用作為alx受體和/或fprl2激動劑的橋聯螺[2.4]庚烷衍生物的製作方法

2023-06-30 02:54:06

專利名稱：用作為alx受體和/或fprl2激動劑的橋聯螺[2.4]庚烷衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及式(I)的橋聯螺[2. 4]庚烷衍生物及其作為藥物的用途。本發明亦關於包括以下的相關方面製備所述化合物的方法、含有一或多種式(I)化合物的藥物組合物及尤其其作為ALX受體和/或FPRL2激動劑的用途。
背景技術：
ALXR(別名脂氧素A4受體、FPRLl、FPR2 ；已在W02003/082314中揭示其核苷酸序列SEQ ID NO :1及胺基酸序列SEQ ID NO 2)為G蛋白偶合受體家族的成員。發現AL)(R可回應於高濃度的甲醯基-甲硫胺酸-白胺醯基-苯丙胺酸肽介導鈣移動。此外，發現脂質代謝物脂氧素A4(LXA4)及其類似物在轉染ALXR的細胞中以高親和力結合AL)(R且促進花生四烯酸產生及G蛋白活化(Chiang等人，Pharmacol. Rev.，2006，58，463-487)。已在各種疾病動物模型中評估LXA4的作用；且已證明LXA4具有有效消炎及促消退活性。LXA4或衍生物或穩定類似物展現活體內活性的疾病模型為例如皮膚發炎、背部氣囊(dorsal air pouch)、局部缺血/再灌注損傷、腹膜炎、結腸炎、繫膜增生性腎炎、胸膜炎、哮喘、囊腫性纖維化、敗血症、角膜損傷、血管生成、牙周炎、角叉菜膠誘發的痛覺過敏及移植物抗宿主疾 _ (GvHD)(Schwab R Serhan, CurrentOpinion in Pharmacology，2006，414—420) 。 ALXR 亦被鑑別為包括如下的各種肽的功能性受體朊病毒蛋白片段、源自人類免疫缺陷病毒 (HIV)-ILAI病毒株的gpl20的肽、及澱粉樣蛋白- β 1-42 (Ab42)(關於綜述，參見Le等人， Protein Pept Lett.，2007，14，846-853)，且已提出其以數種重要方式參與阿茲海默氏症 (Alzheimer' s Disease, AD)的發病機制(Yazawa 等人，FASEB J.，2001，15，2454-2462)。 活化巨噬細胞及小神經膠質細胞上的AL)(R引發G蛋白介導的信號傳導級聯，其促進定向細胞遷移、吞噬及介體釋放。此等事件可解釋以下現象單核細胞募集於過度產生及積累 Ab42的AD腦患病區中的老年斑附近。儘管可認為組織損傷部位處積累白血球為一種旨在清除有害因子(noxious agent)的先天性宿主反應，但經活化的單核吞噬細胞亦釋放各種可能對神經元有毒的物質(諸如超氧陰離子)。因此，ALXR會介導AD腦中由Ab42引發的促炎反應且加劇疾病進展。亦已報導humanin (HN)(—種具有神經保護能力的肽)可與單核吞噬細胞及神經元細胞株上的Ab42共有人類ALXR，且已提出HN的神經保護活性可能歸因於其競爭性佔據 ALXR(Ying 等人，J. Immunol.，2004，172，7078-7085)。FPRL2 (別名甲醯肽樣受體2、FPR3 ；已在US2006/0078559中揭示其核苷酸序列SEQ ID NO :1及胺基酸序列SEQ ID NO 2)為G蛋白偶合受體家族的成員。已在包括以下的各種組織中檢測到FPRL2的mRNA 心臟、主動脈、靜脈、脾、肺、氣管、肝臟、胰臟、腎上腺、子宮頸、直腸、小腸、迴腸慢性炎症、胎盤、脊髓、淋巴結、背根神經節、腦橋、大腦腦膜、中央後回、 阿茲海默氏症腦額葉及乳腺腫瘤。FPRL2表現於人類單核細胞、巨噬細胞、骨髓樹突狀細胞、 漿細胞樣樹突狀細胞、嗜伊紅血球中，但不表現於嗜中性白血球中(Migeotte等人，J.Exp. Med.，2005，201，83-89 ；Devosee 等人，J. Immunol.，2009，4974-4984)。已發現 HumaninCN 102414168 A
及其類似物以高親和力結合 FPRL2 (Harada 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.，2004， 324, 255-261) ο已發現Humanin可保護神經元細胞免於多種毒性刺激(toxic insult)。 此包括由引起FAD的三種突變基因以及Αβ介導的神經毒性(Hashimoto等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.，2001，283，460-468)。亦已報導 Humanin 對神經元具有防止血清剝奪(Takahashi 等人，Neuroreport, 2002,13,903-907)及興奮毒性死亡(Caricasole 等人，FASEB J.，2002，1331-1333)的保護活性。亦已證實Humanin可自朊病毒肽誘發的細胞凋亡中拯救出皮層神經元。已進一步證實Humanin可改良小鼠的學習及記憶障礙，從而證明其作為預防或治療學習或記憶障礙的有益藥劑的效用(Mamiya等人，2001， Br. J. Pharmacol.，134，1597-1599)。亦已證實Humanin可保護肌肉細胞且拯救人類腦血管平滑肌細胞以避免Αβ誘發的毒性。此外，已發現FPRL2可識別F2L(—種血紅素結合蛋白(HBP)多肽)(Migeotte 等人，US2006/0078559) Migeotte 等人(J. Exp. Med.，2005， 201，83-89)提出在細胞受損或細胞死亡之後可自HBP釋放出F2L。此後，此分子將會經由 FPRL2介導單核細胞及樹突狀細胞的募集。不成熟及成熟樹突狀細胞(分別為iDC及mDC) 分別遷移至不同解剖學部位(例如抗原(Ag)沉積部位及次級淋巴器官)，以實現其誘發初級Ag特異性免疫反應的作用。iDC及mDC的運輸模式是基於其對功能性趨化受體的表現及表現相應配位體(包括趨化因子和/或經典化學引誘物)的活體內位點。由DC表現的 FPRL2必須具有功能性且介導DC上的一些已知配位體的作用，此表明FPRL2與其內源配位體的相互作用可能在外周中的Ag吸收及加工以及免疫反應的T細胞激發期期間參與調節 DC運輸。Kang等人(J. Immunol, 2005,175,685-692)證明FPRL2配位體源自幽門螺旋桿菌 (Helicobacter Pylori)的肽HpO-20)及F2L抑制由LPS誘導的源自單核細胞的DC(MoDC) 中的IL-12產生，此支持FPRL2參與抑制由LPS促成的MoDC成熟的觀點。因此，FPRL2可能參與引發各種基於細胞死亡的發炎性疾病，且可代表治療方法的一種具吸引力的標靶。AL)(R激動劑的生物特性包括(但不限於)單核細胞/巨噬細胞/小神經膠質細胞 /樹突狀細胞遷移/活化、嗜中性白血球遷移/活化、調節淋巴細胞活化、增殖及分化、調節發炎、調節細胞激素產生和/或釋放、調節促炎性介體產生和/或釋放、調節免疫反應。FPRL2激動劑的生物特性包括(但不限於)單核細胞/巨噬細胞/小神經膠質細胞遷移/活化、調節淋巴細胞活化、增殖及分化、樹突狀細胞的成熟及遷移、調節發炎、調節細胞激素產生和/或釋放、調節促炎性介體產生和/或釋放、調節免疫反應。本發明提供橋聯螺[2. 4]庚烷衍生物，其為人類ALX和/或FPRL2受體的非肽激動劑。不同橋聯螺[2.4]庚烷衍生物已揭示於W09502587中。所述化合物適用於預防或治療對調節ALX受體和/或FPRL2起反應的疾病，諸如發炎性疾病、阻塞性氣道疾病、過敏病狀、HIV介導的反轉錄病毒感染、心血管病症、神經炎症、神經性障礙、疼痛、朊病毒介導的疾病及澱粉樣蛋白介導的病症(尤其為阿茲海默氏症)；另外，其適用於預防或治療自體免疫疾病及調節免疫反應(尤其為由疫苗接種引發的免疫反應)。

發明內容
下文呈現本發明的各種實施例。1)本發明涉及式⑴化合物，
權利要求
1.式(I)化合物或所述化合物的鹽，
2.如權利要求1所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中 W 表示-CH2CH2-或-CH = CH-；Y表示鍵；R1表示芳基或雜芳基，所述基團獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成的群商素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基及(C1-C2)氟烷基； Z 表示-C (0) NR3-*， 其中星號指示連接於R2的鍵； R2表示 (C3-C6)環烷基，其未經取代或經羥基或吡咯烷-1-基-甲基單取代；或 (C1-C6)烷基，其未經取代或經以下單取代氟、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫基、羥基、氰基、-NR5R6, -C(O)NH2或任選經單取代的(C1-C4)烷氧基，其中取代基是選自羥基及雜環基； 或 (C1-C5)烷基，其經以下單取代 雜環基，該雜環基未經取代或在氮原子處經甲基或乙基單取代，或在一或兩個碳原子處經獨立地選自氟、甲基及甲氧基-甲基的取代基單取代或二取代；或 芳基或雜芳基，所述基團獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由(C1-C4)烷基及-CH2NH2組成的群；或 (C3-C5)氟烷基，其經雜環基單取代；或 雜環基，其未經取代或在碳原子處經吡咯烷-1-基-甲基單取代； R3表示氫、(C1-C3)烷基或2-甲氧基-乙基； R5表示氫、(C1-C3)烷基或叔丁氧基羰基；且 R6表示氫或(C1-C3)烷基。
3.如權利要求1或2中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中 Y表示鍵。
4.如權利要求1至3中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中R1表示芳基或雜芳基，所述基團獨立地未經取代或經單取代，其中取代基是選自由以下組成的群滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基及(C1-C2)氟烷基。
5.如權利要求1至4中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中 Z表示-C(O)NR3-*,其中星號指示連接於R2的鍵。
6.如權利要求1至5中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中R2表示(C3-C6)環烷基，其未經取代或經羥基或吡咯烷-1-基-甲基單取代；或(C1-C6)烷基，其未經取代或經以下單取代氟、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫基、羥基、氰基、-NR5R6, -C(O)NH2或任選經單取代的(C1-C4)烷氧基，其中取代基是選自羥基及雜環基； 或(C1-C5)烷基，其經雜環基單取代，該雜環基未經取代或在氮原子處經甲基或乙基單取代，或在一或兩個碳原子處經獨立地選自氟、甲基及甲氧基-甲基的取代基單取代或二取代；或(C1-C5)烷基，其經芳基或雜芳基單取代，所述基團獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由(C1-C4)烷基及-CH2NH2組成的群；或(C3-C5)氟烷基，其經雜環基單取代；或雜環基，其未經取代或在碳原子處經吡咯烷-ι-基_甲基單取代。
7.如權利要求1至5中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中R2表示(C1-C6)烷基，其未經取代或經以下單取代氟、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫基、羥基、氰基、-NR5R6、-C(O)NR7R8或任選經單取代的(C1-C4)烷氧基，其中取代基是選自羥基及雜環基。
