使用甲基納曲酮口服組合物治療和預防阿片類誘髮型便秘的方法
2023-09-20 23:17:50 2
使用甲基納曲酮口服組合物治療和預防阿片類誘髮型便秘的方法
【專利摘要】本文給出的是通過給予甲基納曲酮口服組合物來治療或預防阿片類誘髮型便秘的方法。所述方法至少部分地基於對所述治療特別敏感的患者和所述口服組合物的最佳劑量的鑑定，以治療或預防阿片類誘髮型便秘，並且還儘可能地降低與所述治療相關的不良事件發生率。
【專利說明】使用甲基納曲酮口服組合物治療和預防阿片類誘髮型便秘 的方法
[0001] 相關申請 本申請要求於2011年12月19日申請的美國臨時申請號61/577654的權益，所述申請 的全部內容都通過引用結合到本文中。
[0002] 背景 阿片類廣泛用於治療疼痛患者。這樣的患者包括晚期癌症和其它晚期疾病的患者，以 及慢性非惡性疼痛和急性非惡性疼痛的患者。阿片類是麻醉藥品，其激活位於中樞神經系 統的阿片類受體以減輕疼痛。然而，阿片類也與中樞神經系統之外的受體反應，產生副作 用，包括便秘、噁心、嘔吐、尿瀦留和嚴重瘙癢。值得注意的是阿片類在胃腸（GI)道中的作 用，在其中這些藥物抑制胃排空和腸管中的蠕動，從而降低腸內運輸速率並引起便秘。由 於這些不希望的副作用（這些副作用可使患者虛弱，並且常常使患者拒絕使用阿片類鎮痛 藥），所以阿片類在治療疼痛中的使用經常受到限制。
[0003] 除了外源性阿片類誘發的副作用之外，研究表明，內源性阿片類和阿片類受體也 可影響胃腸（GI)道，並且可以參與腸道活動和液體的黏膜運輸的正常調節。因此，內源性 阿片類和/或受體活性的異常生理水平也可導致腸功能障礙。例如，已經經歷手術過程（特 別是腹部手術）的患者，常常患有特定的腸功能障礙，被稱為術後腸梗阻，這可能由天然的 阿片類水平的波動所引起。類似地，最近生育的女性通常患有產後腸梗阻，這可能由類似的 天然阿片類水平的波動（由於分娩應激造成）所引起。與術後或產後腸梗阻相關的胃腸功 能障礙可以典型地持續3至5天，一些嚴重的病例持續超過一周。手術之後將阿片類給予 患者以治療疼痛（現在這幾乎是普遍的慣例）可加重腸功能障礙，由此延遲正常腸功能的 恢復，延長住院時間以及增加醫療護理成本。
[0004] 阿片類受體拮抗劑如納洛酮、納曲酮和納美芬，已經被研究作為拮抗阿片類的不 良外周副作用的一種方式。然而，這些試劑不僅作用於外周阿片類受體，而且作用於中樞神 經系統的阿片類受體，有時逆轉阿片類的有益且期望的鎮痛作用，或引起阿片類戒斷的症 狀。用於控制阿片類誘發的副作用的優選辦法包括給予不容易穿過血腦屏障的外周作用的 阿片類受體拮抗劑。
[0005] 自從1970年代晚期以來，已經研究了外周μ阿片類受體拮抗劑甲基納曲酮。它已 經被用於患者以降低阿片類誘發的副作用，如便秘、瘙癢、噁心和尿瀦留（參見例如，美國 專利 5, 972, 954、5, 102, 887、4, 861，781 和 4, 719, 215 ;以及 Yuan 等人，價收· 1998，52，161)。在這些研究中最經常使用的甲基納曲酮的劑型是用於靜脈 注射的甲基納曲酮的溶液。
[0006] 概述 本文給出的是通過給予甲基納曲酮口服組合物來治療或預防阿片類誘髮型便秘的方 法。本發明至少部分地基於對所述治療特別敏感的患者和所述口服組合物的最佳劑量的鑑 定，以治療或預防阿片類誘髮型便秘，並且還儘可能地降低與所述治療相關的不良事件發 生率。
[0007] 因此，本文給出的是治療患有阿片類誘髮型便秘的患者的方法，包括口服給予所 述患者包含式（I)的鹽的藥物組合物：
