用於調節lgE和抑制細胞增殖的苯基－氮雜－苯並咪唑化合物的製作方法

2023-06-15 10:22:31 3

專利名稱：用於調節lgE和抑制細胞增殖的苯基－氮雜－苯並咪唑化合物的製作方法
背景技術：
發明領域本發明涉及對過敏原的IgE反應的小分子抑制劑，它們用於治療變態反應和/或哮喘或其中IgE為病原的任意疾病。本發明還涉及為增殖抑制劑且由此用作抗癌藥的的小分子。本發明進一步涉及抑制細胞因子和白細胞的小分子。
相關領域的描述變態反應和哮喘據估計在美國有1千萬人患有哮喘，大約佔人口的5％。據估計在美國有關哮喘的支出超過了60億美元。約25％患有哮喘的請求急救護理的患者需要住院治療且對哮喘的最大的單純直接醫療支出成為針對住院患者的醫院服務(急救護理)，成本超過16億美元。處方藥物的成本在1985年至1990年間增加了54％，接近11億美元(Kelly，《藥物療法》(Pharmacotherapy)1213S-21S(1997))。
根據國家非臥床醫療護理調查機構(National Ambulatory Medical CareSurvey)的調查，哮喘佔全部非臥床護理訪問的1％且該疾病持續成為兒童失學的重要原因。儘管對該病的過程和較好藥物的了解有了增加，但是哮喘的發病率和死亡率在該國和全世界中持續升高(《美國健康和人體護理部》(U.S.Department of Health and Human Services)；1991，公開號91-3042)。因此，哮喘構成了顯著的公眾健康問題。
可以將伴隨哮喘發作發生的病理生理過程分成兩個主要階段，它們均以支氣管狹窄為標誌，導致喘鳴、胸悶和呼吸困難。首先，早期哮喘反應由過敏原、刺激物或運動引起。過敏原交聯結合在肥大細胞上的受體的免疫球蛋白E(IgE)分子，使它們釋放大量預先形成的炎性介體，包括組胺。其它觸發劑包括運動後氣道組織中的滲透性改變或吸入乾冷空氣。其次，隨後的晚期反應的特徵在於活化的嗜酸性粒細胞和其它炎性細胞浸潤入氣道組織、上皮脫落(desquamonon)和氣道內存在高粘性粘液。這種炎性反應導致的損害使氣道″已接觸過抗原″或致敏，使得需要少量觸發劑就可引起隨後的哮喘症狀。
一些藥物用於哮喘的治標療法；然而，其功效明顯是變化的。長期作為哮喘療法的主要手段的短效β2-腎上腺素能激動劑，特布他林和沙丁胺醇在早期過程中主要起支氣管擴張藥的作用。較新的長效β2-腎上腺素能激動劑，沙美特羅和福莫特羅可以減少晚期支氣管狹窄成分。然而，因為β2-激動劑不具有顯著的抗炎活性，所以它們對支氣管高反應性沒有作用。
大量其它藥物靶向早期或晚期哮喘反應的特定方面。例如，抗組胺藥、如氯雷他定抑制早期組胺介導的炎性反應。某些較新的抗組胺藥、諸如氮_斯汀和酮替芬均具有抗炎和弱的支氣管擴張作用，但它們目前尚未在哮喘治療中具有任何確立的功效。磷酸二酯酶抑制劑、如茶鹼/黃嘌呤可以減輕晚期的炎性反應，但尚沒有這些化合物減輕支氣管高反應性的證據。用於急性哮喘情況以抑制嚴重支氣管狹窄的抗膽鹼能藥、如異丙託溴銨對早期或晚期炎症沒有作用、對支氣管高反應性沒有作用且由此基本上在長期療法中沒有作用。
皮質類固醇藥物，如布地奈德是最有效的抗炎藥。炎性介體釋放抑制劑、如色甘酸和奈多羅米通過穩定肥大細胞起作用且由此抑制對過敏原的晚期炎性反應。因此，色甘酸和奈多羅米以及皮質類固醇均通過將炎性損害對氣道的致敏作用減至最低來減輕支氣管高反應性。令人遺憾的是，這些抗炎藥無法產生支氣管擴張作用。
已經研發了幾種抑制哮喘炎症的特定方面的新活性劑。例如，白三烯受體拮抗劑(ICI-204，219，安可來)特別抑制白三烯介導的作用。白三烯涉及氣道炎症和支氣管狹窄的產生。
因此，儘管目前可得到用於治療哮喘的大量藥物，但是這些化合物主要是治標的和/或存在明顯的副作用。因此，非常需要靶向主要原因而非症狀串聯的新治療手段。哮喘和變態反應對IgE-介導的結果共有通常的依賴性。實際上，已知過量IgE產生一般是變態反應且特別是變應性哮喘的主要原因(Duplantier和Cheng，Ann.Rep.Med.Chem.2973-81(1994))。因此，降低IgE水平的化合物可以有效治療哮喘和變態反應的根本原因。
目前療法中沒有一種可消除過量循環的IgE。通過近來使用嵌合抗-IgE抗體CGP-51901和重組人源化單克隆抗體rhuMAB-E25的臨床結果證實了降低血漿IgE可以減輕過敏反應這一推定。實際上，三個公司TanoxBiosystems，Inc.，Genentech Inc.和Novartis AG合作研發了通過中和過量IgE治療變態反應和哮喘的人源化抗-IgE抗體(Bio World_ Today，2月26日，1997年，p.2)。Tanox已經成功地測試了抗-IgE抗體CGP-51901，它在155位患者中進行的II期試驗中減輕了過敏性鼻炎鼻部症狀的嚴重程度和期限(Scrip#2080，11月，24，1995，p.26)。Genentech近來公開了其人源化單克隆抗體rhuMAB-E25在536位患者II/III期試驗中產生的陽性結果(BioWorld_ Today，11月，10，1998，p.1)。通過注射給予的抗體rhuMAB-E25(根據需要，每2-4周最高劑量300mg)與安慰劑相比使患者需要其它″緩解″藥物(抗組胺藥和減充血藥)的天數減少了50％。近來，在Denver，Colorado的「國家猶太人醫療和研究中心」(National JewishMedical and Research Center)的Dr.Henry Milgrom等公布了rhuMAB-25在中度至重度哮喘患者中的臨床結果(317位患者，12周，每2周進行一次靜脈內注射)推定該藥物″即將成為突破″(《新英格蘭藥物雜誌》(NewEngland Journal of Medicine)，12月，23，1999)。Novartis PharmaceuticalsCorporation、TanoxInc.和Genentech，Inc.已經共同於2000年6月將該產品的生物學許可申請(A Biologies License Application)(BLA)提交給了FDA。從抗-IgE抗體試驗的得出的陽性結果提示目的在於IgE下調的治療策略可能是有效的。
癌症和過度增殖疾病細胞增殖是對大部分生物過程的正常起作用至關重要的正常過程。細胞增殖在所有的活生物體中發生且包括兩個主要過程核分裂(有絲分裂)和胞質分裂(胞質分裂)。因為生物體持續生長和替換細胞，所以細胞增殖對健康細胞的生命力而言是必需的。正常細胞增殖的破壞可以導致各種疾病。例如，細胞過度增殖可以導致銀屑病、血栓形成、動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、中風、平滑肌瘤、子宮纖維瘤或纖維瘤以及血管移植物和植入器官的閉塞性疾病。異常細胞增殖最通常地與腫瘤形成和癌症相關。
癌症是主要的疾病且在美國和國際上均是死亡率的主要原因。實際上，在美國癌症是第二位致死原因。根據國家健康研究院(National Instituteof Health)的分析，癌症的總年度消耗成本接近1070億美元，包括370億美元用於直接的醫療成本，110億美元用於因疾病導致的生產能力喪失的間接成本和590億美元用於因早產死亡導致的生產能力喪失的間接成本。並不令人意外的是，正在進行相當程度的努力來研發新的治療和預防措施以抗擊這種毀滅性的疾病。
目前，主要使用手術、放療和化療的聯合療法治療癌症。化療包括使用化學活性劑破壞癌細胞的複製和代謝。目前用於治療癌症的化療劑可以分成5種主要的類型天然產物及其衍生物；蒽環黴素類(anthacyclines)；烷化劑；抗增殖藥；和激素藥。
發明概述本發明幾個實施方案的一個目的在於提供氮雜-苯並咪唑化合物及其調節IgE的方法。另一個目的在於提供氮雜-苯並咪唑組合物和抑制細胞增殖的方法。本發明幾個實施方案的另一個目的在於抑制細胞因子和白細胞，包括、但不限於IL-4、IL-5、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞。
發現副標題超類A-D和A1-A5、B1-B4、C1-C4和D1-D4類下鑑定的以下各系列的化合物在離體和體內模型中都是IgE的有效抑制劑。這些化合物還表現出抗增殖作用，且照此可以用作治療過度增殖性疾病、包括癌症的活性劑。
下列超類定義了小分子IgE抑制劑家族，包括超類A(A1-A5類)、超類B(B1-B4類)、超類C(C1-C4類)和超類D(D1-D4類) 超類A；
超類B； 超類C；和 超類D；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中A選自H、滷素和CONHR1組成的組；其中n為1-4的數字；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
優選的實施方案包括其中的R1和R2為脂族基的種類。優選的實施方案包括超類A和D的種類，如式S-1-S-25所示。
下類定義了幾個實施方案的一家族小分子(A1類) A1類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(A2類) A2類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(A3類) A3類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(A4類) A4類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(A5類)
A5類其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中A選自H和滷素組成的組；其中n為1-4的數字；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(B1類)
B1類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(B2類)
B2類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(B3類)
B3類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(B4類)
B4類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(C1類)
C1類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(C2類)
C2類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(C3類)
C3類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(C4類)
C4類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(D1類)
D1類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(D2類) D2類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(D3類) D3類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；
其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
下類定義了優選實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(D4類) D4類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
優選實施方案的一亞類包括如亞類D2a中所示的下列化合物的任意一種或多種 亞類D2a；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
優選實施方案的另一亞類包括如亞類D1a中所示的下列化合物中任意一種或多種 亞類D1a；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
優選實施方案的另一亞類包括如下列亞類D4a中所示化合物中任意一種或多種 亞類D4a；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
優選實施方案的另一亞類包括如下列亞類B1a中所示化合物中任意一種或多種
亞類B1a；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
優選實施方案的另一亞類包括如下列亞類A1a中所示化合物中任意一種或多種 亞類A1a；
其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
就本文公開的各化學結構而言，為清楚起見，雜原子上的氫原子已經被省略。如果顯示雜原子上的開放式化合價，那麼可以推定這些化合價被氫原子填充。
還公開了治療哺乳動物與過量IgE和/或異常細胞增殖(即癌症)相關的疾病情況的方法。在一個方面中，該方法包括對哺乳動物給予抑制IgE用量或抗細胞增殖用量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑包括來自上述公開的小分子家族的至少一種氮雜-苯並咪唑化合物。
按照所述治療方法的變化形式，可以將抑制IgE的小分子化合物與至少另一種活性劑一起聯合給藥，所述的另一種活性劑可以減輕與變態反應相關的症狀。在一個實施方案中，可以將小分子抑制劑與至少另一種活性組分混合成藥物組合物。另一方面，可以將小分子抑制劑與至少另一種活性組分同時或按照不同的治療方案共同給藥。
所述的至少另一種活性組分可以為選自特布他林(terbutaline)和沙丁胺醇(albuterol)組成的組的短效β2-腎上腺素能激動劑；選自沙美特羅(salmeterol)和福莫特羅(formoterol)組成的組的長效β2-腎上腺素能激動劑；選自氯雷他定(loratadine)、氮_斯汀(azelastine)和酮替芬(ketotifen)組成的組的抗組胺藥；磷酸二酯酶抑制劑；抗膽鹼能藥；皮質類固醇；炎性介體釋放抑制劑；或白三烯受體拮抗劑。
在另一個實施方案中，可以將氮雜-苯並咪唑化合物與至少另一種活性劑一起聯合給藥。這些活性劑包括抗真菌藥、抗病毒藥、抗生素、抗炎藥和抗癌藥。抗癌藥包括、但不限於烷化劑(洛莫司汀(lomustine)、卡莫司汀(carmustine)、鏈佐星(streptozocin)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)、苯丁酸氮芥環磷醯胺、異環磷醯胺(iphosphamide)、順鉑、卡鉑絲裂黴素塞替派達卡巴嗪丙卡巴肼、六甲蜜胺、三亞乙基蜜胺、白消安、派泊溴烷，和米託坦)；抗代謝藥(甲氨蝶呤、三甲曲沙噴司他丁(trimetrexate pentostatin)、阿糖胞苷、ara-CMP、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、羥基脲、氟尿嘧啶、氟尿苷、氯脫氧腺苷、吉西他濱(gemcitabine)、硫鳥嘌呤和6-巰嘌呤)、DNA切割劑(博來黴素)；拓撲異構酶I毒物(託泊替康伊立替康(topotecanirinotecan)和喜樹鹼(camptothecin))；拓撲異構酶II毒物(柔紅黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、伊達比星(idarubicin)、米託蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊苷(teniposide)和依託泊苷(etoposide))、DNA結合劑(放線菌素D和普卡黴素(mithramycin))；和紡錘體毒物(長春鹼、長春新鹼、諾維本(navelbine)、紫杉醇和多西他賽(docetaxel))。
