微粒、微粒的製造方法及製造裝置的製作方法

2023-09-20 16:42:45 2

專利名稱：微粒、微粒的製造方法及製造裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及有機化合物等物質的微粒、微粒的製造方法、以及製造裝置。
背景技術：
有機化合物的微粒化帶來表面積的極端增大。所以，有這樣的優點通過微粒化有機化合物，物質固有的性質變得容易呈現。另外，在粒子為難溶性、不溶性的物質的情況下，通過其微粒化，也可以使微粒處於近似溶解於水等溶劑中的狀態(雖然是微粒懸浮於溶劑中的狀態，但由於光散射少，所以能夠視為近似溶解的狀態)。
作為這種微粒化方法有以往在專利文獻1(日本特開2001～113159號公報)中所公開的方法。這裡公開了通過照射雷射生成有機化合物的微粒的方法。另外，該方法中，作為有機化合物，將具有無機物和有機物的中間性質的分子構造堅固結實的有機顏料或芳香族縮合多環化合物作為微粒化的對象。另外，關於通過雷射照射實施的有機化合物的微粒化，在非專利文獻1～3中也有記載。
專利文獻1日本特開2001～113159號公報非專利文獻1Y.Tamaki et al.，「Tailoring nanoparticles of aromaticand dye molecules by excimer laser irradiation」，Applied Surface ScienceVol.168，p85-88(2000)非專利文獻2Y.Tamaki et al.，「Nanoparticle Formation of VanadylPhthalocyanine by Laser Ablation of Its Crystalline Powder in a PoorSolvent」，J.Phys.Chem.A 2002，106，p.2135～2139(2002)非專利文獻3B.Li et al.，「Enhancement of organic nanoparticlepreparation by laser ablation in aqueous solution using surfactants」，Applied Surface Science Vol.210，p.171～176(2003)

發明內容
如果採用上述微粒化的技術，有可以提供原料物質的新調製方法的可能性，期待在廣泛領域中應用。比如，在創藥中，當被合成的新物質對水等溶劑的溶解度低的情況下，不能進行該物質的物理化學性研究或篩選等的探索，或者，不能進行ADME試驗(吸收·分布·代謝·排洩試驗)等、在動物上的前臨床實驗中的一般毒性、一般藥理、藥效藥理、生化學研究等。與此相反，通過進行有機化合物的微粒化，有可以進行各種創藥候補物質的研究的可能性。
這裡，成為微粒化對象的藥物等有機化合物，通過基於比較弱的分子間力的分子和分子的結合，形成有分子運動的自由度大的構造。所以，上述微粒化方法存在這樣的問題通過雷射照射實施的對有機化合物的光破碎作用被該大的運動的自由度而緩和，不能高效地進行有機化合物的微粒化。另外，即使是在進行微粒化處理時，也存在這樣的問題微粒之間的凝集或微粒表面的溶出·析出同時進行，隨時間的經過微粒的分散性或粒徑特性生劣化。這些問題有時在以有機化合物以外的物質為微粒化的對象的情況下也發生。
本發明是為了解決上述問題而完成的，其目的在於提供可高效率地微粒化有機化合物等物質的微粒的製造方法、製造裝置以及微粒。
為了實現這種目的，根據本發明的微粒的製造方法是對被處理液的溶劑中的物質進行光破碎，從而製造該物質的微粒的製造方法，其特徵在於具備微粒化工序，使用將被處理液的溶劑做成固體狀的含有物質的被處理體，通過對被處理體照射規定波長的雷射使在溶劑中的物質微粒化。
根據上述的微粒的製造方法，以通過對被處理液進行規定的處理等獲得的含有微粒化對象的物質的被處理體為處理對象，進行通過雷射照射實施的微粒化。通過使用這種固體狀的被處理體，物質的分子運動的自由度充分降低，且在保持微粒的分散性或粒徑特性的狀態下進行微粒化。因此，光破碎能量的起因於分子運動的緩和被抑制，且微粒的品質也被保持，從而能夠高效率地進行物質的微粒化。作為成為微粒化對象的物質，優選為有機化合物。或者，也可以以有機化合物以外的物質作為對象。
這裡，作為固體狀的被處理體可以使用凝固體。在此情況下，根據本發明的微粒的製造方法優選為，在微粒化工序中使用將被處理液冷卻從而使溶劑凝固而得到的含有物質的被處理體，即凝固體，通過對凝固體照射雷射使在溶劑中存在的物質微粒化。
另外，以凝固體為被處理體的情況下的根據本發明的微粒的製造裝置，是將被處理液的溶劑中的物質光破碎，從而製造該物質的微粒的製造裝置，其特徵在於，具備處理室，容納被處理液；冷卻機構，冷卻被處理液使溶劑凝固，從而使其成為含有物質的被處理體，也就是凝固體；凝固保持機構，將凝固體中的溶劑保持在被凝固的狀態；雷射光源，對被容納在處理室內的凝固體照射用於微粒化溶劑中的物質的規定波長的雷射。
根據上述的微粒的製造方法及裝置，以將被處理液冷卻到規定溫度而獲得的含有微粒化對象的物質的凝固體作為被處理體，進行通過雷射照射實施的微粒化。通過使用這種被冷卻的凝固體，物質的分子運動的自由度充分降低，且在保持微粒的分散性或粒徑特性的狀態下進行微粒化。因此，光破碎能量的起因於分子運動的緩和被抑制，且微粒的品質也被保持，同時，能夠高效率地進行物質的微粒化。
在此情況下，製造方法優選具備氣體排出工序，該工序在使溶劑凝固之前排出在溶劑中的溶存氣體。同樣地，製造裝置優選具備氣體排出機構，用於在使溶劑凝固之前排出在溶劑中的溶存氣體。這樣，在使溶劑凝固時，能夠防止在凝固體中產生溶存氣體的氣泡從而成為對雷射的散射體。
另外，製造方法優選具備粒子分散工序，在使溶劑凝固之前在溶劑中分散物質的原料粒子。同樣地，製造裝置優選具備粒子分散機構，用於在使溶劑凝固之前在溶劑中分散物質的原料粒子。這樣，通過對凝固體的雷射照射實施的物質的微粒化效率得到提高。
或者，作為固體狀的被處理體可以使用凝膠體。在此情況下，根據本發明的微粒的製造方法優選為，在微粒化工序中使用，使凝膠原料分散在被處理液的溶劑中、同時、使含有凝膠原料的溶劑凝膠化的含有物質的被處理體，即凝膠體，通過對凝膠體照射雷射使溶劑中存在的物質微粒化。
另外，在以凝膠體為被處理體時的根據本發明的微粒的製造裝置，將被處理液的溶劑中的物質光破碎，從而製造該物質的微粒的製造裝置，其特徵在於，具備處理室，容納凝膠體，該凝膠體是使被處理液的含有凝膠原料的溶劑凝膠化而得到的含有物質的被處理體；雷射光源，對容納在處理室內的凝膠體照射用於微粒化溶劑中的物質的規定波長的雷射。
