血纖維蛋白原受體拮抗劑的製作方法
2023-06-01 14:50:36
專利名稱：血纖維蛋白原受體拮抗劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及式Ⅰ所示的血纖維蛋白原受體拮抗劑的發現，當該拮抗劑給動物(最好是人)服用時，能抑制血纖維蛋白原與血小板的結合，並能抑制血小板凝結。
在止血法的保持中，血小板與凝固和溶解纖維蛋白原的體系的相互作用可能致病，需要防治。式Ⅰ血纖維蛋白原受體拮抗劑可用來治療各種與血小板凝結和血纖維蛋白形成有關的疾病。
人們對血小板和血栓形成在血管疾病包括不穩定咽痛、急性心肌梗塞和中風的發病機理中的作用的進一步了解導致了對血小板抑制劑再次出現興趣。
血小板是類似細胞的失核碎片，存在於所有哺乳動物的血液中，它參與凝血。血纖維蛋白原是一種糖蛋白，它是血漿中的正常成份。血纖維蛋白原參與血凝塊機制中的血小板凝結和血纖維蛋白形成。血小板沉積於血管傷口處，在該處多種生理抗體引發血小板凝結，以血小板塞的形成告終，使失血量達到最小。如果因小板塞在血管腔內形成的話，正常血液流動便被削弱。
血小板膜受體對於血小板粘連和凝結起重要作用。血纖維蛋白原與血小板膜複合體Ⅱb/Ⅲa上的受體之間的相互作用對於血小板的正常功能是重要的。
Zi mmer man等人在美國專利第4，683，291號中描述了在血纖維蛋白原-血小板、血小板-血小板和細胞-細胞相互作用的研究中有多種用途的肽。肽被認為在需要抑制或防止血液中血栓或血塊的形成具有效用。該肽的通式是
其中Ch和Cx是胺基酸的順序。
Pierschbacher等人的美國專利第4，589，881號中描述了纖維結合素的11，5KDal多肽碎片，它體現了纖維結合素的細胞連接促進活性。一個具體描述的碎片是H-Tyr-Ala-Val-Thr-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Tyr-Arg-Thr-Glu-Ile-Asp-Lys-Pro-Ser-Gln-Met-OHRuoslahti等人美國專利第4，614，517號中描述了能改變細胞與各類底物的細胞連結活性的四肽。上述肽被認為主要包含下列順序X-Arg-Gly-Asp-Ser-Y其中X是H或一種或多種胺基酸，Y是OH或一種或多種胺基酸，
圖1列出了Ruoslahti等人在「測定表現出細胞連接活性」的最小肽時所合成的多肽。Ruoslahti等人在美國專利第4，578，079中描述了類似的四肽，其中Ser被Thr或Cys取代。
Pierschacher等人在Proc.Natl.Acad，Sci，USA，Vol.81，PP.5985-5988，October 1984，中描述了保持連接促進活性的纖維結合素的細胞識別部位的變體。Pierschbacher等人進一步檢定了許多結構非常接近Arg-Gly-Asp-Ser肽的連接促進活性，發現「即使用非常相近的胺基酸也不能置換精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸 物，但有幾種胺基酸能置換絲氨酸而不失活」
1987中討論了細胞粘合蛋白質。他們特別敘述了「對纖維結合素中細胞連接微區的胺基酸順序的解釋及其用合成肽進行的複製確立了順序Arg-Gly-Asp(RGD)作為通過纖維結合素中的細胞來辯識的實質結構」cheresh在Proc.Natl.Acad，Sci，USA vol 84，pp，6471-6475 September 1987中描述了血纖維蛋白原的連接中包含的Arg-Gly-Asp指向的粘合受體和Von Willebrand因子。
Adams等人在美國專利第4，857，508中描述了抑制血小板凝固的血栓形成的四肽，四肽的結構式如下X-Gly-Asp-Y其中X可以是HZNC(-NH)NH(CHZ)CH(Z)COOH或Ac-Arg，其中Z＝H、NH或NH-Acyl且n＝1-4;其中Y可以是Tyr-NHZ、Phe-NHZ或特別定義結構式的基團。
