供減少瘢痕出現或使瘢痕形成最小化的方法，所述方法包括將包含託吡酯的藥物組合物局部施用於有傷口或瘢痕的組織。按照本發明的再一個方面，提供包含配製成乳膏劑、凝膠乳膏劑、乳劑或泡沫劑的 GABA激動劑的藥物組合物。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，GABA激動劑是託吡酯。按照所述優選實施方案的更進一步的特徵，藥物組合物包含0. 10-7.5% (重量/ 重量)的託吡酯。本發明通過提供適於治療皮膚病症(例如傷口、瘢痕、皮膚萎縮等)的局部製劑， 成功克服了現有的已知配置的缺點。除非另有說明，否則本文使用的所有科技術語都具有本發明所屬領域普通技術人員通常理解的含義。雖然在實施或測試本發明時可以採用類似或等同於本文所描述的方法與材料的方法與材料，但是下面描述了合適的方法與材料。在發生牴觸的情況下，則以本專利說明書(包括定義)為準。此外，材料、方法和實例只是說明性的，並非意在限制。附圖簡述本文參照附圖僅作為實例對本發明進行描述。現詳細地具體參照附圖，要強調的是，所示細節僅作為實例和用於說明性地論述本發明優選實施方案的目的，並且是為了提供據認為是對本發明的原理和構思方面最有用和最易理解的描述而提供。在這點上，並未試圖以比基本理解本發明所必需的更為詳細的方式來說明本發明的結構細節，描述與附圖一起使本發明的幾種形式可如何在實施中具體化對本領域技術人員顯而易見。附圖中

圖1顯示兔耳的切除創傷。圖2顯示收穫前癒合傷口(黑色)的瘢痕和未受傷未治療參比皮膚(綠色)的標記。圖3在治療第觀天由10號兔傷口 L02獲取的癒合瘢痕組織的組織學載玻片。
圖如-b顯示用於SEI (瘢痕凸起指數)計算的瘢痕橫截面積和鄰近皮膚面積的測量和計算。圖如是由左耳腹面獲得的瘢痕組織載玻片-第觀天01號兔的傷口 L02，而圖 4b是由左耳腹面獲得的組織載玻片-第觀天01號兔的參比皮膚部位L-B (未治療皮膚)。圖5是概括託吡酯與6種局部製劑對紐西蘭白兔模型的測試和評價結果的表格， 綠色背景表示研究組優於對照15%以上的優勢，黃色背景上的綠色文本表示研究組優於對照0-15%的優勢，黃色背景上的紅色文本表示研究組與對照相比有0-15%的劣勢，紅色背景表示研究組與對照相比有-15%或更多的劣勢。圖6a-i為顯示用水性乳膏劑(圖6a、d和g)、納米乳劑(圖6b、e和h)和對照 (圖6c、f和i)獲得的結果的圖像。圖7顯示在201號兔左耳腹面進行的創傷；6個傷口 3個IOmm直徑(中上傷口、 左下傷口和右下傷口)，3個12mm直徑(左上傷口、右上傷口和中下傷口)。圖8顯示205號兔的瘢痕(黑色和藍色)和參比皮膚(藍色)的標記-第28天
左耳腹面。圖9是在治療第觀天205號兔的傷口 R02的瘢痕組織學載玻片。圖10是概括對照和託吡酯水性乳膏劑治療的結果的表格(基於中位值)。綠色背景表示研究組優於對照15%以上的優勢，黃色背景上的綠色文本表示研究組優於對照 0-15%的優勢，黃色背景上的紅色文本表示研究組與對照相比有0-15%的劣勢，紅色背景表示研究組與對照相比有-15%或更多的劣勢。圖Ila-I為在第8、12和16天矽酮乳膏託吡酯製劑(2.5% )研究組(分別為圖 lla、e和i)、在第8、12和16天水性乳膏託吡酯製劑(2. 5% )研究組(分別為圖llb、f和 j)和在第8、12和16天未治療對照研究組(分別為圖llc、d、g、h、k和1)的耳傷口照片。圖lh-h是用託吡酯治療的瘢痕組織和未治療瘢痕組織的顯微鏡圖像。圖13a_b顯示用水性乳膏劑(aqueous creme)載體中的2. 