【權利要求】
1. 治療患有阿片類誘髮型便秘的患者的方法，包括口服給予所述患者包含式（I)的鹽 的藥物組合物：
其中廠是兩親性藥學上可接受的賦形劑的陰離子，其中所述藥物組合物的給予導致無 拯救排便； 由此治療所述患者。
2. 預防患者以免患有阿片類誘髮型便秘的方法，包括口服給予所述患者包含式（I)的 鹽的藥物組合物：
其中f是兩親性藥學上可接受的賦形劑的陰離子，由此預防所述患者以免患有阿片類 誘髮型便秘。
3. 權利要求1或2的方法，其中f是十二烷基（月桂基）硫酸鈉。
4. 前述權利要求中任一項的方法，其中所述藥物組合物包含第一種鹽和第二種鹽的 組合，所述第一種鹽包含甲基納曲酮和溴離子，所述第二種鹽包含甲基納曲酮和十二烷基 (月桂基）硫酸納。
5. 前述權利要求中任一項的方法，其中所述藥物組合物包含大約150 mg甲基納曲酮 或其鹽。
6. 前述權利要求中任一項的方法，其中所述藥物組合物進一步包含選自以下的至少一 種試劑：碳酸氫鈉、微晶纖維素、交聚維酮、聚山梨酯80、脫水乙二胺四乙酸二鈉鈣、矽化微 晶纖維素、滑石粉、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂及其組合。
7. 前述權利要求中任一項的方法，其中所述藥物組合物是片劑。
8. 前述權利要求中任一項的方法，包括口服給予大約150 mg甲基納曲酮或其鹽。
9. 權利要求8的方法，其中以包含大約150 mg甲基納曲酮的一個片劑給予所述大約 150 mg甲基納曲酮。
10. 權利要求1-7中任一項的方法，包括口服給予大約300 mg甲基納曲酮或其鹽。
11. 權利要求10的方法，其中以每片包含大約150 mg甲基納曲酮的兩個片劑給予所述 大約300 mg甲基納曲酮。
12. 權利要求1-7中任一項的方法，包括口服給予大約450 mg甲基納曲酮或其鹽。
13. 權利要求12的方法，其中以每片包含大約150 mg甲基納曲酮的三個片劑給予所述 大約450 mg甲基納曲酮。
14. 前述權利要求中任一項的方法，其中所述患者患有慢性非惡性疼痛。
15. 權利要求14的方法，其中在給予所述藥物組合物之前，所述患者已經患有慢性非 惡性疼痛至少2個月。
16. 前述權利要求中任一項的方法，其中在給予所述藥物組合物之前，所述患者已經接 受阿片類治療。
17. 權利要求16的方法，其中所述患者已經接受阿片類治療至少一個月。
18. 前述權利要求中任一項的方法，其中所述患者已經接受包括每天至少50 mg 口服 嗎啡當量的阿片類治療至少14天。
19. 權利要求2的方法，其中所述患者將在少於1、2、3或4周內開始阿片類治療。
20. 權利要求1或3-18中任一項的方法，其中所述患者已經患有阿片類誘髮型便秘至 少30天。
21. 權利要求1、3-18或20中任一項的方法，其中所述患者在至少連續4周內已經經歷 每周少於3次無拯救排便。
22. 權利要求1、3-18或20-21中任一項的方法，其中所述患者已經經歷排便費力。
23. 權利要求1、3-18或20-22中任一項的方法，其中所述患者已經經歷排便不盡。
24. 權利要求1、3-18或20-23中任一項的方法，其中所述患者已經經歷了對於至少 25%的無拯救排便為布里斯托糞便量表1或2型。
25. 前述權利要求中任一項的方法，其中所述方法導致在給予所述藥物組合物4小時 內無拯救排便。