根據上述的微粒的製造方法及裝置，以凝膠化被處理液獲得的含有微粒化對象的物質的凝膠體為被處理體，進行通過雷射照射實施的微粒化。通過使用這種被凝膠化的凝膠體，在保持微粒的分散性或粒徑特性的狀態下進行微粒化。因此，微粒的品質也被保持住，能夠高效率地進行物質的微粒化。
在此情況下，對凝膠原料不作特別限定，但是，在規定條件下將凝膠中的微粒放出到外部等的情況下，優選使用環境應答型的凝膠原料。作為這種凝膠，比如可以舉出對pH、光、溫度、電場等作出應答的應答型凝膠。
另外，製造方法優選在微粒化工序中向凝膠體中施加電場等，進行微粒的分離、分級、或濃縮中的至少一種。同樣地，製造裝置優選具備電場附加機構，用於向凝膠體中施加電場等，從而進行微粒的分離、分級、或濃縮中的至少一種。
另外，製造方法也可以在微粒化工序中，對凝膠體連接不含成為微粒化對象的物質的第二凝膠體，通過電泳使在凝膠體中生成的微粒向第二凝膠體移動，儲存。
另外，製造方法優選在微粒化工序中冷卻凝膠體的溫度。同樣地，製造裝置優選具備冷卻凝膠體的冷卻機構和將凝膠體保持在被冷卻的狀態的冷卻保持機構。另外，凝膠體的溫度優選被冷卻到0℃以下。在此情況下，在保持微粒的分散性或粒徑特性的狀態下進行微粒化，並且，在物質的分子運動的自由度充分降低的狀態下進行微粒化。因此，光破碎能量的起因於分子運動的緩和被抑制，保持住了微粒的品質，同時，能夠高效率地進行物質的微粒化。
另外，包括作為被處理體使用凝固體或凝膠體的情況，在上述的製造方法及裝置中，從雷射光源照射從而在微粒化工序中用到的雷射波長優選為900nm以上的波長。由此，能夠恰當地實現通過雷射照射實施的物質的微粒化。
另外，製造方法及裝置優選在微粒化工序中，優選一邊移動對被處理體的雷射的照射位置，一邊進行雷射的照射。這樣，對凝固體或凝膠體等被處理體的各位置照射雷射，從而能夠高效率地實施對於在被處理體的各位置所含的物質的，通過雷射照射實施的微粒化。
在此情況下，製造方法也可以在微粒化工序中，通過變更雷射的光路來移動照射位置。同樣地，製造裝置也可以具備光路變更機構，通過變更從雷射光源向處理室的雷射的光路來移動照射位置。
另外，製造方法優選在微粒化工序中，參照起因於物質的微粒化的衝擊波的監視結果來決定對被處理體的雷射的照射條件。同樣地，製造裝置優選具備衝擊波監視機構，監視起因於物質的微粒化的衝擊波。
另外，也可以將藥物作為成為微粒化對象的物質。在此情況下，能夠充分地防止通過雷射照射產生的藥物上的光化學反應等，能夠在不損失藥物的藥效的情況下製造其微粒。另外，通過藥物的微粒化藥物的表面積增大，能夠獲得向生物體組織的吸收性得到提高的藥物微粒。
另外，根據本發明的微粒是通過上述的微粒的製造方法製造而得到的微粒。通過這種微粒，能夠獲得高效率地製造的良好狀態的有機化合物等的物質的微粒。
根據本發明，通過使用將被處理液的溶劑做成固體狀的含有物質的被處理體，進行通過雷射照射實施的微粒化，能夠高效率地進行物質的微粒化。


圖1為概略地表示微粒製造裝置的一實施方式的構造圖。
圖2為表示圖1表示的製造裝置所用到的光路變更裝置的構造例的圖。
圖3為表示圖1表示的製造裝置所用到的光路變更裝置的構造例的圖。
圖4為表示圖1表示的製造裝置所用到的光路變更裝置的構造例的圖。
圖5為表示丁氯倍他松的粒徑分布的曲線圖。
圖6為概略地表示微粒製造裝置的其他實施方式的構造圖。
圖7為表示圖6表示的製造裝置所使用的處理室的立體圖。
圖8為表示微粒製造方法的一例的流程圖。
圖9為表示對於凝膠體的電極的配置的構造圖。
圖10為表示凝膠體的配置的構造圖。
圖11為表示起因於物質的微粒化的衝擊波的監視結果的曲線圖。
圖12為表示VOPc中的照射光強度和衝擊波最大振幅之間關係的曲線圖。
圖13(a)及(b)為表示微粒化處理前及微粒化處理後的凝膠體的狀態的圖。
圖14(a)及(b)為表示電泳前及電泳後的凝膠體的狀態的圖。
圖15為表示丁氯倍他松中的照射光強度和衝擊波最大振幅之間關係的曲線圖。
符號說明1A微粒的製造裝置、2被處理液、3處理室、4水、冰(溶劑)、5原料粒子(有機化合物)、6凝固體(被處理體)、10雷射光源、11光路變更裝置、15控制裝置、30絕熱層、31開口部、32乾燥空氣絕熱層、33光照射窗、34乾燥氣體噴射裝置、41磁棒、42磁攪拌器、50冷卻裝置、60減壓裝置、1B微粒製造裝置、102被處理液、103處理室、104溶劑、105原料粒子(物質)、106凝膠體(被處理體)、110雷射光源、115控制裝置、121麥克風、122示波器、131光照射窗、134乾燥氣體噴射裝置、136隔板、137乾燥空氣絕熱層、141冷卻介質、142冷卻裝置、146XZ電動臺架、147臺架控制器具體實施方式
下面，參照附圖對本發明的微粒製造方法、製造裝置及微粒的最佳實施方式進行詳細說明。另外，在附圖的說明中對同一要素賦予相同的符號，省略重複說明。另外，圖中的尺寸比例不一定和說明的對象相一致。
圖1為概略地表示本發明的微粒製造裝置的一實施方式的構造圖。本微粒製造裝置1A，是對存在於被處理液的溶劑中的有機化合物進行光破碎，從而製造其微粒的裝置。被處理液2由溶劑即液相的水4和水4中所含有的微粒化對象的有機化合物的原料粒子5構成。特別是，本實施方式中，將被處理液2冷卻從而使水4凝固，做成在固相的冰中含有有機化合物的原料粒子5的凝固體6，將該凝固體6作為被處理體使用。另外，關於微粒化的對象，一般地，也可以以有機化合物以外的物質作為對象。
如圖1所示，微粒的製造裝置1A具備用於容納被處理液2的處理室3。處理室3比如由石英構造。在該處理室3的外部，設置有冷卻裝置50。冷卻裝置50，是將處理室3內的被處理液2冷卻，從而使作為溶劑的水4凝固，做成含有原料粒子5的凝固體6的冷卻機構。另外，圖1中表示的是冷卻裝置50的示意圖。
另外，在處理室3的周圍，與上述冷卻裝置50合併地設置有絕熱層30。絕熱層30是將通過冷卻裝置50冷卻的凝固體6保持在冷卻狀態，將凝固體6中的水(冰)4保持在被凝固的狀態的凝固保持機構。作為該絕熱層30，使用適於絕熱的材質即可，但是，從形狀的加工或絕熱性方面考慮，優選用發泡苯乙烯作為絕熱層30的材質使用。
另外，本製造裝置1A具備向容納在處理室3內的水4保持在凝固狀態的凝固體6照射規定波長的雷射的高輸出雷射光源10。為了微粒化存在於凝固的水4中的有機化合物的原料粒子5，該雷射光源10提供合適波長的雷射。