因而，本發明的目的之一是提供血纖維蛋白原受體拮抗劑，用以抑制血纖維蛋白原與血小板的結合，以及抑制血小板的凝結，本發明的另一個目的是提供新的血纖維蛋白原受體拮抗劑化合物。本發明的其它目的是提供通過服用新的血纖維蛋白原受體拮抗劑來抑制血纖維蛋白原與血小板的結合和抑制血小板的凝結的方法。本發明按下面詳述的方式完成上述目的和其它目的。
本發明提供下式血纖維蛋白原受體拮抗劑化合物
用以抑制血纖維蛋白原與血小板的結合和抑制血小板的凝結。上述化合物可用於作用於血纖維蛋白原受體的方法中，該方法包括使哺乳動物(最好是人)服用治療有效量但無毒量的此化合物。本發明的另一特徵是含有藥學上可接受的載體，其中分散有有效但無毒量的該化合物的藥用組合物。
式Ⅰ的血纖維蛋白原受體拮抗劑化合物可用於抑制血纖維蛋白原與血小板結合以及抑制血小板凝結的方法中，本發明血纖維蛋白原受體拮抗劑可由具有下式結構的化合物及其藥學上可接受的鹽表示
A或B是N-R，但必須當A是N-R時，B是-CH2-，當B是N-R時，A是-CH-;
Y是
R，R1，R2和R3分別是烷基、芳基、烷芳基、取代的烷基，或H;
AA是一種L-胺基酸;
m取1-10;
n取0-9;
q取0-2;
p取1-6。
在本發明的一個優選實施例中，血纖維蛋白原受體拮抗劑是具有如下結構式的化合物及其藥學上可接受的鹽。
其中X是
Y是
R，R，R和R分別是烷基、芳基、烷芳基、取代的烷基或H;
AA是一種L-胺基酸;
m取1-5;
n取0-5;
q取0-2;
p取2-4。
本發明的一個優選的化合物如下式所示
該化合物可命名為Pib-Gly-Asp-Trp可用於本發明的胺基酸(AA)是下列L-胺基酸Ala，丙氨酸;Arg，精氨基;Asn，天冬醯胺;Asp，天冬氨酸;Gly，甘氨酸;Glu，穀氨醯胺;Glu，穀氨酸;Gly，甘氨酸;His，組氨酸;Ile，異亮氨酸;Leu，亮氨酸;lys，賴氨基;Met，蛋氨基;Phe，苯丙氨酸;Pro，脯氨酸;Ser，絲氨酸;Thr，蘇氨酸;Trp，色氨酸;Tyr，酪氨酸;和Val，纈氨酸。上述標準縮寫在肽化學領域中是公認的。本發明式Ⅰ中的Asp是一個L-胺基酸。
除了用三個字母的縮寫表示胺基酸之外，本發明還包括下列縮寫Bn，苄基;NMM，N-甲基嗎啉;HOBt，1-羥基苯並三唑;EDC，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽;DMF，二甲基甲醯胺;Pib，4-(4-哌啶基)丁醯基;和Boc-Asp(Bn)，N-Boc-Asp-β-苄酯。
式Ⅰ化合物的藥學上可接受的鹽包括常規無毒鹽或者式Ⅰ化合物的季胺鹽，例如由無毒無機或有機酸形成的季胺鹽;例如，這樣的常規無毒鹽包括由無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)生成的鹽;以及有機酸生成的鹽，所述有機酸的例子有乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、萍果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苄乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。
本發明的藥學上可接受的鹽可按照常規的化學方法由包含鹼性或酸性基團的式Ⅰ化合物合成。通常，將游離鹼或酸與化學計量量的或與過量的希望的成鹽無機或有機酸或鹼在適當的溶劑或多種複合溶劑中進行反應來製備所述鹽。
式Ⅰ酸的藥學上可接受的鹽很容易通過常規方法製備，例如用適量的鹼，(如鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物)，或有機鹼處理式Ⅰ酸，所述鹼金屬或鹼土金屬的例子有鈉、鉀、鋰、鈣、或鎂，有機鹼的例子有胺，如二苄基乙二胺、三甲胺、哌啶、吡咯烷、苄胺等，或季胺氫氧化物如氫氧化四甲胺等。