在另一個實施方案中，可以將優選實施方案的氮雜-苯並咪唑化合物與一種或多種其它療法聯合給予。這些療法包括、但不限於放射、免疫療法、基因療法和手術。可以將這些聯合療法同時或依次給予。例如，可以將放射與氮雜-苯並咪唑化合物的給藥一起給予或可以在給予氮雜-苯並咪唑化合物之前或之後的任意時間時給予放射。
優選將約0.01mg-約100mg/kg體重/天劑量的小分子IgE抑制化合物每天以分次劑量給藥。
還公開了治療哺乳動物與過量IgE或異常細胞增殖相關的疾病情況的方法，該方法包括對哺乳動物給予治療量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑包括至少一種選自超類A-D的化合物。
本文提供的用於治療由不需要的、不受控制的或異常的細胞增殖介導的疾病和過程、諸如癌症的方法，包括對哺乳動物給予本文公開的氮雜-苯並咪唑化合物的組合物以抑制細胞增殖。該方法特別用於預防或治療腫瘤形成和發展。在優選的實施方案中，公開的化合物和方法尤其用於治療雌激素受體陽性和雌激素受體陰性型乳腺癌。
參照下面的詳細描述可以更完整地理解本發明範圍內的其它變化形式。
優選實施方案的詳細描述優選實施方案涉及用於治療變態反應和/或哮喘或IgE為病原的任意疾病的小分子IgE抑制劑。這些抑制劑可以影響IgE的合成、活性、釋放、代謝、降解、清除和/或藥動學特性。本文公開的特定化合物通過其在離外(ex vivo)和體內試驗中抑制IgE水平的能力而得到確定。優選實施方案中公開的化合物還用於治療與異常細胞增殖相關的疾病，包括、但不限於腫瘤發生和其它增殖性疾病，諸如癌症；炎性疾病；和循環疾病。本領域技術人員可以參照下述離體和體內試驗監測臨床治療方案的發展並使其最優化。此外，本發明的幾個實施方案涉及氮雜-苯並咪唑化合物，它們抑制細胞因子和白細胞，包括、但不限於IL-4、IL-5、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞。
離體試驗該系統開始於體內抗原引發(priming)並測定體外二次抗體應答。記錄基礎方案並對於一定範圍的參數最優化，包括引發的抗原劑量和引發後時間範圍，體外培養的細胞的數量，體外引起二次IgE(和其它Ig′s)應答的抗原濃度，使體外產生最佳IgE反應的胎牛血清(FBS)批量(batch)；引發的CD4+T細胞和半抗原特異性B細胞的重要性；和ELISA試驗對IgE的特異性(Marcelletti和Katz，《細胞免疫學》(Cellular Immunology)135471-489(1991)；引入本文作為參考)。
使用於該計劃的實際方案適應於更高的流通量分析。通過腹膜內給予10μg吸附在4mg明礬上的DNP-KLH給BALB/cByj小鼠進行免疫接種並在15天後處死動物。切除脾並在組織研磨機中勻化、洗滌兩次並維持在補充了10％FBS、100U/ml青黴素、100ug/ml鏈黴素和0.0005％2-巰基乙醇的DMEM中。在有或沒有DNP-KLH(10ng/ml)存在的情況下建立脾細胞培養物(2-3百萬個細胞/ml，0.2ml/孔，一式四份，96-孔平板)。向含有抗原的脾細胞培養物中加入測試化合物(2ug/ml和50ng/ml)並在37℃下和10％CO2空氣環境中保溫8天。
8天後收集培養物上清液並通過Marcelletti和Katz(上文)所述的特異性同型-選擇性ELISA試驗的改進方法測定Ig′s。改進該試驗以有利於高通量。通過用DNP-KLH或DNP-OVA包被過夜製備ELISA平板。在用牛血清清蛋白(BSA)封閉後，稀釋各培養物上清液的等分試樣(按1∶4在含BSA、疊氮化鈉和Tween 20的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)稀釋)、加入到ELISA平板中並在4℃下的加溼箱內保溫過夜。在依次與生物素化-山羊抗小鼠IgE(b-GAME)、AP-鏈黴抗生物素和底物一起保溫後對IgE水平進行定量。
類似地測定抗原特異性IgG1，但將培養物上清液稀釋200-倍並用生物素化-山羊抗小鼠IgG1(b-GAMG1)取代b-GAME。在按照1∶20稀釋培養物上清液並與生物素化-山羊抗小鼠IgG2a(b-GAMG2a)一起保溫後測定包被了DNP-KLH的ELISA平板中的IgG2a。通過與標準曲線比較定量測定各同型。所有抗體的可檢測性的水平約為200-400pg/ml且在對IgE的ELISA中存在低於0.001％的與任意其它Ig同型的交叉反應性。
體內試驗進一步測試那些在離體試驗(上述)中被發現具有活性的化合物在體內抑制IgE反應中的活性。在免疫接種載體前接受低劑量放射的小鼠對7天後用抗原攻擊表現出增強的IgE應答。在抗原致敏之前和之後即刻給予測試化合物，測定了該藥物抑制IgE應答的能力。比較抗原特異性IgE、IgG1和IgG2a在血清中的水平。
在開始每天的光照周期後7小時，用250拉德將雌性BALB/cByj小鼠照射。2小時後，經腹膜內給小鼠免疫接種在4mg明礬中的2ug KLH。6天後開始連續2-7天的藥物注射，每天一次或兩次。一般來說，作為在含有10％乙醇和0.25％甲基纖維素的鹽水中的混懸液給予腹膜內注射和口腔管飼(150ul/注射)。每個治療組由5-6隻小鼠組成。在給藥的第2天，在早晨注射藥物後立即經腹膜內給予在4mg明礬中的2ug DNP-KLH。在DNP-KLH攻擊後7-21天給小鼠放血。
通過ELISA測定抗原特異性IgE、IgG1和IgG2a抗體。以14,000rpm將眶周放出的血離心10分鐘，用鹽水將上清液稀釋5-倍並再次離心。通過對4種稀釋液(一式三份)進行ELISA測定各流出血液的抗體濃度並與標準曲線比較抗-DNP IgE(1∶100-1∶800)；抗-DNP IgG2a(1∶100-1∶800)；和抗-DNP IgG1(1∶1600-1∶12800)。
優選實施方案的活性化合物發現副標題超類A-D和A1-A5、B1-B4、C1-C4和D1-D4類下鑑定的以下各系列的化合物在離體和體內模型中都是有效IgE抑制劑。這些化合物還表現出抗增殖作用且照此可以用作治療過度增殖性疾病、包括癌症的活性劑。
下列超類定義了小分子IgE抑制劑家族，包括超類A(A1-A5類)、超類B(B1-B4類)、超類C(C1-C4類)和超類D(D1-D4類) 超類A； 超類B；
超類C；和 超類D；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中A選自H、滷素和CONHR1組成的組；其中n為1-4的數字；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
A1類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(A1類) A1類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
優選實施方案的另一亞類包括如下列亞類A1a中所示化合物中任意一種或多種 亞類A1a；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成A1類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案1和2
合成方案1 合成方案2
A1類化合物的合成合成方案1和2表示了可以用於製備A1類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成A1類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案1和2化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案1和2的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案1和2的化合物反應製備上述合成方案1和2的化合物的鹽。
A2類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(A2類) A2類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成A2類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案3和4
合成方案3 合成方案4
A2類化合物的合成合成方案3和4表示了可以用於製備A2類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成A2類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案3和4化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案3和4的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案3和4的化合物反應製備上述合成方案3和4的化合物的鹽。
A2類化合物的實例如下陣列中所示。可以按照上述方法合成優選化合物。
方案II
可以製備具有方案II中所示通式的一家族化合物。取代基R1和R2可以選自如下所示的取代基1-20。
A3類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(A3類) A3類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成A3類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案5和6合成方案5
合成方案6 A3類化合物的合成合成方案5和6表示了可以用於製備A3類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成A3類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案5和6化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案5和6的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案5和6的化合物反應製備上述合成方案5和6的化合物的鹽。
A4類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(A4類) A4類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成A4類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案7和8合成方案7
合成方案8 A4類化合物的合成合成方案7和8表示了可以用於製備A4類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成A4類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案7和8化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案7和8的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案7和8的化合物反應製備上述合成方案7和8的化合物的鹽。
A5類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(A5類) A5類其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中A選自H和滷素組成的組；其中n為1-4的數字；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成A5類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案9和10合成方案9
合成方案10 A5類化合物的合成合成方案9和10表示了可以用於製備A5類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成A5類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案9和10化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案9和10的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案9和10的化合物反應製備上述合成方案9和10的化合物的鹽。
B1類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(B1類) B1類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
優選實施方案的另一亞類包括如下亞類B1a所示的化合物 B1a類；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成B1類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案11和12
合成方案11 合成方案12
B1類化合物的合成合成方案11和12表示了可以用於製備B1類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成B1類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案11和12化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案11和12的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案11和12的化合物反應製備上述合成方案11和12的化合物的鹽。
B2類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(B2類) B2類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成B2類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案13和14合成方案13