作為雷射光源10，在預先知道應設定的雷射波長的情況下，可以使用固定波長的雷射光源。或者，作為雷射光源10也可以使用波長可變的雷射光源。此時，可以根據有機化合物的吸光特性，適宜地設定適當波長的雷射進行照射。另外，根據需要也可以對雷射光源10設置衰減過濾器或光衰減器等光強度調整機構。
相對於該雷射光源10，在包圍處理室3的絕熱層30中的與雷射光源10相對的前面側的部位上設置有開口部31。包含該開口部31內的絕熱層30和處理室3的前面之間的區域，成為和絕熱層30同樣地具有絕熱作用的乾燥空氣絕熱層32，這樣，能夠保持對存在於處理室3內的被處理液2或者凝固體6的絕熱狀態。
在絕熱層30的外面側設置有覆蓋開口部31的玻璃板制等的光照射窗33。另外，為了防止由於光照射窗33的外面長期地結露而變得不能在良好的條件下進行雷射照射，設置有用於向光照射窗33的外面噴射乾燥氣體(比如氮氣)的結露防止用的乾燥氣體噴射裝置34。
在處理室3內裝有被處理液2和磁棒41。通過該磁棒41和磁攪拌器42，在使被處理液2的水4凝固之前，在處理室3內攪拌被處理液2的水4和原料粒子5，從而構成用於在水4中使原料粒子5分散的粒子分散機構。
另外，相對於裝有被處理液2的處理室3連接有減壓裝置60。該減壓裝置60在使被處理液2的水4凝固之前，作為通過降低處理室3內部壓力而用來排出水4中存在的溶存氣體的氣體排出機構發揮作用。
在雷射光源10和設置在處理室3的前面側的光照射窗33之間，設置有光路變更裝置11。通過該光路變更裝置11，如圖1中所示意的那樣，從雷射光源10向處理室3的雷射的光路在雷射照射進行時發生變更。
雷射光源10及光路變更裝置11連接在由計算機等構成的控制裝置15上。另外，在本實施方式中，該控制裝置15也被連接在乾燥氣體噴射裝置34、磁攪拌器42以及減壓裝置60上。該控制裝置15通過控制上述製造裝置1A各部分的動作來控制微粒的製造。
下面，對使用圖1表示的微粒製造裝置1A的本發明的微粒的製造方法進行說明。
首先，混合成為液相的水4和成為微粒化對象的有機化合物的原料粒子5，調製被處理液2。原料粒子5以溶解物質或非溶解物質的狀態成為被包含在水4中的狀態。接著，將被處理液2導入處理室3內，通過冷卻裝置50冷卻處理室3內存在的被處理液2。然後，在被處理液2的溫度達到水4的凝固點之前時，通過磁棒41及磁攪拌器42攪拌被處理液2，在水4中使原料粒子5分散(粒子分散工序)。另外，在被處理液2的冷卻之前或冷卻過程中，通過減壓裝置60降低處理室3內的壓力，使水4中存在的溶存氣體排出(氣體排出工序)。
其後，通過冷卻裝置50迅速地將被處理液2冷卻至稍微超過凝固點的溫度，然後以緩慢的冷卻速度使作為溶劑的水4凝固，做成含有有機化合物的原料粒子5的透明性高的凝固體6。此時，如果急劇地進行冷卻則有可能在凝固體6上發生龜裂，所以，優選緩慢地將溫度降低至目標的規定冷卻溫度。然後，通過控制裝置15控制雷射光源10，具有根據構成原料粒子5的有機化合物的吸光特性等設定的波長的雷射，從雷射光源10向凝固體6供給。
從雷射光源10供給的雷射經過光路變更裝置11、光照射窗33、乾燥空氣絕熱層32及處理室3的前面，向凝固體6照射。通過該雷射照射，在處理室3內的凝固體6中，存在於凝固的水4中的原料粒子5被微粒化，製造了有機化合物的微粒(微粒化工序)。
另外，在本實施方式中，通過光路變更裝置11依次連續地變更從雷射光源10向處理室3的雷射光路的同時，進行雷射照射。這樣，對凝固體6的雷射的照射位置被移動，在各照射位置進行凝固體6中的原料粒子5的微粒化。
下面對根據本實施方式的微粒製造方法及製造裝置的效果進行說明。
根據上述的微粒製造方法及製造裝置，以通過冷卻裝置50將由水4及原料粒子5構成的被處理液2冷卻到規定溫度而獲得的，含有微粒化對象的有機化合物的凝固體6作為被處理體，進行通過雷射照射而進行的微粒化。通過採用這種被充分地冷卻至低溫的凝固體6，在有機化合物分子的運動自由度降低的狀態下進行微粒化。因此，光破碎能量的因分子運動導致的緩和得到抑制，能夠高效率地實現通過向凝固體6照射從雷射光源10發出的雷射而進行的有機化合物的微粒化。因此，如果採用上述製造方法，能夠獲得高效率地製造的良好狀態的有機化合物的微粒。
另外，向凝固體6照射雷射的方法有如下優點在凝固體6中不發生因原料粒子5的光破碎處理而生成的有機化合物的微粒之間的凝集或微粒表面的溶解·析出。而且，在通過雷射照射進行的光破碎處理之後，通過低溫保存而使凝固體6的凝固狀態保持，能夠在防止微粒之間的凝集或微粒表面的溶解·析出的狀態下保存微粒。另外，作為用於冷卻被處理液2而使其成為凝固體6的冷卻裝置50，比如，可以使用通常的電冰箱或珀爾帖元件等。或者，也可以使用液體氮或乾冰等冷卻介質。
另外，在上述實施方式中，在對作為溶劑的水4進行凝固之前，通過減壓裝置60降低裝有被處理液2的處理室3內的壓力，使水4中存在的溶存氣體排出。這樣，當水4凝固時，能夠防止在凝固體6中產生溶存氣體的氣泡，成為對於雷射的散射體。另外，通過除去溶存氧，能夠抑制光破碎時的氧化反應產生的副產物。作為排出溶存氣體所採用的具體的氣體排出方法，除了通過減壓裝置60來降低處理室3內的壓力的方法之外，比如，還有通過對被處理液2的水4反覆進行凍結·溶解而排出溶存氣體的方法。採用這種方法的情況下不需要減壓裝置60。此外還有使用超聲波的方法，或者在水中使溶解度低的氫等氣體發泡的方法。
另外，上述實施方式中，在使作為溶劑的水4凝固之前，通過磁棒41及磁攪拌器42攪拌被處理液2，在水4中使原料粒子5分散。這樣，在使水4凝固時，使所獲得的凝固體6成為均一且透明性高的凝固體，能夠提高通過雷射照射進行的有機化合物的微粒化的效率。
另外，在上述微粒的製造方法及裝置中，在移動對於凝固體6的雷射的照射位置的同時，進行通過雷射照射進行的微粒化。這樣，通過依次向凝固體6的各個位置照射雷射，能夠對在凝固體6中的各位置上存在的有機化合物進行通過雷射照射的均一且高效率的微粒化。另外，如果對凝固體6中的同一原料粒子5連續地進行雷射照射，則存在由於加熱而發生原料粒子5的因熱引起的變質或者微粒之間的融接等的情況。與此相反，通過掃描雷射能夠抑制因加熱引起的微粒之間的融接等。關於該照射位置的移動，除了如圖1所示的使用光路變更裝置11的方法以外，也可以使用使凝固體6移動等的其他方法。
