用作ip拮抗劑的咪唑啉－2－基氨基苯基醯胺的製作方法

2023-09-20 13:22:55

專利名稱：用作ip拮抗劑的咪唑啉－2－基氨基苯基醯胺的製作方法
技術領域：
本發明涉及前列腺素I2(IP)受體拮抗劑和有關的含有它們的藥物組合物及其用作治療劑的方法。
前列腺素或前列腺素類(PG)是一組由膜磷脂衍生的生物活性化合物，其由含有3、4或5個雙鍵的20個碳的必需脂肪酸和一個環戊烷環組成。它們分為用字母D、E、F、G、H或I表示的幾個大類，它們的區別在於環戊烷環上的取代情況。這些大類又通過下標1、2或3進一步細分，這些下標反應了它們的脂肪酸前體。因此，PGI2具有雙環結構，下標2表示它與花生四烯酸有關。
PGI2(也被稱作前列腺環素)作用於血小板和血管以抑制血小板凝集和引起血管擴張，據信這對於血管內環境穩定是非常重要的。曾有人提出PGI2可能與完整血管壁的抗血栓形成特性有關。PGI2還被認為是血管緊張的生理調節劑，其作用是對抗血管收縮劑的作用。由於PGI2在與膿毒性休克有關的低血壓中起作用，使得這些血管作用的重要性受到了重視。儘管前列腺素似乎不會直接影響血管的通透性，但PGI2可以通過促進炎症部位的血流而顯著增加水腫的形成和白細胞浸潤。因此，IP受體拮抗劑可以減輕與膿毒性休克有關的低血壓，減輕水腫的形成，並可預防與過度出血有關的病症，例如但不限於血友病和出血。
對齧齒動物的許多體內鎮痛研究表明，PGI2在誘導痛覺過敏中起重要作用。同樣，體外研究提供了實質性的證據，表明「PGI2選擇性」(IP)受體是感覺神經元功能的重要調節劑[Bley等，Trends in PharmacologicalSciences 1998，19(4)，141-147]。由於感覺神經元中的IP受體與腺苷酸環化酶和磷脂酶C的激活有關，並因此與cAMP-依賴型蛋白激酶和蛋白激酶C的激活有關，這些受體可以對離子通道活性和神經遞質的釋放產生很強的影響。根據最近對缺乏IP受體的轉基因小鼠的研究，獲得了IP受體在炎性疼痛中起顯著作用的證據[Murata等人，Nature 388678-682(1997)]。
除了是痛覺過敏的介質外，已知前列腺素還可由於生理刺激(例如逼尿平滑肌舒張、膀胱黏膜損傷和神經刺激)而在膀胱局部產生[Anderson，Pharmacological Reviews 1993，45(3)，253-308]。PGI2是由人類膀胱所釋放的主要的前列腺素。有人提出，前列腺素可能是由膀胱充滿所產生的逼尿肌舒張和由膀胱膨脹導致的C傳入纖維激活之間的聯繫物。已有人提出，前列腺素可能與膀胱疾病的病理生理學有關。因此，預期前列腺素IP受體的拮抗劑可用於治療所述病症。
預期IP受體拮抗劑還可用於呼吸道過敏(其中，由於對過敏原的應答而產生PGI2)或呼吸道病症例如哮喘。
現在對於IP受體拮抗劑以及各種其它藥物的心血管副作用的審查越來越嚴格。許多有前景的IP受體拮抗劑在臨床評估過程中由於在臨床受試者中出現了室性心律失常、特別是「尖端扭轉型」(TdP)心律失常而被淘汰了。已經證實，這些藥物導致室性心律失常的機制是對「人體Ether-a-Go-Go」或hERG離子通道的調節。hERG通道是電壓激活的內向整流鉀通道，並且對心室動作電位的復極化起重要作用。hERG通道的阻斷會增加心臟動作電位的持續時間，從而導致心室去極化的延長。由於這種hERG通道調節的潛在致死特性，最終可用作藥物的IP受體拮抗劑應不會或僅最小程度地引起hERG通道的抑制。
關於前列腺素及其受體的其它資料記載於Goodman Gillman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，紐約，1996，第26章，601-616頁。
本文中所引用的所有出版物、專利和專利申請，無論是上文中所提到的，還是將要在下文中提到的，均全文引入本文作為參考。
本發明提供了用作IP受體拮抗劑的化合物。主題化合物是式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥
其中R1是芳基或雜芳基；R2是氫、烷基、烷氧基、滷代烷基或滷素；A是-C(O)-NRa-(CRbRc)n-或-NRa-C(O)-(CRbRc)n-；n是1至6；Ra、Rb和Rc彼此獨立地是氫或烷基。
本發明進一步涉及藥物組合物，該組合物包含與至少一種適當的載體相混合的治療有效量的至少一種式I化合物或單個的異構體、異構體的外消旋或或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物。在優選的實施方案中，藥物組合物適於對患有可以通過用IP受體拮抗劑治療而緩解的疾病的個體給藥。
本發明進一步涉及製備式I化合物的方法。一種所述的方法包括將下式的化合物 其中R1、R2和A如本文所定義，與氯代咪唑啉反應以形成式I化合物。
