生產旋光的亞碸衍生物的方法
2023-09-20 06:57:05 2
專利名稱：生產旋光的亞碸衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種具有抗潰瘍活性的旋光亞碸衍生物的生產方法。
作為生產旋光的亞碸衍生物的方法，例如，WO96/02535(在PCT公開的日本公開專利申請平-504290)公開了一種方法，包括用硫化物衍生物和氧化劑在有機溶劑中在手性鈦配合物和鹼存在下反應，得到旋光的亞碸化合物。
例如，在本公開的實施例22中，描述了一種混合物，通過將水(3.6mmol)、(+)-L-酒石酸二乙酯(15.0mmol)和異丙醇鈦(IV)(6.0mmol)加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(6.0mmol)在甲苯中的溶液中，得到的混合物在50℃攪拌60分鐘，冷卻反應混合物至室溫，加入N，N-二異丙基乙胺(6.0mmol)和異丙基苯氫過氧化(6.0mmol)並在室溫下攪拌混合物16小時，得到該混合物，經非手性HPLC測定，其由13％硫化物、8％碸和76％亞碸組成，經快速色譜等提純的後處理，得到(+)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑(0.85g)，顯示46％ee對映體過量(enantiomer excess)，經進一步提純，最終獲得作為油質物質的0.31g(14％)目標物質，其具有99.6％ee旋光純度。
JP-A-2000-16992公開了一種獲得亞碸化合物的方法，其包括用N-滷代丁二醯亞胺、1，3-二滷代-5，5-二甲基乙內醯脲或者二氯氰脲酸鹽在鹼存在下氧化特定的硫醚化合物。其進一步教導了，依據反應條件，該反應可能不終止在亞碸產物，可能發生副反應，其中一部分得到的亞碸進一步氧化成碸，碸的形成降低了目標亞碸的收率，因為兩者的物理和化學性質非常相似，難於將它們分離和提純。
傳統的生產方法涉及到下述問題生成難以除去的碸；目標旋光的亞碸旋光純度(對映體過量)低；因而，基本上需要經柱色譜法等提純；收率低。鑑於以上所述，需要一種生產具有抗潰瘍活性的旋光的亞碸衍生物的方法，從存在於產品中的類似物的數量、旋光純度、收率、生產量和經濟方面看在產業上是有利的。
因此，該本發明涉及[1]一種生產式(II)所示化合物或其鹽[以下有時略稱為化合物(II)]的旋光體的方法 其中環A是任選具有取代基的苯環，R1是氫原子、任選具有取代基的烴基、醯基或者醯氧基，R2、R3和R4是分別是氫原子、任選具有取代基的烷基、任選具有取代基的烷氧基或者任選具有取代基的氨基，X是氮原子或者CH，Y是氮原子或者CH，和*是不對稱中心，該方法包括式(I)所示化合物或其鹽[以下有時略稱為化合物(I)] 其中各個符號定義如上，與過量的氧化劑在不對稱誘導效應催化劑存在下進行；[2]按照上述[1]的方法，其中所用氧化劑的量相對於化合物(I)為大約1.5-10摩爾當量；[3]按照上述[1]的方法，其中所用氧化劑的量相對於化合物(I)為大約2.5-4摩爾當量；[4]按照上述[1]的方法，其中反應是在約-20℃至約20℃進行；[5]按照上述[1]的方法，其中反應在大約10℃至大約10℃進行；[6]按照上述[1]的方法，其中用於不對稱誘導效應的催化劑是旋光的鈦配合物；[7]按照上述[1]的方法，其中複合物是包括旋光的二醇、鈦(IV)醇鹽和水的配合物；[8]按照上述[7]的方法，其中使用鈦(IV)醇鹽/旋光的二醇/水以1/約1-10/約0.1-2的摩爾比形成配合物；[9]按照上述[7]的方法，其中相對於1摩爾當量式(I)所示化合物或其鹽，鈦(IV)醇鹽和氧化劑的用量分別為大約0.03至1摩爾當量和大約1.5至10摩爾當量，並且該反應在大約-20℃至大約20℃進行；[10]按照上述[1]的方法，其中反應在鹼存在下進行；[11]按照上述[1]的方法，其中式(II)所示化合物是下式所示化合物 或 等等。
滷素原子的實例包括氟、氯、溴等。其中優選氟。
「任選具有取代基的烷基」中的「烷基」是例如C1-7烷基(例如、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基、庚基等。)。「任選具有取代基的烷基」中的「取代基」包括例如1-3個滷素原子、羥基、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)、氨基甲醯基，等等。當取代基的個數是2或更多時，各取代基可相同或不同。
「任選具有取代基的烷氧基」中的「烷氧基」的例子包括C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基等)，等等。
「任選具有取代基的烷氧基」中的「取代基」與上文關於「任選具有取代基的烷基」中的「取代基」的描述的取代基相同。
「芳基」的例子包括C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-蒽基等)，等等。
「芳氧基」的例子包括C6-14芳氧基(例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)，等等。
「醯基」的例子包括甲醯基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基甲醯基、烷基氨基甲醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基，等等。