8.如權利要求1至5中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中R2表示(C1-C5)烷基，其經雜環基單取代，該雜環基未經取代或在氮原子處經甲基或乙基單取代，或在一或兩個碳原子處經獨立地選自氟、甲基及甲氧基-甲基的取代基單取代或二取代。
9.如權利要求1至5中任一項所述的式(I)化合物，其中R2表示(C1-C4)烷基，其經芳基或雜芳基單取代，所述基團獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由(C1-C4)烷基及-CH2NH2組成的群。
10.如權利要求1所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，所述化合物是選自由以下組成的群(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (5-氨基-戊基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)_ (4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-(哌啶 _4_ 基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-異丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4] 庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (4-氨基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (2-N，N- 二甲基-氨基-乙基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- ((3-氨基甲基-苯基)_ 甲基)_ (4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (4-哌啶基-甲基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-(吡咯烷 _3_ 基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2，2- 二甲基-3-氨基-丙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (4- (N, N- 二乙基-氨基)-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (3-羥基-丙基)_ (4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4] 庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (2-氨甲醯基-乙基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (N-叔丁氧基羰基-吡咯烷 _3_ 基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-(環戊基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-氨基-丙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-乙氧基-丙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-吡咯烷基-甲基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2，2，2-三氟-乙基)-(4S*，7R*) -[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-氟-乙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5-(4-溴苯基)-(6R*) -N6-(2-(N-甲基-氨基)-乙基)-(4S*，7R*)-[4,7-M 乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-四氫呋喃基-甲基)-(4S*，7R*) -[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (4-羥基-環己基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-乙基硫基-乙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(5-(N，N- 二乙基-氨基)-戊-2-基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-(哌啶 _3_ 基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-叔丁氧基羰基-氨基-乙基)_ (4S*，7R*) -[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (1-羥基-丙-2-基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-咪唑烷-2-酮-1 -基-乙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-吡咯烷基-丙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (2-甲氧基-乙基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3- (1H-苯並咪唑-2-基)-丙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(l-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-羥基-乙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6, N6-雙(2-甲氧基-乙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-(氰基-甲基)_ (4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-1H-吡唑-1-基-丙基)-(4S*，7R*) - [4，7_ 亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- [ (4-氨基甲基-苯基)_ 甲基]_ (4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-乙基-N6- (2- 二乙基氨基-乙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-1H-咪唑-1-基-丙基)-(4S*，7R*) - [4，7_ 亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5-(4-溴苯基)-(6R*) -N6-([1,4]-二氧雜環己 _2_ 基-甲基)-(4S*，7R*) -[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (4-羥基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3- (4-甲基-哌嗪基)-丙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-氨基-乙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-甲基-N6- (2-二甲基氨基-乙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5財)-爐-(4-溴苯基)-(6財)-#-(4-叔丁氧基羰基-氨基-丁基)-(43*，7財)-[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-(甲基-叔丁氧基羰基-氨基)_乙基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-吡咯烷基-乙基)-(4S*，7R*) - [4，7_ 亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-1H- [1，2,4]-三唑-1-基-乙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-(呋喃 _3_ 基-甲基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (5- 二甲基-氨基-戊基)-(4S*，7R*) -[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3- 二甲基-氨基-丙基)-(4S*，7R*) -[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-甲氧基-丙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- [ (1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基]-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-1H- [1，2,4]-三唑-1-基-丙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (N-叔丁氧基羰基-哌啶 _3_ 基)-(4S*，7R*) -[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3- (N-叔丁氧基羰基-氨基)-丙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-甲基-丁基)-(4S*，7R*) -[4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- [ (2S)-1-羥基 _4_ 甲基-戊-2-基]-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5-(4-溴苯基)-(6R*) -N6-(2_(甲氧基-羰基)-乙基)-(4S*，7R*)-[4,7-M 乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2- (4-氨基磺醯基-苯基)-乙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(l-乙基-5-甲基-IH-批唑-3-基)-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6，N6-雙(2-甲氧基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2- (4，5- 二甲基-IH-咪唑-2-基)-乙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- [ (IS)-1-氨甲醯基 _ 乙基]_ (4S*，7R*) - [4，7_ 亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2- 二乙基-氨基-乙基)-(4S*，7R*) - [4，7_ 亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-(戊基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5財)-爐-(4-溴苯基)-(6財)-#-(5-叔丁氧基羰基-氨基-戊基)-(43*，7財)-[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (N- (3-甲基-丁基)-哌啶 _4_ 基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-吡啶 _2_ 基-乙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2，2- 二甲基-3-N-叔丁氧基羰基-氨基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (1-苯基-IH-吡唑 _5_ 基)-(4S*，7R*) - [4，7_ 亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-(環丙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- ( 丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(己基)-(45*，7肽)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(l-乙基-3-甲基-IH-批唑-5-基)-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-苯基-2- (N-嗎啉基)-乙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3- 二乙基-氨基-丙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(N-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基-甲基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2- (N-嗎啉基)-乙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-氨甲醯基-環己基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (1-哌啶-1-基-丙-1-酮-2-基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (N-苯甲基-哌啶 _4_ 基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-甲基-N6-己基-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3，3-二甲基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (N-甲基-哌啶 _4_ 基)-(4S*，7R*) -[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3- (N-嗎啉基)-丙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-(5-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-丙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-叔丁氧基羰基-丙基)_ (4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-{[(3-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯基]-甲基}-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-丙基-N6-(環丙基甲基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基-甲基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-(環己基)-(4S*，7R*) -[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-(4S*，7R*)-[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- [(IS) 氨甲醯基 _2_ 苯基-乙基]-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-[(2S)-3，3-二甲基 (甲基氨基)氧代丁-2-基]-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-[(4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基-苯基)-甲基]-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (N-叔丁氧基羰基-氮雜環丁烷-3-基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2- (N-叔丁氧基羰基-哌啶 _3_ 基)-乙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- [(IS) -2-甲氧基-1-苯甲基-乙基]-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- [ (5-甲基-3-苯基-異噁唑 _4_ 基)-甲基]-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-氨甲醯基-乙基)_ (4S*，7R*) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-甲氧基-丙基)-(4S*，7R*) -[4，7-亞乙基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5肽)-爐-(4-溴苯基)-(6肽)-#-(四氫呋喃-2-基-甲基)-(45*，71 *)-[4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- [ (2-咪唑烷-2-酮基)_ 乙基]-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6-(環丙基)-(4S*，7R*) -[4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-羥基-丙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3- (1H-咪唑基)-丙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5-(4-溴苯基)-(6R*) -N6-(5-( 二甲基-氨基)-戊基)-(4S*，7R*)-[4,7-M 乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-吡咯烷基-丙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3- (4-甲基-哌嗪基)-丙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2- (4，5- 二甲基-IH-咪唑-2-基)-乙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)_ (4S，7R) - [4，7-亞乙基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-溴吡啶-5-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-甲氧基苯基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-氯-吡啶-5-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5-(苯並噻唑-5-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) -[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) -[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴-吡啶-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-甲基-吡啶-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5-戊基-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-[(4-甲基-苯基)-甲基]-(6R*)-N6-(4-吡咯烷基-丁基)_(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-甲氧基羰基-乙基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5-(環己基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-甲基-環己-1-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-氧代-己基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-硝基-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-氯-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-氰基-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5-(呋喃-2-基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(l-(4-溴苯基)-乙基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)_(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-三氟甲氧基苯基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-苯氧基-乙基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) -[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (3-甲基-丁基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- 