本發明進一步涉及治療由IP受體拮抗劑介導的疾病的方法，該方法包括向需要所述治療的個體施用治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。
本發明進一步涉及治療的方法，該方法包括向需要所述治療的個體施用治療有效量的至少一種式I化合物或單個的異構體、異構體的外消旋或或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
在本發明的一個實施方案中，需要所述治療的個體是患有與疼痛、炎症、泌尿道疾病狀態、源自過敏或哮喘的呼吸狀態、水腫形成或低血壓血管疾病有關的疾病狀態的個體。在本發明的另一個實施方案中，需要所述治療的個體是患有與疼痛有關的疾病的個體。
在優選的實施方案中，需要所述治療的個體患有與IP受體介導的疼痛有關的疾病狀態，例如炎性疼痛、神經病性疼痛、癌症疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、手術疼痛、牙痛、經前期疼痛、內臟疼痛、燒傷引起的疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經痛、創傷後損傷、與功能性腸疾病例如腸過敏綜合症有關的疼痛、痛覺過敏或複雜性區域疼痛綜合症。
在另一個優選的實施方案中，需要所述治療的個體患有與IP受體介導的炎症有關的疾病狀態，例如細菌、真菌感染、病毒感染、特發性膀胱炎、過度使用(over-use)、老年、營養不足、前列腺炎或結膜炎疼痛。
在另一個優選的實施方案中，需要所述治療的個體患有與IP受體介導的泌尿道疾病狀態有關的疾病狀態，例如膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量減小、排尿頻繁、緊迫性失禁、壓力性失禁、膀胱反應過度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、膀胱活動過度、骨盆過敏、緊迫性失禁、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛症候群、前列腺痛、膀胱炎或特發性膀胱過敏。
在另一個優選的實施方案中，需要所述治療的個體患有與IP受體介導的呼吸疾病例如過敏或哮喘有關的疾病狀態。
在另一個優選的實施方案中，需要所述治療的個體患有與IP受體介導的水腫形成或低血壓血管疾病有關的疾病狀態。
若無另外說明，在本申請、包括說明書和權利要求書中使用的如下術語具有以下給出的定義。必需注意，若在上下文中沒有明確的相反指示，在說明書和所附權利要求中使用單數形式也包括複數。
「醯基」(或烷醯基)是指基團-C(O)-R，其中R是本文中所定義的低級烷基。醯基的例子包括但不限於甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等。
「烷基」是指僅由碳和氫原子構成的含有1至12個碳原子的一價直鏈或支鏈的飽和烴基，除非另有說明。烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
「低級烷基」是指僅由碳和氫原子構成的含有1至6個碳原子的一價直鏈或支鏈的飽和烴基，除非另有說明。低級烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
「亞烷基」是指1至6個碳原子的直鏈飽和的二價烴基或3至6個碳原子的支鏈飽和的二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
「烷氧基」是指基團-O-R，其中R是本文中所定義的低級烷基。烷氧基的例子包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
「烷氧基烷基」是指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra是烷基且Rb是本文中所定義的亞烷基。示例性的烷氧基烷基包括，例如，2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基-丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
「烷基羰基」是指式-R′-R″的部分，其中R′是氧代且R″是本文中所定義的烷基。
「烷基氨基」是指基團-NHRd，其中Rd是本文中所定義的低級烷基。烷基氨基的例子包括但不限於甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基等。
「烷基磺醯基」是指基團-SO2Rf，其中Rf是本文中所定義的低級烷基。烷基磺醯基的例子包括但不限於甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基等。
「烷基磺醯基烷基」是指式-R′-R″-R的部分，其中R′是烷基、R″是-SO2-且R是本文中所定義的烷基。
