晶狀頭孢烯酸加成鹽及其製備方法
2023-06-14 20:01:56 1
專利名稱：晶狀頭孢烯酸加成鹽及其製備方法
技術領域：
本發明涉及經腸吸收式Ⅰ的7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙醯氧基)乙酯及其製備方法
已經研製了許多臨床上適用的，有廣譜抗菌作用的頭孢菌素。然而，大多數隻適宜非腸道給藥，如若全給口服，則吸收很差。而在很多情況對高活性的抗菌素希望患者口服用藥，因為這種治療方式簡便，治療費用也相當低。
在某些情況下，頭孢菌素4-羧基酯化後就可能提高胃腸道的吸收度。因為頭孢菌素酯本身通常沒有抗菌活性，要選擇的酯，是在其吸收後，經對機體特異的酶-酯酶迅速完全的再裂開成有游離羧基的頭孢菌素。
德國專利說明書P3，804，841和P3，809，561中敘述了許多7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙醯氨基-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯對不同的動物都容易在腸道被吸收。發現在德國專利說明書P3，804，841敘述的酯中，式Ⅰ中的酯是特別有趣的。
這個酯在1-新戊醯基的1-位有一個不對稱碳原子，因此就存在R-和S-型異構體或其混合物。在德國專利說明書P3，804，841中敘述的式Ⅰ中酯的製備過程，產生的物質為無定形。兩個非對映體吸收度相同。
用常規的有機溶劑試圖使Ⅰ結晶化，未獲成功。此外，在結晶一步兩個非對映體因有不同溶解度使得比例改變了。
基於氨基的弱鹼性，式Ⅰ的酯製備鹽時，只有與強酸反應才能成功。在用上述化合物以專利或其它文獻敘述的製備各種頭孢菌素酯的結晶鹽的方法都未得到所希望的結果。例如製備鹽酸鹽，硫酸鹽或磷酸鹽只得到無定形產物。
而根據本發明的方法卻意外地得到結晶產物。
然而，製備含有兩個異構體大約1∶1的結晶性酯或結晶性鹽是很值得努力嘗試的。這種操作導致純度的改善，也改善了不穩定β-內醯胺的穩定度。純度可由物理化學參數像高熔點、溶解度、穩定性和△3/△2雙鍵異構體的比例等來測定。用這種方法獲得規定組成或能重現組成的產物也是可能的，在這種情況下，用於製備鹽的溶劑或其他物質摻入或吸收進晶格中。
本發明涉及通式Ⅱ的結晶性的，化學計量的腸可吸收的鹽。
其中R代表氫或C1-C4烷基以及順式位的＝N-OH基。
如果R為C1-C4-烷基，那麼它就可代表，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，或叔丁基。R為氫、甲基或乙基較好，若為甲基或乙基更好。R可以在鄰位、間位或對位，而在對位最好。酸加成鹽最好是苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽或對乙基苯磺酸鹽。
本發明進而涉及通式Ⅱ化合物的製備方法，其中包括式Ⅰ的無定形物與通式Ⅲ的酸在有機溶劑中反應，需要的話，可向該溶液加其它有機溶劑或水以引發和/或完成該結晶作用。
其中R如上述一樣含義。
酸部分可稍微過量一些，相對於式Ⅰ中酯來說最好是1～1.5個當量。
溶劑的選擇是重要的，為了獲得兩個異構體大約1∶1的比例，必須選擇溶劑系統使實際上定量回收鹽。
對反應適宜的溶劑是與水不混溶的有機溶劑，例如乙酸乙酯，乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯，但最好是以後可能需要加水時與三相混溶的溶劑。
適宜的與水混溶的有機溶劑是C1-C4醇，如甲醇，乙醇，異丙醇，丙醇，丁醇，2-丁醇，異丁醇，叔丁醇，丙酮，四氫呋喃或這些溶劑的混合物。乙醇，丙醇和丙酮特別適宜。為了完成該結晶化作用，把與水不混溶的溶劑如正己烷，甲苯，乙醚或二異丙醚加到結晶在水和與水混溶的溶劑混合物的懸浮液中。若反應是在與水不混溶的有機溶劑中進行，自然也可加這種溶劑。
在按照本發明加水時，所加水的總量為有機溶液體積的約20倍為宜，但也可加更多的水量。
有機溶液與水或其它有機溶劑合併時要慢慢進行，例如可以滴，其滴加速度以使得到好結晶產物為準。
結晶化在室溫下進行為宜。在象0～40℃的溫度也可得到好的結果。隨後攪拌時間大約3小時或者更長，以完成結晶化作用。
這樣得到式Ⅱ的結晶鹽用常規實驗室方法分離出來，例如低真空過濾，並除去附著的溶劑。
如果於高真空下(＜1mmHg)過濾得到結晶，則，有機液劑和水都被除掉，特別是有乾燥劑存在下，例如象濃硫酸，磷酸酐和苛性鹼或苛性蘇打以及矽膠。
用式Ⅱ的結晶鹽進行的穩定性研究表明，其穩定性與鹼Ⅰ相比大大改善了。