丁基-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-甲基-呋喃-2-基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-甲基-苯並噻唑-5-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-苯基-乙基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-氧代-戊基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (3- (1H-咪唑-1-基)-丙基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-氯-嘧啶-5-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (3-溴苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) -[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5-(苯並噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) -[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-(6R*) -N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (3-甲基-苯並[d]異噻唑-5-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (1H-吲哚-5-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (6-氟-苯並噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-乙基-丁基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4- (4-氯苯基)-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5-(苯並[2，1，3]噁二唑-4-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-叔丁基-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (6-氯-苯並噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (3- (2-甲基-IH-吲哚-1-基)-丙基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (2- (1-甲基-IH-苯並咪唑-2-基)-乙基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (2- (1H-吲哚-1-基)-乙基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2- (2-甲氧基-苯基)-乙基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ (3- (3，5- 二甲基-吡唑-1-基)-丙醯基氨基)-甲基]-(45*，7財)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5_甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(5-苯基-異噁唑_4_羰基)-氨基]-甲基} - (4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ (4- (2-氧代-吡咯烷基)-丁醯基氨基)_甲基]-(45*，7財)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5_甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ (2- (2-氯-苯基)-乙醯基氨基)_ 甲基]_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ (3-甲氧基-丙醯基氨基)_ 甲基]_ (4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ (3- (N，N- 二甲基-氨基羰基)_丙醯基-氨基)_甲基]-(45*，7財)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5_甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- {[ (2，2- 二氯-1-甲基-環丙基羰基)-氨基]-甲基}-(45*，7財)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5_甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- {[ (4-甲氧基羰基-丁醯基)_氨基]-甲基} _ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6-(戊醯基氨基-甲基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ (2- (2，5- 二甲基-噻唑-4-基)-乙醯基氨基)-甲基]-(45*，7財)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5_甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(l-苯基-IH-吡唑 _5_ 羰基)-氨基]-甲基}-(45*，7財)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5_甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- {[ (3-氨基羰基-丙醯基)_氨基]-甲基} _ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- {[ (4-甲基-吡啶 _3_ 羰基)-氨基]-甲基} - (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6-[(異丁醯基氨基)_ 甲基]_ (4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- {[ (N-乙基-哌啶 _4_ 羰基)-氨基]-甲基} - (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ (3-吡啶-3-基-丙醯基氨基)-甲基]-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5肽)-爐-(4-溴-苯基)-(6肽)-6-{例-(3-甲氧基-丙醯基)-N-甲基-氨基]_甲基}-(45*，7財)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5_甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(2-氯 _3_ 氟-苯基-羰基)-氨基]-甲基} -(4S*，7R*)-[4,7-M乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ (4-吡咯烷-I-基-丁醯基氨基)_ 甲基]_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- {[ (1，5- 二甲基-IH-吡唑 _3_ 羰基)-氨基]-甲基}-(45*，7財)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5_甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- {[(環戊基-羰基)_ 氨基]-甲基} _ (4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5肽)-爐-(4-溴-苯基)-(6肽)-6-[(2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙醯基氨基)_甲基]-(45*，7財)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5_甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(2-(N，N-二甲基-氨基)-乙醯基氨基)_甲基]-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- {[N- (2- (2-氯-苯基)-乙醯基)-N-甲基-氨基]-甲基}-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5_甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- {[N- (1，5- 二甲基-IH-吡唑-3-羰基)-N-甲基-氨基]-甲基}-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5_甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ (2-環丙基-乙醯基氨基)_ 甲基]_ (4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ (3- (1-甲基-IH-苯並咪唑-2-基)-丙醯基氨基)_甲基]_(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5_甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ (3-1H-吲哚-3-基-丙醯基氨基)_ 甲基]_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ ( 丁醯基氨基)_ 甲基]_ (4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ (3- (4-氟-苯基)-丙醯基氨基)_ 甲基]_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- [ (3-苯基-丙烯醯基氨基)_ 甲基]_ (4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基)-(6R*) -6- {[ (5-氯-1，3- 二甲基-IH-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基} _ (4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5-甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-苯基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) -[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-甲基-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-乙醯基-噻吩-2-基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-乙醯基-呋喃-2-基-甲基)-(6R) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S， 7R)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-乙醯基-呋喃-2-基-甲基)-(6R) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S， 7R)-[4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-三氟甲基-苯基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-乙醯基-噁唑-5-基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2- (4，5- 二甲基-IH-咪唑-2-基)-乙基)-(6R*) -N6- (4-溴苯基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-碘苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) -[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-(異丁基)-異噁唑-3-基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*)-N5-(2-溴-噻吩-4-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6- 二甲醯胺；及(5R*) -N5- (2-氟-4-溴苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺。
11.如權利要求1所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，所述化合物是選自由以下組成的群(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3- 二甲基氨基 _3_ 氧代丙基)~ (4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (4-氨基-4-氧代丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3- (N-吡咯烷基)-3-氧代丙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (2-氨基-2-氧代乙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4- (4-乙基-哌嗪基)-丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4- (N-哌啶基)_ 丁基)_ (4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4-(氮雜環丁烷基)丁基)_ (4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4- (N-嗎啉基)-丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4- (4-甲基-I，4- 二氮雜環庚烷基)丁基)_ (4S， 7R)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4- (4-甲基-哌嗪-1-基)丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_4_ 氧代丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (2- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基)-(4S，7R) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- ((3R，6S) -6-(吡咯烷基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-(4S，7R)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4- (4-乙醯基-哌嗪-1-基)丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6-(順 _4_ (吡咯烷-1-基-甲基)-環己基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4- ((3R)-氟(N-吡咯烷基))丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4- ((3S)-氟(N-吡咯烷基))丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (5- (N-吡咯烷基)-戊基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6-(反 _4_ (吡咯烷-1-基-甲基)-環己基)-(4S，7R) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基)-(6R*) -N6- (3-甲基氨基 _3_ 氧代丙基)~ (4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-乙醯基-噻唑-5-基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2，6- 二氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (2，3- 二氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (3-氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (3，5- 二氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-氯-苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-氟-苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-三氟甲氧基-苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-異丙氧基-苯基-甲基)_ (6R*) -N6- (4-吡咯烷-I-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5-(4-溴-噻唑-2-基-甲基)-(6R*) -N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-乙醯基-噁唑-4-基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基-甲基)-(6R*) -N6- (3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7_ 亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7_ 亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5-(4-溴-苯基-甲基)-(6R) -N6-(3-氨基-3-氧代丙基)_(4S，7R)-[4,7-M 乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (2-溴-吡啶-5-基)-(6R) -N6- (3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-噁唑-2-基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*) -N6-(異丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R*) -N6-(異丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基-甲基)-(6R*) -N6-(異丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*) -N6- (3- (1H-苯並咪唑_2_基)-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (3- (1H-苯並咪唑-2-基)-丙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴-苯基-甲基)-(6R*) -N6- (3- (1H-苯並咪唑-2-基)-丙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-甲氧基-吡啶-5-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-溴-吡嗪-5-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-甲基-吡啶-5-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5-(苯並[d]噁唑-6-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-甲基-異噁唑-3-基-甲基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-甲基-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷基-丁基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R) -N5- (2-溴-吡啶-5-基)-(6R) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(2-氟-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7_ 亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- ((2-咪唑烷-2-酮)基-乙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*) -N6- (3-氨基-3-氧代丙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*) -N6- (4- 二乙基氨基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基-甲基)_ (6R*) -N6- (3-乙氧基-丙基)-(4S*，7R*) -[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*) -N6- (3- (N-吡咯烷基)_ 丙基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)-丙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*) -N6- (2- 二甲基氨基-乙基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*) -N6- (3- 二甲基氨基-丙基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(3-(4-甲基哌嗪基)_丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*) -N6- ((2-咪唑烷-2-酮)-1-基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4- 二乙基氨基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基-甲基)-(6R*) -N6- (2-氟乙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基-甲基)_ (6R*) -N6- (4- 二乙基氨基-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基-甲基)-(6R*) -N6- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)-丙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基-甲基)_ (6R*) -N6- (2- 二甲基氨基-乙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5-(4-溴苯基-甲基)_(6R*) -N6-((2-咪唑烷 _2_ 酮)-1-基-乙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (2-甲氧基-乙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (3- 二甲基氨基-丙基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (2-溴吡啶-5-基)-(6R) -N6- (3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5-(2-溴吡啶-5-基)-(6R) -N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4,7-M 乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴吡啶-2-基)-(6R) -N6- (3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (2-氯吡啶-5-基)-(6R) -N6- (3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R)-N5-(2-溴噻唑-5-基-甲基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S，7R) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-甲氧基苯基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R) -N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4,7-M 乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-甲氧基苯基)-(6R) -N6- (3-羥基-3-氧代丙基)_ (4S，7R) -[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5-(4-溴-3-氟苯基)-(6R) -N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4,7-M 乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (2-氯-吡啶-5-基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-甲氧基苯基)-(6R) -N6- (3-氨基-3-氧代丙基)_ (4S，7R) -[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基-甲基)-(6R) -N6- (3-氨基-3-氧代丙基)_ (4S，7R) -[4，7_ 亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4， 7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]-5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (4-甲氧基苯基)-(6R) -N6- (3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴-吡啶-2-基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5-(4-溴-2-氟苯基)-(6R) -N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4,7-M 乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-2-甲基苯基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5-(4-溴-3-氯苯基)-(6R) -N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4,7-M 乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (2-氯-吡啶-5-基)-(6R) -N6- (3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*) -N6- (3-氨基-丙基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*) -N6-(哌啶 _4_ 基-甲基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (2-甲基氨基-乙基)_ (4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (5-氨基-戊基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4-(氨基甲基)苯基-甲基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (2，2- 二甲基-3-氨基-丙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(2-甲基氨基-乙基)-(45*，7財)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基-甲基)-(6R*) -N6-(哌啶 _4_ 基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基-甲基)_ (6R*) -N6- (3-氨基-丙基)-(4S*，7R*) -[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基-甲基)-(6R*) -N6- (3-(氨基甲基)苯基-甲基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4-(氨基甲基)苯基-甲基)-(4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-溴苯基-甲基)-(6R*) -N6- (2，2- 二甲基-3-氨基-丙基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(哌啶-4-基-甲基)-(45*，71 *)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (2-溴-噻唑-5-基-甲基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)_ (4S，7R) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (5-甲基-吡啶-2-基)-(6R) -N6- (3-氨基-3-氧代丙基)_ (4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-2，5- 二氟苯基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-2，6- 二氟苯基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-2，3- 二氟苯基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-2，6- 二氟苯基-甲基)-(6R) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S， 7R)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S，7R) - [4， 7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]-5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R) -N6- (5-氨基-戊基)-(4S，7R) -[4，7_ 亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R) -N6- (4-氨基-丁基)-(4S，7R) -[4，7_ 亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-3-氟苯基-甲基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S，7R) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R) -N6- (5-氨基-戊基)_ (4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R) -N6-(哌啶 _4_ 基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(哌啶-4-基-甲基)-(4S，7R)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R) -N6，N6- (3-(氨基甲基)戊 ，5- 二基)-(4S， 7R)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R) -N6- (5-氨基-戊基)-(4S，7R) -[4，7_ 亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-2，3- 二氟苯基-甲基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S， 7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-3，5- 二氟苯基-甲基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S， 7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-2，5- 二氟苯基-甲基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S， 7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R) -N6-(哌啶-4-基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R) -N6-(異丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4] 庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R) -N6- (4-叔丁氧基羰基-氨基-丁基)-(45，71 )-[4， 7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]-5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R) -N6- (5-叔丁氧基羰基-氨基-戊基)-(45，71 )-[4， 7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]-5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R) -N6- (5-氨基-戊基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R) -N6- (4-氨基-丁基)-(4S，7R) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴-噻唑-2-基)-(6R) -N6，N6- (3-(氨基甲基)戊 ，5- 二基)-0S， 7R)-[4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(哌啶-4-基-甲基)-0S，7R)-[4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (2-溴-3-氟-吡啶-5-基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ 0S，7R) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-氨基丁基)-(6R*) -N6- (4-溴苯基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (5-氨基戊基)-(6R*) -N6- (4-溴苯基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-(環己烯-1-基)乙基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-叔丁基-環己基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-(吡啶-2-基)乙基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4,7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (2，4，6-三氟苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2，4- 二甲基苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4,7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- [ (2-乙醯基-噻唑-4-基)甲基]-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)44S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (3-氯-2-氟苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-甲基-噁唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)_ 丁基)-(4S*, 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- [ (5-乙醯基-噻唑-2-基)甲基]-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)44S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (3-乙醯基苯基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，7R*) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-溴-4-氟苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (3-溴-4-氟苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2，3，5-三氟苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- [ (4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)44S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*)-N5-(2-氟-3-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)_ 丁基)44S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (3，5- 二甲基苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4,7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (3-乙醯基苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (3- 二氟甲氧基苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S*， 7R*)-[4,7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- [ (2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(3-氟-5-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)_ 丁基)44S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙醯基苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(2-氯-5-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)_ 丁基)44S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*)-N5-(2-氟-5-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)_ 丁基)44S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*)-N5-(4-氟-3-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)_ 丁基)44S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- [ (2，6- 二氯吡啶-4-基)甲基]-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2，5- 二甲基苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4,7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5- (4，5- 二甲基-噻唑-2-基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4,7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*) -N5-(2-甲氧基-5-甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)_ 丁基)44S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-氯-3，6- 二氟苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-異丙氧基苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2-氯-6-氟-3-甲基苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)44S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (3-氯-4-甲氧基苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(3，4-二甲氧基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(2，4-二甲氧基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)_丁基)_(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2- 甲氧基苯基)乙基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2- (4-溴苯基)乙基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2- (3,4- 二甲基苯基)乙基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2- 