「烷基氨磺醯基」是指式-SO2-NHR′的部分，其中R′是本文中所定義的烷基。
「二烷基氨磺醯基」是指式-SO2-NHR′R″的部分，其中R′和R″是本文中所定義的烷基。
「芳基」是指由單-、二-或三環芳環構成的一價環狀芳烴部分。芳基可以是任選取代的，如本文中所定義的那樣。芳基部分的例子包括但不限於任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、並環戊二烯基、薁基、氧基二苯基、聯苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺醯基、二苯基亞異丙基、苯並二噁烷基、苯並呋喃基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯並吡喃基、苯並噁嗪基、苯並噁嗪酮基、苯並哌啶基、苯並哌嗪基、苯並吡咯烷基、苯並嗎啉基、亞甲基二氧基苯基、亞乙基二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。
「芳氧基」是指基團-O-R』，其中R』是本文中所定義的芳基。芳氧基的例子包括但不限於苯氧基等。
「芳烷基」是指基團-R』R」，其中R』是本文中所定義的亞烷基，R」是本文中所定義的低級芳基。芳烷基的例子包括但不限於苄基、苯基乙基、3-苯基丙基等。
「芳烷基氧基」是指基團-O-R』，其中R』是本文中所定義的芳烷基。芳烷基氧基的例子包括但不限於苄基氧基、苯基乙基氧基等。
「環烷基」是指由一個或多個環構成的一價飽和的碳環基團，其可以任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺醯基、磺醯基氨基和/或三氟甲基，除非另有說明。環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、3-乙基環丁基、環戊基、環戊基、環庚基等。
「環烷基氧基」是指基團-OR′，其中R′是本文中所定義的環烷基。
「環烷基烷基」是指式-R′R″的基團，其中R′是本文中所定義的亞烷基，R″是本文中所定義的環烷基。
「環烷基烷氧基」是指式-OR′R″的基團，其中R′是本文中所定義的亞烷基，R″是本文中所定義的環烷基。
「二烷基氨基」是指基團-NR′R″，其中R′和R″彼此獨立地是本文中所定義的低級烷基。二烷基氨基的例子包括但不限於二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基等。
「亞乙基二氧基」是指基團-OCH2CH2O-。
「滷素」或「滷代」是指基團氟、溴、氯和/或碘。
「滷代烷基」是指在任何位置被一個或多個本文中所定義的滷素原子所取代的本文所定義的烷基。滷代烷基的例子包括但不限於1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等。
「雜芳基」是指具有至少一個含有一個、兩個或三個選自N、O或S的環雜原子的芳環的5至12個環原子的單環或二環基團，剩下的環原子是C，應當理解，雜芳基的連接點在芳環上。雜芳基環可以是任選取代的，如本文中所定義的那樣。雜芳基部分的例子包括但不限於任選取代的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯並噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並硫代吡喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並吡喃基、吲哚基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基、丫啶基等，包括其部分氫化的衍生物。
「雜環基」是指由1至3個環構成的含有一個、兩個或三個或四個雜原子(選自氮、氧或硫)的一價飽和部分。雜環基環可以是任選取代的，如本文中所定義的那樣。雜環基部分的例子包括但不限於任選取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、噻二唑烷基、苯並噻唑烷基、苯並咪唑烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
「雜環基氧基」是指基團-O-R，其中R是本文中所定義的雜環基。
「雜環基烷基氧基」是指基團-O-R′-R″，其中R′是本文中所定義的亞烷基，R″是本文中所定義的雜環基。
「雜環基磺醯基」是指基團-SO2-R′，其中R′是本文中所定義的烷基。
「羥基烷基」是指被一個或多個羥基取代的本文中所定義的烷基。羥基烷基的例子包括但不限於羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2，3-二羥基-丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基等。