這裡，從雷射光源10向凝固體6照射的雷射的波長，優選是紅外區域的波長，更優選是900nm以上的波長。據此，能夠恰當地實現通過雷射照射進行的有機化合物的微粒化。另外，作為雷射光源10優選使用脈衝雷射光源。特別是，為了抑制凝固體6中發生的多餘的光化學反應和/或熱分解的同時，以充分的效率進行微粒化，只要超過引起光破碎現象的光強度的臨界值的話，則優選使用每一脈衝相應的照射能量低、具有高重複頻率的脈衝雷射光源。
另外，也可以將藥物(醫藥品相關物質)作為成為通過雷射照射進行的微粒化對象的原料粒子5的有機化合物。在此情況下，通過高效率地進行微粒化，充分防止了雷射照射引起的藥物中的光化學反應。這樣，能夠在不損失藥物的藥效的情況下製造其微粒。另外，關於藥物中的光化學反應，通過恰當地選擇向凝固體6照射的雷射的波長(比如，選擇上述900nm以上的波長)，能夠進一步抑制光化學反應的發生。
具體來說，作為藥物使用的有機化合物在分子構造中多含有比較弱的化學結合，如果向這種有機化合物照射紫外光等光線，則雖然可以部分地生成微粒，但是，同時存在這樣的情況，即，一部分經由電子激發狀態發生有機化合物的光化學反應，從而生成雜質。特別是，當有機化合物是向體內投藥的藥物(醫藥品)的情況下，這種雜質成為副作用的原因，有可能對生物體帶來壞影響，所以必須儘量避免這種事態。與此相反，通過以能夠抑制發生光化學反應的上述製造方法製造有機化合物的微粒，能夠充分地抑制雜質的生成。另外，在上述製造方法中，通過在被處理液2成為低溫的凝固體6的狀態下進行光破碎處理，雷射照射時的熱分解導致的藥物等有機化合物的劣化也能夠得到抑制。
另外，如上所述，通過實現在保持藥效不損失情況下的藥物的微粒化，能夠進行在微粒化之前的形態下是不能進行評價的物理化學性研究、篩選等候補化合物的探索、決定、ADME實驗、在動物身上進行的前臨床試驗中的一般毒性、一般藥理、藥效藥理、生化學性研究以及臨床試驗等。另外，通過上述製造方法能夠獲得極其多種類的能夠向生物體投藥的藥物，所以，能夠顯著地擴大藥物的選擇範圍。另外，通過藥物的微粒化，藥物的表面積增大，對生物體組織的吸收性提高，因此，能夠獲得少量且有效的藥物微粒。這種微粒化處理對於藥物以外的有機化合物也是有效的。
作為成為微粒化的對象的有機化合物的具體例子，比如，有藥物丁氯倍他松或卡馬西平等難溶性藥物。另外，上述的微粒製造方法及裝置，除了上述醫藥品物質以外，還可以適用於醫藥品候補物質(天然物、化合物庫等)、或者類藥品(quasi-drugs)、化妝品等。另外，關於微粒化的對象，一般也可以以有機化合物以外的物質作為對象。
另外，作為藥物等有機化合物的溶劑，優選如上述那樣地使用水，也可以混入若干乙醇、糖、鹽。或者，也可以使用水以外的溶劑。作為那樣的溶劑有，一元醇乙醇、二元醇glycol類(丙二醇、聚乙二醇等)、三元醇丙三醇等。另外，植物油即大豆油、玉米油、芝麻油、花生油等也可以作為溶劑使用。這些溶劑在作為注射劑使用的情況下，可以作為非水性注射劑的有機溶劑而合適地使用。
另外，圖1表示的微粒的製造裝置1A中，關於微粒製造時的對凝固體6的雷射照射的停止，可以預先求得微粒化處理所需要的雷射強度及時間，根據該處理時間來控制雷射照射。或者，也可以設置監視凝固體6中的原料粒子5的微粒化狀態的監視機構，根據該其監視結果來控制雷射照射。
另外，作為用於移動對凝固體6的雷射照射位置的光路變更裝置11，如圖2～圖4表示的其例那樣，具體可以採用各種裝置。
圖2表示的光路變更裝置11採用的是聲光元件，通過變頻器11b在二氧化碲等光學介質11a中產生超聲波，通過行進的超聲波(圖2中的虛線箭頭)的波面衍射從雷射光源10發出的雷射，從而使光線偏向。由於這種光路變更裝置11中沒有機械性的可動部分，因此能夠實現雷射的高速掃描。
圖3表示的光路變更裝置11採用的是反射鏡，將反射鏡11c的一端固定在旋轉軸11d上，通過使另一端機械地做圓弧運動，使從雷射光源10發出的雷射的反射方向發生變化，從而向處理室3掃描雷射。作為該情況下的反射鏡11c的具體驅動方法，比如，有連接揚聲器的表面和反射鏡11c的可動端，通過振動揚聲器而驅動反射鏡11c的構造。
圖4表示的光路變更裝置11採用的是稜鏡，將稜鏡11e一端固定在旋轉軸11f上，使另外部分與圖3同樣地機械性地做圓弧運動，使從雷射光源10發出的雷射的透過方向發生變化，從而向處理室3掃描雷射。這種構造也可以適用於稜鏡以外的能夠透過雷射的光學零部件。
下面通過實施例更具體地說明本發明的內容，但本發明丙不限定於下述實施例。
本實施例中，作為成為微粒化對象的原料粒子5，對難溶性的藥物丁氯倍他松(Clobetasone Butyrate，外用合成腎上腺皮質激素)的微粒化進行了試驗。作為被處理液2，使用了以3mg/ml的濃度使原料粒子5丁氯倍他松粉末懸浮於水4中的溶液。另外，在這裡，為了簡化處理工序，事先進行粒子分散及氣體排出處理，不使用圖1中表示的磁棒41、磁攪拌器42以及減壓裝置60。
對於上述被處理液2，以2.52×10-5mol/l(臨界膠束濃度的2.1倍)的濃度添加表面活性劑聚山梨醇酯80(分子量1310)，進行渦流攪拌，將其作為光破碎前的被處理液2。然後，在進行了通過減壓實施的溶存氣體的排出處理之後，迅速地填充到厚度2mm的處理室3內，使用液體氮從雷射照射面的相反側對處理室3進行冷卻，使水4凝固為冰的狀態，做成透明度高的凝固體6。
然後，通過乾燥氣體噴射裝置34噴射乾燥氮氣，同時，設置能夠從外部照射雷射的光照射窗33，進行發自雷射光源10的高輸出的雷射照射。另外，在本實施例中，不使用圖1表示的光路變更裝置11，通過X-Y臺架使處理室3的位置可變，從而進行了均一的雷射照射。對凝固體6的雷射的照射條件為，波長1064nm、脈衝雷射的每一脈衝的光強度1732mJ/cm2、雷射的點直徑φ5mm、重複頻率10Hz、照射時間10分鐘。另外，在使光破碎後的凝固體6返回到在液相的水4中懸浮有機化合物的微粒的狀態之後，通過粒度分布測定裝置(島津製作所SALD7000)分析了實施光破碎處理的效果。
圖5為表示丁氯倍他松的粒徑分布的曲線圖。該曲線圖中，橫軸表示丁氯倍他松的粒徑(μm)，縱軸表示體積換算的相對粒子量。另外，如果通過上述測定裝置測定非常廣範圍的粒度，則如圖5的粒徑0.1μm附近的分布那樣，出現假峰(ghost)。因此，以粒徑0.2μm以上的分布進行了微粒化的評價。
圖5的曲線圖中，曲線圖A1表示在水中懸浮作為原料粒子的丁氯倍他松，並且只進行渦流式的粒子分散的狀態下的粒徑分布。從該曲線圖可知原料粒子具有約2～50μm的粒徑。另外，曲線圖A2表示通過液體氮僅進行在溫度-195.8℃的冷卻·凝固處理的情況下的粒徑分布。比較曲線圖A1和曲線圖A2，儘管在曲線圖A2中數10μm的粒徑分布減少了若干，但未發現大的變化。