對各種動物的試驗證明，這種鹽胃腸吸收良好。
本發明通式Ⅱ的化合物以常規的藥物劑型口服給藥，如膠囊，片劑，粉劑，糖漿或懸浮液。所用劑量取決於病人的年齡，症狀和體重以及療程。通常每天大約0.2g至5g之間，以每天0.5g-3g間為宜。本化合物最好是分劑量給藥，例如每天2-4次，每次劑量含活性物質在50和500mg之間。
口服製劑可含有常規的賦形劑和/或稀釋劑。例如適宜膠囊或片劑的有粘合劑像明膠，山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素，稀釋劑如乳糖，蔗糖，澱粉，磷酸鈣或聚乙二醇，潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂，適宜液體製劑的像水或油懸浮劑，糖漿或類似已知劑型。
以下按本發明製備的式Ⅰ的化合物7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥基亞氨基-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2二甲基丙醯氧基)乙酯的鹽的操作實例做為本專利的進一步解釋，但不限於此。
操作實例操作實例17-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙醯氧基)乙酯苯磺酸鹽將0.44g(1份當量)苯磺酸在9ml乙酸乙酯中的溶液滴加到1.5g(2.77mmol)7-〔2-(2氨基-4-噻唑-基)-2-(順)-羥亞氨基-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙醯氧基)乙酯在21ml乙酸乙酯的溶液中。開始結晶後，混合物再攪拌30分鐘，吸濾出結晶，用少量乙醚洗滌。經CaCl2/石蠟真空乾燥後，得1.4g所要的標題化合物，在偏振光顯微鏡下鑑定為結晶物質，根據HPLC測定兩個非對映體的組成大約為1∶1的混合物。M.P.198℃(分解)1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝1.15(9H，2 x s，叔丁基)，1.48(1H，dd，CH(CH3))，3.2(3H，2 x s，OCH3)，3.47-3.7(2H，2 x dd，S-CH2)，4.13(2H，bs，3′-CH2)，5.21(1H，2 x d，J＝6Hz，6-H)，5.83(1H，2 x dd，J＝6HZ，7-H)，6.8(1H，2 x s，噻唑)，6.9(1H，dq，CH-CH3)，7.3(3H，m，芳香.H)，7.6(2H，m，arom.H)，9.65(1H，d，NH)，12.05(1H，bs，肟).
元素分析C27H32N5O11S3計算值. C46.3 H4.8 N10.0 O25.1 S13.8(699.78)試驗值C46.3H4.8N10.1O25.3S13.5操作實例27-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羥酸α-(2，2-二甲基丙醯氧基)乙酯甲苯磺酸鹽將570mg(3mmol)對-甲苯磺酸在1ml丙酮中的溶液加到1.08g(2mmol)的7-〔2-(2-氨基4-噻唑-基)-2-(順)-羥亞氨基-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羥酸α-(2，2-二甲基丙醯氧基)乙酯在3ml丙酮的溶液中。然後在攪拌下，慢慢滴加28ml水，迅速形成結晶懸浮液。吸濾出結晶性沉澱，用3ml水洗滌8次，經CaCl2/石蠟真空乾燥。得1.08g所要的標題化合物，按HPLC分析，兩個非對映體的組成大約為1∶1，在偏振光顯微鏡下鑑定為結晶。m.p.190℃(分解)
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝1.15(9H，2 x s，tert.-butyl)，1.47(1H，dd，CH-CH3)，2.3(3H，s，CH3on the 芳環)，3.2(3H，2 x s，OCH3)，3.47-3.7(2H，2 x dd，S-CH2)，4.13(2H，bs，CH2-OCH3)，5.23(1H，2 x d，J＝6Hz，6-H)，5.83(1H，2 x dd，J＝6Hz，7-H)，6.83(1H，2 x s，噻唑)，6.9(1H，dq，CH-CH3)，7.1 and 7.5(4H，d，芳環.H)，9.68(1H，d，NH)，12.08(1H，bs，肟).