「亞甲基二氧基」是指基團-OCH2O-。
「氨磺醯基」是指式-SO2NR′R″的基團，其中R′和R″彼此獨立地是氫或烷基。
「磺醯基氨基」是指式-NHR′-SO2-R″的基團，其中R′和R″彼此獨立地是氫或本文中所定義的烷基。
「任選的」或「任選地」是指隨後描述的事件或情況可以但不是必須發生的，該描述包括其中的事件或情況發生的情況和其中的事件或情況未發生的情況。例如，「任選的鍵」是指該鍵可存在或不存在，並且該描述包括單、雙或三鍵。
「任選取代的」，當與「芳基」、「苯基」、「雜芳基」或「雜環基」結合使用時是指獨立地被1至4個取代基、優選1或2個選自下列的取代基任選取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、滷素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、醯基氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、滷代烷基、滷代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基)、(CR′R″)n-COOR(其中n是0至5的整數，R′和R″獨立地是氫或烷基，R是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0至5的整數、R′和R″獨立地是氫或烷基，Ra和Rb彼此獨立地是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
「異構體」是指具有相同的分子式但性質或其原子的連接順序或其原子的空間排列不同的化合物。其原子的空間排列不同的異構體稱為「立體異構體」。彼此互為鏡像並且具有旋光性的立體異構體稱為「對映體」，彼此不互為鏡像的立體異構體稱為「非對映體」。
「阻轉異構體」是指由於大的基團沿中心鍵的旋轉受阻而引起的旋轉受到限制所導致形成的異構體。
「手性異構體」是指有一個手性中心的化合物。它有兩個具有相反手性的對映體形式，並且可以以單個對映體或對映體混合物的形式存在。含有等量具有相反手性的單個對映體形式的混合物稱為「外消旋混合物」。含有一個以上手性中心的化合物可以以單個的非對映體或非對映體混合物的形式存在，稱為「非對映體混合物」。當存在一個手性中心時，可將立體異構體用該手性中心的絕對構型(R或S)來表徵。絕對構型是指與手性中心相連的取代基的空間排列。與所述手性中心相連的取代基按照Sequence Ruleof Cahn，Ingold和Prelog.(Cahn等，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘誤表511；Cahn等，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.(London)1951，612；Cahn等，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)排序。
「幾何異構體」是指由於其存在著沿雙鍵的旋轉受阻而產生的非對映體。這些構型通過前綴順式和反式或者Z和E而在其命名中進行區分，所述前綴表明依據Cahn-Ingold-Prelog法則基團是在分子中雙鍵的相同一側還是在相對一側。
「離去基」是指具有合成有機化學中的常規含義的基團，即，在烷基化條件下可被置換的原子或基團。離去基的例子包括但不限於滷素、烷基-或亞芳基磺醯氧基，例如甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、甲硫基、苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基和噻吩基氧基、二滷代膦醯基氧基、任選取代的苄氧基、異丙氧基、醯氧基等。
「保護基」具有合成有機化學中的常規含義，即，可以選擇性地阻止多功能基化合物中的一個反應位點，以便化學反應可以在另一個未保護的反應位點上選擇性進行的基團。本發明的某些過程依靠保護基阻止反應物中存在的反應性氧原子。用於醇或酚羥基的可接受的保護基(其可以在隨後選擇性地除去)包括以乙酸酯、滷代烷基碳酸酯、苄基醚、烷基甲矽烷基醚、雜環基醚、甲基或其它烷基醚等的形式保護的基團。用於羧基的保護基團或封閉基團類似於關於羥基所述的那些，優選叔丁基、苄基或甲基酯。保護基的例子可參見Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，1999，J.Wiley，第二版，和Harrison等，Compendium of Synthetic OrganicMethods，1971-1996，Vols.1-8，J.Wiley和Sons。