其次，曲線圖A3表示在未凝固的水中懸浮原料粒子的狀態下以上述照射條件進行通過雷射照射進行的光破碎處理的情況下的粒徑分布。該曲線圖A3中，粒徑分布相比於曲線圖A1向粒徑小的方向移動一些。這表示發生了通過以上述照射條件進行的雷射照射的對有機化合物的原料粒子的光破碎。
另一方面，曲線圖A4表示在根據本發明的方法凝固的冰中含有原料粒子的狀態下，以上述照射條件進行通過雷射照射實施的光破碎處理的情況下的粒徑分布。對使用了該凝固體時的曲線圖A4和使用了被處理液時的曲線圖A3進行比較可知，即使在凝固體狀態的冰中也與液相的水同樣地可以進行通過雷射照射實施的光破碎處理，並且，對於光破碎處理的效率而言，冰中(凝固體)的情況高於水中(被處理液)的情況。從以上情況可以確認，通過對作為溶劑的水凝固的凝固體進行雷射照射，可以進行有機化合物的原料粒子5的高效率的光破碎。
關於本發明的微粒的製造方法、製造裝置以及微粒，進一步進行說明。在上述實施方式及實施例中，使用將被處理液冷卻從而使溶劑凝固而得到的含有物質的被處理體，即凝固體，通過對該凝固體照射雷射來進行微粒化處理。在這種方法中一般使用含有將被處理液的溶劑做成固體狀的物質的被處理體，可以對該被處理體照射規定波長的雷射來進行微粒化處理。
通過使用這種被處理體，物質的分子運動的自由度充分降低，且使得能夠在保持微粒的分散性或粒徑特性的狀態下進行微粒化。因此，光破碎能量的因分子運動導致的緩和被抑制，在保持微粒的品質的同時，能夠高效率地進行物質的微粒化。作為這種固體狀的被處理體，不僅可以使用上述實施方式中例示的凝固體，還可以使用比如，在被處理液的溶劑中分散凝膠原料的同時，對含有凝膠原料的溶劑進行凝膠化的、含有微粒化對象的物質的凝膠體。下面，就作為被處理體使用凝膠體的情況進行說明。
圖6為概略地表示微粒製造裝置的其他實施方式的構造圖。另外，圖7為表示圖6表示的製造裝置所使用的處理室的立體圖。
本微粒的製造裝置1B，是對被處理液的溶劑中存在的有機化合物等物質進行光破碎，製造其微粒的裝置。被處理液102由液相的溶劑104和溶劑104中所含有的微粒化對象的物質的原料粒子105構成。特別是，在本實施方式中，使凝膠原料分散在被處理液102的溶劑104中，同時，凝膠化含有凝膠原料的溶劑104，使其成為在被分散固定的狀態下含有物質的原料粒子105的凝膠體106，將該凝膠體106作為被處理體使用。
如圖6所示，微粒的製造裝置1B具備用於容納被處理液102及將被處理液102凝膠化的凝膠體106的處理室103。處理室103由比如石英構造。另外，在處理室103的後面側設置有連接冷卻裝置142的冷卻介質141。冷卻介質141是根據需要將凝膠體106冷卻到規定的溫度(優選是0℃以下的溫度)的冷卻機構。另外，在冷卻凝膠體106的情況下，如圖1表示的絕熱層30那樣，優選設置在冷卻狀態下保持凝膠體106的冷卻保持機構。
另外，本製造裝置1B具備對被容納在處理室103內的凝膠體106照射規定波長的雷射的高輸出雷射光源110。該雷射光源110供應用於將凝膠化的溶劑104中的物質的原料粒子105微粒化的合適的波長的雷射。
作為雷射光源110，在預先知道應設定雷射的波長的情況下可以使用固定波長的雷射光源。或者，作為雷射光源110也可以使用波長可變的雷射光源。此時，可以根據物質的吸光特性等來恰當地設定合適波長的雷射並進行照射。另外，也可以根據需要對雷射光源110設置衰減過濾器或光衰減器等光強度調整機構。
相對於該雷射光源110，在處理室103的外面上的與雷射光源110相對的前面側，設置有光照射窗131。在光照射窗131的後方，為了提高與處理室103之間的絕熱性，存在由絕熱材的隔板136形成的乾燥空氣絕熱層137。另外，為了防止因光照射窗131的外面長期地結露而變得不能在良好條件下進行雷射照射的情況的發生，在光照射窗131的外面設置有用於噴射乾燥氣體(如氮氣)的結露防止用的乾燥氣體噴射裝置134。
在冷卻介質141的後面側設置有用於使處理室103及冷卻介質141等在X方向及Z方向上(參照圖7)移動的電動臺架即XZ臺架146。該XZ臺架146被臺架控制器147驅動控制。
另外，相對於容納處理對象的凝膠體106的處理室103，在規定的位置上設置有麥克風121。麥克風121，是監視起因於物質的原料粒子105的微粒化產生的衝擊波的衝擊波監視機構。另外，該麥克風121連接在示波器122上，通過用該示波器122監視從麥克風121發出的輸出信號來監視在處理室103中產生的衝擊波。
雷射光源110連接在由計算機等構成的控制裝置115上。另外，本實施方式中，該控制裝置115也連接著示波器122、乾燥氣體噴射裝置134、冷卻裝置142及臺架控制器147。該控制裝置115通過控制上述製造裝置1B的各部分的動作來控制微粒的製造。
下面，就使用圖6表示的微粒製造裝置1B的、按照本發明的微粒的製造方法，參照圖8進行說明。圖8為表示根據本發明微粒製造方法的一例的流程圖。
首先，在成為液相的溶劑104中混合粉末狀的凝膠原料和成為微粒化對象的物質的原料粒子105，調整被處理液102(步驟S501)。原料粒子105以溶解物質或非溶解物質的狀態成為被包含在溶劑104中的狀態。接著，將溶劑104加熱到凝膠原料融解的溫度，同時，在原料粒子105分散的狀態下，充填到處理室103內，生成含有原料粒子105的被處理體即凝膠體106(S502)。
接下來，為了微粒化處理中所用到的從雷射光源110發出的雷射的光路不被冷卻時的結露而損害，從乾燥氣體噴射裝置134對光照射窗131噴射結露防止用的乾燥氣體(S503)。進一步，通過冷卻裝置142及冷卻介質141，將含有原料粒子105的凝膠體106冷卻到不凝固的適當的溫度，優選是0℃以下的溫度(S504)。然後，通過控制裝置115控制雷射光源110，具有根據構成原料粒子105的物質的吸光特性等設定的波長的雷射，從雷射光源110向凝膠體106供應。
從雷射光源110供應的雷射，通過光照射窗131、乾燥空氣層137以及處理室103的前面，向凝膠體106照射。在該狀態下，使用安裝在處理室103上的麥克風121及示波器122來監視有無產生伴隨著微粒化的衝擊波，參照該監視結果來決定用於微粒化物質的原料粒子105的雷射的照射條件(S505)。
通過在如上述那樣決定的照射條件下照射雷射，在處理室103內的凝膠體106中，凝膠化的溶劑104中存在的原料粒子105被微粒化，從而製造了有機化合物等物質的微粒。另外，通過驅動XZ臺架146在X方向、Z方向上移動容納在處理室103內的凝膠體106的位置，對凝膠體106在規定的範圍內照射雷射，結束必要的微粒化處理(S506)。