合成方案14 B2類化合物的合成合成方案13和14表示了可以用於製備B2類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成B1類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案13和14化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案13和14的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案13和14的化合物反應製備上述合成方案13和14的化合物的鹽。
B3類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(B3類) B3類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成B3類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案15和16
合成方案15 合成方案16 B3類化合物的合成合成方案15和16表示了可以用於製備B3類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成B1類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案15和16化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案15和16的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案15和16的化合物反應製備上述合成方案15和16的化合物的鹽。
B4類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(B4類) B4類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；
其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成B4類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案17和18合成方案17
合成方案18 B4類化合物的合成合成方案17和18表示了可以用於製備B4類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成B4類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案17和18化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案17和18的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案17和18的化合物反應製備上述合成方案17和18的化合物的鹽。
C1類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(C1類) C1類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成C1類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案19和20
合成方案19 合成方案20
C1類化合物的合成合成方案19和20表示了可以用於製備C1類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成C1類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案19和20化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案19和20的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案19和20的化合物反應製備上述合成方案19和20的化合物的鹽。
C2類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(C2類) C2類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成C2類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案21和22
合成方案21 合成方案22
C2類化合物的合成合成方案21和22表示了可以用於製備C2類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成C2類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案21和22化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案21和22的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案21和22的化合物反應製備上述合成方案21和22的化合物的鹽。
C3類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(C3類) C3類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成C3類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案23和24
合成方案23 合成方案24
C3類化合物的合成合成方案23和24表示了可以用於製備C3類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成C3類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案23和24化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案23和24的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案23和24的化合物反應製備上述合成方案23和24的化合物的鹽。
C4類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(C4類) C4類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成C4類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案25和26
合成方案25 合成方案26
C4類化合物的合成合成方案25和26表示了可以用於製備C4類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成C4類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案25和26化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案25和26的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案25和26的化合物反應製備上述合成方案25和26的化合物的鹽。
D1類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(D1類) D1類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
優選實施方案的另一亞類包括如下亞類D1a所示的化合物 D1a類；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成D1類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案27和28合成方案27
合成方案28 D1類化合物的合成合成方案27和28表示了可以用於製備D1類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成D1類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案27和28化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案27和28的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案27和28的化合物反應製備上述合成方案27和28的化合物的鹽。
D2類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(D2類) D2類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
優選實施方案的另一亞類包括如下亞類D2a所示的化合物 D2a類；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成D2類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案29和30
合成方案29 合成方案30
D2類化合物的合成合成方案29和30表示了可以用於製備D3類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成D3類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案29和30化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案29和30的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案29和30的化合物反應製備上述合成方案29和30的化合物的鹽。
D2類化合物的實例如下陣列中所示。可以按照上述方法合成優選化合物。
方案III
可以製備具有方案II中所示通式的一家族化合物。取代基R1和R2可以選自如下所示的取代基1-20。
D3類化合物下類定義了一家族小分子IgE抑制劑(D3類) D3類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；
其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成D3類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案31和32
合成方案31 合成方案32
D3類化合物的合成合成方案31和32表示了可以用於製備D3類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成D3類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可來自所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案31和32化合物方法的類似反應的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案31和32的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案31和32的化合物反應製備上述合成方案31和32的化合物的鹽。
D4類化合物下類定義了幾個實施方案的一家族小分子IgE抑制劑(D4類) A4類其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
優選實施方案的另一亞類包括下列如亞類D4a所示的化合物 亞類D4a其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
可以通過本領域中公知的任意常規反應合成D4類化合物。合成的實例包括下列反應，命名為合成方案33和34合成方案33
合成方案34 D4類化合物的合成合成方案33和34表示了可以用於製備D4類化合物的方法。本領域技術人員可以理解可以將許多不同的合成反應用於合成D4類化合物。此外，本領域技術人員理解可以將許多不同的溶劑、偶聯試劑和反應條件用於合成反應而得到相差無幾的結果。
本領域技術人員會理解順序的改變且進一步認可與所示或其它已知可以適用於上述製備合成方案33和34化合物方法的反應類似的適宜反應條件的變化形式。
在本文所述用於製備優選實施方案的合成方案33和34的化合物的方法中，有機化學領域的普通技術人員一般充分認可需要保護基且由此本文方案過程必然意味著使用適宜的保護基，不過，並未對這類基團進行特別的舉例說明。引入和除去這類保護基是有機化學領域眾所周知的；例如，參見T.W.Greene《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通過常規方式、諸如提取、蒸餾、色譜等分離本文所述的反應產物。
本文未描述的原料是商購的、已知的或可以通過本領域中公知的方法製備。
通過使適宜的鹼或酸與化學計算當量的合成方案33和34的化合物反應製備上述合成方案33和34的化合物的鹽。
優選實施方案包括其中R1和R2為脂族基團的種類。在超類A-D中，R1和R2的優選取代基獨立地選自下列基團 更優選，R1和R2的取代基選自取代基1-5和13。
合成下列具體化合物並發現它們在體內和離體試驗中具有活性。這些化合物包括在超類A和D中。




優選化合物包括S-4-S-8、S-11、S-13、S-15-S-17、S-19-S-21和S-24-S-25。優選實施方案的特定化合物為S-7。
實施例1優選實施方案的合成方案35 2-氨基-3，5-二硝基吡啶(2)。將2-氯-3，5-二硝基吡啶(2g，9.83mmol)懸浮於EtOH(15mL)中並在室溫下和攪拌的同時在20分鐘內加入NH4OH(28％水溶液，6mL)。將該混合物在室溫下再攪拌20分鐘且然後在冰浴中冷卻至0℃。通過過濾收集產生的黃色固體並在80℃的真空中乾燥至得到1.745g(9.5mmol，97％)黃色固體。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.69(br s，1H)，8.96(d，J＝2.83Hz，1H)，9.17(d，J＝2.06Hz，1H)，9.26(br s，1H).EIMS M+1185.6。
2，3-二氨基-5-硝基吡啶(3)。在室溫下和20分鐘內向攪拌的2-氨基-3，5-二硝基吡啶(2)(1.62g，8.8mmol)在MeOH(75mL)中的混懸液中滴加(NH4)2S(20％，15mL，44mmol)的水溶液。將該混合物在室溫下再攪拌30分鐘且然後在回流狀態下加熱30分鐘。將該任意冷卻至室溫並通過過濾收集固體、用冷MeOH(2×20mL)衝洗並在室溫下和真空中乾燥至得到3，為紅色固體(0.812g，5.27mmol，60％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.31(s，2H)，6.98(s，2H)，7.35(d，J＝2.55Hz，1H)，8.28(d，J＝2.91Hz，1H).EIMS M+1155.1。