26. 前述權利要求中任一項的方法，其中與給予所述藥物組合物之前的每周無拯救排 便次數相比，所述方法導致每周增加了至少一次無拯救排便。
27. 權利要求26的方法，其中所述方法導致每周增加了至少2、3、4或5次無拯救排便。
28. 前述權利要求中任一項的方法，其中所述方法導致對於每天給予所述藥物組合物 的前4周的每一周，每周增加了至少一次無拯救排便。
29. 前述權利要求中任一項的方法，其中（i)所述患者在每天給予所述藥物組合物的 前4周的每一周內經歷至少3次無拯救排便；和（ii)與給予所述藥物組合物之前的每周無 拯救排便次數相比，對於每天給藥的前4周的至少3周，所述患者經歷了每周增加至少一次 無拯救排便。
30. 在患有阿片類誘髮型便秘的患者中引起無拯救排便的方法，包括口服給予所述患 者包含式（I)的鹽的藥物組合物：
其中f是兩親性藥學上可接受的賦形劑的陰離子，由此引起無拯救排便。
31. 權利要求30的方法，其中所述方法在給藥4小時內引起無拯救排便。
32. 增加患者經歷的無拯救排便次數的方法，包括口服給予所述患者包含式（I)的鹽 的藥物組合物：
其中f是兩親性藥學上可接受的賦形劑的陰離子，由此增加所述患者經歷的無拯救排 便次數。
33. 權利要求32的方法，其中在至少4周內，每天至少一次地給予所述患者所述藥物組 合物。
34. 權利要求33的方法，其中對於4周中的至少3周，所述患者經歷增加至少一次無拯 救排便，和其中對於4周中的每一周，所述患者經歷至少3次無拯救排便。
35. 權利要求32的方法，其中與給藥之前所述患者經歷的無拯救排便次數相比，無拯 救排便次數在4周中的每一周都增加。
36. 權利要求1-5中任一項的藥物組合物在治療患有阿片類誘髮型便秘的患者中的療 效評價方法，包括口服給予所述患者包含式（I)的鹽的藥物組合物：
其中f是兩親性藥學上可接受的賦形劑的陰離子，其中以下的至少一項表明所述藥物 組合物的療效： (i) 在給予所述藥物組合物4小時內的無拯救排便； (ii) 與每天給予所述藥物組合物之前的每周無拯救排便次數相比，每天給予所述藥 物組合物時的每周無拯救排便次數增加；或 (iii)在每天給藥的前4周的至少3周中，與給予所述藥物組合物之前的每周無拯救 排便次數相比，在每天給予所述藥物組合物時的每周無拯救排便次數增加；和對於每天給 藥的前4周，每周至少3次無拯救排便。
37. 用於治療患有阿片類誘髮型便秘的患者的方法，包括鑑定所述患者是否： (i) 患有慢性非惡性疼痛； (ii) 已經患有慢性非惡性疼痛至少2個月； (iii) 已經接受阿片類治療； (iv) 已經接受阿片類治療至少一個月； (v) 已經接受包括每天至少50 mg 口服嗎啡當量的阿片類治療至少14天； (vi) 患有阿片類誘髮型便秘； (vii) 已經患有阿片類誘髮型便秘至少30天； (viii) 已經具有每周少於3次無拯救排便至少連續4周； (ix) 已經經歷了排便費力； (X)已經經歷了排便不盡； (xi) 已經經歷了對於至少25%的無拯救排便為布里斯托糞便量表1或2型； (xii) 在開始阿片類治療之前沒有慢性便秘史；或 (xiii) (i)-(xii)的任意組合；和 口服給予所述患者包含式（I)的鹽的藥物組合物：
其中f是兩親性藥學上可接受的賦形劑的陰離子，其中所述患者表現出（i)-(x)中的 任一項。
38. 降低與阿片類誘髮型便秘治療相關的不良事件發生率的方法，包括口服給予患者 包含式（I)的鹽的藥物組合物：
其中f是兩親性藥學上可接受的賦形劑的陰離子，其中與不含兩親性藥學上可接受的 賦形劑的陰離子的藥物組合物相比，所述藥物組合物降低不良事件發生率。