「烷基羰基」的例子包括C1-6烷基羰基(例如乙醯基、丙醯基等)，等等。
「烷氧羰基」的例子包括C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)，等等。
「烷基氨基甲醯基」的例子包括C1-6烷基氨甲醯基(例如甲基氨基甲醯基、乙基氨基甲醯基等)、N，N-二C1-6烷基氨甲醯基(例如、N，N-二甲基氨基甲醯基、N，N-二乙基氨基甲醯基等)，等等。
「烷基亞磺醯基」的例子包括C1-7烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基等)。
「烷基磺醯基」的例子包括C1-7烷基磺醯基(例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基等)。
「醯氧基」的例子包括烷基碳基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲醯氧基、烷基氨基甲醯氧基、烷基亞磺醯氧基、烷基磺醯氧基，等等。
「烷基羰基氧基」的例子包括C1-6烷基羰基氧基(例如乙醯氧基、丙醯氧基等)，等等。
″烷氧基羰基氧基″的例子包括C1-6烷氧基羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等)等等。
″烷基氨基甲醯氧基″的例子包括C1-6烷基氨基甲醯氧基(例如甲基氨基甲醯氧基、乙基氨基甲醯氧基等)等等。
″烷基亞磺醯氧基″的例子包括C1-7烷基亞磺醯氧基(例如甲基亞磺醯氧基、乙基亞磺醯氧基、丙基亞磺醯氧基、異丙基亞磺醯氧基等)。
″烷基磺醯氧基″的例子包括C1-7烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基、丙基磺醯氧基、異丙基磺醯氧基等)。
″5-10元雜環基″可以是5-10元(優選5-或6-元)雜環基，其除了碳原子之外含有一個或多個雜原子(例如、1-3個)，雜原子選自氮原子、硫原子和氧原子、例如2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、3-、4-或5-異喹啉基、1-、2-或3-吲哚基，等等。其中，優選5-或6-元雜環基，諸如1-、2-或3-吡咯基，等等。
環A的優選例子包括任選具有1或2個取代基的苯環，該取代基選自滷素原子、任選滷化的C1-4烷基、任選滷化的烷氧基和5-或6-元雜環基。
下式表示的基團 其中每個符號定義如上，優選是下式所示的基團 其中，R5是氫原子、任選滷化的C1-4烷基、任選滷化的烷氧基或者5-或6-元雜環基，R1定義如上。R5優選是(1)氫原子；(2)任選滷化的C1-3烷氧基；或者(3)1-、2-或3-吡咯基。
R1表示的″任選具有取代基的烴基″中的″烴基″是例如任選具有一個雙鍵或者三鍵的直鏈、支鏈或環狀脂族烴基、芳基、芳烷基等。其具體的例子包括烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基等，優選C1-19烴基等。
優選烷基的例子包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和具有3至14個碳原子的環烷基。例如可以是C1-6烷基和C1-14環烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、新戊基、環戊基、正己基、異己基、環己基等。
優選烯基的例子包括具有2至6個碳原子的直鏈或者支鏈烯基和具有3-14個碳原子的環狀烯基。例如可以是C2-6烯基和C3-14烯基，諸如，烯丙基、異丙烯基、異丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-環已烯基，等等。
炔基的優選例子包括具有2至6個碳原子的炔基。例如可以是C2-6炔基，諸如炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、3-已炔基，等等。
芳基的優選例子包括具有6至14個碳原子的芳基。例如可以是苯基、萘基、蒽基等。芳烷基的優選例子包括具有7至19個碳原子的芳烷基。例如可以是苯基C1-4烷基，諸如苯甲基、苯乙基、苯丙基等，二苯甲基、三苯甲基等。
當上述烴基是烷基、烯基或炔基時，其可被1-3個選自下述的基團取代烷硫基(例如C1-4烷硫基，諸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基等)、滷素(例如、氟、氯、溴、碘)、烷氧基(例如C1-6烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正己氧基等)、醯氧基[例如C1-6烷基羰基氧基(例如乙醯氧基、丙醯氧基等)、C1-6烷氧基羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等)、C1-6烷基氨基甲醯氧基(例如甲基氨基甲醯氧基、乙基氨基甲醯氧基等)、C1-7烷基亞磺醯氧基(例如甲基亞磺醯氧基、乙基亞磺醯氧基、丙基亞磺醯氧基、異丙基亞磺醯氧基等)、C1-7烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基、丙基磺醯氧基、異丙基磺醯氧基等)、C6-14芳基羰基氧基(例如苯甲醯氧基等)]、硝基、烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、烷基氨基(例如一或二C1-6烷基氨基，諸如甲氨基、乙胺基、正丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二(正丙基)氨基、二(正丁基)氨基等)、烷氧基亞氨基(例如C1-6烷氧基亞氨基，諸如甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基、正丙氧基亞氨基、叔丁氧基亞氨基、正己氧基亞氨基等)和羥基亞氨基。