6-硝基-2-(4-硝基苯基)-3H-咪唑並[4，5]吡啶(4)。向2，3-二氨基-5-硝基吡啶(3)(400mg，2.6mmol)在硝基苯(50mL)中的攪拌溶液中加入4-硝基苯甲醛(393mg，2.6mmol)並將該混合物在175℃下加熱24小時。通過在減壓條件下蒸餾除去溶劑並通過使用CH3CN的過濾收集產生的橙色固體。用乙醚洗滌濾餅並風乾至得到4，為橙色固體(0.614g，2.1mmol，83％)，將其不經進一步純化使用。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ14.58(br s，1H)，9.28(表觀d，1H)，8.88(br s，1H)，8.51(d，J＝8.39Hz，2H)，8.45(d，J＝8.28Hz，2H).EIMS M-1284.3.Rf＝0.55(二氧化矽，19∶1 DCM/MeOH)N-[2-(4-環己基氨基苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基]-環己基醯胺(5)。向在安裝了冷凝器的氬氣淨化的燒瓶內攪拌的6-硝基-2-(4-硝基苯基)-3H-咪唑並[4，5]吡啶(4)(101mg，0.353mmol)在EtOH(10mL)中的混懸液中加入Pd/C(10％Pd/碳，20mg)並排空儀器且用H2氣淨化。將該混合物在80℃下和H2氣環境中加熱3小時，然後通過C鹽墊進行熱過濾。在減壓條件下蒸發濾液而得到綠色油狀物(88mg，0.35mmol)，因其快速氧化而不經分析使用。將該綠色油狀物溶於無水的DMF(5ml)和吡啶(10eq，0.3g，3.8mmol，0.31mL)並通過注射器加入環己烷羰基氯(2.2eq，0.836mmol，122.6mg，112μL)且在室溫下將該混合物攪拌15小時。向其中加入H2O(50mL)並將該混合物攪拌15分鐘。通過過濾收集產生的固體並通過使用CH2Cl2/MeOH的矽膠急驟色譜法純化。進行結晶得到5，為白色固體(28mg，0.063mmol，17％)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.06(表觀d，1H)，10.00(m，2H)，8.33(m，2H)，8.12(d，J＝8.7Hz，2H)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(m，2H)，2.37(m，2H)，1.79(m，7H)，1.66(m，2H)，1.44(m，4H)，1.28(m，6H).TLC Rf＝0.35(二氧化矽，19∶1 DCM/MeOH).EIMS m/z M+1446.4.分析(C26H31N5O2+0.19CH3OH+0.0002H2O)
方案36 2-氨基-3，5-二硝基吡啶(2)。將2-氯-3，5-二硝基吡啶(5.38，26.4mmol)懸浮於EtOH(75mL)中並在室溫下和攪拌的同時在25分鐘內加入NH4OH(28％水溶液，30mL)。將該混合物在室溫下再攪拌20分鐘且然後在冰浴中冷卻至0℃。通過過濾收集產生的黃色固體並在80℃的真空中乾燥至得到4.42g(26mmol，98％)黃色固體。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.69(br s，1H)，8.96(d，J＝2.83Hz，1H)，9.17(d，J＝2.06Hz，1H)，9.26(br s，1H)。EIMS M+1185.6。
2，3-二氨基-5-硝基吡啶(3)。在室溫下和20分鐘內向攪拌的2-氨基-3，5-二硝基吡啶(2)(2g，10.8mmol)在MeOH(75mL)中的混懸液中滴加(NH4)2S(20％，19mL)的水溶液。將該混合物在室溫下再攪拌30分鐘且然後在回流狀態下加熱30分鐘。將該任意冷卻至室溫並通過過濾收集固體、用冷MeOH(2×20mL)衝洗並在室溫下和真空中乾燥至得到3，為紅色固體(1.31g，8.5mmol，79％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.31(s，2H)，6.98(s，2H)，7.35(d，J＝2.55Hz，1H)，8.28(d，J＝2.91Hz，1H).EIMS M+1155.1。
N-(2-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲醯胺(6)。向2，3-二氨基-5-硝基吡啶(3)在無水的吡啶(85mL)中的溶液中加入4-硝基苯甲醯氯(0.875g，4.7mmol)並將該混合物在室溫下攪拌20小時。然後將該混合物傾入H2O(250mL)並攪拌30分鐘。通過過濾收集產生的黃色固體並用H2O衝洗至無吡啶遺留。在80℃下的真空中乾燥固體至得到6，為黃色固體(1.15g，3.8mmol，81％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.12(br s，1H)，8.83(d，J＝2.55Hz，1H)，8.84(d，J＝8.5Hz，2H)，8.35(d，J＝2.45Hz，2H)，8.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(br s，2H).EIMS M-1302.3。
6-硝基-2-(4-硝基苯基)-3H-咪唑並[4，5]吡啶(4)。向攪拌的N-(2-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲醯胺(6)(1.15g，3.8mmol)在乙二醇(75mL)中的混懸液中加入HCl(濃，3滴)並將該混合物在160℃下加熱6小時。將該溶液冷卻至室溫並傾入H2O(200mL)且通過過濾收集產生的固體、用H2O衝洗並在80℃下的真空中乾燥至得到4，為淡黃色固體(1g，3.5mmol，92％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ14.58(br s，1H)，9.28(表觀d，1H)，8.88(brs，1H)，8.51(d，J＝8.39Hz，2H)，8.45(d，J＝8.28Hz，2H).EIMS M-1284.3。Rf＝0.55(二氧化矽，19∶1 DCM/MeOH)6-氨基-2-(4-氨基苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(5)。向攪拌的6-硝基-2-(4-硝基苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(4)(0.5g，1.75mmol)在EtOH(40mL)中的混懸液中加入阮內鎳(1g，在H2O中的淤漿)，隨後在5分鐘內滴加肼水合物(2mL)。將該反應混合物在室溫下攪拌至該反應體系沉降且然後在100℃下加熱1小時。將該熱溶液通過C鹽過濾並在減壓條件下濃縮濾液。向殘餘物中加入水，產生黃白色固體，通過過濾收集該固體、用H2O衝洗並風乾。然後在室溫下和真空中乾燥固體而得到5，為淡棕色固體(0.318g，1.4mmol，81％)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.27(表觀d，1H)，7.77(br s，2H)，7.70(br s，1H)6.97(br s，1H)，6.63(d，J＝8.51Hz，2H)，5.57(br s，2H)，4.97(br s，2H)
N-[2-(4-苯甲醯氨基苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基]-苄基醯胺(7)。向6-氨基-2-(4-氨基苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(5)(100mg，0.444mmol)在無水的DMF(15mL)中的溶液中加入吡啶(10eq，179μL)和分子篩。加入苯甲醯氯(2.2eq，1.0mmol，141mg，116μL)並將該混合物攪拌過夜。將該混合物傾入H2O(150mL)並通過過濾收集固體。將產生的濾餅溶於熱THF(25mL)並過濾以除去分子篩。在減壓條件下濃縮濾液並使殘餘物從CH2Cl2/MeOH/THF中結晶而得到7，為白色固體(26.8mg，0.062mmol，14％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.22(表觀d，J＝210.95Hz，1H)，10.48(m，1H)，8.63(dd，J＝15.4Hz，1.5Hz，1H)，8.47(表觀d，J＝46.47Hz，1H)，8.23(d，J＝8.58Hz，1H)，8.18(d，J＝8.36Hz，1H)，8.00(m，6H)，7.60(m，6H).EIMS M+1434.4。Rf＝0.50(二氧化矽，10∶1 DCM/MeOH)分析值C26H19O2N5+2.734H2O按照類似方式以(5)為原料合成下列化合物N-[2-(4-金剛烷基氨基苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基]-金剛烷基醯胺。白色固體(20mg，0.036mmol，9％).Mp400℃，分解。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.05(表觀d，1H)，9.31(m，2H)，8.48(表觀d，2H)，8.33(表觀d，2H)，8.33(s，1H)，8.23(s，1H)，8.11(dd，J＝8.15Hz，23.4Hz 2H)，7.87(m，2H)，2.04(m，8H)，1.95(m，6H)，1.73(m，7H).TLC Rf＝0.35(二氧化矽，19∶1DCM/MeOH)。EIMS m/z M+1550.8。分析值(C34H19N5O2+1.5H2O+0.2CH3OH)N-[2-(4-環己基氨基苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基]-環庚基醯胺。白色固體(100mg，0.212mmol，48％).Mp374℃，分解。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.06(表觀d，1H)，9.98(表觀d，2H)，8.38(m，2H)，8.27(s，1H)，8.12(dd，J＝8.3Hz，25.8Hz，4H)，7.77(t，4H)，1.95-1.4(系列m 22H).TLCRf＝0.35(二氧化矽，19∶1 DCM/MeOH)。EIMS m/z M+1474.6。分析值(C28H35N5O2+0.27H2ON-[2-(4-(3，4-二氯苯基)氨基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基]-3，4-二氯-苯甲醯胺。灰白色固體(150mg，0.26mmol，65％)。Mp372-374℃，分解。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.29(表觀d，2H)，10.64(表觀d，2H)，8.63(m，1H)，8.46(m，1H)，8.29(m，4H)，8.24(m，1H)，8.00(m 5H)，7.88(m，3H)，EIMS m/z M-1571.3。分析值(C26H15Cl4N5O2+2.05H2O+0.1DMF)N-[2-(4-(4-氯苯基)氨基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基]-(4-氯苯基)-苯甲醯胺。白色固體(42mg，0.084mmol，19％).Mp＞400℃，分解。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.24(表觀d，2H)，10.54(m，2H)，8.62(m，2H)，8.44(表觀d，2H)，8.20(dd，J＝8.7Hz，24.8Hz，4H)，8.02(m，6H)，8.03(d，J＝8.45Hz 4H)，EIMS m/z M+1 502.8。分析值(C26H17Cl2N5O2+0.385H2O+0.01DMF)N-[2-(4-(4-甲氧基苯基)氨基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基]-(4-甲氧基苯基)-苯甲醯胺。白色固體(118mg，0.24mmol，54％)。Mp332℃，分解。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.17(表觀d，2H)，10.30(表觀d，4H)，8.61(d，J＝15Hz，2H)，8.44(表觀d，2H)，8.18(dd，J＝8.25Hz，24.65Hz，4H)，8.00(m，6H)，7.08(d，4H)，3.86(s，3H)，EIMS m/z M+1494.6.分析值(C28H23Cl2N5O4+0.29H2O+0.1DMF)
方案37 2氯-4-氨基吡啶(1)由商購來源得到。
2-氯-4-硝氨基吡啶(2)在0℃下將2-氯-4氨基吡啶1(15g)緩慢加入到濃H2SO4(30ml)中。然後在40分鐘期限內緩慢加入濃H2SO4和發煙硝酸(12ml+12ml)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜並傾倒在碎冰上且用28％NH4OH處理至pH3.0。過濾該淡黃色固體並用冷水洗滌且風乾(2，17.6g，89％)1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.40(1H，d，J＝5.5Hz)；7.52(1H，brs)，7.39(1H，dd，J＝5.5和1.6Hz)；EIMS m/z196(M+Na+)和173(M+)。
4-氨基-2氯-3-硝基吡啶(3)和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶(4)將小顆粒2-氯-4-硝胺2(12.5g)謹慎溶於濃H2SO4(100ml)並在100℃下加熱1小時。在將該溶液冷卻至室溫後，將其傾倒在碎冰(0.300g)上並用28％NH4OH處理至pH3。使用丙酮-乾冰浴將溫度保持低於20℃。過濾黃色固體並用冷冰水洗滌且風乾(11g，89％)。在連續攪拌的同時使乾燥產物與C6H6(0.500L)一起沸騰。將該溶液冷卻至RT5小時並過濾黃色固體的主要異構體3(6.0g，55％).1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.89(1H，d，J＝6.10Hz)，7.33(1H，brs)；6.82(1H，d，J＝6.10Hz)，EIMS172.9(M-1)。
用SiO2膠柱(30g)純化母液，用(甲苯-EtOAc(85∶15)洗脫而得到所需的少量異構體4(1.0g，9％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.83(1H，s)，8.10(1H，brs)，6.95(1H，s)；EIMS m/z174.8(M+1)，172.8(M-1)。