式Ⅰ化合物抑制血纖維蛋白原與血小板的結合併抑制血小板的凝結。這些化合物可用作哺乳動物尤其是人的藥用試劑。可以將本發明化合物用於需要通過抑制血纖維蛋白原與血小板膜糖蛋白複合體Ⅱb/Ⅲa受體的結合來避免血給形成的患者。它們可用於外圍的動脈外科手術(動脈移植、頸動脈內膜切除術)和心血管外科手術中，在這些手術中，由於對動脈和器管的處理，和/或血小板與人造表面的相互作用，使血小板凝結和消耗。凝結的血小板可以形成血栓和血栓栓塞。本發明化合物可用給這些外科患者，以免形成血栓和血栓栓塞。
體外循環常用於心血管外科手術以氧合血液。血小板粘附在外循環迴路表面。粘合取決於血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa與吸附在迴路表面的血纖維蛋白原之間的相互作用。(Gluszko等人，Amer.J.Physiol.1987，252H，pp615-621)。從人造表面釋放出來的血小板表現出較弱的止血作用，本發明化合物可用來避免粘附。
這些化合物的其它應用包括在溶解血栓治療期間或之後避免血小板性血栓形成，血栓栓塞，再閉鎖和再狹窄，以及避免在冠狀動脈和其它動脈的血管成形術之後，以及冠狀動脈分流術操作之後血小板性血栓形成、血栓栓塞、再閉鎖和再狹窄。本發明化合物也可以用來避免或調節心肌硬塞形成過程，不穩定絞痛和血栓突發。
式Ⅰ化合物可用給哺乳動物，最好是人，可以是單獨或與藥學上可接受的載體或稀釋劑結合給藥，還可以根據藥學實踐加入已知的輔藥(如礬)製成藥用組合物。該化合物可口服或非腸道給藥，包括靜脈內、肌肉、腹膜內、皮下給藥和外用給藥。
至於本發明血纖維蛋白原受體拮抗劑口服時，所選化合物可以例如以片劑或膠囊或以水溶液或混懸液形式用藥。對於口服片劑，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉，並通常加入潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。對於口服膠囊，可用的稀釋劑包括乳糖和幹玉米澱粉。當需要口服水混懸液時，將活性成分與乳化劑和混懸劑混合。必要時，還可加入某些增甜劑和/或調味劑。對於肌內、腹膜內、皮下和靜脈內給藥，通常製成活性成分的無菌溶液，並且應適當調節PH值製成緩衝液。對於靜脈內用藥，應當控制溶質的總濃度以便製成等滲製劑。
本發明還包括用來治療與血小板凝結和血纖維蛋白形成有關的疾病的藥用組合物，它包括使用治療有效量但無毒量的式Ⅰ化合物，還可以含或不含藥學上可接受的載體或稀釋劑。
本發明組合物包括血纖維蛋白原受體拮抗劑化合物和藥學上可接受的載體，例如，鹽水，PH值為，例如7.4，以適用抑制血小板凝結。它們可以與血栓試劑(如血纖維蛋白溶酶原活化劑或鏈激酶)結合使用以抑制血小板凝結。它們也可以與抗凝血藥(如肝素、阿司匹林或華法令)結合使用。靜脈內給藥是本發明優選的給藥方法。它們在水性介質中是可溶的，因而可以以溶液形式有效地給藥。
當式Ⅰ化合物作為血纖維蛋白原受體拮抗劑用於人時，日劑量一般由處方醫師決定，該劑量一般隨年齡、重量和具體患者的反應以及患者症狀的嚴重性而變。
在一個實施例中，向正進行血管成形術的心臟病患者靜脈內給藥。給藥在手術中或手術前幾分鐘進行，其用量足以抑制血小板凝結，例如用量為達穩態的血漿濃度為約0.01-30μM/kg最好為0.3-3μM/kg。當達到這一用量時，便能保持約1-100ηM/kg.min，最好為10-30ηM/kg.min的浸液以抑制血小板凝結。如果患者需要進行分流外科手術，可在手術中立即停止給藥，並不會引起併發症，而用其它藥如阿司匹林或單細胞拮抗劑會引起併發症，其效果能持續至用藥後數小時。
本發明還包括由本發明化合物和組織型纖維蛋白酶原活化劑或鏈激酶組成的組合物。本發明還包括促進患者血栓溶解和避免閉鎖的方法，該方法包括向患者使用有效量的本發明化合物。
式Ⅰ化合物胺下述反應路線製備
路線
路線 Ⅱ
