一種改良的索菲布韋製備方法與流程
2023-06-15 00:33:41 4
本發明涉及醫藥化工領域，具體地，涉及一種改良的索菲布韋製備方法。
背景技術：
：索菲布韋，化學名為(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)氨基)丙酸異丙酯，其結構式如下：索菲布韋是吉利德研發推出的NS5B聚合酶抑制劑，可以用於治療哺乳動物中的C型肝炎感染，該藥物目前已在多國上市銷售，是一種治療肝病效果顯著的藥物。現有技術用於肝臟疾病的D型胺基酸化合物(CN104470939A)公開了索菲布韋的一種製備方法，所述方法反應方式如下：其公開的方法中需要使用叔丁基氯化鎂，後處理中使用矽膠層析純化，得到為白色粉末的索菲布韋，收率77％。叔丁基氯化鎂作為格式試劑，易燃易爆的，不易於保存，同時該反應條件苛刻，該製備索菲布韋方法在工業生產中存在較大安全隱患，不易於工業化的生產。技術實現要素：為了克服現有技術中製備索菲布韋存在的上述問題，開發出一種更為安全，適合於工業化生產的方法是非常有意義和急需的。本發明人經過長期努力，通過多次實驗，意外地發現一種能夠克服上述所述問題的製備索菲布韋的方法。所述方法採用(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷和N-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷醯基]-D-丙氨酸-1-異丙酯或其類似物等化合物為原料，在路易斯酸和鹼存在的條件下進行反應。本發明提供的方案不採用易燃易爆的叔丁基氯化鎂，具有反應條件溫和、試劑保存方便、使用安全、操作簡便，後處理方便等優點，易於實現原料藥的工廠大生產，克服了現有合成索菲布韋方法不安全的缺點。發明概述本發明提供一種以(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷和，N-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷醯基]-D-丙氨酸-1-異丙酯或其類似物等化合物為原料，和路易斯酸和鹼存在的條件下製備索菲布韋的方法。術語定義本發明中「化合物Ⅰ」指(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。本發明中「化合物Ⅲ」指(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)氨基)丙酸異丙酯。本發明中「化合物Ⅳ」指2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)氨基)丙酸(S)-異丙酯。本發明中「DIPEA」指二異丙基乙胺。本發明中「DBU」指1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。本發明中「eq」指摩爾當量比。發明詳述本發明提供的改良的索菲布韋製備方法，具有如下的反應式：所述方法包括：式Ⅰ所示的化合物Ⅰ，式Ⅱ所示的化合物Ⅱ，路易斯酸和鹼在有機溶劑中進行反應，製備式Ⅲ所示的化合物Ⅲ，其中，化合物Ⅱ中的R1是離去基團，可以是三氟甲基；或其中的R2是硝基、氰基或滷素；其中n是1～5中任一整數。所述滷素為氟、氯、溴或碘。在一些實施方式中，所述滷素為氟。在一些實施方式中，所述滷素為氯。在一些實施例中，R1是2,3,4,5,6-五氟苯基。在一些實施例中，R1是4-硝基苯基。在一些實施例中，R1是三氟甲基。所述化合物Ⅱ與化合物Ⅰ的投料摩爾比可為0.5:1-2:1。在一些實施例中，所述化合物Ⅱ與化合物Ⅰ的投料摩爾比為1.1:1-1.5:1，更有利於反應進行、控制和產物的獲得。本發明所述的路易斯酸是滷鹽；可以是但不限於氯化鋅、氯化鋁、氯化鐵、二氯化鐵、無水氯化鎂、四氯化錫、三氟化硼、四氯化鈦、氯化鎂六水合物。在一些實施例中，所述的路易斯酸是無水氯化鎂。在一些實施例中，所述的路易斯酸是氯化鋅。