2，4-二氨基-5-硝基吡啶(5)將4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶(4)(1.0g，5.76mmol)在50ml 28％NH4OH中的溶液在120℃下的密封管內加熱過夜。在將該反應混合物冷卻至室溫後得到橙紅色固體5(0.770g，77％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.66(1H，s)，7.35(1H，br s)，6.73(1H，brs)，5.67(1H，s)；EIMS m/z155.2(M+1)，153.2(M-1)2，4，5-三氨基吡啶(6)將5(0.540g，3.5mmol)在EtOH(50ml)和阮內鎳(0.600ml)中的溶液在室溫下和H2氣環境中攪拌3小時。通過C鹽過濾使產物不含催化劑而得到6(0.428g，98％)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.11(1H，s)，5.65(1H，s)5.12(2H，brs)，4.64(2H，brs)3.34(2H，brs)；EIMSm/z125(M+1)，並將其用於下一步。
方案38 將2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基胺(8)2，4，5-三氨基吡啶(6，0.660g，5.32mmol)、對-硝基苯甲酸(7，0.888mg 5.32mmol)溶於PPA(30g)並在180℃下加熱7小時。將該反應混合物冷卻至室溫並傾倒在碎冰上。通過分步添加固體K2CO3(小心)謹慎中和過量的PPA，直到起泡終止。過濾淡棕綠色沉澱並用水洗滌且乾燥。將固體溶於(CH2Cl2∶MeOH∶THF∶NH4OH 50∶30∶17∶3)混合物並過濾(將該過程重複3-4次)。除去溶劑並用EtOAc沉澱硝胺而得到8(0.575g，56％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.10(1H，brs)，8.77(1H，s)，8.45-8.25(4H m)，6.50(1H，s)，5.67(2H，brs)；EIMS m/z256.4(M+1)和290(M+Cl-)；環己烷羧酸[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺(9)向8(0.116g，0.45mmol)在無水的THF和吡啶(10ml/0.300ml)中的攪拌溶液中加入環己烷羰基氯(0.100ml，0.68mmol)並在室溫下攪拌4小時。通過加入水使反應猝滅並過濾黃色固體、風乾並溶於EtOAc並通過矽膠床。用EtOAc洗脫而得到所需產物9(0.095g，58％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.49(1H，s)，10.38(1H，s，NH)，8.76(1H，s)，8.41(4H，dd，J＝15和5Hz)；8.34(1H，s)，2.53(1H，m)，1.80-1.20(10，m)；MS m/z366(M+1)，364(M-1)。將產物用於下一步。
環己烷羧酸[2-(4-氨基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺(10)。將9(0.095g，0.26mmol)在EtOH(10ml)中的溶液與阮內鎳(0.300ml)一起在氫氣環境中和80℃下攪拌30分鐘。TLC顯示無原料，通過C鹽過濾使產物不含催化劑而得到胺10(0.080g，92％)，將其用於下一步。
環己烷羧酸[2-(4-環己烷羰基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺(11)向10(0.080g，0.24mmol)在無水的THF和吡啶(10ml/0.300ml)中的攪拌溶液中加入環己烷羰基氯(0.060ml，0.38mmol)並在室溫下攪拌4小時。用水使反應猝滅並攪拌30分鐘。過濾黃色固體、乾燥並通過矽膠床純化。用乙酸乙酯洗脫而得到所需產物11，為淡黃色固體0.055g(51％)Mp235℃；1HNMR(DMSO-d，500MHz)δ12.99(1H，brs，NH)，10.27(1H，brs，NH)，10.07(1H，brs，NH)，8.61(1H，brs)，8.27(1H，brs)，8.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.79(2H，d，J＝9.0Hz)；2.52(1H，m)，2.36(1H，m)，1.83-1.17(20H，m)；EIMS m/z446.5(M+1)，444.6(M-1)。分析值(C26H31N5O2.0.91H2O)C，H，N環己烷羧酸[2-(4-環己烷羰基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺二甲烷磺醯胺鹽(12)向11(0.100g，0.225mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中加入甲磺酸(0.050ml)並在室溫下攪拌2小時。在減壓條件下除去溶劑並加入丙酮和乙醚。通過過濾收集固體而得到產物12(0.075g，52％).M.p.258-268℃，1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.49(1H，brs，NH)，10.25(1H，brs，NH)，8.79(1H，s)，8.165(2H，d，J＝9.0Hz)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，8.78(1H，s)，2.40(6H，s)，2.37(2H，m)，1.91-1.20(20H，m)；EIMS m/z541.1(M+CH3SO3H)，446.5(M+1)；分析值(C28H39N5O8S2×2.20H2O)C，H，N，S
方案39 金剛烷羧酸[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺(13)向硝胺8(0.240g，0.94mmol)在無水的THF-吡啶(15ml/0.400ml)中的攪拌溶液中加入金剛烷羰基氯(0.280g，1.41mmol)並將該混合物在室溫下攪拌3小時。通過添加水使反應猝滅並過濾產生的黃色固體其使其通過矽膠，將EtOAc用作洗脫液而得到13(0.265g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.51(1H，brs，NH)，9.60(1H，brs，NH)，8.78(1H，s)，8.45-8.40(4H，m)，8.32(1H，s)，2.00-1.60(15H，m)；EIMS m/z418.5(M+1)和416(M-1)。
金剛烷羧酸[2-(4-氨基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺(14)將13(0.200g，0.48mmol)和阮內鎳(0.200ml)在EtOH(10ml)中的溶液在80℃下和H2氣環境中攪拌90分鐘。TLC顯示無原料。通過C鹽墊過濾使產物不含催化劑並蒸發至幹而得到胺14(0.200g，100％)，將其用於下一步。
金剛烷-1-羧酸[2-(4-金剛烷羰基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺(15)向胺14(0.200g，0.50mmol)在無水的THF-吡啶(10ml/0.400ml)中的溶液中加入金剛烷羰基氯(0.150g，0.75mmol)並在室溫下和氬氣環境中攪拌過夜。用水使反應猝滅並在室溫下攪拌30分鐘。過濾黃色固體並使其通過矽膠，將CH2Cl2∶MeOH(95∶5)用作洗脫液而得到所需產物15(0.150g，50％)。M.p.265℃；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.02(1H，brs，NH)，9.48(1H，brs，NH)，9.37(1H，brs，NH)，8.64(1H，s)，8.24(1H，s)，8.08(2H，d，J＝5.0Hz)，7.88(2H，d，J＝5.0Hz)，2.03-1.60(30H，m).EIMS m/z449.6(M+1)；分析值(C34H39N5O2×0.85H2O)C，H，N金剛烷-1-羧酸[2-(4-(4-酮基金剛烷羰基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基)-醯胺(16)向室溫下的胺14(0.110g，0.28mmol)在無水的吡啶(10ml)中的溶液中加入4-酮基金剛烷羰基氯(0.090g，0.42mmol)並在室溫下和氬氣環境中攪拌過夜。進行常規操作(如15中所述)而得到所需產物16(0.025g，16％)。M.p.250℃；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.05(1H，brs，NH)，9.56(1H，brs，NH)，9.46(1H，brs，NH)，8.26(1H，brs)，8.24(1H，brs)，8.11(2H，d，J＝10.0Hz)，7.87(2H，d，J＝10.0Hz)，2.20-1.80(28H，m)；EIMS m/z564(M+1)；分析值(C34H37N5O3×1.36H2O)金剛烷-1-羧酸[2-(4-(4-羥基金剛烷羰基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基)-醯胺(17)向16(0.065mg，0.115mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中加入NaBH4(0.020g，0.53mmol)並將該混合物在80℃下攪拌1小時。除去乙醇並用水洗滌殘餘物。將產物溶於MeOH和THF並過濾以除去任何無機物固體。用MeOH和EtOAc沉澱產物17並過濾0.011mg(14％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.05(1H，brs，NH)，9.36(2H，brs，NH)，8.59(1H，brs)，8.29(1H，brs)，8.10(2H，d，J＝8.3Hz)，7.85(2H，brd，J＝8.3Hz)，4.70(1H，brs，OH)，3.72-3.60(1H，br s)，2.20-1.40(28H，m)；EIMS m/z566.6(M+1)，601.5(M+Cl-)；分析值(C34H39N5O3×3.5H2O)C，H，N
方案40 環庚烷羧酸[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺(18)將胺8(0.200g，0.78mmol)在無水的吡啶(5ml)和環庚烷羰基氯(0.200ml，1.24mmol)中的溶液在80℃下加熱2小時。通過添加水使反應猝滅並過濾黃色產物、風乾並使其通過矽膠柱。用己烷∶EtOAc(6∶4)洗脫而得到所需產物18(0.088g，30％)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.38(1H，brs，NH)，8.76(1H，brs，NH)，8.44-8.39(4H，m)，8.33(1H，brs)，2.92(1H，m)，1.86-145(12H，m)，EIMS m/z380(M+1)，739.1(M+)。
環庚烷羧酸[2-(4-氨基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺(19)將18(0.138g，0.36mmol)和阮內鎳(0.400ml)在EtOH(20ml)中的溶液在80℃下和H2氣環境中加熱90分鐘。TLC顯示無原料，通過經C鹽墊過濾使胺19中不含催化劑並蒸發溶劑而得到固體0.094g(75％)。將其用於下一步。
環庚烷羧酸[2-(4-環庚烷羰基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺(20)將胺19(0.094g，0.27mmol)溶於無水的吡啶(5ml)並加入環庚烷羰基氯(0.100ml，0.622mmol)且將該溶液在室溫下攪拌過夜。加入水，隨後加入飽和NaHCO3溶液。將該混合物在室溫下攪拌1小時。過濾固體、乾燥並使其通過矽膠柱，用乙酸乙酯洗脫而得到白色固體20(0.050g，39％)。M.p.194℃，1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.40(1H，brs，NH)，10.09(2H，s，NH)，8.81(1H，brs)，8.145(2H，d，J＝9.0MHz)，7.82(2H，d，J＝9.0Hz)，2.74(1H，m)，2.49(1H，m)，1.91-1.25(24H，m)；EIMS m/z474.4(M+1)和472.6(M-1)；分析值(C28H35N5O2)C，H，N.
方案41
吡啶-2-甲酸[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺(21)將胺8(0.145g，0.57mmol)和皮考啉醯基氯鹽酸鹽(0.180g，1.01mmol)在無水的吡啶(5ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。在加入水後，過濾褐色固體並使其通過SiO2膠，用CH2Cl2∶MeOH(100∶5)洗脫而得到所需產物21(0.065g，31％)。
吡啶-2-甲酸[2-(4-氨基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺(22)將醯胺21(0.80g，0.222mmol)在THF/MeOH(5ml/15ml)中的溶液與阮內鎳(0.150ml)一起在室溫下和H2氣環境中攪拌2小時。通過經C鹽過濾使胺不含催化劑而得到22(0.065g，88％)、乾燥並用於下一步。