關於根據本實施方式實施的微粒的製造方法及製造裝置的效果，說明如下。
根據上述的微粒的製造方法及製造裝置，以含有微粒化對象的物質的凝膠體106(是使由溶劑104及原料粒子105構成的被處理液102凝膠化而獲得的)為被處理體，進行通過雷射照射實施的微粒化。這樣，通過使用原料粒子105被分散固定的凝膠體106，能夠在防止微粒的凝集或微粒表面的溶出·析出的狀態下進行微粒化。另外，如果冷卻凝膠體，則能夠在物質的分子運動的自由度也降低的狀態下進行微粒化。由此，抑制了光破碎能量的因分子運動產生的緩和，保持微粒的分散性或品質的同時，能夠高效率地實現通過將從雷射光源110發出的雷射向凝膠體106照射而實施的物質的微粒化。因此，如果使用上述的製造方法，能夠獲得高效率地製造的良好狀態的物質的微粒。
另外，在凝膠體106中進行的微粒化處理中，由於物質的原料粒子或生成微粒被凝膠的網絡結構(network structure)束縛，所以，能夠以將處理它們之後的分散狀態或粒徑被維持的狀態殘留。另外，由於液相自身的運動也被凝膠的網絡束縛，所以，能夠抑制微粒之間的凝集或在微粒表面的溶出·析出。因此，通過作為微粒化處理的被處理體而使用凝膠體，能夠實現長期地維持生成微粒的分散性或粒徑的穩定儲藏。
這裡，通常來說，凝膠粉末原料在90℃以上融解，在37～39℃左右進行凝膠化。因此，在將凝膠體106作為被處理體的情況下，如果微粒化對象的物質的原料粒子105為要避開高溫的粒子，則優選在凝膠化之前使原料粒子105混合併分散。另外，低融點型的凝膠的融點是65℃左右，融點低，且凝膠化溫度是30℃左右，接近常溫。因此，能夠邊迴避原料粒子的熱劣化，邊分散混合在凝膠體中。
另外，作為凝膠原料，優選使用外部環境應答型的凝膠。這種外部環境應答型凝膠，在想實施將凝膠內部的微粒向外部放出的控制的情況下，是有效的。即，通過使用功能性凝膠，能夠實現僅僅在特殊的環境下向外部放出凝膠中的微粒的操作等。比如，如果使用pH環境應答型凝膠，能夠在經口投入藥物微粒中限定欲使藥物吸收的消化器官。
作為這種凝膠，正在開發的有，比如，能夠通過控制pH、光、溫度、電場等來實施凝膠的崩壞的凝膠。作為代表性的凝膠，作為對pH、光、溫度、電場具有應答性的凝膠已知的有，聚N-異丙基丙烯醯胺(PolyNIPAAm)和脫氫丙氨酸(DHA)。
另外，在凝膠中僅進行微粒化處理的情況下，不需要特別的添加劑。不過，想要使原料粒子具有高均一性地分散到凝膠中等情況下，優選添加水溶性高分子或表面活性劑等穩定化劑和/或分散劑。
另外，在上述實施方式中，將凝膠體的溫度冷卻到規定溫度，優選是0℃以下的溫度。關於通過雷射照射實施的物質的微粒化處理，從非專利文獻3已知，溫度越低微粒的生成效率變得越高。另外，在凝膠中，由於水分子的運動受到凝膠的網絡結構的束縛，所以，即使在0℃以下的溫度，也能夠保持液體狀態。
即，作為被處理體使用凝膠體的微粒化處理中，能夠一邊將凝膠中的原料微粒冷卻到極其低的溫度，一邊實施微粒化處理。因此，能夠期待微粒化處理效率的提高以及生成微粒的熱降解的減少。
作為用於冷卻凝膠體的冷卻機構，比如，優選使用能夠冷卻到-50℃附近的珀爾帖元件。或者，也可以採用使用通常的冷媒的壓縮機型冷卻裝置。另外，由於一邊冷卻處理室一邊恰當地實施雷射照射，因此，優選設置用來防止在處理室表面發生結露的機構。
在圖6表示的構造中，通過在處理室103的前面和光照射窗131之間設置乾燥空氣絕熱層137、進一步、相對於光照射窗131設置乾燥氣體噴射裝置134，保持著即使在低溫下也不發生結露的良好的雷射光路。不過，關於這些冷卻機構、冷卻保持機構、結露防止機構等，根據需要設置即可。
另外，在上述的微粒的製造方法及製造裝置中，使用XZ臺架146來移動相對於凝膠體106的雷射的照射位置的同時，進行通過雷射照射實施的微粒化。據此，向凝膠體106的各位置依次照射雷射，對於在凝膠體106中的各位置上存在的物質，能夠均一且高效率地實施通過雷射照射實施的微粒化。另外，關於該照射位置的移動，也可以按照圖1所示的那樣，使用上述光路變更裝置。
另外，上述實施方式中，做成這樣的構造參照起因於物質的微粒化的衝擊波的監視結果，來決定對於被處理體的雷射的照射條件。據此，能夠通過恰當地設定雷射的照射條件來提高物質的微粒化效率。
即，作為被處理體使用凝膠體的情況下，用於實施微粒化的雷射的照射條件，受到原料粒子的性質、凝膠的性質、溫度、添加劑等的影響。據此，在開始微粒化處理之前，優選決定實際上適於處理對象樣品的雷射照射條件。
在此情況下，作為監視通過雷射照射實施的微粒化現象的方法，如上所述，觀測伴隨著微粒化產生的衝擊波是簡便的。圖6表示的構造中，使麥克風121接觸處理室103的側面，根據和雷射照射同期地觀測到的衝擊波波形的解析結果，來決定雷射的良好的照射條件。
另外，作為使用凝膠體進行物質的微粒化處理的優點，有通過對凝膠體設置施加電場機構，向凝膠體中施加電場，並同時使用電泳，能夠進行生成微粒的分離、分級、濃縮。如果採用電泳，則向凝膠體中施加電場，使庫侖力作用於凝膠中的帶電粒子，能夠使僅能通過凝膠網絡的粒徑的粒子移動。
一般來說，通過施加電場機構向凝膠體中施加電場，從而優選進行微粒的分離、分級、或者濃縮之中的至少一種。另外，在生成微粒自身不帶電的情況下，通過添加離子性的添加劑，能夠給微粒賦予電荷。在此情況下，由於在生成微粒的周圍附著離子性的添加劑，所以，能夠良好地實現其電泳。另外，在微粒化對象的物質為藥物等的情況下，優選從對藥物來說被允許的物質當中選擇添加劑。
圖9是表示對凝膠體施加電場的機構即電極的配置構造的圖。該圖9表示的構造例(a)、(b)都將處理室103構造成為附加了電泳功能的帶電極處理室。
構造例(a)表示的構造，是相對於雷射照射軸在垂直方向上進行微粒的電泳時的情況。在該處理室103a上，以從左右夾住處理對象即凝膠體106a的方式配置有電泳用電極201、202。
在這種構造中，在凝膠體106a中的微粒的電泳，是通過從電泳用電源200a向電極201、202之間施加直流電壓而進行的。圖9(a)表示的構造中，具有能夠在凝膠體106a的網絡結構中移動的粒徑、且帶有電荷的微粒，正電荷的向左側移動，負電荷的向右側移動。
構造例(b)表示的構造，是相對於雷射照射軸在同一方向上進行微粒的電泳時的情況。在該處理室103b上，以從前後夾住處理對象即凝膠體106b的方式配置有電泳用電極211、212。在該構造中，由於雷射照射電極本身，所以必須使用透明電極。