39. 權利要求30-38中任一項的方法，其中f是十二烷基（月桂基）硫酸鈉。
40. 權利要求30-39中任一項的方法，其中所述藥物組合物包含第一種鹽和第二種鹽 的組合，所述第一種鹽包含甲基納曲酮和溴離子，所述第二種鹽包含甲基納曲酮和十二烷 基（月桂基）硫酸納。
41. 權利要求30-40中任一項的方法，其中所述藥物組合物包含大約150 mg甲基納曲 酮或其鹽。
42. 權利要求30-41中任一項的方法，其中所述藥物組合物進一步包含選自以下的至 少一種試劑：碳酸氫鈉、微晶纖維素、交聚維酮、聚山梨酯80、脫水乙二胺四乙酸二鈉鈣、矽 化微晶纖維素、滑石粉、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂及其組合。
43. 權利要求30-42中任一項的方法，其中所述藥物組合物是片劑。
44. 權利要求30-43中任一項的方法，包括口服給予大約150 mg甲基納曲酮或其鹽。
45. 權利要求44的方法，其中以包含大約150 mg甲基納曲酮的一個片劑給予所述大約 150 mg甲基納曲酮。
46. 權利要求30-43中任一項的方法，包括口服給予大約300 mg甲基納曲酮或其鹽。
47. 權利要求46的方法，其中以每片包含大約150 mg甲基納曲酮的兩個片劑給予所述 大約300 mg甲基納曲酮。
48. 權利要求30-43中任一項的方法，包括口服給予大約450 mg甲基納曲酮或其鹽。
49. 權利要求48的方法，其中以每片包含大約150 mg甲基納曲酮的三個片劑給予所述 大約450 mg甲基納曲酮。
50. 治療患有阿片類誘髮型便秘的患者的方法，包括以下步驟： (a) 口服給予所述患者包含大約150 mg甲基納曲酮或其鹽和十二烷基（月桂基）硫酸 鈉的藥物組合物； (b) 確定所述組合物是否治療所述患者，其中選自（i)-(iii)的至少一種反應表明所 述組合物治療所述患者： (i) 在給予所述藥物組合物4小時內無拯救排便； (ii) 與每天給予所述藥物組合物之前的每周無拯救排便次數相比，每天給予所述藥 物組合物時的每周無拯救排便次數增加；或 (iii) 在每天給藥的前4周的至少3周中，與給予所述藥物組合物之前的每周無拯救 排便次數相比，每天給予所述藥物組合物時的每周無拯救排便次數增加；和對於每天給藥 的前4周，每周至少3次無拯救排便； (c) 如果步驟（a)之後所述患者未表現出選自（b) (i)-(iii)的反應，則口服給予包含 300 mg或450 mg甲基納曲酮或其鹽和十二烷基（月桂基）硫酸鈉的藥物組合物。
51. 治療患有阿片類誘髮型便秘的患者的方法，包括口服給予包含甲基納曲酮或其鹽 的藥物組合物,其中所述藥物組合物包含式（I)的鹽：
其中是兩親性藥學上可接受的賦形劑的陰離子，其中所述組合物提供範圍為大約 300mg至大約400mg甲基納曲酮或其鹽的劑量；其中（i)所述方法導致在給予所述藥物組 合物4小時內無拯救排便；和（ii)以每天給藥，該結果可持續至少4周。
52. 權利要求51的方法，其中所述方法進一步提供所述患者（i)對於每天給予所述藥 物組合物的4周的至少3周，每周至少3次無拯救排便；和（ii)與給予所述藥物組合物之 前的每周無拯救排便次數相比，所述患者經歷每周增加至少一次無拯救排便。
53. 在患者中增加 MNTX及其代謝物的生物利用度的方法，包括將MNTX 口服給予患者。
54. 權利要求53的方法，其中口服給予MNTX 1-7天。