吡啶-2-甲酸[2-(4-環己烷羰基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺(23)將胺22(0.040g，0.12mmol)和環己烷羰基氯(0.100ml，0.68mmol)在無水的THF-吡啶(10ml/0.300ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。進行如上所述常規操作而得到二醯胺23(0.025g，47％)。M.p.258℃；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.5(1H，brs，NH)，10.60(1H，brs，NH)，10.13(1H，brs，NH)，8.78(1H，d，J＝5.0Hz)，8.74(1H，brs)，8.46(1H，brs)，8.24(1H，d，J＝12.5Hz)，8.115(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz)，7.74(1H，dt，J＝10.0和13.5Hz)，2.37(1H，m)，1.84-1.18(10H，m)；EIMS m/z441.4(M+1)，439.6(M-1)；分析值(C25H24N6O2×1.10H2O)C，H，N吡啶-2-甲酸[2-(4-金剛烷羰基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]-醯胺(24)將22(0.065g，0.197mmol)、金剛烷羰基氯(0.060g，0.30mmol)在無水的吡啶(5ml)中的溶液在80℃下攪拌2小時。進行常規操作後，用10％K2CO3將固體處理1小時。過濾固體並使其通過SiO2膠，用EtOAc洗脫而得到二醯胺24(0.039g，40％)。M.p.305℃；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.19(1H，brs，NH)，10.47(1H，brs，NH)，9.39(1H，brs)，8.765(1H，d，J＝4.5Hz)，8.73(1H，brs)，8.45(1H，brs)，8.24(1H，d，J＝8.0Hz)，8.14-8.09(2H，m)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，dt，J＝5.0和7.5Hz)，2.0(3H，brs)，1.92(6H，brs)，1.72(6H，brs)；EIMS m/z493.5(M+1)；分析值(C29H28N6O2×1.23H2O)C，H，N吡啶-2-甲酸[2-(4-(4-酮基金剛烷羰基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基)-醯胺(25)將22(0.077g，0.234mmol)、4-酮基金剛烷羰基氯(0.098g，0.46mmol)在無水的吡啶(5ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。在進行常規操作後，用飽和NaHCO3處理固體。將固體通過燒結玻板漏鬥過濾，用MeOH/乙酸乙酯和己烷洗滌沉澱而得到固體25(0.085g，70％)。M.p.235℃；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.19(1H，brs，NH)，10.48(1H，brs，NH)，9.57(1H，brs，NH)，8.765(1H，d，J＝5.0Hz)，8.72(1H，brs)，8.46(1H，brs)，8.24(1H，d，J＝7.5Hz)，8.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.87(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72(1H，t，J＝6.5Hz)，2.24-1.90(13H，m)；EIMS m/z507.5(M+1)，529.5(M+1+Na+)，505.6(M-1)；分析值(C29H26N6O3×1.05H2O)C，H，N吡啶-2-甲酸[2-(4-(4-羥基金剛烷羰基-苯基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基)-醯胺(26)向25(0.057g，0.112mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中加入NaBH4(0.020g，0.53mmol)並將該溶液在80℃下攪拌2小時。在進行常規操作(上述)後得到羥基化合物26，為白色固體0.045g(79％)。M.p.260℃；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ3.24和13.19(1H，各brs，NH)10.48 10.42(1H，各brs，NH)，9.39 9.33(1H各brs，NH)，8.77(1H，d，J＝5.0Hz)，8.72(1H，brs)，8.64(1H，s)，8.49 8.46(1H，各s)，8.245(1H，d，J＝8.0Hz)，8.15-8.11(4H，m)，7.90-7.87(4H，m)，7.73(2H，m)，4.67(1H各s，OH)，3.72 3.64(1H，各，brs)，2.49-1.38(26Hz，m)；EIMS m/z509.6(M+1)，507.6(M-1)；分析值(C29H28N6O3×1.77H2O)C，H，N
方案42
2-{4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-苯基}-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-甲酸吡啶-2-基醯胺6-氨基-5-硝基-煙酸(2)。在1小時內向6-氨基煙酸(1，15g，109mmol)在H2SO4(濃，30ml)中的溶液中滴加H2SO4(濃，7.5ml)/HNO3(濃，7.5ml)溶液。在此過程中該溶液變濃稠的乳白色。在室溫下持續攪拌1.5小時，此後將該混合物傾入冰/H2O(1L)並攪拌20分鐘，然後使其保持穩定。通過過濾收集白色固體、用H2O衝洗並乾燥至得到18.7克白色固體。
將該固體懸浮於H2SO4(濃，60ml)中並在100℃下加熱1.5小時。使用NaOH水溶液將紅色溶液調節至pH～3-4並通過過濾收集黃色固體且在真空中乾燥至得到產物，為黃色固體(15.2g，82.5mmol，76％)，將其不經進一步純化使用。
6-氨基-5-硝基-煙酸甲酯(3)。將6-氨基-5-硝基-煙酸(2)(15.2g，82.5mmol)在MeOH(250ml)和H2SO4(濃，25ml)中的溶液在回流狀態下加熱5小時。在真空中濃縮該溶液並用飽和NaHCO3水溶液處理殘餘物至呈適度鹼性。通過過濾收集產生的固體、用H2O衝洗並在真空中乾燥至得到產物，為黃色固體(4.8g，25mmol，30％)，將其不經進一步純化使用。對該固體在DCM/MeOH(19∶1)中的溶液進行TLC證實與基線原料相比在Rf＝0.5處極性較低的化合物。
5，6-二氨基-煙酸甲酯(4)。向6-氨基-5-硝基-煙酸甲酯(3)(5g，25mmol)在MeOH(150ml)中的混懸液中加入阮內鎳。用H2將該混合物淨化5次並在80℃下和H2環境中加熱4小時。將該溶液通過C鹽過濾並在真空中濃縮至得到產物，為棕色固體(3.2g，19mmol，76％)，將其不經進一步純化使用。對在DCM/MeOH(19∶1)中的該產物進行TLC證實Rf＝0.026處斑點的極性較高。
6-氨基-5-(4-硝基-苯甲醯氨基)-煙酸甲酯(5)。向5，6-二氨基-煙酸甲酯(4)(3.22g，19mmol)在無水的吡啶(100ml)中的混懸液中加入4-硝基苯甲醯氯(3.5g，19mmol)並將該混合物攪拌18小時。將該混合物傾入H2O並通過過濾收集產生的固體、在真空中乾燥至得到產物，為黃色固體(4.05g，13mmol，66％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，8.47(s，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，2H)，8.23(d，J＝8.7Hz，2H)，8.0(s，1H)，6.92(s，2H)，3.79(s，3H)，EIMS m/z M-1315.4。
2-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-甲酸(6)。向6-氨基-5-(4-硝基-苯甲醯氨基)-煙酸甲酯(5)(4.05g，13mmol)在乙二醇(300ml)中的混懸液中加入濃HCl(20滴)並將該混合物在160℃下加熱5小時。在DCM/MeOH(19∶1)中的TLC顯示不存在原料。將該溶液冷卻並傾入H2O且通過過濾收集固體並風乾。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ14.08(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.51(br s，1H)，8.49(d，J＝8.7Hz，2H)，8.43(d，J＝8.7Hz，2H)，3.92(s，3H)。EIMS m/z M-1297.3將使溼固體懸浮於EtOH(200ml)中，加入NaOH(水溶液，3％，100ml)並將該溶液在回流狀態下加熱3小時。濃縮該混合物並用乙酸酸化殘餘物。收集產生的固體並在真空中乾燥至得到產物，為淡黃色固體(2.7g，9.6mmol，75％)，將其不經進一步純化使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(d，J＝1.43Hz，1H)，8.51(m，3H)，8.45(d，J＝8.82Hz，2H)。EIMS m/zM-1283.42-{4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-苯基}-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-甲酸吡啶-2-基醯胺(7)。向2-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-甲酸(500mg，1.8mmol)在無水的CH2Cl2(200ml)中的溶液中加入(COCl)2(3eq，5.4mmol，463ul)並將該溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓條件下濃縮該混合物而得到醯基氯，為殘餘物。
向殘餘物在無水的吡啶(25ml)中的溶液中加入作為固體的2-氨基吡啶(1.8mmol，166mg)並將該混合物在室溫下攪拌18小時。將該混合物傾入H2O(200ml)並攪拌15分鐘。通過過濾收集產生的固體並乾燥至得到粗的不純固體，將其不經純化用於下面的還原反應。
向殘餘物粗品在MeOH/THF中的溶液中加入阮內鎳。將該溶液在真空中用H2淨化5次並在80℃下和H2環境中加熱18小時。將該溶液通過C鹽過濾並濃縮至得到粗產物，為黃色固體(208mg，0.63mmol)，將其不經純化用於下面的反應。
向粗胺在無水的吡啶(15ml)中的溶液中加入金剛烷1-羰基氯(1.2eq，0.76mmol，151mg)並將該溶液在室溫下攪拌18小時。將該溶液傾入H2O並攪拌15分鐘。通過過濾收集產生的固體並風乾。通過矽膠急驟色譜法進行純化，使用DCM/MeOH作為洗脫液而得到產物，為淡黃色固體/粉末(21mg，0.043mmol，2.4％，4步)Mp394-396℃，分解。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.56(表觀d，2H)，11.01(s，1H)，9.43(s，1H)，8.95(s，1H)，8.59(m，1H)，8.415(m，1H)，8.21(m，3H)，7.88(m，3H)，7.19(dd，J＝6Hz，7.2Hz1H)，2.04(s，3H)，1.95(s，6H)，1.72(s，6H)，EIMS m/z M+1493.6.分析值(C29H28N6O2×0.4H2O)方案43
N-[2-(4-環己基氨基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-5-基]-環己基醯胺2，3，6-三氨基吡啶(2)。在氫化容器內向4，4』-雙(4-羥基偶氮苯)-3，3』-二硝基聯苯吡啶(1，12.5g，50mmol)在HCl(25ml，濃)和H2O(100ml)中的溶液中加入 Pt/C(2.5g)並將該混合物在H2(50psi)中振搖35分鐘。在減壓條件下濃縮該混合物至50ml並使固體在室溫下結晶18小時。收集固體並使其從恆定沸點的HCl(21％在H2O中的HCl)中重結晶而得到產物，為淡紫色固體(4g，32.5mmol，65％)。將該固體不經進一步純化使用。
2-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-5-基胺(3)。將2，3，6-三氨基吡啶(2，2g，1.6mmol)與4-硝基苯甲酸(2.7g，1.6mmol)混組合導入燒瓶。向該固體混合物中加入PPA(40g)並將該混合物在180℃下加熱4小時。將該物質傾入冰冷的10％Na2CO3水溶液(1000ml)並通過過濾收集產生的固體。使產生的黑色/紅色固體從DMF/H2O結晶並在過濾後用H2O衝洗。在真空中將溼固體乾燥至得到產物，為紅棕色固體(2.61g，1.02mmol，64％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.10(寬峰S，1H)，11.12(寬峰s，1H)，8.32(m，2H)，7.08(dd，J＝8.67Hz，636Hz，4H)，6.16(寬峰s，1H)，EIMS m/z M+1256.3。
N-[2-(4-環己基氨基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-5-基]-環己基醯胺(7)。向2-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-5-基胺(3)(255mg，1mmol)在吡啶(25ml)中的溶液中加入環己烷羧酸氯化物(1eq，1mmol，135ul)並將該混合物在125℃下加熱18小時。將該溶液冷卻並傾入H2O(300ml)。通過過濾收集產生的綠色固體並在真空中乾燥至得到產物，為綠色固體(248mg)。將該固體不經進一步純化使用。
向環己烷羧酸[2-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-5-基]-醯胺(0.68mmol，248mg)在甲醇/THF中的溶液中加入阮內鎳並將該混合物在80℃下和H2氣環境中加熱1.5小時。在DCM/甲醇(95/5)中的TLC顯示不再有原料和極性更強的螢光斑點。將該混合物通過C鹽過濾並濃縮至得到棕色油狀物。
將棕色油狀物溶於無水的吡啶並加熱環己烷羧酸氯化物(100ul，109mg)且將該混合物在室溫下攪拌4小時、傾入H2O並通過過濾收集產生的固體。通過急驟色譜法純化，將DCM/甲醇(95/5)用作洗脫液而得到產物，為淡紫色/棕色固體(54mg，0.12mmol，18％)Mp332-334℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.93(表觀d，1H)，10.14(m，2H)，8.09(m，1H)，7.93(m，2H)，7.75(m，2H)，2.36(m，1H)，1.8-1.1(m，14H)，EIMS m/z M+1446.5。分析值(C26H31N5O2+0.1H2O+0.51CH3OH)方案44 就方案44而言，從第一步反應的5g放大，開始的晶體產量為2.0g純的2+另外混有約5g KCl的1g 2。
使用100ml水作為溶劑還原10g等級的1而得到2，通過NMR證實其純淨。
嘗試在9∶1 TFA∶三氟甲磺酸中進行2-4的單罐硝化和重排以避免操作大量硫酸。硝化成功，但重排沒有發生。加入Yb(OTr)3沒有幫助。(參見Leslie Deady，《澳大利亞化學雜誌》(Australian Journal of Chemistry)，1982，vol.35，pp 20525-20534。)
使用1當量的HNO3和極少量的H2SO4(7ml H2SO4/克2)實現2到4的單罐反應。使用該步驟，1.76g 2得到2.30g 4，通過NMR證實其純度約為85％。通過使用KNO3作為硝化試劑可能改善純度，從而可以測定精確化學計算量。
還原200-g等級的4(Pd/C，H2HOAc，40℃，2小時)得到純淨的5。