這種構造中，在凝膠體106b中的微粒的電泳，是通過從電泳用電源200b向電極211、212之間施加直流電壓來進行的。在圖9(b)表示的構造中，具有能夠在凝膠體106b的網絡結構中移動的粒徑、且帶有電荷的微粒，正電荷的向左側移動，負電荷的向右側移動。
這些圖9中表示的構造(a)、(b)，能夠一邊進行通過雷射照射實施的物質的微粒化處理，一邊進行通過電泳實施的從雷射照射區域只分離生成微粒的操作。這種操作，對迴避對於生成微粒的必要程度以上的雷射照射、提高通過僅對應微粒化的大粒徑的粒子照射雷射來實施的處理效率等，起到重大貢獻。
另外，微粒相比於凝膠的網孔尺寸的粒徑越小，在凝膠中的移動速度越高，所以，還能夠通過電泳實現生成微粒的分級，也就是不同粒徑的分離。另外，通過進行長時間的電泳處理，還能夠實現在電泳用電極附近提高生成微粒的密度的濃縮操作。
另外，在使用凝膠體進行的物質的微粒化處理的方法中，也可以這樣進行在微粒化工序中，對於凝膠體連接不含有成為微粒化對象的物質的第二凝膠體，通過電泳使微粒化處理用的凝膠體中生成的微粒向第二凝膠體移動，並進行儲存。如果使用這種方法，能夠將未混入原料粒子的第二凝膠體作為回收用凝膠體，從而只回收生成微粒。
圖10是關於處理用凝膠體及回收用凝膠體的配置構造的圖。該圖10表示的構造例(a)、(b)，和圖9表示的構造例(a)、(b)同樣地均將處理室103構造成為附加了電泳功能的帶電極處理室。
構造例(a)中，在處理室103c上，從左右夾住凝膠體的方式配置有電泳用電極203、204。另外，對應於這種電極構造，分別地，在處理室103c的左側(電極203的一側)配置有，成為微粒化處理的對象的物質的原料粒子被分散並固定的處理用凝膠體106c；在處理室103c的右側(電極204的一側)配置有，用於只回收生成微粒的回收用凝膠體107。
構造例(b)中，在處理室103d上，從前後夾住凝膠體的方式配置有電泳用電極213、214。另外，對應這種電極構造，分別地，在處理室103d的前側(電極213的一側)配置有處理用凝膠體106d；在處理室103d的後側(電極214的一側)配置有回收用凝膠體108。
這些構造中，如果向電泳用電極之間施加直流電壓，則具有能夠在處理用凝膠體的網絡結構中移動的粒徑、且帶有電荷的微粒，通過電泳向回收用凝膠體移動，從而被回收、儲存。
這樣，作為製作連結了處理用凝膠體和回收用凝膠體的連結凝膠體的方法，首先，改變處理室的朝向，使得含有原料粒子的形成處理用凝膠體的部分成為下底。然後，僅在處理用凝膠體的部分的上部蓋上蓋子，使含有原料粒子的被處理液流入，從而形成處理用凝膠體。其後，通過使不含原料粒子的回收用凝膠體的溶液流入處理室內的剩餘空間，來製成連結凝膠體。或者，當想要僅僅回收回收用凝膠體的情況下，用不同的容器製作處理用凝膠體和回收用凝膠體，之後，在在處理室內以接觸的狀態配置即可。
下面，通過實施例更具體地說明本發明的內容，但是，本發明不限定於以下的實施例。
首先，關於使用凝膠體的微粒化處理的實施例1進行說明。本實施例中，作為成為微粒化對象的物質，試驗了藍色顏料VOPc(釩氧酞菁)的微粒化處理。作為凝膠使用瓊脂糖凝膠，在凝膠中進行了微粒化處理。
對於作為溶劑的水，混合作為凝膠原料的瓊脂糖粉末1％和陰離子性的表面活性劑即SDS(十二烷基硫酸鈉)0.5％，將獲得的溶液加熱到90℃，從而得到凝膠溶液。接著，在凝膠溶液的冷卻工序中，在45℃時以0.5mg/ml的濃度在凝膠溶液中混合微粒化對象的VOPc，使其在溶液內分散從而做成被處理液之後，在處理室即圓筒狀的玻璃皿內使之凝膠化，從而生成了被處理體即凝膠體。
然後，監視雷射照射時觀測到的衝擊波的振幅，從而進行了用於進行凝膠體中存在的VOPc的微粒化的、雷射照射條件的研究。圖11為表示起因於在凝膠體中進行的物質的微粒化的衝擊波的監視結果的曲線圖。該曲線圖中，橫軸表示時間(ms)，縱軸表示發自衝擊波監視手段即麥克風的輸出電壓(mV)。在這裡，通過將波長1064nm的YAG脈衝雷射向凝膠體照射，觀測到了圖11所示的時間波形的衝擊波。
另外，圖12是表示向凝膠體照射的雷射的強度，和觀測到的衝擊波的最大振幅之間的關係的曲線圖。該曲線圖中，橫軸表示照射光強度(mJ/cm2·pulse)，縱軸表示衝擊波最大振幅(mV)。從該曲線圖可知，通過以180mJ/cm2·pulse以上的強度照射雷射，凝膠體中的VOPc會被微粒化。通過參照這種衝擊波的監視結果，可以恰當地設定對被處理體即凝膠體的雷射的照射條件。
圖13是表示微粒化處理前後的含有VOPc的凝膠體的狀態的圖，分別地，狀態(a)表示微粒化處理前的狀態，狀態(b)表示微粒化處理後的狀態。另外，在這裡，將對玻璃皿內的凝膠體的雷射的照射強度設定為450mJ/cm2·pulse，同時，固定其照射位置，僅旋轉圓筒玻璃皿，在圓狀的區域進行對凝膠體中的VOPc的微粒化處理。
從圖13的狀態(a)、(b)可知，在微粒化處理後的凝膠體中，在被雷射照射的圓狀區域上可以看見VOPc本來的藍色。根據專利文獻1或非專利文獻1～3，已知在VOPc實現數10～數100nm的微粒化時，即使不溶也可以看見顏料本來的顏色。即，在狀態(b)中，雷射照射區域呈現出的藍色，表示在該區域上VOPc的原料粒子被微粒化了。
然後，在通過直徑7cm的圓筒玻璃皿的中心的直線上的兩端，以從左右夾住玻璃皿的方式設置電極，對玻璃皿內的凝膠體施加12V的直流電壓，從而進行了生成微粒的電泳。圖14是表示在電泳前後的含有VOPc生成微粒的凝膠體的狀態的圖，分別地，狀態(a)表示電泳前的狀態，(b)表示電泳後的狀態。
在圖14的狀態(a)中，能夠清晰地看到對應上述雷射照射區域的圓狀區域的形狀。與此相反，在經過20分鐘的電泳後的狀態(b)中發現了圓狀區域上存在的藍色部分向右側位移。這被認為是由於以下原因由於填加到溶液中的陰離子性SDS，生成微粒帶負電，在凝膠中只有具有可移動的尺寸的微粒通過電泳移動到右側。通過組合這種離子性表面活性劑及電泳進行的生成微粒的移動，如上所述，能夠進行有效的微粒的分離、分級、濃縮等操作，使提供高品質的微粒成為可能。
下面，關於使用凝膠體的微粒化處理的實施例2進行說明。本實施例中，作為成為微粒化對象的物質，試驗了難溶性的藥物即丁氯倍他松(Clobetasone Butyrate，外用合成腎上腺皮質激素)的微粒化。微粒化處理的條件和實施例1相同。