5%託吡酯治療21天的新痤瘡瘢痕。圖13a-治療前；圖13b-開始治療21天後。圖Ha-b顯示用水性乳膏劑載體中的2. 5%託吡酯治療30天的新痤瘡瘢痕。圖 14a-治療前；圖14b-開始治療30天後。圖lfe-b顯示用水性乳膏劑載體中的2. 5%局部託吡酯治療60天的單一萎縮紋 (Striae atrophy)。圖15a-治療前；圖15b-開始治療60天後。圖16顯示用局部託吡酯2. 5%治療的圖lfe-b萎縮紋，周圍是未治療的萎縮紋。圖17a_d顯示用水性乳膏劑載體中的5. 0%局部託吡酯治療90天的萎縮性痤瘡後瘢痕。圖17a-b-治療前；圖17c-d-開始治療90天後。圖18a-d顯示用水性乳膏劑載體中的2. 5%局部託吡酯治療90天的萎縮性痤瘡後瘢痕。圖18a-b-治療前；圖18c-d-開始治療90天後。圖19a_b顯示用水性乳膏劑載體中的5. 0%局部託吡酯預防性治療90天的皮膚老化和萎縮。圖19a-治療前；圖19b-開始治療90天後。圖20a_b顯示用水性乳膏劑載體中的5. 0%局部託吡酯治療42天的10個月久的新剖腹產後瘢痕。圖20a-治療前；圖20b-開始治療42天後。圖21a_b顯示用水性乳膏劑載體中的5. 0%局部託吡酯治療42天的M個月久的成熟剖腹產後瘢痕。圖21a-治療前；圖21b-開始治療42天後。
優詵實施方案的描述本發明涉及可用於治療諸如皮膚傷口、皮膚瘢痕和皮膚萎縮等上皮病症的GABA 激動劑局部製劑。準確地講，本發明涉及局部託吡酯製劑，其能夠減少新的傷口、損傷和切口的癒合時間，同時減少隨後的萎縮性和肥厚性瘢痕形成，以及改善瘢痕外觀和瘢痕組織品質並減少瘢痕面積、瘢痕長度和高於正常未損傷皮膚的瘢痕高度。此外，本發明的製劑能夠改善多種皮膚病症的狀況和外觀，所述病症包括但不限於凹陷瘢痕形成、擴寬瘢痕形成、 扁平瘢痕形成、不規則瘢痕形成、新的皮膚病萎縮性瘢痕形成、成熟的皮膚病萎縮性瘢痕形成、新的手術性萎縮性瘢痕形成、成熟的手術性萎縮性瘢痕形成、先天性萎縮性皮膚病、獲得性萎縮性皮膚病、急性萎縮性皮膚病、皮膚屏障疾病、類固醇誘發性皮膚萎縮和條紋以及皮膚老化相關病症。參照附圖和隨附描述，可以更好地理解本發明的原理和實施。在詳細解釋至少一個本發明的實施方案前，要理解的是本發明不限於其在下面的描述中陳述或通過實施例示例的細節中的應用。本發明容許其它實施方案，或者能夠以各種方式實施或進行。此外，要理解的是，本文使用的措辭和術語是為了描述目的，不應視為限制。雖然均衡的瘢痕形成和重建是皮膚傷口癒合中必不可少的過程，但是傷口、瘢痕、 皮膚屏障病症和皮膚萎縮仍是一個普遍和難以治療的臨床問題。在將本發明付諸實施時，本發明的發明人發現託吡酯，一種廣泛使用的口服抗驚厥藥，尤其當配製用於水包油載體中的局部遞送時，有效於傷口、瘢痕、皮膚屏障和皮膚萎縮治療。本文使用的措詞「上皮病症/疾病」是指中斷襯裡上皮組織或在襯裡上皮組織中引起異常生長的任何病症。病症的實例包括割傷、抓傷、傷口、切開傷口、切除傷口、縫合傷口、粘合傷口、燒傷、萎縮性瘢痕、凹陷瘢痕、扁平瘢痕、不規則瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、 先天性皮膚萎縮、急性皮膚萎縮、慢性皮膚病、炎症性皮膚病、皮膚屏障病症、類固醇導致的皮膚萎縮和條紋。襯裡上皮組織的實例包括皮膚、角膜、器官襯裡等。本文使用的措詞「GABA激動劑」是指可以刺激或增加在GABA受體(準確地講是存在於襯裡上皮組織中的外周GABA受體)上的作用的任何分子。本發明優選的GABA激動劑是託吡酯。本發明的製劑按照下列具體要求開發(i)上皮滲透，準確地講角質化上皮滲透(例如皮膚滲透，更準確地講為表皮滲透)；(ii)對局部組織(即被本發明的局部製劑靶定的上皮層下的組織，例如皮膚中的真皮或下皮)的限制性作用；(iii)皮膚快速吸收和最少殘留物；(iv)溼潤作用以克服因治療引起的皮膚乾燥；(ν)簡單快速施用；(vi)局部給藥；(vii)局部毒性和致敏作用最小；和(viii)穩定性和保存期限長。