實施例2IgE反應的抑制使用如上所述的離體和體內試驗檢測優選的實施方案的小分子的抑制活性。上述提供的所有化合物都具有抑制IgE反應的活性。在離體試驗中，超類A-D中的化合物在1pM-100μM的濃度產生50％抑制作用。在體內試驗中，當以分次劑量給藥(例如每天2-4次)至少連續2-7天時，這些化合物的有效濃度在小於約0.01mg/mg/天-約100mg/kg/天的範圍。因此，將優選實施方案的小分子抑制劑公開為可用於降低抗原誘導的IgE濃度的增加且由此用於治療IgE-依賴性過程，諸如一般的變態反應且特別是過敏性哮喘。
實施例3對細胞增殖的作用進行各種試驗以致力於測定苯基-氮雜-苯並咪唑化合物對細胞增殖的作用。這些實驗最終測定了引入增殖細胞DNA的3H-胸苷。這些具體步驟隨細胞和刺激物的不同而改變。以3百萬/ml培養來源於小鼠脾的細胞；以0.1-1百萬/ml接種細胞系。通過T細胞消耗分離脾的B細胞並用乙酸肉豆蔻佛波醇(PMA)(10ng/ml)+離子黴素(100nM)，或IL-4(10ng/ml)+抗-CD40 Ab(100ng/ml)刺激。在培養前通過將脾細胞首先與抗-Thy1腹水(10％)、抗-CD4 Ab(0.5μg/ml)和抗-CD8 Ab(0.5μg/ml)的混合物一起保溫、隨後與豚鼠補體(吸附的)一起保溫耗盡T細胞。不用或用人表皮生長因子(EGF)(100ng/ml)刺激細胞系。將全部細胞在96-孔平板中培養2-3天並用50μl 3H-胸苷(50μCi/ml)脈衝6-14小時。
在脾細胞中，優選實施方案的某些化合物抑制對PMA/離子黴素和IL-4/抗-CD40Ab的B細胞增殖反應，其功效與其在體外抑制對IL-4/抗-CD40Ab的IgE反應大致相同。對優選實施方案的某些化合物而言，在ConA-刺激的T細胞增殖和LPS-刺激的B細胞增殖(由MDS Pharma預成的)中獲得了相似的抑制功效，提示這些藥物的作用沒有特異性。另一方面，使用優選實施方案的某些化合物進行的一組免疫試驗證實除抑制ConA-刺激的細胞因子釋放外幾乎沒有其它作用。
在腫瘤細胞中，使用脾淋巴細胞的結果導致了對細胞增殖進行進一步分析，其通過在有這些藥物存在下測定腫瘤細胞生長來進行。使用未用或用IL-4/抗-CD40 Ab刺激的鼠M12.4.1淋巴瘤細胞進行初始分析。優選實施方案的某些化合物抑制M12.4.1細胞增殖，但在刺激的脾細胞中觀察到的功效較低。然而，當將細胞與IL-4/抗-CD40 Ab一起培養時，優選實施方案的某些化合物的功效增加。已知這種刺激作用誘導NF-κB在M12.4.1細胞中的活性。
將類似的手段用於建立抗增殖活性的選擇性，其通過測試來源於各種組織、大部分來源於人的一組腫瘤品系來進行。嘗試從選擇的各組織中產生來自至少2種細胞系的增殖數據。用100nM或100nM以下的各化合物僅抑制了少數細胞系，而大部分其餘的細胞需要高得多的濃度。由於某些測試細胞系的已知特性和使用所述化合物得到的在前的蛋白質印跡結果，所以有證據提示NF-κB抑制與藥物作用之間的相關性。乳腺癌細胞為測試這種現象提供了良好模型，因為它們主要有2種類型雌激素受體(ER)-陽性和ER-陰性。後一種細胞傾向於較少分化、具有較高的EGF受體表達密度且對治療更具彈性。ER-陰性/EGFR-陽性細胞的增殖也傾向於被NF-κB驅動且由此測試選擇的這些細胞在體外對藥物的增殖反應。優選實施方案的化合物在體外可有效抑制所有EGF-反應性細胞系的增殖。相反，藥物僅可有效抑制5種ER-陽性細胞系中的2種。
優選實施方案的某些化合物對體外接觸各種免疫原性刺激物的T和B淋巴細胞可發揮抗增殖活性。這些作用非常有效且與其IgE-抑制活性相似。儘管對這種作用的機理尚不了解，但是對有關IL-4/抗-CD40 Ab-誘導的IgE產生的機理了解得很多。在這種反應中的主要因子為轉錄激活物NF-κB。這種因子參與許多腫瘤細胞的增殖且由此測試這些藥物在體外對不同腫瘤細胞系增殖的活性。我們的實驗揭示出大量腫瘤細胞對優選實施方案的化合物的作用敏感且許多這些敏感品系的增殖可以由NF-κB因子驅動。然而，已知其它細胞系由非NF-κB的因子驅動(例如ER-陽性HCC1500和ZR-75-1)。因此，優選實施方案的某些化合物看起來選擇性地對某些腫瘤細胞起作用。還預計本發明的其它化合物表現出相似的特徵，特別是那些在結構上與優選實施方案的某些化合物相似的化合物。
治療方案可以有效治療特定變態反應或用作抗增殖藥的氮雜-苯並咪唑化合物的用量取決於疾病的性質且可以通過標準臨床技術測定。在指定情況中使用的確切劑量也取決於選擇的化合物和疾病的嚴重程度且應根據醫師的判斷和患者各自的情況來決定。
作為抗變態反應療法，醫師可以基於患者IgE水平與肺和血液動力學改變的標準指數之間的劑量反應相關性確定和調整適宜的劑量。此外，本領域技術人員可以理解可以通過如下方法無需經過多實驗而測定劑量範圍通過本文對離體和體內篩選公開的方案(參見，例如，Hasegawa等《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)40395-407(1997)和Ohmori等，《國際免疫藥理學雜誌》(Int.J.Immunopharmacol.)15573-579(1993)；使用測定萘衍生物的IgE抑制的劑量反應相關性的相似的離體和體內試驗；引入本文作為參考)。
為了發揮抗變態反應或抗哮喘作用，化合物的適宜劑量開始一般在約0.001mg-約300mg/kg體重/天，分次劑量，更優選約0.01mg-100mg/kg體重/天，分次劑量。優選將化合物作為適合於諸如口服、氣溶膠、靜脈內、皮下這類途經的藥物製劑或通過可以有效提供活性化合物全身給藥的任意其它途經全身給藥。藥物製劑的組合物是本領域眾所周知的。治療方案優選包括定期給藥。此外，在變態反應看起來因連續接觸過敏原而引起的情況下，長期療法可能是需要的。當連續進行2-7天時，每天給藥或每天兩次給藥可有效抑制對動物中單一抗原攻擊的IgE反應。因此，在優選的實施方案中，在定期間隔將化合物至少連續給藥2天。然而，本領域技術人員可以確定包括給藥頻率和治療期限在內的治療方案且根據需要改進以提供最佳IgE增量調節，這取決於過敏原的性質、劑量、頻率和接觸過敏原的期限以及標準臨床指數。
在優選的實施方案中，可以將抑制IgE的化合物與一種或多種公開的其它小分子抑制劑聯合給藥以便產生對患者IgE反應的最佳下調。此外，預計可以將優選實施方案的一種或多種化合物與已知的或後來發現可治療變態反應或哮喘的根本原因和急性症狀的其它藥物聯合給藥。本發明範圍內預計的這些聯合療法包括將一種或多種小分子IgE-抑制劑與一種或多種已知可有效減輕所述疾病的至少一種症狀的其它組分混合。在變化形式中，可以將本文公開的小分子IgE-抑制劑與其它藥物在相同的疾病過程中分開給藥，其中按照其獨立的有效治療方案給予IgE-抑制劑和治標化合物。
作為抗增殖的療法，本領域技術人員可以確定本文公開的氮雜-苯並咪唑化合物的適宜劑量。藥理學家和腫瘤學家易於不經過多實驗而基於用於其它抗增殖和化療劑的標準治療技術確定各患者所需的適宜劑量。
抗增殖氮雜-苯並咪唑化合物的適宜劑量一般開始在約0.001mg-約300mg/kg體重/天，分次劑量，更優選約0.01mg-100mg/kg體重/天，分次劑量。為了發揮抗癌作用，最優選劑量在約1mg-100mg/kg體重/天的範圍。優選將化合物作為適合於諸如口服、氣溶膠、靜脈內、皮下這類途經的藥物製劑或通過可以有效提供活性化合物全身給藥的任意其它途經全身給藥。
理想的情況是，應給予一種或多種優選實施方案的氮雜-苯並咪唑化合物以獲得活性劑的峰值血漿濃度，正如本領域技術人員所測定的。為了獲得足夠的血漿濃度，可以通過靜脈內注射適宜溶液形式，諸如作為鹽水溶液的藥物製劑或作為活性組分的大丸劑(bolus)給藥。
優選實施方案所用的治療方案優選包括定期給藥。此外，作為與其它化療劑共同使用的，可能需要長期療法。對某些患者而言，可能需要每周、每天或每天兩次給藥，期限為1-3年。因此，在優選的實施方案中，可以在定期間隔將所述化合物給藥至少6個月。然而，本領域技術人員可以確定包括給藥頻率和治療期限在內的治療方案且根據需要改進以提供最佳抗增殖作用，這取決於疾病的性質、異常細胞生長的程度、癌症類型、受侵害的組織和標準臨床指數。
本領域技術人員可以理解抗增殖化合物在製劑中的理想濃度取決於幾個藥動學參數，諸如藥物的吸收、失活、代謝和清除率以及其它已知因素。本領域技術人員還可以理解濃度隨所治療疾病的嚴重程度而改變。可能影響治療劑量的其它因素包括腫瘤的位置、患者年齡和性別、其它疾病、在先接觸其它藥物等。本領域技術人員會理解對任何特定患者而言，可以按照各患者的需求並根據給予治療的醫師的專業判斷評價和調整具體的治療方案。
在一個優選的實施方案中，口服給予化合物。優選，口服製劑包括惰性稀釋劑或可食用載體。可以將口服劑量包囊在明膠中並製成片劑。還可以通過使用顆粒、晶粒或粉末、糖漿劑、混懸液或溶液進行口服給藥。本領域技術人員理解可以按照優選實施方案使用許多可接受的口服組合物。例如，可以將活性化合物與標準賦形劑、輔劑、潤滑劑、增甜劑、腸溶衣、緩衝劑、穩定劑等組合。
在另一個實施方案中，可以修飾活性化合物以包括在活性位置上靶向或集中化合物的靶向部分。靶向部分包括、但不限於抗體、抗體片段或衍生物、細胞因子和受體配體，其在所治療細胞上表達。
在優選的實施方案中，將化合物與其它活性劑聯合給藥，所述的其它活性劑可以補充或有利於氮雜-苯並咪唑化合物的作用或產生其它獨立的改善作用。這些其它活性劑包括、但不限於抗真菌藥、抗病毒藥、抗生素、抗炎藥和抗癌藥。還可以使用防護劑，包括防止活性苯並咪唑化合物快速代謝、降解或消除的載體或試劑。按照優選的實施方案，還可以使用控釋製劑。
在另一個實施方案中，可以將一種或多種抗增殖化合物與一種或多種其它抗癌藥或療法聯合給予以產生最佳抗增殖作用。抗癌藥包括、但不限於烷化劑(洛莫司汀(lomustine)、卡莫司汀(carmustine)、鏈佐星(streptozocin)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)、苯丁酸氮芥環磷醯胺、異環磷醯胺(iphosphamide)、順鉑、卡鉑絲裂黴素塞替派達卡巴嗪丙卡巴肼、六甲蜜胺、三亞乙基蜜胺、白消安、派泊溴烷和米託坦)；抗代謝藥(甲氨蝶呤、三甲曲沙噴司他丁(trimetrexate pentostatin)、阿糖胞苷、ara-CMP、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、羥基脲、氟尿嘧啶、氟尿苷、氯脫氧腺苷、吉西他濱(gemcitabine)、硫鳥嘌呤和6-巰嘌呤)、DNA切割劑(博來黴素)；拓撲異構酶I毒物(託泊替康伊立替康(topotecan irinotecan)和喜樹鹼(camptothecin))；拓撲異構酶II毒物(柔紅黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、伊達比星(idarubicin)、米託蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊苷(teniposide)和依託泊苷(etoposide))、DNA結合劑(放線菌素D和普卡黴素(mithramycin))；和紡錘體毒物(長春鹼、長春新鹼、諾維本(navelbine)、紫杉醇和多西他賽(docetaxel))。
此外，預計可以將優選實施方案的一種或多種化合物與諸如放射、免疫療法、基因療法和手術的其它療法聯合給予以便治療過度增殖性疾病，包括癌症。本發明範圍內預計的這類聯合療法包括將一種或多種氮雜-苯並咪唑化合物與一種或多種已知有效減輕疾病情況中的至少一種症狀的其它組分混合。在變化形式中，可以將本文公開的氮雜-苯並咪唑化合物與其它藥物在相同的疾病過程中分別給藥，其中按照其獨立的有效治療方案給予氮雜-苯並咪唑化合物和治標化合物(palliative compounds)。
儘管詳細描述了許多優選實施方案及其變化形式，但是其它改進和使用方法對本領域技術人員是顯然易見的。因此，應理解可以進行等同的各種應用、修改和替換而不會脫離本發明的實質或權利要求的範圍。
權利要求
1.用於治療或預防哺乳動物與升高的IgE水平相關的變態反應或抑制其細胞增殖的藥物組合物，包括任意一種或多種如下化合物中 超類A； 超類B； 超類C；和 超類D；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N其中A選自H、滷素和CONHR1組成的組；其中n為1-4的數字；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
2.權利要求1的藥物組合物，其中超類A-D由下式表示 A1類； A2類； A3類； A4類； A5類 B1類； B2類； B3類； B4類； C1類； C2類； C3類； C4類； D1類； D2類； D3類；和 D4類；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中A選自H和滷素組成的組；其中n為1-4的數字；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
3.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述的多環脂族基選自金剛烷基、二環庚基、樟腦基、二環[2，2，2]辛基和降冰片基組成的組。
4.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基選自吡啶類、噻唑類、異噻唑類、噁唑類、嘧啶類、哌嗪類、呋喃類、噻吩類、異噁唑類、吡咯類、噠嗪類、1，2，3-三嗪類、1，2，4-三嗪類、1，3，5-三嗪類、吡唑類、咪唑類、吲哚類、喹啉類、異喹啉類、苯並噻吩類、苯並呋喃類、對噻嗪類、吡喃類、色烯類、吡咯烷類、吡唑烷類、咪唑烷類、嗎啉類、硫代嗎啉類和相應的雜環族化合物組成的組。
5.權利要求1所述的藥物組合物，進一步包括至少一種另外的組分，它具有減輕至少一種與所述變態反應、細胞增殖和/或抑制細胞因子或白細胞的活性相關的症狀。
6.權利要求1所述的藥物組合物，其中R1和R2獨立地選自下列基團組成的組
7.權利要求1所述的藥物組合物，包括選自化合物S-1-S-25組成的組的化合物。
8.用於治療或預防哺乳動物與升高的IgE水平相關的變態反應或抑制其細胞增殖的藥物組合物，包括如下化合物中的任意一種或多種 亞類D2a；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
9.權利要求8所述的藥物組合物，包括選自化合物S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-11、S-13、S-15和S-16組成的組的化合物。
10.權利要求9所述的藥物組合物，包括化合物S-7。
11.用於治療或預防哺乳動物與升高的IgE水平相關的變態反應或抑制其細胞增殖的藥物組合物，包括如下化合物中的任意一種或多種 亞類D1a；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
12.權利要求11所述的藥物組合物，包括選自化合物S-17、S-19、S-20和S-21組成的組的化合物。
13.用於治療或預防哺乳動物與升高的IgE水平相關的變態反應或抑制其細胞增殖的藥物組合物，包括如下化合物中的任意一種或多種 亞類D4a；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