所述的路易斯酸與化合物Ⅰ的投料摩爾比可為1:1-2.5:1。在一些實施方式中，所述的路易斯酸與化合物Ⅰ的投料摩爾比為1.1:1-1.8:1，更有利於反應進行、控制和產物的獲得。本發明所述的鹼可以是但不限於乙胺、DIPEA、DBU、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸氫鉀。在一些實施例中，所述鹼是乙胺、DIPEA、DBU中的至少一種。在一些實施例中，所述鹼是三乙胺。在一些實施例中，所述鹼是DIPEA，有利於反應進行和處理。所述的鹼與化合物Ⅰ的投料摩爾比可為1:1-2.5:1。在一些實施例中，所述的鹼與化合物Ⅰ的投料摩爾比為1.1:1-1.3:1，更有利於反應進行、控制和產物的獲得。本發明所述的有機溶劑可以是但不限於乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、2-甲基四氫呋喃、丙酮、甲苯、氯苯。發明人發現，所述的有機溶劑的含水量對反應速率和雜質生成有影響，若含水量過高，不利於目標產物的生成，雜質會增加或反應難以反應完全。在一些實施例中，所述有機溶劑是含水量低於0.3％的四氫呋喃。在一些實施例中，所述有機溶劑是含水量低於0.3％的乙酸乙酯。化合物Ⅰ與化合物Ⅱ反應的反應溫度可控制0℃-80℃任意溫度。發明人發現，化合物Ⅰ與化合物Ⅱ反應的反應溫度控制在20℃-40℃的任意溫度，更有利於反應操作、控制、反應進行和產物的生成及降低雜質的產生。具體地，本發明所述的改良的索菲布韋製備方法，可包括：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、路易斯酸和有機溶劑加入反應容器中，加入鹼；b)控制體系的反應溫度在20℃至40℃，攪拌反應至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應，萃取反應溶液，然後進行結晶獲得化合物Ⅲ。具體地，本發明所述的改良的索菲布韋製備的方法，可包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、路易斯酸和有機溶劑加入反應容器中，加入鹼；b)控制體系的反應溫度在20℃至40℃，攪拌反應至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應，用二氯甲烷萃取反應溶液，碳酸鈉水溶液洗滌，蒸乾，得到殘餘物；d)然後將殘餘物進行結晶，獲得化合物Ⅲ。在一些實施例中，本發明所述的改良的索菲布韋製備方法，具有如下的反應式：所述方法包括：化合物Ⅰ和式Ⅳ所示的化合物Ⅳ，路易斯酸和鹼，在有機溶劑中進行反應，製得化合物Ⅲ，其中反應溫度控制在0℃至80℃任意溫度。在一些實施例中，本發明所述的改良的索菲布韋製備的方法，包括：化合物Ⅰ，化合物Ⅳ，無水氯化鎂和DIPEA或三乙胺，在四氫呋喃或乙酸乙酯中進行反應，製得化合物Ⅲ，其中反應溫度控制在20℃至40℃的任意溫度。在一些實施例中，本發明所述的改良的索菲布韋製備的方法，包括：化合物Ⅰ，化合物Ⅳ，無水氯化鎂和DIPEA，在四氫呋喃中進行反應，製得化合物Ⅲ，其中反應溫度控制在20℃至40℃。在一些實施例中，本發明所述的改良的索菲布韋製備的方法，包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、路易斯酸和有機溶劑加入反應容器中，加入鹼；b)控制體系的反應溫度在20℃至40℃，攪拌反應至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應，萃取反應溶液，然後進行結晶獲得化合物Ⅲ。在一些實施例中，本發明所述的改良的索菲布韋製備的方法，包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、路易斯酸和有機溶劑加入反應容器中，加入鹼；b)控制體系的反應溫度在20℃至40℃，攪拌反應至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應，用二氯甲烷萃取反應溶液，有機相蒸乾，得到殘餘物；d)然後將殘餘物進行結晶，獲得化合物Ⅲ。