雖然現有技術中已提到局部託吡酯製劑(美國專利申請號20080021094和美國專利號5，760，006)，但是所提出的局部製劑無一是專注於這些參數定製的或針對其在傷口、 瘢痕和皮膚萎縮的局部治療中的功效進行測試。此外，這些現有技術參考文獻教導的是在治療皮膚病症中優選口服製劑和口服劑量(美國專利號5，760，006中，口服片劑被注釋為銀屑病治療的優選方法)。託吡酯的口服劑量以及軟膏型局部製劑(W0/2003/097038)是現有技術優選的，因為託吡酯在水性環境中不穩定，因此必須配製成乾燥組合物(例如片劑) 或純的油性/脂肪性組合物。下面實施例部分的實施例1描述了用於本研究的不同製劑以及提供了可用於製備這類製劑的方法(參見表2)。如下面的實施例部分中所進一步描述，針對傷口癒合、創傷後瘢痕減小(面積、長度和高度)、新的皮膚病性瘢痕改善、成熟的皮膚病性瘢痕改善、新的手術瘢痕改善、成熟的手術瘢痕改善、皮膚萎縮改善和皮膚老化改善，測試具有不同濃度的託吡酯和不同載體類型的若干不同水包油型製劑。該製劑包括摻入乳膏劑、軟膏劑、乳劑或凝膠劑基料中的0. 5%或2. 0%或5. 0% 託吡酯。所測試的每種具體水包油型製劑在一個或多個所測試的參數方面產生比安慰劑或未治療對照好的結果，然而，本研究出人意料地發現，一些載體在傷口癒合和減小由此發生的瘢痕形成的聯合治療中更適於局部遞送託吡酯，以及有效劑量可明顯低於現有技術建議的劑量(W0/2003/097038)。在瘢痕減小方面，所測試的全部5種製劑勝過未治療對照，而至於傷口癒合和減小由此產生的瘢痕形成方面，與對照組相比，水包油製劑[製劑1(水性乳膏劑)和製劑 2(矽酮乳膏劑)]產生最佳臨床美學結果。其它測試還表明，乳膏劑和凝膠劑易於施用，比軟膏劑和乳劑更快吸收，而且保存在室溫下時，在較長時間內保持穩定。此外，水性乳膏劑比矽酮乳膏劑更好吸收，因此會更適於治療新瘢痕和成熟瘢痕 (皮膚中斷後大於7-21天)，而在新的抓傷、割傷、傷口、新創傷傷口、新切開傷口和新切除傷口(在損傷/切開後立即)的治療中，矽酮乳膏劑勝過水性乳膏劑，這可能是由於在傷口癒合過程中，以由惰性矽酮型產品(例如Dermatix )或類似產品提供的等同方式，通過在傷口上提供更好的屏蔽層而強化託吡酯的傷口癒合性質。除上文所描述的以外，本研究還發現，局部託吡酯濃度0. 5% -5. 0% (重量/重量)在傷口治療和瘢痕治療兩者中均有效(與未治療對照和安慰劑相比)，而且局部劑量導致遠低於現有技術建議或者現有技術口服劑量有效治療方案所採用的劑量的全身劑量。進行了本研究以期鑑定出最適於傷口癒合和瘢痕預防/減小的製劑。出人意料地發現，一些製劑在傷口治療和由此產生的瘢痕減小的組合中均有效，而其它製劑則更有效於瘢痕減小。在切除傷口 /瘢痕模型中，在有關瘢痕減小/消除的參數中，所測試的所有製劑均顯示優於對照的優勢。然而，預料不到的是，只有兩種水包油乳膏劑也在傷口癒合中顯示優勢，而其它製劑等於或劣於對照治療(參見圖6)。還對基於水包油乳膏劑載體的製劑進行了對例如以下不間斷皮膚屏障病症(例如無開放性傷口或中斷性皮膚屏障的皮膚)和作為皮膚老化的預防性治療的測試新的和成熟的痤瘡瘢痕、類固醇後皮膚萎縮和條紋、新的和成熟的剖腹產術瘢痕。