當上述烴基是芳基或芳烷基時，其可被1-5個(優選1-3個)選自下述的基團取代烷基(例如C1-6烷基，諸如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等，C3-6環烷基，諸如環己基等)、烯基(例如C2-6烯基，諸如烯丙基、異丙烯基、異丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等)、炔基(例如C2-6炔基，炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、3-己炔基等)、烷氧基(例如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正己氧基等)、醯基[例如C1-7烷醯基，諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基等；C6-14芳基羰基，諸如苯甲醯基、萘羰基等；C1-6烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等；C6-14芳氧基羰基，諸如苯氧基羰基等；C7-19芳烷基羰基，諸如苯基C1-4烷基羰基(例如苄羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰基等)，等等；C7-19芳烷氧基羰基，諸如苯基C1-4烷氧基羰基，(例如苄氧基羰基等)，等等]、硝基、氨基、羥基、氰基、氨磺醯基、巰基、滷素(例如氟、氯、溴、碘)，以及烷硫基(C1-4烷硫基，諸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丁硫基等)。
R1所示的″醯基″是例如上述環A取代基定義中具體描述的″醯基″。
R1所示的″醯氧基″是例如上述環A取代基定義中具體描述的″醯氧基″。
對於上述基團，R1優選是氫原子、任選具有取代基的芳烷基、醯基、醯氧基或者任選具有取代基的烷基，尤其優選氫原子、任選具有取代基的芳烷基、醯基或醯氧基。
″任選具有取代基的芳烷基″中的″芳烷基″優選是C7-16芳烷基(例如、C6-10芳基-C1-6烷基，諸如苯甲基、苯乙基等)，等等。
″任選具有取代基的芳烷基″中的″取代基″優選是1至4個取代基，其相同於上述″任選具有取代基的烷基″中的″取代基″。當取代基數是2或更多時，各取代基可相同或不同。
作為R1，尤其優選是氫原子。
R2、R3或R4所示的″任選具有取代基的烷基″可以是上文具體描述的環A的取代基的″任選具有取代基的烷基″。
R2、R3或R4所示的″任選具有取代基的烷氧基″可以是上文具體描述的環A的取代基的″任選具有取代基的烷氧基″。
R2、R3或R4所示的″任選具有取代基的氨基″可以是例如氨基、單C1-6烷基氨基(例如甲氨基、乙胺基等)、單C6-14芳氨基(例如苯氨基、1-萘氨基、2-萘氨基等)、二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基等)，等等。
R2優選是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或者二C1-6烷基氨基，更優選是C1-3烷基。
R3優選是氫原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或任選滷化的C1-6烷氧基，更優選是任選滷化的C1-3烷氧基。
R4優選是氫原子或C1-6烷基，更優選是氫原子。
X優選是氮原子。
Y優選是氮原子。
化合物(I)的具體的例子包括2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯並咪唑、5-甲氧基-2-[[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯並咪唑、2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-5-甲氧基-1H-苯並咪唑、2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯並咪唑鈉鹽、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑；等等。
其中，優選2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯並咪唑。