元素分析C28H36N5O11S3計算值. C47.1 H4.9 N9.8 O24.7 S13.5(713.80)實驗值C47.4H4.9N10.0O24.4S13.1操作實例37-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙醯氧基)乙酯對-乙基苯磺酸鹽將664mg對-乙基苯磺酸(3mmol)在1ml丙酮的溶液加到1.08g(2mmol)7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙醯氧基)乙酯在3ml丙酮的溶液中，然後在攪拌下，慢慢加28ml水。加完以後，放晶種於混合物並攪拌15分鐘。結晶性沉澱被吸濾出，用3ml水洗滌8次，用真空經CaCl2/石蠟乾燥。得1.28g所要標題化合物，HPLC分析，兩個異構體的組成大約為1∶1的混合物，在偏光顯微鏡下鑑定為結晶。m.p.170℃(分解)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝1.15(9H，2 x s，tert.-butyl)，1.17(3H，t，CH3CH2-)，1.5(3H，dd，CH-CH3)，2.6(2H，q，CH3-CH2-)，3.2(3H，2 x s，OCH3)，3.47-3.7(2H，2 x dd，S-CH2)，4.13(2H，d，CH2OCH3)，5.23(1H，2 x d，J＝6Hz，6-H)，5.83(1H，2 x dd，J＝6Hz，6-H)，5.83(1H，2 x dd，J＝6HZ，7-H)，6.83(1H，2 x s，噻唑-H)，6.9(1H，dq，CH-CH3)，7.15 and 7.51(4H，d，芳香 H)，9.67(1H，d，NH)，12.05(1H，bs，酚-H).
元素分析C29H37N5O11S3理論值 C47.9 H5.1 N9.6 O24.2 S13.2(727.86)實驗值C47.6H5.2N9.8O24.0S13.3操作實例47-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙醯氧基)乙酯甲苯磺酸鹽。
將2.1g(11mmol)對-甲苯磺酸在5ml乙醇中的溶液滴加到5g(9.3mmol)7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙醯氧基)乙酯在32ml乙醇的溶液中。室溫攪拌30分鐘後，將280ml異丙醚加到形成的結晶糊中，混合物攪拌片刻。吸濾出形成的沉澱，用少量異丙醚洗滌，剩餘物經CaCl2/石蠟真空乾燥，得5.4g所要標題所列化合物的結晶，據HPLC分析兩個異構體的混合物的組成大約為1∶1，其物理化學性質與操作實例2的相同。
m.p.190℃(分解)操作實例57-〔2-(2-氨基基)-2-(順)-羥亞氨-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙醯氧基)乙酯甲苯磺酸鹽將1.8g(15mmol對甲苯磺酸在5ml丙酮的溶液滴加到5g(9.3mmol)7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基-2-(順)-羥亞氨基-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙醯氧基)乙酯在35ml丙酮的溶液中。攪拌片刻後，形成稠厚的沉澱。攪拌15分鐘後，慢慢滴加總體積為185ml二異丙醚，使結晶完全，混合物攪拌短時間。吸濾出沉澱，用少量異丙醚洗滌，經CaCl2/石蠟真空乾燥，得5.9g標題化合物結晶，HPLC分析，兩個非對映體的混合物組成大約為1∶1，物理化學性質與操作實例2的產物相同。
m.p190℃(分解)操作實例67-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙醯氧基)乙酯甲苯磺酸鹽將2.1g(11mmol)對一甲苯磺酸在5ml丙酮的溶液滴加到7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙醯氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙醯氧基)乙酯在35ml丙酮的溶液中。攪拌片刻後，慢慢加叔丁甲醚使沉澱完全。攪拌15分鐘後，吸濾出結晶產物，用少量叔丁甲醚洗滌，經CaCl2/石蠟真空乾燥。得4.6g所要標題列的結晶性化合物，兩個非對映體組成比例大約為1∶1，其物化性質與操作實例2中的產物相同m.p190℃(分解)
權利要求
1.通式Ⅱ的結晶狀頭孢烯酸加成鹽製備方法(其通式Ⅱ
中R代表氫或C1-C4烷基，順式位的=N-OH，該方法特徵是，通式Ⅰ的無定形頭孢烯在有機溶劑中與通
式Ⅲ(R代表氫或C1-C4-烷基)的酸反應，隨
後酸加成鹽直接結晶或加其他有機溶劑或水使結晶化。
全文摘要
通式II的晶狀頭孢烯酸加成鹽，對細菌感染
文檔編號C07D501/34GK1048042SQ9010424
公開日1990年12月26日 申請日期1990年6月11日 優先權日1989年6月13日
發明者夫萊德海姆·愛達姆, 瓦爾特·杜克海莫, 伯克哈德·門克, 代特·伊瑟特 申請人:赫徹斯特股份公司