如實施例5-11 中所述，水包油乳膏劑託吡酯製劑有效治療老化皮膚、新的和成熟的皮膚萎縮和萎縮性瘢痕形成，不論這類瘢痕形成是因手術切口、皮膚病性疾病、皮膚病症產生還是因藥物使用產生。因此，本發明的製劑中，水性乳膏劑、矽酮乳膏劑和凝膠乳膏劑最適於在加速傷口癒合、新的和成熟的瘢痕形成、萎縮性皮膚病症、中斷皮膚屏障相關自身免疫皮膚病症、中斷皮膚屏障相關炎症性皮膚病症和條紋中獲得最佳臨床和美學結果。因此，一方面，本發明提供適於治療傷口、瘢痕、引起中斷皮膚屏障的皮膚病症和皮膚萎縮的局部GABA激動劑製劑。這類局部GABA激動劑製劑優選為水包油託吡酯製劑。這類製劑優選包括在水包油基料中配製的0. 1-7. 5%託吡酯，更優選0. 5-5. 0%託吡酯，所述水包油基料在下文和下面的實施例部分中進一步描述。如本文提供的結果所明確表明，這些製劑非常有效地縮短傷口癒合時間以及減小隨後的瘢痕形成；並有效改善新的和成熟的瘢痕皮膚萎縮、皮膚屏障中斷/異常相關病症和條紋的臨床和美學狀況。示例性的水包油型製劑包括水型乳膏劑和矽酮型乳膏劑，例如下面的實施例部分中描述的製劑1和2以及藍色矽酮乳膏劑(blue silicon cream)、矽油乳膏劑和膠態水合矽酸鹽乳膏劑(下文中提供了水包油載體的進一步描述)。水包油製劑還可包括膠凝劑，可將其加入水相中以增加粘度，這類水包油凝膠劑還包括本文稱為凝膠乳膏劑的製劑。這類膠凝劑可包括水溶性聚合物，例如菌核膠、黃原膠、藻酸鈉、卡波姆、纖維素醚和丙烯酸酯聚合物，其以總組合物重量的0. 5% -0. 75%加入。在紐西蘭白兔肥厚性瘢痕模型中，與未治療對照相比，用本發明的水包油水性乳膏劑治療傷口和由此產生的瘢痕導致瘢痕凸起指數(SEI)改善72%、瘢痕長度指數(SLI) 改善和瘢痕面積減小78%。此外，實現完全傷口上皮形成和癒合比對照快18%。該製劑的更多優勢在於其吸收快和26日每日施用後沒有皮膚殘留物。在紐西蘭白兔肥厚性瘢痕模型中，與對照相比，用本發明的水包油矽酮乳膏劑治療傷口和由此產生的瘢痕導致SEI改善62%、SLI改善7.5%、瘢痕面積減小47%。此外， 實現完全傷口上皮形成和癒合比對照快14. 3%。該製劑的特徵還在於吸收快。除上文所描述的以外，本研究提供的結果表明，與受傷後第8天開始治療相比，在所有參數中，受傷後第2天開始治療得到較好的結果。這些結果表明，為了使傷口治療最優化，應該在損傷後0-48小內開始施用本發明的局部製劑，並且繼續施用直到傷口完全閉合。優選用局部託吡酯的治療應在皮膚損傷後不久開始，並在損傷後持續7-90天，這取決於損傷的嚴重程度。與未治療對照相比，在損傷後O-M小時窗口內，單次施用緩釋製劑局部託吡酯(例如所測試的水包油納米乳劑)，也可有益於提供較快的傷口癒合，同時減小和消除隨後的瘢痕形成。因此，本發明提供局部GABA激動劑製劑，尤其是局部託吡酯製劑，其有效治療傷口、瘢痕、皮膚屏障中斷/異常相關皮膚病症、皮膚萎縮和條紋。除了本文所述載體外，本發明的製劑還可包括備選或其它的藥學上可接受的載體，例如液態醇、液態二醇、液態聚亞烷基二醇、液態酯、液態醯胺、液態蛋白質水解產物、液態烷基化蛋白質水解產物、液態羊毛脂和羊毛脂衍生物等常用於美容組合物和藥物組合物中的材料。本發明的其它合適載體包括而不限於醇，例如一元醇和多元醇，例如乙醇、異丙醇、甘油、山梨醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇、乙二醇、己二醇、甘露醇和丙二醇；醚，例如二乙醚或二丙醚；聚乙二醇和甲氧基聚氧乙烯(分子量為200-20，000的聚乙二醇)；聚氧乙烯甘油、聚氧乙烯山梨醇、硬脂醯甘油二乙酸酯等。