本發明可不背離其精神和實質以其它的具體形式體現。提供的實施例是用來幫助進一步了解本發明的。使用的特定材料、種類和條件是用來進一步說明本發明而並不限制其合理的範圍，所有柱色譜和TLC分析在矽膠上完成。全部′H NMR譜用Varian 300 MHz設備得到。
實施例1Boc-Asp(Bn)-Trp(Bn)2的製備將氯甲酸異丁酯(10.4ml，80mmol)以液流形式加入-15℃(冰/乙醇)的攪拌著的Trp(Bn)l(25g，80mmol)，N-甲基嗎啉(NMM，9ml，85mmol)和乙酸乙酯(800mol)的溶液中。20分鐘後，將Trp(Bn)(25g，75mmol)和NMM(9.3ml)先後加入該多相混合物中。2.0小時後用水稀釋，移至分液漏鬥中，振蕩、分離後，將有機部分依次用5%KHSO4飽和NaHCO3和鹽水洗滌;乾燥(MgSO4)，濃縮得二肽2(41g)棕色油狀物。
TCL Rf＝0.73(50%乙酸乙酯/乙烷)實施例2Asp(Bn)-Trp(Bn)·HCl 3製備將氯化氫氣體吹入機械攪拌的2(40g，67mmol)和苯甲醚(14.5ml，135mmol)的乙酸乙酯(670ml)溶液中，內部溫度開始為-40℃(異丙醇/乾冰)，但在30分鐘內升至-20℃。減少HCl的吹入量，讓反應在1.0小時內溫熱至-5℃。然後向反應中吹入氮氣2.5小時，以除去過量HCl。向該多相混合物中加入乙醚(400ml)以充分沉澱。過濾收集固體，用乙醚洗劑，在真空中存放過夜，得HCl鹽3(34.8g)灰白色固體。
TLC Rf＝0.51(9∶1∶1 CH2Cl2/CH3OH/AcOH實施例3Boc-Gly-Asp(Bn)-Trp(Bn)4的製備將氯甲酸異丁酯(9.1ml，70mmol)以液流形式加入-15℃(乙醇/冰)下攪拌的乙酸乙酯(650mmol)Boc-Gly(12.3g，70mmol)和NMM(8.2ml，75mmol)的溶液中，產生細小的沉澱，15分鐘後，先後加入胺·HCl 3(34g，64mmol)的DMF(100ml)溶液和NMM(8.2ml)，1.5小時後，用水、5%KHSO、飽和NaHCO和鹽水洗滌，MgSO乾燥、濃縮。用乙醚將所得油狀物研製成白色固體。過濾得三肽4(37.8g)白色固體。TLC Rf＝0.27(50%，乙酸乙酯/己烷)1H NMR(CDCl3)δ8.76(d，J＝7Hz，1H)，8.66(d，J＝7Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.18-7.40(m)，7.08(t，J＝7Hz，1H)，7.00(t，J＝7Hz，1H)5.07(d，J＝2Hz，2H)，5.02(d，J＝3Hz，2H)，4.80(m，1H)，4.56(m，1H)，3.70(m，2H)，3.50(m，2H)，3.14(m，2H)，2.73(dd，J＝17 and 4Hz，1H)，2.56(dd，J＝17 and 8Hz，1H)，2.50(m，2H).
實施例4Gly-Asp(Bn)-Trp(Bn)·HCl(5)的製備將HCl氣體吹入-30℃下機械攪拌的三肽4(37g，56mmol)、乙酸乙酯(500ml)和苯甲醚(12.1ml，0.11mol)的混合物中15分鐘。移去冷卻浴，向該黃色溶液中吹入氬氣2.0小時。過濾收集產生的灰白色固體，用乙酸乙酯洗滌，真空乾燥5.0小時得胺·HCl 5(30g)。
TLC Rf＝0.42(9∶1∶1 CH2Cl2/CH3OH/AcOH)實施例5N-Boc-4-哌啶乙醇7將N-叔丁氧基羰基酐(31g，0.14mol)加入0℃下攪拌的4-哌啶乙醇6(18.7g，0.14mol)和DMF(200ml)的溶液中。1小時後，移去冷卻浴，將反應混合物攪拌20小時。用乙醚稀釋反應混合物，用水(2次)和鹽水洗滌，MgSO4乾燥，濃縮得7(26g)無色油狀物。
TLC Rf＝0.25(40%，乙酸乙酯/己烷)1H NMR(CDCl3)δ4.09(bs，2H)，3.72(t，J＝7Hz，2H)，2.70(m，2H)，1.75-1.10(m，7H)，1.46(s，9H).