55. 權利要求53的方法，其中口服給予MNTX 1-28天。
56. 權利要求53的方法，其中與經由皮下注射給予較少量的MNTX的患者的AUC和Cmax 相比，患者中的一種或多種MNTX及其代謝物的AUC和Cmax增加。
57. 權利要求53的方法，其中對於MNTX、M2、M4或M5中的一種或多種，與經由皮下注 射給予較少量的MNTX的患者相比，經口服給予的MNTX具有較高的積累值。
58. 權利要求57的方法，其中對於MNTX，口服給藥後的積累值包含大約1. 20。
59. 權利要求57的方法，其中對於M2, 口服給藥後的積累值包含大約1. 30。
60. 權利要求57的方法，其中對於M4, 口服給藥後的積累值包含大約1. 62。
61. 權利要求57的方法，其中對於M5, 口服給藥後的積累值包含大約1. 76。
62. 權利要求57的方法，其中口服給藥後的積累值包含：對於MNTX為大約1. 20,對於 M2為大約1. 30,對於M4為大約1. 62和對於M5為大約1. 76。
63. 增加 MNTX的生物利用度的方法，包括在不伴隨食物時將MNTX給予有需要的患者。
64. 權利要求63的方法，其中每天一次經口服給予MNTX 450 mg。
65. 權利要求63的方法，其中以3 x 150 mg片劑給予MNTX。
66. 權利要求63的方法，其中在所述患者的上一餐之後至少大約10小時給予MNTX。
67. 權利要求66的方法，其中所述患者被確認為在10小時內未進餐。
68. 權利要求66的方法，其中在所述患者的下一餐之前至少大約4小時給予MNTX。
69. 權利要求63的方法，其中指示所述患者在給予MNTX之前至少大約10小時和之後 大約4小時避免高脂肪和/或高熱量飲食。
70. 權利要求63的方法，其中伴隨食物的給藥顯著地延遲MNTX吸收。
71. 權利要求63的方法，其中與伴隨食物時服用MNTX相比，在不伴隨食物時服用MNTX 增加了系統吸收達二分之一至四分之三。
72. 權利要求63的方法，其中與伴隨食物時服用MNTX相比，在不伴隨食物時服用MNTX 降低了 Tmax大約35%至60%。
73. 權利要求63的方法，其中與伴隨食物時服用MNTX相比，在不伴隨食物時服用MNTX 增加了 Cmax 1至3倍。
74. 權利要求63的方法，其中與伴隨食物時服用MNTX相比，在不伴隨食物時服用MNTX 增加了 AUC 1至3倍。
75. 增加 MNTX的排便效果的方法，包括在不伴隨食物時將MNTX給予有需要的患者。
76. 權利要求75的方法，其中每天一次經口服給予450 mg MNTX。
77. 權利要求75的方法，其中以3 x 150 mg片劑給予MNTX。
78. 權利要求75的方法，其中在所述患者的上一餐之後至少大約10小時給予MNTX。
79. 權利要求75的方法，其中在所述患者的下一餐之前至少大約4小時給予MNTX。
80. 權利要求75的方法，其中指示所述患者在給予MNTX之前至少大約10小時和之後 大約4小時避免高脂肪和/或高熱量飲食。
81. 權利要求80的方法，其中所述患者被確認為在10小時內未進餐。
【文檔編號】A61K31/485GK104254332SQ201280070087
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2012年12月19日 優先權日:2011年12月19日
【發明者】E.博泰 申請人:薩利克斯藥品有限公司