本發明的製劑還可包括增溼劑，例如礦脂、二甲矽油、環甲矽油、羊毛脂酸、羊毛脂醇、丙二醇、膽固醇、可可脂和蠟。當用託吡酯的局部治療有時導致受治皮膚輕微至中度的乾燥感時，這類增溼劑具有材料重要性，所述乾燥感可容易地通過施用增溼劑來解決。本發明的製劑還可包括滲透促進劑，包括例如陰離子或陽離子表面活性劑、脂肪酸、脂肪酯、脂肪胺等。當使用本發明的製劑治療其中皮膚屏障未損傷的皮膚病症(例如但不限於新瘢痕、成熟瘢痕、皮膚萎縮和條紋)時，這類滲透促進劑具有材料重要性。適於與本發明製劑一起使用的滲透促進劑的其它實例可參見「Thong等，Skin Pharmacol Physiol 2007 ；20 :272_282，，。本發明可視需要以分配器裝置(例如管、瓶、罐等)提供，所述裝置可設計成用於分配裝有本發明局部製劑的一個或多個單位劑量(計量的或非計量的)。分配器裝置可附有給藥說明，還可附有監管藥物製造、使用或銷售的政府機構規定格式的告示，該告示反映用於人或獸給藥的組合物的形式已獲該機構批准。這類告示可包括例如已獲美國食品藥物管理局批准用於處方藥的標記或核准產品插頁。還可製備包含本發明製劑的組合物，將其放入適當的容器中，並針對適應病況進行標記(有關更多詳情見上文)。除上文所描述的以外，還可以在備選載體中配製託吡酯，以治療特定的上皮病症， 例如角膜擦傷。例如，為了治療角膜擦傷，可以在適於眼科使用的載體中配製託吡酯。合適的眼用載體是本領域技術人員已知。載體類型包括眼用軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、凝膠乳膏劑、泡沫劑、溶液劑或分散劑。載體還可包括緩釋聚合物，還可以使用穩定劑(例如螯合劑，例如EDTA)和抗氧化劑(例如亞硫酸氫鈉、硫代亞硫酸鈉、8-羥基喹啉或抗壞血酸)。可通過常規的眼用防腐劑，例如三氯叔丁醇、苯扎氯銨、西吡氯銨、苯汞鹽、硫柳汞等，來保持水性製劑的無菌度；軟膏劑的常規防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。在水性製劑中，可以按佔水溶液劑重量約0.001% -約0. 變化的量，使用這類防腐劑。可將眼用託吡酯製劑以合適的劑型(例如滴眼劑)人工遞送至眼部，或者通過通常提供定量藥物的合適微滴或噴霧裝置遞送。軟膏劑基料的實例包括白礦脂和礦物油或液體礦脂。合適的水包油製劑的實例含有少量(即小於約5%重量)的羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、甘油和EDTA。優選用適當量的諸如磷酸鹽、硼酸鹽、 乙酸鹽、tris等常規緩衝劑，使該溶液保持在大致中性pH和等滲。如上所述，本發明的局部製劑可用來治療襯裡上皮組織病症(本文稱為上皮病症)。
因此，按照本發明的另一個方面，提供治療上皮病症的方法。所述方法通過將本發明的製劑局部施於受累組織來實現。下表la-b列舉了使用本發明製劑的治療選擇。表Ia-新的切開傷口和切除傷口