「氨基保護基」或「N-保護基」是指用來在合成過程中阻止氮原子發生不需要的反應的那些有機基團，其包括但不限於苄基、苄基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、對甲氧基苄基氧基羰基、對硝基苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、三氟乙醯基等。
「脫保護」是指在選擇性反應完成後除去保護基的過程。由於其方便或者比較易於除去，一些保護基可能相對於其它保護基是優選的。用於保護的羥基或羧基的脫保護試劑包括碳酸鉀或碳酸鈉、氫氧化鋰的醇溶液、鋅的甲醇溶液、乙酸、三氟乙酸、鈀催化劑或三溴化硼等。
「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」是指在所描述的反應條件下呈惰性的溶劑，其包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的指示，本發明的反應中所用的溶劑是惰性溶劑。
「可藥用的」是指可用於製備通常是安全、無毒並且在生物學或其它方面均沒有不利影響的藥物組合物，包括可獸藥用的以及可人藥用的。
「可藥用載體」是指可用於製備藥物組合物的、通常是可與組合物的其它成分相容的、對接受者無害並且在生物學或其它方面均沒有不利影響的載體，其包括可獸藥用的以及可人藥用的載體。說明書和權利要求中所用的「可藥用載體」均包括一種和一種以上的所述載體。
化合物的「可藥用鹽」是指可藥用的並且具有母體化合物的所需藥理學活性的鹽。所述的鹽例如包括(1)與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基-乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、穀氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成鹽；或者(2)當母體化合物中所存在的酸性質子被金屬離子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子代替時所形成的鹽；或與有機鹼的配合物。可接受的有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉等。
應當理解，對可藥用鹽的描述包括其溶劑加成形式或結晶形式，特別是溶劑化物或多晶型。溶劑化物含有化學計算量或非化學計算量的溶劑，經常在結晶過程中形成。當溶劑是水時，則形成水合物，當溶劑是醇時，形成醇化物。多晶型包括化合物的相同元素組成的不同的晶體填充排列。多晶型通常具有不同的X-射線衍射圖樣、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶形、光學和電學性能、穩定性和溶解度。各種因素例如重結晶溶劑、結晶速率和存儲溫度可能導致單一晶型佔優勢。
本文中所用的「藥理學作用」包括在個體中產生的達到預定治療目的的作用。在一個優選的實施方案中，藥理學作用是指需要所述治療的個體的治療。例如，藥理學作用可以是導致需要所述治療的個體的與疼痛、炎症、泌尿道疾病或哮喘有關的疾病狀態得到預防、緩解或減輕的作用。在一個優選的實施方案中，藥理學作用是指IP受體的活化與患有可通過施用IP受體調節劑、特別是IP受體拮抗劑而治療的疾病狀態的個體的治療益處有關。
「個體」是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的例子包括但不限於哺乳類中的任何成員人類、非人的靈長類例如黑猩猩和其它猿和猴類；牲畜，例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養動物例如兔子、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒動物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥類等。該術語不表示特定的年齡或性別。
「治療有效量」是指當向個體給藥以治療疾病狀態時，足以完成所述對疾病狀態的治療的化合物的量。「治療有效量」會隨著化合物、所治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康情況、給藥途徑和給藥形式、主治醫生或獸醫的判斷以及其它因素而改變。
疾病狀態的「治療」包括(1)預防疾病狀態，即，使可能患病或易患疾病狀態但還未經歷或顯示出疾病症狀的個體不出現疾病狀態的臨床症狀。
(2)抑制疾病狀態，即阻止疾病狀態或其臨床症狀的發展，或(3)緩解疾病狀態，即引起疾病狀態或其臨床症狀的暫時性或永久性的消退。
「疾病狀態」是指任何疾病、病症、症狀或指徵。
可交換使用的「與泌尿道有關的疾病狀態」或「泌尿道疾病狀態」或「尿路病」或「泌尿道的症狀」是指泌尿道的病理性變化或膀胱平滑肌的機能障礙或其神經分布引起的尿的存貯或排空的混亂。泌尿道的症狀包括(也被稱作逼尿肌活動過度)出口阻塞、出口關閉不全和骨盆過敏。