上述方法中，所述的萃取反應溶液步驟包括：先採用醋酸或鹽酸對反應溶液進行中和，再採用二氯甲烷進行萃取，然後用無機鹼水溶液洗滌二氯甲烷溶液，分離並且任選用二氯甲烷反萃無機鹼水相溶液，將所有有機相用水洗滌。所述無機鹼水溶液可為碳酸鈉水溶液。所述碳酸鈉溶液的質量分數可為5％～20％。所述結晶包括將殘餘物用二氯甲烷或乙酸乙酯-正庚烷溶液結晶，然後得到化合物Ⅲ。在一些實施方式中，所述結晶包括：將殘餘物用乙酸異丙酯加熱溶解；然後降溫，析出固體後加入正庚烷，攪拌一定時間；降溫，攪拌一定時間；然後分離出固體，洗滌，乾燥後得到化合物Ⅲ。在一些實施方式中，所述結晶包括：將殘餘物用乙酸異丙酯加熱至40℃至溶劑回流溫度溶解；然後降溫至10℃-40℃，任選加入晶種，析出固體後加入正庚烷，攪拌0.5小時-4小時；降溫至-5℃-10℃，攪拌析晶0.5小時-4小時；然後分離出固體，用正庚烷洗滌，乾燥後得到化合物Ⅲ。在一些實施方式中，所述結晶包括將殘餘物用二氯甲烷溶解，然後降溫析出固體，得到化合物Ⅲ。在一些實施例中，本發明所述的改良的索菲布韋製備的方法，包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、路易斯酸和有機溶劑加入反應容器中，加入鹼；b)控制體系的反應溫度在20℃至40℃攪拌反應至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應，向反應液中加入鹽酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分去水相後的有機相以碳酸鈉水溶液洗滌，任選將所得的碳酸鈉水相用二氯甲烷萃取，合併所有有機相，水洗滌，所得有機相蒸乾，任選加入乙酸異丙酯再次蒸乾，得到殘餘物；d)將殘餘物用乙酸異丙酯和正庚烷結晶或二氯甲烷結晶，得到化合物Ⅲ。在一些實施例中，本發明所述的改良的索菲布韋製備的方法，包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、無水氯化鎂和四氫呋喃加入到反應容器中，然後加入DIPEA；b)控制體系的反應溫度在20℃至40℃，攪拌反應至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應，向反應液中加入鹽酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分去水相後的有機相以碳酸鈉水溶液洗滌，任選將所得的碳酸鈉水相用二氯甲烷萃取，合併所有有機相，水洗滌，所得有機相蒸乾，任選加入乙酸異丙酯再次蒸乾，得到殘餘物；d)將殘餘物用乙酸異丙酯-正庚烷結晶或二氯甲烷結晶，得到化合物Ⅲ。在一些實施例中，本發明所述的改良的索菲布韋製備的方法，包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、無水氯化鎂和四氫呋喃加入到反應容器中，然後加入DIPEA；b)控制體系的反應溫度在20℃至40℃，攪拌反應至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應，向反應液中加入鹽酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分去水相後的有機相以碳酸鈉水溶液洗滌，將所得的碳酸鈉水相用二氯甲烷萃取，合併所有有機相，水洗滌，將所得有機相蒸乾，加入乙酸異丙酯再次蒸乾，得到殘餘物；d)將殘餘物用乙酸異丙酯-正庚烷結晶或二氯甲烷結晶，得到化合物Ⅲ。