局部產品中的局部施用的範圍施用次數/天開始(受傷/切結束(受傷後的託吡酯濃度(mg局部產品施用/100 mm2 傷口口後的天數)天數)/切口)7.00%25-1501-2017.00%25-1501-2047.00%25-1501-2177.00%25-1501-20-8傷口完全閉合 (笫8-21天)5.00%25-1501-2015.00%25-1501-2045.00%25-1501-2175.00%25-1501-20-8傷口完全閉合 (第8-21天)2.00%50-2501-3012.00%50-2501-3022.00%50-2501-3072.00%50-2501-30-8傷口完全閉合 (第8-21天)1.00%50-2501-3011.00%50-2501-3021.00%50-2501-3071.00%50-2501-30-8傷口完全閉合 (第8-21天) 表Ib-成熟瘢痕局部產品中的託吡酯濃度局部施用的範圍 (mg局部產品/天 /1 cm2瘢痕面積)施用次數/天治療持續時間 (自開始起的天數)7.00%100-2001-245-90 天7.00%50-1501-290-180 天7.00%50-1001-2180-365 天5.00%100-2001-245-90 天5.00%50-1501-290-180 天5.00%50-1001-2180-365 天2.50%200-3001-345-90 天2.50%150-2501-390-180 天2.50%100-2001-3180-365 天1.50%200-3001-445-90 天1.50%150-2501-490-180 天1.50%100-2001-4180-365 天因此，本發明還提供通過局部施用GABA激動劑(例如託吡酯)來治療皮膚病症的方法。本文使用的措詞「局部施用」描述在生物表面上的施用，其中生物表面包括例如皮膚區(例如如上所述的手、前臂、肘、腿、臉、指甲、肛門和性區)或黏膜。可通過選擇合適的載體和任選可包含在組合物中的其它成分(有關詳情見下文)，將本發明的組合物配製成通常用於局部施用的任何形式。因此，本發明的組合物可呈例如以下形式乳膏劑、軟膏劑、 糊劑、凝膠劑、凝膠乳膏劑、洗劑、乳劑(milk)、混懸劑、氣霧劑、噴霧劑、泡沫劑、洗髮劑、頭髮調理劑、漿液劑(serum)、藥籤、試抹劑、墊(pad)、貼劑和皂。軟膏劑是半固體製劑，通常以礦脂或石油衍生物為基礎。待使用的具體軟膏劑基料是以下基料，其對既定製劑選定的活性劑提供最佳遞送，並且還優選提供其它所需特性 (例如潤滑性)。對於其它載體或溶媒，軟膏劑基料應是惰性、穩定、無刺激性和無致敏性的。如以下文獻中所述Remington :The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版， Easton，Pa. =Mack Publishing Co. (1995)，第 1399-1404 頁；可將軟膏劑基料分成 4 類油質基料、可乳化基料、乳劑基料和水溶性基料。油質軟膏劑基料包括例如植物油、從動物獲得的脂肪和從石油獲得的半固體烴。可乳化軟膏劑基料，亦稱為吸收性軟膏劑基料，幾乎不含水或不含水，包括例如硫酸羥基甘油三硬脂酸酯、無水羊毛脂和親水性礦脂。乳液軟膏劑基料為油包水(W/0)乳劑或水包油(0/W)乳劑，包括例如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。優選的水溶性軟膏劑基料由不同分子量的聚乙二醇製備。洗劑是施用於皮膚表面而無需摩擦的製劑。洗劑通常為液體或半液體製劑，其中包括活性劑在內的固體顆粒存在於水基或醇基中。由於容易施用更易流動的組合物，所以洗劑通常優選用於治療大的機體區域。洗劑通常是固體的懸浮液，時常包含水包油類型的液體油性乳劑。通常必要的是洗劑中的不溶性物質是細碎的。洗劑通常含有助懸劑(以產生更好的分散劑)以及可用於使活性劑局部化並保持與皮膚接觸的化合物，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素等。