14.權利要求13所述的藥物組合物，包括化合物S-24。
15.用於治療或預防哺乳動物與升高的IgE水平相關的變態反應或抑制細胞增殖的藥物組合物，包括如下化合物中的任意一種或多種 亞類B1a；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
16.權利要求15所述的藥物組合物，包括化合物S-25。
17.用於治療或預防哺乳動物與升高的IgE水平相關的變態反應或抑制其細胞增殖的藥物組合物，包括如下化合物中的任意一種或多種 亞類A1a；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
18.權利要求1的至少一種化合物在製備用於治療患有或易感變態反應的哺乳動物和/或用於抑制哺乳動物的細胞因子或白細胞的藥物中的應用。
19.權利要求18所述的應用，進一步包括給予至少一種另外的組分，該組分具有減輕至少一種與所述的變態反應相關的症狀的活性。
20.權利要求19所述的應用，其中所述的至少一種另外的組分選自短效β2-腎上腺素能激動劑、長效β2-腎上腺素能激動劑、抗組胺藥、磷酸二酯酶抑制劑、抗膽鹼能藥、皮質類固醇、炎性介體釋放抑制劑和白三烯受體拮抗劑組成的組。
21.權利要求19所述的應用，其中將所述的至少一種另外的組分與所述的至少一種化合物在藥物上可接受的稀釋劑中組合併對哺乳動物共同給藥。
22.權利要求18-21中任意一項所述的應用，其中所述的至少一種化合物的給藥劑量約為0.01mg-約100mg/kg體重/天。
23.權利要求22所述的應用，其中在定期間隔以分次劑量給予所述的劑量。
24.權利要求23所述的應用，其中所述的定期間隔每天存在。
25.權利要求1的至少一種化合物在製備用於治療患有或易感哮喘的哺乳動物的藥物中的應用。
26.權利要求25所述的應用，進一步包括給予至少一種另外的組分，該組分具有減輕至少一種與所述的哮喘相關的症狀的活性。
27.權利要求26所述的應用，其中所述的另外的組分選自短效β2-腎上腺素能激動劑、長效β2-腎上腺素能激動劑、抗組胺藥、磷酸二酯酶抑制劑、抗膽鹼能藥、皮質類固醇、炎性介體釋放抑制劑和白三烯受體拮抗劑組成的組。
28.用於抑制哺乳動物細胞增殖的應用，包括給予一定用量的至少一種權利要求1的化合物。
29.權利要求28所述的應用，進一步包括給予至少一種另外的組分，該組分具有減輕至少一種與所述的細胞增殖相關的症狀的活性。
30.權利要求29所述的應用，其中所述的至少一種另外的組分選自抗真菌藥、抗病毒藥、抗生素、抗炎藥和抗癌藥組成的組。
31.權利要求29所述的應用，其中所述的至少一種另外的組分選自烷化劑、抗代謝藥、DNA切割劑、拓撲異構酶I毒物、拓撲異構酶II毒物、DNA結合劑和紡錘體毒物組成的組。
32.權利要求29-31中任意一項所述的應用，其中將所述的至少一種另外的組分與權利要求1所述的至少一種化合物在藥物上可接受的稀釋劑中組合併對哺乳動物共同給藥。
33.權利要求28-32中任意一項所述的應用，其中權所述的利要求1至少一種化合物的給藥劑量約為0.01mg-約100mg/kg體重/天。
34.權利要求33所述的應用，其中在定期間隔以分次劑量給予所述的劑量。
35.權利要求34所述的應用，其中所述的定期間隔每天存在。
36.權利要求28所述的應用，進一步包括給予至少一種另外的療法，該療法可有效改善至少一種與細胞過度增殖相關的症狀。
37.權利要求34所述的應用，其中所述的療法為抗癌療法。
38.權利要求36所述的應用，其中所述的療法選自放射、免疫療法、基因療法和手術組成的組。
39.用於治療或預防哺乳動物變態反應和/或抑制其細胞因子或白細胞的方法，包括給予有效量的如下化合物中的任意一種或多種的步驟 超類A； 超類B； 超類C；和 超類D；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中A選自H、滷素和CONHR1組成的組；其中n為1-4的數字；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
40.權利要求39所述的方法，進一步包括給予至少一種另外的組分，該組分具有減輕至少一種與所述的變態反應相關的症狀的活性。
41.權利要求40所述的方法，其中所述的至少一種另外的組分選自短效β2-腎上腺素能激動劑、長效β2-腎上腺素能激動劑、抗組胺藥、磷酸二酯酶抑制劑、抗膽鹼能藥、皮質類固醇、炎性介體釋放抑制劑和白三烯受體拮抗劑組成的組。
42.權利要求41所述的方法，其中將所述的至少一種另外的組分與所述的化合物在藥物上可接受的稀釋劑中組合併對哺乳動物共同給藥。
43.權利要求39所述的方法，其中所述的化合物的給藥劑量約為0.01mg-約100mg/kg體重/天。
44.權利要求43所述的方法，其中在定期間隔以分次劑量給予所述的劑量。
45.權利要求44所述的應用，其中所述的定期間隔每天存在。
46.用於治療或預防哺乳動物哮喘的方法，包括給予IgE-抑制用量的任意一種或多種如下化合物 超類A； 超類B； 超類C；和 超類D；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中A選自H、滷素和CONHR1組成的組；其中n為1-4的數字；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
47.權利要求46所述的方法，進一步包括給予至少一種另外的組分，該組分具有減輕至少一種與所述的哮喘相關的症狀的活性。
48.權利要求47所述的方法，其中所述的至少一種另外的組分選自短效β2-腎上腺素能激動劑、長效β2-腎上腺素能激動劑、抗組胺藥、磷酸二酯酶抑制劑、抗膽鹼能藥、皮質類固醇、炎性介體釋放抑制劑和白三烯受體拮抗劑組成的組。
49.用於抑制哺乳動物細胞增殖的方法，包括給予一定量的如下化合物中的任意一種或多種的步驟 超類A； 超類B； 超類C；和 超類D；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中A選自H、滷素和CONHR1組成的組；其中n為1-4的數字；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組。
50.權利要求49所述的方法，進一步包括給予至少一種另外的組分，該組分具有減輕至少一種與所述的細胞增殖相關的症狀的活性。
51.權利要求50所述的方法，其中所述的至少一種另外的組分選自抗真菌藥、抗病毒藥、抗生素、抗炎藥和抗癌藥組成的組。
52.權利要求50所述的方法，其中將所述的至少一種另外的組分選自烷化劑、抗代謝藥、DNA切割劑、拓撲異構酶I毒物、拓撲異構酶II毒物、DNA結合劑和紡錘體毒物組成的組。
53.權利要求50所述的方法，其中將所述的至少一種另外的組分與所述的化合物在藥物上可接受的稀釋劑中組合併對哺乳動物共同給藥。
54.權利要求49所述的方法，其中所述的化合物的給藥劑量約為0.01mg-約100mg/kg體重/天。
55.權利要求54所述的方法，其中在定期間隔以分次劑量給予所述的劑量。
56.權利要求49所述的方法，其中所述的定期間隔每天存在。
57.權利要求49所述的方法，進一步包括給予至少一種另外的療法，該療法可有效改善至少一種與細胞過度增殖相關的症狀。
58.權利要求57所述的方法，其中所述的療法為抗癌療法。
59.權利要求57所述的方法，其中所述的療法選自放射、免疫療法、基因療法和手術組成的組。
60.製備具有如下通式的化合物或其鹽的方法 超類A；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中A選自H、滷素和CONHR1組成的組；其中n為1-4的數字；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的方法包括下列步驟使具有通式 的化合物與氫氧化銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與硫化二銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物與具有通式 的化合物反應而生成具有通式 的化合物；使用酸環化具有通式 的化合物而生成具有通式 的化合物；還原具有通式 的化合物而生成具有通式 的化合物；和使具有通式 的化合物與醯基氯反應而生成超類A的化合物。
61.製備具有如下通式的化合物或其鹽的方法 超類A；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中A選自H、滷素和CONHR1組成的組；其中n為1-4的數字；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的方法包括下列步驟使具有通式 化合物與氫氧化銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與硫化二銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與具有通式 的化合物反應而生成具有通式 的化合物；還原具有通式 的化合物而生成具有通式 的化合物；和使具有通式 的化合物與醯基氯反應而生成超類A的化合物。
62.製備具有如下通式的化合物或其鹽的方法 超類B；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的方法包括下列步驟使具有通式 化合物與氫氧化銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與硫化二銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與具有通式 的化合物反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物環化成超類B的化合物。
63.製備具有如下通式的化合物或其鹽的方法 超類B；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的方法包括下列步驟使具有通式 化合物與氫氧化銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與硫化二銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與具有通式 的化合物反應而生成超類B的化合物。
64.製備具有如下通式的化合物或其鹽的方法 超類C；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的方法包括下列步驟使具有通式 化合物與氫氧化銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與硫化二銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與具有通式 的化合物反應而生成具有通式 的化合物；使用酸將具有通式 的化合物環化成具有通式 的化合物；還原具有通式 的化合物而生成具有通式 的化合物；和使具有通式 的化合物與醯基氯反應而生成超類C的化合物。
65.製備具有如下通式的化合物或其鹽的方法 超類C；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的方法包括下列步驟使具有通式 化合物與氫氧化銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與硫化二銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與具有通式 的化合物反應而生成具有通式 的化合物；還原具有通式 的化合物而生成具有通式 的化合物；和使具有通式 的化合物與醯基氯反應而生成超類C的化合物。
66.製備具有如下通式的化合物或其鹽的方法 超類D；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的方法包括下列步驟使具有通式 化合物與氫氧化銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與硫化二銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與具有通式 的化合物反應而生成具有通式 的化合物；使用酸將具有通式 的化合物環化成具有通式 的化合物；還原具有通式 的化合物而生成具有通式 的化合物；和使具有通式 的化合物與醯基氯反應而生成超類D的化合物。
67.製備具有如下通式的化合物或其鹽的方法 超類D；其中Q、T、X和Z獨立地選自N或C且其中Q、T、X和Z之一為N；其中L和M獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羥基、滷素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1組成的組；其中R選自H、C1-C5烷基、苄基、對-氟苄基和二-烷基氨基烷基組成的組，其中所述的C1-C5烷基選自直鏈、支鏈或環狀烷基組成的組；其中R1和R2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族基、取代的多環脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的取代的多環脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的雜芳基含有1-3個取代基，其中所述的取代基選自H、滷素、多滷素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR』COR』、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′組成的組；且其中R′選自H、烷基、取代的烷基、C3-C9環烷基、取代的C3-C9環烷基、多環脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組，其中所述的雜芳基和所述的取代的雜芳基含有1-3個雜原子，其中所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫組成的組；其中所述的方法包括下列步驟使具有通式 化合物與氫氧化銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與硫化二銨反應而生成具有通式 的化合物；使具有通式 化合物與具有通式 的化合物反應而生成具有通式 的化合物；還原具有通式 的化合物而生成具有通式 的化合物；和使具有通式 的化合物與醯基氯反應而生成超類D的化合物。
全文摘要
本發明涉及對過敏原的IgE反應的小分子抑制劑，它們用於治療變態反應和/或哮喘或其中IgE為病原的任意疾病。本發明還涉及為細胞增殖抑制劑且由此用作抗癌藥的苯基－氮雜－苯並咪唑分子。本發明進一步涉及抑制細胞因子和白細胞的小分子。
文檔編號C07D471/04GK1694889SQ03825093
公開日2005年11月9日 申請日期2003年9月12日 優先權日2002年9月12日
發明者伽各蒂施·C·索卡, 理察·J·託馬斯, 馬克·L·理察斯, 安加納·辛哈 申請人:阿文尼爾藥品公司