作為化合物(I)，優選下式所示的化合物 或 式(I)或式(II)所示化合物的鹽優選是藥學上可接受的鹽，諸如與無機鹼形成的鹽、與有機鹼形成的鹽、與鹼性胺基酸形成的鹽，等等。
與無機鹼形成的鹽優選的例子包括鹼金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等；銨鹽等。
與有機鹼形成的鹽優選的例子包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N，N′-二苄基乙二胺等形成的鹽。
與鹼性胺基酸形成的鹽的優選例子包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。
其中，優選鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽。尤其優選鈉鹽。
化合物(I)可通過本身已知的方法製備。例如，在2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯並咪唑或者其鹽的情況下，可使用在JP-A-61-50978、USP4,628,098、JP-A-10-195068、WO98/21201等中描述的方法和與之相似的方法製備。
按照本發明的生產方法，化合物(I)與過量氧化劑在不對稱誘導效應催化劑存在下反應得到化合物(II)。優選化合物(I)和過量氧化劑在不對稱誘導效應催化劑存在下在大約-20℃至20℃、優選大約-10℃至10℃反應約0.1至50小時，優選大約0.5至10小時，得到化合物(II)。
″氧化劑″的例子包括過氧化物(例如過氧化氫、叔丁基氫過氧化物、氫過氧化枯烯等)，等等。優選是叔丁基氫過氧化物或者氫過氧化枯烯，更優選氫過氧化枯烯。
氧化劑的用量僅需超過化合物(I)，例如是約1.5至約10摩爾當量，優選約2至約10摩爾，最優選約2至約5摩爾當量，尤其優選約2.5至約4摩爾當量。
″不對稱誘導效應催化劑″是例如一種旋光的鈦複合物，如旋光的二醇、鈦(IV)醇鹽和水的配合物等。″配合物″可預先製備然後加到反應混合物中，或可在在反應混合物中形成。
″旋光的二醇″的例子包括烷基二醇、芳族二醇等。
″烷基二醇″的例子包括旋光的酒石酸酯，諸如(+)-或(-)-酒石酸二甲酯、(+)-或(-)-酒石酸二乙酯、(+)-或(-)-酒石酸二異丙酯、(+)-或(-)-酒石酸二丁酯等；旋光的乙二醇，諸如(R，R)-或(S，S)-二苯基乙烷-1，2-二酚等。
″芳族二醇″的例子包括旋光的酚類，如(+)-或(-)-聯萘酚等。
其中優選(+)-或(-)-酒石酸二乙酯、(+)-或(-)-酒石酸二異丙酯等。
″旋光二醇″的用量相對於鈦(IV)醇鹽為約1至10摩爾當量，優選約2至5摩爾當量。
″鈦(IV)醇鹽″的例子包括2-乙基己醇鈦(IV)、丁醇鈦(IV)、丙醇鈦(IV)、異丙醇鈦(IV)、乙醇鈦(IV)、甲醇鈦(IV)等等。優選異丙醇鈦(IV)。
相對於化合物(I)，″鈦(IV)醇鹽″的用量為約0.001至約5摩爾當量，優選約0.03至約2摩爾當量，更優選約0.03至約1摩爾當量。
″水″在該配合物中的用量相對於鈦(IV)醇鹽為約0.1至2當量，優選約0.4至0.9當量。
水可以是含於化合物(I)結晶中的、在反應試劑(例如旋光的二醇等)或溶劑中的，或可以是加入的。
相對於鈦(IV)醇鹽，存在於該反應混合物中的″水″的總量是約0.1至2當量，優選約0.4至0.9當量。
在該反應中，可同時存在調整反應混合物含水量的物質。在這種情況下，水的用量可以超出上述範圍。作為″調整反應混合物水含量的物質″，例如，可使用適量的具有適當大小孔隙的沸石[例如、分子篩(商品名)]、磷酸鋁、無機離子交換蒙脫夾層化合物、活性炭等。
本發明的一個主要特徵是可以減少不對稱誘導效應催化劑，諸如旋光的鈦複合物等的量。
作為旋光的二醇、鈦(IV)醇鹽和水的配合物，優選使用摩爾比1/約1-10/約0.1-2(優選摩爾比1/約2-5/約0.4-0.9)的鈦(IV)醇鹽/旋光的二醇/水形成的配合物。
在本發明優選的實施方案中，(1)相對於1摩爾當量式(I)所示化合物或其鹽，優選所用鈦(IV)醇鹽和氧化劑量的比例分別為約0.03至約1摩爾當量和約1.5至約10摩爾當量，在約-20℃至20℃反應，(2)相對於1摩爾當量式(I)所示化合物或其鹽，更優選所用鈦(IV)醇鹽和氧化劑的比例分別為約0.03至約0.25摩爾當量和約2至約5摩爾當量，在大約-10℃至約10℃反應，和(3)相對於1摩爾當量式(I)所示化合物或其鹽，尤其優選所用鈦(IV)醇鹽和氧化劑量的比例分別為約0.05至約0.20摩爾當量和約2.5至約4摩爾當量，在約-10℃至約10℃反應。
在該反應中，需要時可以加入鹼。
″鹼″的例子包括無機鹼、有機鹼、鹼性胺基酸等。無機鹼的例子包括鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鉀、碳酸鈉等；鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；等等。有機鹼的例子包括鹼金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉等；鹼金屬羧酸鹽，如乙酸鈉等；胺，如哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三辛胺、二異丙基乙胺、二甲基苯基胺等；和吡啶類，如吡啶、二甲基氨基吡啶等。鹼性胺基酸的例子包括精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等。其中優選胺，例如三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺和三辛胺。