實施例64-(N-Boc-4-哌啶基)反-巴豆酸乙酯8的製備將DMSO(0.52ml，7mmol)滴加入-78℃下攪拌的草醯氯(0.43ml，5.0mmol)的CH Cl(20ml)溶液中。當氣體釋放減慢後(5分鐘)以液流形式加入醇7(0.8g，3.5mmol)的CH Cl(20ml)溶液，20分鐘後滴加三乙胺(1.7ml，12mmol)，然後移去冷卻浴。20分鐘後，加入(乙酯基亞甲基)三苯膦(1.4g，4.0mmol)，2.0小時後用石油醚稀釋反應混合物，然後依次用H2O，5%KHSO4，和鹽水洗滌，MgSO4乾燥，濃縮，經閃色譜(二氧化矽，15%乙酸乙酯/己烷)得酯8(0.57g)無色油狀物。
TLC Rf＝0.79(50%，乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(CDCl3)δ6.91(dt，J＝16 and 7Hz，1H)，5.81(bd，J＝7Hz，1H)，4.18(g，J＝7Hz，2H)，4.08(m，2H)，2.67(m，2H)，2.14(t，J＝7Hz，2H)，1.70-1.05(m，5H)，1.44(s，9H)，1.28(t，J＝7H，3H).
4-(N-Boc-4-哌啶基)乙酸乙酯8的製備在10%鈀/碳(5.0g)的存在下，將烯烴8(26g，87mmol)的乙酸乙酯溶液在室溫和1atm的氫氣氛中氫化過夜。然後用氬氣吹洗反應混合物，接著用硅藻土填料過濾。濃縮並經閃色譜(二氧化矽，10%乙酸乙酯/己烷)得酯9(24g)結晶固體。
TLC Rf＝0.52(20%，乙酸乙酯/己烷)1H NMR(CDCl3)δ4.16(q，J＝7Hz，2H)，4.10(m，2H)，2.69(m，2H)，2.31(t，J＝7Hz，2H)，1.68(m，4H)，1.38(s，9H)，1.40(m，1H)，1.11(m，2H).
實施例84-(N-Boc-4-哌啶基)丁酸10的製備將酯9(19g，63mmol)、乙醇(300ml)和1N NaOH(100ml，100mmol)的溶液在室溫下攪拌2.5小時，接著濃縮，殘留物用5%KHSO4和乙酸乙酯稀釋，隨後移入分液漏鬥。振蕩、分離後用鹽水洗滌有機相，MgSO4乾燥，濃縮得酸10(18g)無色油狀物，靜置結晶。
TLC Rf＝0.68(乙酸乙酯)實施例9N-Boc-Pib-Gly-Asp(Bn)-Trp(Bn)11的製備用EDC(3.2g，16.7mmol)處理0℃下攪拌的酸10(3.5g，12.9mmol)、三肽(5)(7.1g，11.7mmol)、1-羥基苯並三唑水合物(2.1g，15.5mmol)、N-甲基嗎啉(4.9ml，44mmol)和DMF(130ml)的溶液，接著移去冷卻浴。18小時後，用乙酸乙酯稀釋該黃色溶液，然後依次用H2O，5%KHSO4，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，MgSO4乾燥，並濃縮，經閃色譜(二氧化矽，4-4.5%異丁醇/CHCl3)得11(6.3g)泡沫狀物。
TLC Rf＝0.24(5%異丁醇/CHCl)1H NMR(CDCl3)δ8.54(bs，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.35-6.95(m，16H)，6.81(d，J＝2Hz，1H)，5.98(t，J＝5Hz，1H)5.06(m，4H)，4.86(m，1H)，4.80(m，1H)，4.05(m，2H)，3.62(m，2H)，3.28(m，2H)，2.89(dd，J＝17 and 5Hz，1H)，2.63(m，3H)，2.13(t，J＝7Hz，2H)，1.68-0.98(m，7H)，1.44(s，9H).