乳膏劑為水包油或油包水的粘性液體或半固體乳劑。乳膏劑基料通常是可水洗的，並含有油相、乳化劑和水相。油相，亦稱「內」相，一般由礦脂和/或諸如鯨蠟醇或硬脂醇等脂肪醇組成。水相在體積方面通常超過油相(雖然不是必需的)，並且一般含有溼潤劑。乳膏劑中的乳化劑一般為非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑或兩性表面活性劑。關於進一步的信息，可參照Remington :The Science and Practice of Wmrmacy，同上。糊劑為半固體劑型，其中生物活性劑懸浮於合適的基料中。根據基料的性質，將糊劑分成脂肪糊劑或由單相水性凝膠製備的糊劑。脂肪糊劑中的基料一般為礦脂、親水性礦脂等。由單相水性凝膠製備的糊劑一般摻入羧甲基纖維素等作為基料。關於進一步的信息，可客頁夕卜參照 Remington :The Science and Practice of Pharmacy。凝膠劑為半固體、懸浮型系統。單相凝膠劑含有大致均勻分布在整個載液中的有機大分子，所述載液通常為水性的，但還優選含有醇，任選含有油。優選的有機大分子，即膠凝劑，是交聯的丙烯酸聚合物，例如卡波姆聚合物家族，例如可以Carbopol (tm)的商標購買獲得的羧基聚亞烷基。在這種情況下，其它類型的優選聚合物為親水性聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基纖維素；樹膠，例如西黃蓍膠和黃原膠；藻酸鈉和明膠。為了製備均勻的凝膠劑，可加入諸如醇或甘油等分散劑，或者可以通過研磨、機械混合或攪拌或其組合將膠凝劑分散。噴霧劑一般提供含活性劑的水溶液劑和/或醇溶液劑，可將所述溶液劑霧化至皮膚上以遞藥。這類噴霧劑包括配製以提供用於在遞送後在給藥部位濃縮活性劑溶液的噴霧劑，例如噴霧劑溶液可主要由其中可溶解活性劑的醇等揮發性液體組成。當遞送至皮膚時， 載體蒸發，在給藥部位留下濃縮的活性劑。通常將泡沫劑組合物製成單相或多元相液體劑形式，並裝入合適的容器中，任選與促進組合物從容器中噴出的拋射劑一起裝入，從而在施用時將其轉化成泡沫。其它發泡技術包括例如「囊罐(Bag-in-a-can) 」製劑技術。由此配製的組合物通常含有低沸點烴，例如異丙烷。體溫下這類組合物的施用和攪動以類似於增縮氣溶膠泡沫系統的方式引起異丙烷汽化並產生泡沫。泡沫可以是水基性的或水醇性的，但是通常用高醇含量配製，在施用在用戶皮膚上時所述醇快速蒸發，驅動活性成分通過皮膚上層到達治療部位。皮膚貼劑通常包含襯墊物，其與含有活性劑的貯庫粘連。貯庫可以為例如活性劑或組合物分散或浸泡於其中的墊，或者貯液器。貼劑通常還包括正面的可透水粘合劑，其可將裝置粘附並牢固附著在受治療區域上。或者可使用自粘性矽橡膠。在兩種情況下，在使用之前，可使用保護性可滲透層保護貼劑的粘性側。皮膚貼劑還可包括保存時用於保護其的可移去的覆蓋物。下表Ic提供使用不同託吡酯濃度局部製劑的用於新傷口和成熟傷口、新瘢痕和成熟瘢痕及各種皮膚病症的典型治療方案。表 Ic
權利要求
1.一種包含GABA激動劑和水包油載體的藥物組合物。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述GABA激動劑是託吡酯。
3.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含0.1-7.5% (重量/重量)的所述託吡酯。
4.權利要求3的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含0.5-5.0%(重量/重量)的所述託吡酯。