相對於化合物(I)，″鹼″的用量為約0.01至10摩爾當量，優選約0.1至1摩爾當量。
該反應有利地在無溶劑或有溶劑存在下進行，該溶劑對反應沒有影響。對溶劑沒有任何特定的限制，只要反應可以進行，溶劑的例子包括醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；醚類，如二乙醚、二異丙醚、丁基甲基醚、二噁烷、四氫呋喃等；酯類，如乙酸乙酯、乙酸甲酯等；酮，如丙酮、甲基異丁基酮等；滷代烴，如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、四氯化碳等；醯胺，諸如N，N-二甲基甲醯胺等；亞碸，諸如二甲亞碸等；乙酸等。這些溶劑中特別優選甲苯和乙酸乙酯。
該反應在大氣壓下在惰性氣體氣氛或種惰性氣體氣流中進行。
″惰性氣體″的例子包括氮、氮、氖、氬等等。
本發明生產方法的優選例子包括下述方法，其中包括(i)化合物(I)與過量氧化劑在不對稱誘導效應催化劑、有機溶劑和鹼存在下在大約-20至20℃、優選-10至10℃反應，(ii)化合物(I)與過量氧化劑在不對稱誘導效應催化劑和有機溶劑存在下在約-20至20℃、優選約-10至10℃反應，(iii)化合物(I)與過量氧化劑在不對稱誘導效應催化劑和鹼存在下在大約-20至20℃、優選大約-10至10℃反應，(iv)化合物(I)與過量氧化劑在不對稱誘導效應催化劑存在下在約-20至20℃、優選約-10至10℃反應，等等。其中優選(i)。
該反應的優選例子包括將鈦(IV)醇鹽加入化合物(I)和旋光二醇的混合物中，必要時，加入水和有機溶劑，然後加入鹼和氧化劑。化合物(I)、旋光的二醇、水和有機溶劑的加入順序可以任意。鹼和氧化劑的加入順序可以任意。優選先加入鹼，然後加入氧化劑。
在上述反應中，優選先加入鈦(IV)醇鹽，然後反應混合物加熱下攪拌。加熱溫度通常為約20℃至100℃，優選40至70℃。攪拌的時間通常大約0.05至12小時，優選大約0.2至3小時。加入鹼的溫度在約-40至100℃，優選-20至70℃。在加入氧化劑之前，反應混合物冷卻到約-40至40℃，優選-20至20℃。其後，反應在大約-20至20℃、優選大約-10至10℃攪拌下進行約0.1至50小時，優選約0.5至10小時。
這樣得到的化合物(II)可按照本身已知的分離和提純方法分離，如濃縮、溶劑萃取、結晶、相轉移、色譜法或者這些方法的聯合，等等。
作為″色譜法″，優選的是使用鹼性基團(例如氨基丙基等)化學改性的矽膠的色譜法。其例子包括Daisogel IR-60-APS((商品名，Daiso Co.，Ltd生產)、YFLC gel NH2(氨基)(商品名，Yamazen Corporation生產)，等等。
化合物(II)用作藥劑，因為其具有優越的抗潰瘍活性、胃酸分泌-抑制作用、黏膜保護作用、抗幽門Hericobacter作用，並且具有低毒性。例如，在哺乳動物(例如人、猿、羊、牛、馬、狗、貓、大鼠、小鼠等等)體內，化合物(II)用於預防或治療消化道潰瘍(例如、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合的潰瘍、卓-艾氏症候群等)、胃炎、反流性食管炎、NUD(非潰瘍消化不良)、胃癌(包括白細胞介素-1遺傳多態性引起的白細胞介素-1β促進產生導致的胃癌)、胃MALT淋巴瘤等、殺滅幽門helicobacter、抑制由於消化潰瘍、急性應激性潰瘍和出血性胃炎導致的上胃腸道出血、抑制由侵入應激(由於手術和腦血管疾病後需要強化處理的大手術、頭部外傷、多個臟器破裂和需要強化治療的大面積燒傷產生的應激)引起的上胃腸道出血、預防或者治療非甾族抗炎劑引起的潰瘍；預防或者治療由於手術後應激、在前麻醉給藥等引起的胃酸增高和潰瘍。優選使用化合物(II)和青黴素抗菌素(例如羥氨苄青黴素等)和紅黴素抗菌素(例如clarithromycin等)殺滅幽門helicobacter。
通過高效液相色譜法使用旋光柱在下述條件(A)下測定對映體過量(％ee)。
用旋光的柱以高效液相色譜法採用下列條件(A)或以高效液相色譜法採用條件(B)測量存在的硫醚和碸的量。高效液相色譜法條件(A)柱CHIRALCELOD(Daicel ChemicalIndustries，Ltd生產)移動相已烷/乙醇＝90/10流量1.0毫升/分檢測UV285nm高效液相色譜法條件(B)柱Capcell Pak(Shiseido Company，Ltd.生產)移動相通過將磷酸加入到乙腈∶水∶三乙胺混合溶液(50∶50∶1)中並調節到pH7.0得到。流量1.0毫升/分檢測UV285nm
通過高效液相色譜法(條件(A))分析反應混合物，結果發現在反應混合物中以類似物形式存在的0.74％的硫醚和1.46％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96.5％ee。(2)在氮保護氣氛下，向在上述(1)中得到的反應混合物中加入30％硫代硫酸鈉水溶液(180毫升)以分解殘餘的氫過氧化枯烯。在分配以後，用75毫升的得到的有機層(375毫升)進行下面的實驗。