在一些實施例中，本發明所述的改良的索菲布韋製備的方法，包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、無水氯化鎂和乙酸乙酯加入反應容器中，加入DIPEA；b)控制體系的反應溫度在20℃至80℃攪拌反應至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應，向反應液中加入鹽酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分去水相後的有機相以碳酸鈉水溶液洗滌，任選將所得的碳酸鈉水相用二氯甲烷萃取，合併所有有機相，水洗滌，所得有機相蒸乾，任選加入乙酸異丙酯再次蒸乾，得到殘餘物；d)將殘餘物用乙酸異丙酯-正庚烷結晶或用二氯甲烷結晶，得到化合物Ⅲ。本發明所提供的方法，能夠簡便地獲得索菲布韋產物，工藝簡單可行可控，能夠獲得高質量的目標產物，適於工業化生產。具體實施方式為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面進一步披露一些非限制實施例對本發明作進一步的詳細說明。本發明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發明所描述的方法製備而得。本發明中，ml或mL指毫升，L指升，g指克，kg指千克，mol/L指摩爾/升，h指小時，min指分鐘，v/v指體積比，<某一值是指低於某一值。HPLC檢測色譜條件如下：色譜柱：WatersXSELECTHSST3(4.6*100mm，2.5um)；流速：1.5mL/min；檢測波長：210nm；柱溫：25℃；運行時間：29min；進樣體積：2μl；流動相：A相：取0.5mL磷酸溶於1000mL水，0.2μm的濾膜濾過，與乙腈以體積比等於95:5的比例混勻，超聲脫氣，即得。B相：乙腈。梯度洗脫：時間(mⅠn)A相(體積比)B相(體積比)0100021000595525208025.11000291000實施例1向反應瓶中加入100g化合物Ⅰ，無水氯化鎂51g，化合物Ⅳ200g，四氫呋喃600mL，控溫30℃～40℃攪拌下滴加DIPEA60g，滴加完畢後，控溫30℃～40℃反應，HPLC檢測化合物Ⅰ含量≤3.0％，停止反應。向反應液中加入10％(v/v)稀鹽酸300mL，攪拌30min後，加入二氯甲烷600g萃取，分去水相；有機相以10％的碳酸鈉140g分別洗滌三次，合併碳酸鈉水相，以二氯甲烷100g萃取兩次後，合併所有二氯甲烷相，100mL水洗一次，蒸乾，然後加入50mL乙酸異丙酯，繼續蒸乾後，向所得產物中加入乙酸異丙酯1.2L，加熱至60℃溶解後，降溫至20℃，攪拌至固體析出後，繼續攪拌1小時，滴加正庚烷1L。滴加完畢後，攪拌1h～2h，降溫至0℃～5℃，攪拌1h～2h，過濾，濾餅以正庚烷洗滌，真空乾燥得到化合物Ⅲ179g，收率88％，HPLC純度98％。實施例2向100mL的反應瓶中，加入化合物Ⅰ4g，無水氯化鎂2.04g，化合物Ⅳ8g，三乙胺3.3mL，乙酸乙酯24mL，20℃～30℃控溫攪拌，HPLC檢測化合物Ⅰ含量≤2.0％，停止反應。向反應液中加入20mL10％(v/v)稀鹽酸溶液，加入二氯甲烷溶液30mL萃取反應液，分去水相，二氯甲烷相以20％碳酸鈉溶液5g分別洗滌三次，合併碳酸鈉水相，以二氯甲烷5g分別萃取兩次後，合併所有二氯甲烷相，10mL水洗一次，有機相減壓蒸乾後，以二氯甲烷50mL重結晶得到化合物Ⅲ6.47g，收率80％，HPLC純度＞99％。實施例3向30L的反應釜中化合物Ⅰ1.34kg，無水氯化鎂0.84kg，化合物Ⅳ3.9kg，乙酸乙酯10.25kg，DIPEA0.86kg，滴加完畢後，30℃～40℃攪拌反應，HPLC檢測化合物Ⅰ含量≤2.0％，停止反應。向反應液中加入4.37kg10％(v/v)稀鹽酸溶液，加入二氯甲烷溶液15kg萃取反應液，分去水相，二氯甲烷相以20％碳酸鈉溶液洗滌三次，每次910g，合併碳酸鈉水相，以二氯甲烷1.2kg分別萃取兩次後，合併所有二氯甲烷相，1.3kg水洗一次，有機相減壓蒸乾；加入乙酸異丙酯700mL，繼續蒸乾後，向所得產物中加入乙酸異丙酯13L，加熱至60℃溶解後，降溫至15℃-25℃，攪拌至固體析出後，繼續攪拌，待其結晶比較多時，加入正庚烷11L。