5.權利要求1的藥物組合物，其中將所述水包油載體配製成乳膏劑、凝膠乳膏劑、乳劑和泡沫劑。
6.權利要求1的藥物組合物，其中所述組合物包含增溼劑。
7.權利要求1的藥物組合物，其中所述組合物包含皮膚滲透促進劑。
8.權利要求5的藥物組合物，其中所述乳膏劑包含水、白軟石蠟、十六醇十八醇混合物、液狀石蠟和十二烷基硫酸鈉。
9.權利要求5的藥物組合物，其中所述乳膏劑包含水、二甲矽油、硬脂酸、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、甘油、硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、戊烯醇和TEA。
10.權利要求5的藥物組合物，其中所述水包油載體包括選自以下的水溶性聚合物菌核膠、黃原膠、藻酸鈉、卡波姆、纖維素醚和丙烯酸酯聚合物。
11.權利要求5的藥物組合物，其中所述泡沫劑包括水、礦物油、肉豆蔻酸異丙酯、MCT 油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、黃原膠、美多秀K1000M、TWEEN 80,MYRJ 49p、四氫呋喃聚乙二醇醚、椰油醯胺基丙基甜菜鹼、非諾尼普、丁烷。
12.權利要求1的藥物組合物，其中所述GABA激動劑是託吡酯。
13.一種藥物組合物，其包含配製用於角膜應用的GABA激動劑。
14.一種治療上皮組織相關病症的方法，所述方法包括將包含GABA激動劑和水包油載體的藥物組合物局部施用於所述上皮組織，從而治療所述病症。
15.權利要求14的方法，其中將所述水包油載體配製成乳膏劑、凝膠乳膏劑、乳劑或泡沫劑。
16.權利要求14的方法，其中所述上皮組織是皮膚。
17.權利要求14的方法，其中所述病症是傷口。
18.權利要求14的方法，其中所述病症是瘢痕。
19.權利要求14的方法，其中所述病症導致皮膚屏障中斷或異常。
20.權利要求14的方法，其中所述病症由皮膚萎縮引起。
21.權利要求14的方法，其中GABA激動劑是託吡酯。
22.權利要求15的方法，其中所述藥物組合物包含0.1-7. 5% (重量/重量)的所述託吡酯。
23.權利要求18的方法，其中所述瘢痕是萎縮性瘢痕或凹陷瘢痕。
24.權利要求14的方法，其中所述病症是傷口，而所述藥物組合物最早在受傷後0-8天施用。
25.權利要求14的方法，其中所述病症選自皺紋、疣、皮膚鬆弛、脂肪團和伸展紋。
26.一種用於治療上皮組織相關病症的包含藥物組合物和包裝材料的製品，所述藥物組合物包含託吡酯和水包油載體，所述包裝材料標識所述藥物組合物。
27.一種減少瘢痕出現或使瘢痕形成最小化的方法，所述方法包括將包含託吡酯的藥物組合物局部施用在有傷口或瘢痕的組織上。
28.一種包含配製成凝膠乳膏劑的GABA激動劑的藥物組合物。
29.權利要求觀的藥物組合物，其中所述GABA激動劑是託吡酯。
30.權利要求四的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含0.10-7. 5% (重量/重量) 的所述託吡酯。
全文摘要
本發明提供藥物組合物。所述組合物是包含諸如託吡酯等GABA激動劑作為活性成分的局部水包油製劑。
文檔編號A61K9/54GK102256602SQ200980152705
公開日2011年11月23日 申請日期2009年10月21日 優先權日2008年10月21日
發明者A·巴齊萊, N·A·沙皮拉 申請人:諾沃德米克斯國際有限公司