水(5毫升)、庚烷-二異丙醚混合物(1∶2)(90毫升)和庚烷(60毫升)依次加入上述有機層(75毫升)，混合物攪拌2小時。分離所述結晶，用甲苯-二異丙醚混合物(甲苯∶二異丙醚＝1∶4)(40毫升)洗滌，乾燥，得到結晶(10.25克、產率98.1％)。
得到的結晶用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在結晶中以類似物形式存在1.5％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是100％ee。
得到的反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在1.37％的硫醚和1.28％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96.9％ee。(2)在氮保護物流下向上述(1)中得到的反應混合物中加入30％硫代硫酸鈉水溶液(3420毫升)以分解殘餘的氫過氧化枯烯。在分配以後，將庚烷(9000ml)加入到得到的有機層進行結晶。分離結晶，用庚烷-甲苯(庚烷∶甲苯＝2∶1)(4500毫升)洗滌，然後從丙酮-水(丙酮∶水＝1∶3)(21150毫升)中重結晶，得到結晶。
結晶用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在結晶中以類似物形式存在0.3％的硫醚和0.7％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是100％ee。
得到的反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在0.60％的硫醚和1.76％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是97.2％ee。
通過高效液相色譜法(條件(B))定量地分析反應混合物(通過與含量已知的標準產品比較面積)。結果，標題化合物的產率是94.0％。
得到的反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是95.7％ee。
得到的反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在1.16％的硫醚和1.51％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96.8％ee。
得到的反應混合物用高效液相色譜法(條件(B))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在1.87％的硫醚和1.59％的碸，不存在其它類似物。
(2)在氮保護氣流下向上述(1)中得到的反應混合物加入30％硫代硫酸鈉水溶液(17升)以分解殘餘的氫過氧化枯烯。在分配以後將水(4.5升)、庚烷(40.5升)和叔丁基甲基醚(18升)加入得到有機層以結晶。分離結晶，用叔丁基甲基醚-甲苯(叔丁基甲醚∶甲苯＝4∶1)(4升)洗滌。
得到的結晶用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在0.90％的硫醚，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是100％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(B))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在1.31％的硫醚和1.70％的碸，不存在其它類似物。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(B))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在1.14％的硫醚和1.8％的碸，不存在其它類似物。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(B))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在2.1％的硫醚和1.9％的碸，不存在其它類似物。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是95.3％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在1.7％的硫醚和5.3％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是89.4％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(B))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在3％的硫醚和2％的碸，不存在其它類似物。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是95.1％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在1.39％的硫醚和1.50％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96.5％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(B))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在1.0％的硫醚和2.0％的碸，不存在其它類似物。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96.6％ee。