實施例10N-Boc-Pib-Gly-Asp(Bn)-Trp 12的製備在1 atm的氫氣氛中，將二苄基酯11(6.1g，7.4mmol)，乙醇(200ml)，乙酸乙酯(200ml)和10%Pd/C(1.2g)的混合物在室溫下攪拌3小時。用氬氣清吹反應體系。隨後用硅藻土填料過濾，濃縮得粉紅色油狀物，經閃色譜(二氧化矽10∶0.8∶0.8 CHCl3/AcOH/CH3OH)得二酸12(3.8g)淡粉紅色油狀物。
TLC Rf＝0.30(9∶1∶1 CH2Cl2/Ac OH/CH3OH)實施例11Pib-Gly-Asp-Trp·HCl 13的製備向-60℃下的二酸12(3.7g，5.8mmol)的乙酸乙酯(150ml)懸浮液中猛烈吹入HCl氣體10分鐘直至內部溫度達-20℃。隨米色沉澱的出現，原來的懸浮液變成溶液。然後讓反應混合物在20分鐘內由-20℃溫熱至-5℃。將氬氣通入該懸浮液30分鐘，過濾收集固體，用乙酸乙酯洗滌。所得固體真空中存放過夜，得米色固體胺·HCl 13(3.0g)TLC Rf＝0.42(9∶1∶1 CH3OH/NH4OH/H2O)1H NMR(CD3Cl)δ7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.32(t，J＝8Hz，1H)，7.26(t，J＝8Hz，1H)，5.00(t，J＝6Hz，1H)，4.90(t，J＝6Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.53(m)，3.10(m，2H)，2.98(m，2H)，2.50(t，J＝7Hz，2H)，2.12(m，2H)，1.87(m，2H)，1.78(m，1H)，1.57(m，2H).
權利要求
1.一種下式所示的血纖維蛋白原受體拮抗劑及其藥學上可接受的鹽
A或B是N-R，但必須當A是N-R時，B是-CH2-，當B是N-R時，A是
R，R1，R2和R3分別是烷基、芳基、烷芳基、取代的烷基，或H；AA是一種L-胺基酸；m取1-10；n取0-9；q取0-2；p取1-6。
2.如權利要求1中式Ⅰ的血纖維蛋白原受體拮抗劑及其藥學上可接受的鹽，其中
R，R1，R2和R3分別是烷基、芳基、烷芳基、取代的烷基或H;AA是一種L-胺基酸;m取1-5;n取0-5;q取0-2;p取2-4。
3.如權利要求1的血纖維蛋白原受體拮抗劑，結構式如下
4.一種用來抑制哺乳動物血纖維蛋白原與血小板結合的組合物，它包含權利要求1的化合物及藥學上可接受的載體。
5.一種抑制哺乳動物血纖維蛋白原與血小板結合的方法，包括給哺乳動物使用權利要求4的組合物。
6.一種抑制哺乳動物血小板凝結的組合物，它包含權利要求1的化合物及藥學上可接受的載體。
7.一種抑制哺乳動物血小板凝結的方法，包括給哺乳動物使用權利要求6的組合物。
8.一種抑制哺乳動物血小板凝結的組合物，它包含權利要求1的化合物與溶解血栓劑和藥學上可接受的載體的組合。
9.一種抑制哺乳動物血小板凝結的方法，包括給哺乳動物使用權利要求8的組合物。
10.如權利要求8的組合物，其中溶解血栓劑是纖維蛋白溶酶原活化劑或鏈激酶。
11.一種抑制哺乳動物血小板凝結的組合物，它包含權利要求1的化合物與抗凝血藥和藥學上可接受的載體的組合。
12.一種抑制哺乳動物血小板凝結的方法，包括給哺乳動物使用權利要求11的組合物。
13.如權利要求11的組合物，其中抗凝血藥是肝素、阿司匹林或華法令。
全文摘要
本發明公開了下述血纖維蛋白原受體拮抗劑，它可用來抑制血纖維蛋白原與血小板的結合，以及用來抑制血小板凝結。
文檔編號A61P7/02GK1060293SQ9110939
公開日1992年4月15日 申請日期1991年9月26日 優先權日1990年9月27日
發明者M·E·達根 申請人:麥克公司