「出口關閉不全」包括但不限於尿道高運動性、內因性括約肌功能不全或混合型失禁。其在症狀上通常表現為壓力性尿失禁。
「出口阻塞」包括但不限於良性前列腺增生(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤等。其在症狀上通常表現為阻塞性(低流速、排尿開始困難等)和刺激性的(尿急、恥骨上疼痛等)。
「膀胱活動過度」或「逼肌活動過強」包括但不限於在症狀上表現為尿急、尿頻、膀胱容量減少、尿失禁等的改變；表現為膀胱容量改變、排尿閾改變、膀胱收縮不穩定、括約肌痙攣狀態等的尿動力學改變；以及通常在逼肌反射亢進(神經原性膀胱)中，在病症例如出口梗阻、出口關閉不全、骨盆過敏中，或者在特發性病症例如逼肌不穩定等中表現出的症狀。
「骨盆過敏」包括但不限於骨盆疼痛、間質(細胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛、尿道炎、睪丸痛等。其症狀表現為涉及骨盆區域的疼痛、炎症或不適，並通常包括膀胱活動過度症狀。
「疼痛」是指或多或少地局部化的不適、痛苦或劇痛的感覺，是由於刺激特定的神經末梢引起的。可以有許多種類型的疼痛，包括但不限於閃痛、幻肢痛(phantom pain)、麻痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、複雜性區域疼痛、神經痛、神經病等(Dorland′s Illustrated MedicalDictiontary，第28版，W.B.Saunders Company，Philadelphia，PA)。治療疼痛的目標是減輕治療對象所感受到的疼痛的嚴重程度。
「神經病性疼痛」是指由功能性紊亂和/或病理性變化以及外周神經系統的非炎性損害所導致的疼痛。神經病性疼痛的例子包括但不限於熱或機械性痛覺過敏、熱或機械性觸疼、糖尿病性疼痛、entrapment pain等。
「調節劑」是指可以與目標物相互作用的分子，例如化合物。相互作用包括但不限於本文中所定義的激動劑、拮抗劑等。
「激動劑」是指可以提高另一種分子或受體位點的活性的分子，例如化合物、藥、酶活化劑或激素。
「拮抗劑」是指可以減弱或阻止另一種分子或受體位點的作用的分子，例如化合物、藥、酶抑制劑或激素。
總的來說，本申請中所用的命名法是基於AUTONOM，一種用於產生IUPAC系統命名的Beilstein Institute計算機系統。本文中所示的化學結構利用ISIS，第2.2版製得。在本文的結構中碳、氮或氧上所示的任何開式化合價均表示氫的存在。
正如本領域眾所周知的那樣，化合物例如式I化合物中的咪唑啉-2-基氨基與咪唑啉-2-亞基氨基呈互變異構平衡
為了方便起見，將所有的式I化合物表示為具有咪唑啉-2-基氨基的結構，但應該理解，兩種互變異構形式的化合物均在本發明的範圍內。
本發明提供了式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥 其中R1是芳基或雜芳基；R2是氫、烷基、烷氧基、滷代烷基或滷素；A是-C(O)-NRa-(CRbRc)n-或-NRa-C(O)-(CRbRc)n-；n是1至6；Ra、Rb和Rc彼此獨立地是氫或烷基。
當R2是烷基或者含有烷基部分時，以及當R1含有烷基部分時，所述的烷基優選是低級烷基，即，C1-C6烷基，更優選C1-C4烷基。
作為例子而不是限制，芳基或雜芳基R1可以任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代烷基、鏈烯基、烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、芳烷基氧基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷基磺醯基、烷氧基烷基氧基、羥基烷基氧基、硝基、氰基、羥基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基氧基、任選取代的雜環基磺醯基、任選取代的雜環基烷基氧基、任選取代的雜芳基、氨磺醯基、烷基氨磺醯基、二烷基氨磺醯基或磺醯基氨基。在某些實施方案中，R1是任選地被下列基團取代的苯基烷基、烷氧基、鏈烯基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、滷代烷基、烷氧基、硝基、氰基或滷素。
在某些實施方案中，R1是任選被一個、兩個或三個獨立地選自下列的取代基取代的苯基烷基、鏈烯基、烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、芳烷基氧基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷基磺醯基、烷氧基烷基氧基、羥基烷基氧基、硝基、氰基、羥基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基氧基、任選取代的雜環基磺醯基、任選取代的雜環基烷基氧基、任選取代的雜芳基、氨磺醯基、烷基氨磺醯基、二烷基氨磺醯基或磺醯基氨基。