在氮保護氣氛下，將2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]苯並咪唑(20.0克、0.057摩爾)、甲苯(100毫升)、水(110毫克、0.0061摩爾、總水分含量0.0061摩爾)和(+)-酒石酸二乙酯(4.25毫升、0.025摩爾)混合，混合物在50-55℃攪拌30分鐘。在氮保護氣氛下，加入異丙醇鈦(IV)(3.32毫升、0.011摩爾)，混合物在50-55℃攪拌90分。在氮保護氣氛下和冷卻下，將二異丙基乙胺(3.25毫升、0.019摩爾)加入到得到的混合物中，然後在0至5℃加入氫過氧化枯烯(51.0毫升、含量82％、0.283摩爾)。混合物在0至5℃攪拌下反應6.5小時。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在0.98％的硫醚和3.65％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是90.9％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在1.32％的硫醚和1.81％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96.4％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在3.7％的硫醚和3.5％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是97.0％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在5.4％的硫醚和5.4％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是98.1％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在3.7％的硫醚和3.5％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是94.7％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發現在反應混合物中以類似物形式存在3.7％的硫醚和3.5％的碸，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是98.7％ee。
工業實用性根據本發明的生產方法，可以有效、高產率、工業化大規模地通過方便的方法製備目標旋光亞碸衍生物(例如化合物(II))，同時實現非常高的對映異構體過量，並且存在於其中的類似物的量非常低。
權利要求
1.用於生產式(II)所示的化合物或其鹽的旋光體的方法 式中環A是任選具有取代基的苯環，R1是氫原子、選具有取代基的烴基、醯基或醯氧基，R2、R3和R4各自是氫原子、任選具有取代基的烷基、任選具有取代基的烷氧基或任選具有取代基的氨基，X是氮氣原子或CH，Y是氮氣原子或CH，和*是不對稱中心，該方法包括式(I)所示化合物或其鹽 式中各符號定義如上，與過量的氧化劑在不對稱誘導效應催化劑存在下反應。
2.根據權利要求1的方法，其中相對於式(I)所示化合物或其鹽，氧化劑用量為約1.5-10摩爾。
3.根據權利要求1的方法，其中相對於式(I)所示化合物或其鹽，氧化劑的用量為約2.5-4摩爾。
4.根據權利要求1的方法，其中反應在約-20至約20℃進行。
5.根據權利要求1的方法，其中反應在約-10至約10℃進行。
6.根據權利要求1的方法，其中不對稱誘導效應催化劑是旋光的鈦複合物。
7.根據權利要求1的方法，其中複合物是包括旋光的二醇、鈦(IV)醇鹽和水的配合物。
8.根據權利要求7的方法，其中所述配合物用以摩爾比1/約1-10/約0.1-2的鈦(IV)醇鹽/旋光的二醇/水形成。
9.根據權利要求7的方法，其中相對於1摩爾當量式(I)所示化合物或其鹽，鈦(IV)醇鹽和氧化劑的用量分別為約0.03-1摩爾和約1.5-10摩爾當量，並且反應在約-20至20℃進行。
10.根據權利要求1的方法，其中反應在在鹼存在下進行。
11.根據權利要求1的方法，其中式(II)所示化合物是下式的化合物 或
全文摘要
本發明涉及式(II)所示化合物或其鹽的旋光體的生產方法(式中環A是任選取代的苯環；R
文檔編號C07D277/76GK1426406SQ01808706
公開日2003年6月25日 申請日期2001年4月26日 優先權日2000年4月28日
發明者橋本秀雄, 浦井徵 申請人:武田藥品工業株式會社