甲基苯基)乙基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (2- (4-氟苯基)乙基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S*，7R*) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*)-N5-(2-(苯並[d][l，3] 二氧雜環戊烯-5-基)乙基)-(6財)-#-(4-(^吡咯烷基)_ 丁基)44S*，7R*)44，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (2- (3-溴-4-甲氧基苯基)乙基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)44S*，7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6_ 二甲醯胺；(5R*) -N5- (2- (2,4- 二甲基苯基)乙基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ (4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R*) -N5- (4-乙氧基苯基-甲基)-(6R*) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (2- (4-氯苯基)乙基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ GS，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (2- (4-氯苯基)乙基)-(6R) -N6- (2- 二甲基氨基-乙基)-0S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (2- (4-氯苯基)乙基)-(6R) -N6- (2-(吡啶 _2_ 基)乙基)-(4S, 7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (2- (4-氯苯基)乙基)-(6R) -N6- (2- (4-氨基磺醯基-苯基)-乙基)-(4S， 7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (2- (2,4-二氯苯基)乙基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_丁基)_ 0S，7R) -[4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (2- (4-氯苯基)乙基)-(6R) -N6- (N-異戊基-哌啶-4-基)-(4S, 7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-3，5- 二氟苯基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-0S，7R) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-噻唑-2-基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)-丁基)-(4S, 7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴-3-三氟甲基苯基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ 0S，7R) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6- 二甲醯胺；(5R*)-N5-[(4-乙醯基-噻唑-2-基)甲基]-(6R*)-N6-(2-甲基氨基-乙基)-0S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4- (2，5- 二甲基吡咯烷基)丁基)_ 0S，7R) - [4， 7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4-(吡咯烷-1-基)戊基)-0S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (3-氟-4-(吡咯烷基)丁基)_ (4S, 7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5幻-爐-(4-溴苯基)-(61 )-#-(4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丁基)44S， 7R)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6- (4- (3，3- 二氟吡咯烷基)丁基)_ 0S，7R) - [4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (2-溴-3-氟-吡啶-5-基)-(6R) -N6- (4- (N-吡咯烷基)_ 丁基)_ 0S，7R) - [4， 7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]-5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6- (2-羥基乙基)-GS，7R) - [4，7-亞乙基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6- (3-羥基丙基)-0S，7R) - [4，7-亞乙基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6- (4-羥基丁基)-0S，7R) - [4，7-亞乙基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6- (2-甲基-3-羥基丙 _2_ 基)-(4S, 7R) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6- (2- (2-羥基乙氧基)乙基)-0S，7R) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6- (4-羥基-環己基)-(4S, 7R) -[4，7-亞乙基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6- [ (1-羥基-環己基)甲基]-0S，7R) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6-(反 _4_ (羥基甲基)-環己基)-0S，7R) - [4， 7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]-5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6-(順 _4_ (羥基甲基)-環己基)-0S，7R) - [4， 7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]-5，6- 二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6-(吡咯烷 _3_ 基)-(4S, 7R) - [4，7-亞乙基-螺 [2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6- (2- (N-甲基氨基)-乙基)-0S，7R) -[4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6- (3- (N-甲基氨基)-丙基)-GS，7R) -[4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6-(哌啶 _3_基)-(4S, 7R) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4] 庚烷]-5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6-[(吡咯烷-2-基)-甲基]-0S，7R) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6-[(哌啶-2-基)-甲基]-0S，7R) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6-[(哌啶-3-基)-甲基]-0S，7R) - [4，7-亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (5-溴噻唑-2-基)-(6R) -N6-(氮雜環丁烷 _3_ 基)-(4S, 7R) - [4，7_ 亞乙基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6-(順-4-(氨基甲基)_ 環己基)_ (4S, 7R) - [4，7_ 亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；(5R) -N5- (4-溴苯基)-(6R) -N6-(反 _4_ (氨基甲基)_ 環己基)_ (4S, 7R) - [4，7_ 亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]_5，6-二甲醯胺；及(5R*) -N5- (2-三氟甲基-吡啶-5-基)-(6R*) -N6- (4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*， 7R*)-[4，7-亞乙烯基-螺[2. 4]庚烷]-5，6-二甲醯胺。
12.如權利要求1所述的式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其是用作藥物。
13.—種醫藥組合物，其含有作為活性成分的如權利要求1所述的式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
14.一種如權利要求1所述的式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的用途，其是用於製備用以預防或治療選自以下的疾病的藥物發炎性疾病、阻塞性氣道疾病、過敏病狀、HIV 介導的反轉錄病毒感染、心血管病症、神經炎症、神經性障礙、疼痛、朊病毒介導的疾病及澱粉樣蛋白介導的病症；以及用於調節免疫反應。
15.如權利要求1所述的式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其是用於預防或治療選自以下的疾病發炎性疾病、阻塞性氣道疾病、過敏病狀、HIV介導的反轉錄病毒感染、心血管病症、神經炎症、神經性障礙、疼痛、朊病毒介導的疾病及澱粉樣蛋白介導的病症；以及用於調節免疫反應。
全文摘要
本發明涉及式(I)的橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中W、Y、Z、R1及R2如本說明書中所定義；其製備及其作為用於治療炎症和呼吸道阻塞疾病的醫藥學活性化合物如ALX受體和/或FPRL2激動劑的用途。
文檔編號C07C233/60GK102414168SQ201080019582
公開日2012年4月11日 申請日期2010年5月17日 優先權日2009年5月18日
發明者丹尼爾·布爾, 塞爾文·庫恩, 奧利維爾·考米波夫, 澤維爾·萊羅爾, 科琳娜·格裡索斯託米, 西爾維婭·裡卡德-比爾德斯滕 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司