滴加完畢後，攪拌2h～3h，降溫至0℃～5℃，攪拌2h～3h，過濾，濾餅以正庚烷淋洗，固體真空乾燥，得到化合物Ⅲ2.27kg，收率81％，HPLC純度98％。實施例4向500L反應釜中，加入化合物Ⅰ8.18kg，無水氯化鎂5kg，化合物Ⅳ16kg，四氫呋喃65L，攪拌，在20℃～30℃加入DIPEA5kg，控溫30℃-40℃反應，HPLC檢測化合物Ⅰ含量<3％，停止反應。加入10％(v/v)稀鹽酸20kg，二氯甲烷70kg萃取反應液，分去水相，二氯甲烷相以20％碳酸氫鈉溶液洗滌三次，每次5.6kg，分去水相，合併碳酸鈉水相，以二氯甲烷7.2kg分別萃取兩次後，合併所有二氯甲烷相，8kg水洗一次，有機相減壓蒸乾；加入乙酸異丙酯5L，繼續蒸乾後，向所得物中加入乙酸異丙酯96L，加熱至75℃，溶解後，降溫至25℃-30℃，加入晶種0.1kg，攪拌1小時，滴加正庚烷80L。滴加完畢後，攪拌2h～3h，降溫至0℃～5℃，攪拌3h～4h，過濾，濾餅以正庚烷淋洗，固體真空乾燥，得到化合物Ⅲ14.77kg，收率87％，HPLC純度98％。實施例5化合物Ⅳ相對於化合物Ⅰ不同投料比時製備化合物Ⅲ：根據以上各物料的投料比，向反應瓶中，依次加入化合物Ⅰ，氯化鎂、化合物Ⅳ和適量四氫呋喃，室溫(30℃)下攪拌。然後將DIPEA溶於適量四氫呋喃中，緩慢滴加入反應液中，滴加完畢後室攪拌反應，HPLC檢測化合物Ⅰ含量≤2.0％，停止反應，HPLC檢測反應液中目標產物化合物Ⅲ的含量,結果見上表。根據結果可知，化合物Ⅰ和化合物Ⅳ的投料摩爾比為1:1.1-1:1.4都是可行的。實施例6DIPEA相對於化合物Ⅰ不同投料比時製備化合物Ⅲ：根據以上各物料的投料比，向反應瓶中，依次加入化合物Ⅰ，氯化鎂、化合物Ⅳ和四氫呋喃15mL，30℃攪拌。然後將DIPEA溶於適量THF中，滴加入反應液中，滴加完畢後30℃攪拌反應29小時，反應液取樣HPLC檢測，反應液中目標產物化合物Ⅲ的含量,結果見上表。根據結果可知，在DIPEA為2.0eq時，反應產物含量反而降低，因此，鹼的用量控制在1.5eq以下或者1.3eq以下更有利於反應進行和控制。實施例7不同反應溫度時製備化合物Ⅲ：分別向反應瓶中加入化合物Ⅰ2.6g，化合物Ⅳ5.22g，無水氯化鎂1.33g，四氫呋喃15mL，在各溫度攪拌均勻；控溫各溫度，將DIPEA1.55g與5mL四氫呋喃混合後滴加到各反應瓶中；滴加完畢後，在各溫度條件下攪拌反應16小時，反應液取樣HPLC檢測各組分含量，結果如下表所示：序號溫度：℃化合物Ⅰ未知雜質1化合物Ⅲ未知雜質未知雜質011011.04％0.15％70.33％0.09％17.31％02202.28％0.16％94.76％0.11％2.02％03300.89％0.36％95.11％0.12％2.66％02400.42％0.92％94.81％0.13％2.85％05500.70％3.72％89.60％0.14％4.23％根據結果可知，隨著反應溫度的升高，轉化率逐漸提高，但在10℃反應時，在相同的時間內，還有11％的原料剩餘，說明該溫度條件下轉化速率比較慢，而在50℃，轉化率較高，但未知雜質相應增加，因此，認為20℃-40℃更有利於反應進行和目標產物獲得及降低雜質產生。綜上實施例所述，本發明所提供的改良的索菲布韋製備的方法具有反應條件溫和、試劑保存方便、使用安全、後處理方便等優點，易於實現原料藥的工廠放大。本發明的方法已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在本
發明內容、精神和範圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。本領域技術人員可以借鑑本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明內。當前第1頁1 2 3