圖15是表示照射凝膠體的雷射的強度，和被觀測到的衝擊波的最大振幅之間的關係的曲線圖。該曲線圖中，橫軸表示照射光強度(J/cm2·pulse)，縱軸表示衝擊波最大振幅(mV)。從該曲線圖可知，以丁氯倍他松為對象的本實施例，通過以1.7J/cm2·pulse以上的強度照射雷射，凝膠體中的丁氯倍他松被微粒化了。
根據本發明的微粒的製造方法、製造裝置以及微粒，不受限於上述的實施方式及實施例，可以進行種種變更。比如，用於製造裝置的處理室的材質不限於石英，在考慮雷射的透過特性等基礎上也可以是使用各種材質。另外，關於設置在處理室的周圍的絕熱層，也可以使用發泡苯乙烯以外的材質。另外，關於將凝固體中的溶劑保持在被凝固的狀態的凝固保持機構，或者，將凝膠體保持在被冷卻的狀態的冷卻保持機構，除了絕熱層之外，還可以使用各種構造。另外，作為固體狀的被處理體，除了凝固體及凝膠體之外，通常也可以使用成為微粒化處理的對象的物質的原料粒子以被分散固定的狀態含有的被處理體。
產業上的利用的可能性本發明能夠作為可高效率地微粒化有機化合物的微粒的製造方法、製造裝置以及微粒而使用。
權利要求
1.一種微粒的製造方法，將被處理液的溶劑中的物質光破碎，從而製造該物質的微粒的製造方法，其特徵在於具備微粒化工序，使用將所述被處理液的所述溶劑做成固體狀的含有所述物質的被處理體，通過對所述被處理體照射規定波長的雷射使在所述溶劑中的所述物質微粒化。
2.如權利要求1所述的製造方法，其特徵在於在所述微粒化工序中所使用的所述雷射的波長是900nm以上的波長。
3.如權利要求1或2所述的製造方法，其特徵在於在所述微粒化工序中，一邊移動對所述被處理體的所述雷射的照射位置，一邊進行所述雷射的照射。
4.如權利要求3所述的製造方法，其特徵在於在所述微粒化工序中，通過變更所述雷射的光路來移動所述照射位置。
5.如權利要求1～4的任一項所述的製造方法，其特徵在於在所述微粒化工序中，參照起因於所述物質的微粒化的衝擊波的監視結果，從而決定對所述被處理體的所述雷射的照射條件。
6.如權利要求1～5的任一項所述的製造方法，其特徵在於所述物質為藥物。
7.如權利要求1～6的任一項所述的製造方法，其特徵在於在所述微粒化工序中，使用凝固體，該凝固體是將所述被處理液冷卻從而使所述溶劑凝固而得到的含有所述物質的所述被處理體，通過對所述凝固體照射所述雷射使在所述溶劑中的所述物質微粒化。
8.如權利要求7所述的製造方法，其特徵在於具備氣體排出工序，在使所述溶劑凝固之前排出在所述溶劑中的溶存氣體。
9.如權利要求7或8所述的製造方法，其特徵在於具備粒子分散工序，在使所述溶劑凝固之前在所述溶劑中分散所述物質的原料粒子。
10.如權利要求1～6的任一項所述的製造方法，其特徵在於在所述微粒化工序中，使用凝膠體，該凝膠體是將凝膠原料分散到所述被處理液的所述溶劑中，同時使含有所述凝膠原料的所述溶劑凝膠化而得到的含有所述物質的所述被處理體，通過對所述凝膠體照射所述雷射使在所述溶劑中的所述物質微粒化。
11.如權利要求10所述的製造方法，其特徵在於作為凝膠原料使用外部環境應答型的凝膠原料。
12.如權利要求10或11所述的製造方法，其特徵在於在所述微粒化工序中，向所述凝膠體中施加電場，從而進行微粒的分離、分級、或濃縮中的至少一種。
13.如權利要求10～12的任一項所述的製造方法，其特徵在於在所述微粒化工序中，對於所述凝膠體連接不含所述物質的第二凝膠體，通過電泳使在所述凝膠體中生成的微粒向所述第二凝膠體移動，從而將其儲存。
14.如權利要求10～13的任一項所述的製造方法，其特徵在於在所述微粒化工序中冷卻所述凝膠體的溫度。
15.一種微粒的製造裝置，將被處理液的溶劑中的物質光破碎，從而製造該物質的微粒的製造裝置，其特徵在於具備處理室，容納所述被處理液；冷卻機構，冷卻所述被處理液使所述溶劑凝固，從而使其成為凝固體，該凝固體是含有所述物質的被處理體；凝固保持機構，將所述凝固體中的所述溶劑保持在被凝固的狀態；雷射光源，對被容納在所述處理室內的所述凝固體照射用於使所述溶劑中的所述物質微粒化的規定波長的雷射。
16.如權利要求15所述的製造裝置，其特徵在於具備氣體排出機構，用於在使所述溶劑凝固之前排出所述溶劑中的溶存氣體。
17.如權利要求15或16所述的製造裝置，其特徵在於具備粒子分散機構，用於在使所述溶劑凝固之前在所述溶劑中分散所述物質的原料粒子。
18.一種微粒的製造裝置，將被處理液的溶劑中的物質光破碎，從而製造該物質的微粒的製造裝置，其特徵在於具備處理室，容納凝膠體，該凝膠體是使所述被處理液的含有凝膠原料的所述溶劑凝膠化而得到的含有所述物質的被處理體；雷射光源，對容納在所述處理室內的所述凝膠體照射用於進行所述溶劑中的所述物質的微粒化的規定波長的雷射。
19.如權利要求18所述的製造裝置，其特徵在於具備電場施加機構，用於向所述凝膠體中施加電場，從而進行微粒的分離、分級、或濃縮中的至少一種。
20.如權利要求18或19所述的製造裝置，其特徵在於具備冷卻機構，冷卻所述凝膠體的溫度；冷卻保持機構，將所述凝膠體保持在被冷卻的狀態。
21.如權利要求15～20的任一項所述的製造裝置，其特徵在於從所述雷射光源照射的所述雷射的波長為900nm以上的波長。
22.如權利要求15～21的任一項所述的製造裝置，其特徵在於一邊移動對所述被處理體的所述雷射的照射位置，一邊進行所述雷射的照射。
23.如權利要求22所述的製造裝置，其特徵在於具備光路變更機構，通過變更從所述雷射光源向所述處理室的所述雷射的光路來移動所述照射位置。
24.如權利要求15～23的任一項所述的製造裝置，其特徵在於具備衝擊波監視機構，監視起因於所述物質的微粒化的衝擊波。
25.如權利要求15～24的任一項所述的製造裝置，其特徵在於所述物質為藥物。
26.一種微粒，是通過權利要求1～14的任一項所述的微粒的製造方法來製造的微粒。
全文摘要
使用將含有物質的原料粒子5的被處理液2的溶劑4做成固體狀的被處理體，設置對容納被處理體的處理室3供應規定波長的雷射的雷射光源10，從而構成製造裝置1A。並且，對被處理體照射從雷射光源10發出的雷射，從而進行對溶劑4中存在的物質的微粒化。作為固體狀的被處理體，比如，可以使用通過冷卻裝置50使水4凝固、通過絕熱層30保持凝固狀態的凝固體6。或者，作為被處理體可以使用使溶劑凝膠化的凝膠體。據此，能夠通過光破碎高效率地微粒化物質。
文檔編號B01J19/12GK1882391SQ20048003432
公開日2006年12月20日 申請日期2004年11月18日 優先權日2003年11月20日
發明者川上友則, 平松光夫, 高木登紀雄 申請人:浜松光子學株式會社