在某些實施方案中，R1是4-烷氧基苯基。4-烷氧基苯基可以是4-甲氧基-苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基或4-異丁氧基苯基。
在某些實施方案中，R1是4-烷基苯基。4-烷基苯基可以是4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-丁基苯基或4-異丁基苯基。
在某些實施方案中，R1是芳氧基苯基，例如4-苯氧基苯基或其中的苯氧基部分是任選取代的4-苯氧基苯基。
在某些實施方案中，R1是4-環烷基氧基苯基。化合物4-環烷基氧基苯基可以是4-環戊基氧基苯基或4-環庚基氧基苯基。
在某些實施方案中，R1是4-環烷基烷氧基苯基，例如環丙基甲氧基苯基。
在某些實施方案中，R1是4-烷氧基烷基氧基苯基，例如4-(2-甲氧基乙基氧基)-苯基。
在某些實施方案中，R1是4-羥基烷基氧基苯基。4-羥基烷基氧基苯基可以是4-(2-羥基乙基氧基)-苯基、4-(2，3-二羥基丙基氧基)-苯基或4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙基氧基)-苯基。
在某些實施方案中，R1是4-二烷基氨基苯基，例如4-(N，N-二乙基氨基)-苯基。
在某些實施方案中，R1是4-滷代苯基，例如4-氟苯基、4-氯苯基或4-溴苯基。
在某些實施方案中，R1是任選取代的4-聯苯基。任選取代的4-聯苯基可以是4′-氟-4-聯苯基、4′-甲氧基-4-聯苯基、4′-甲基-4-聯苯基、4′-氯-4-聯苯基或4-聯苯基。
在某些實施方案中，R1是4-氰基苯基。
在某些實施方案中，R1是4-鏈烯基苯基，例如4-乙烯基-苯基。
在某些實施方案中，R1是4-環烷基苯基，例如4-環己基苯基。
在某些實施方案中，R1是任選取代的4-苄基氧基苯基。
在某些實施方案中，R1是4-二烷基氨磺醯基苯基，例如4-二乙基氨磺醯基苯基或4-二甲基氨磺醯基苯基。
在某些實施方案中，R1是4-烷基氨磺醯基苯基，例如4-乙基氨磺醯基苯基。
在某些實施方案中，R1是4-雜芳基苯基，其中雜芳基部分是任選取代的。4-雜芳基苯基可以是例如任選取代的吡唑基、任選取代的嘧啶基或任選取代的噻吩基。在具體的實施方案中，4-雜芳基苯基可以是任選取代的4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基、4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基、4-吡唑-1-基-苯基、4-噻吩-3-基-苯基、4-嘧啶-2-基-苯基或4-(2-氯-噻吩-3-基)-苯基。
在某些實施方案中，R1是4-雜環基苯基，其中雜環基部分是任選取代的。4-雜環基苯基可以是嗎啉基苯基、硫代嗎啉基苯基、1，1-二氧基硫代嗎啉基苯基、任選取代的哌嗪基苯基或任選取代的哌啶基苯基。在具體的實施方案中，4-雜環基苯基可以是4-嗎啉-4-基-苯基、4-(4-甲酸乙酯-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-乙磺醯基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-丙烷-2-磺醯基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-苯基、4-(8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基、4-哌嗪-1-基-苯基、4-甲基-哌啶-1-基-苯基、4-吡咯烷-1-基-苯基、4-羥基-哌啶-1-基-苯基或4-哌啶-1-基苯基。
在某些實施方案中，R1是4-雜環基氧基苯基，其中雜環基部分是任選取代的。4-雜環基氧基苯基可以是四氫吡喃基氧基苯基或任選取代的哌啶-4-基氧基-苯基。在具體的實施方案中，4-雜環基氧基苯基可以是4-(四氫吡喃-4-基氧基)-苯基、4-(哌啶-4-基氧基)-苯基、4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苯基或4-(1-甲酸乙酯-哌啶-4-基氧基)-苯基。
在某些實施方案中，R1是4-雜環基烷基氧基苯基，其中雜環基部分是任選取代的。4-雜環基烷基氧基苯基可以是四氫吡喃基甲氧基苯基或任選取代的哌啶基甲基氧基苯基。在具體的實施方案中，4-雜環基烷基氧基苯基可以是4-(四氫吡喃-2-基甲氧基)-苯基、4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯基、4-(1-[乙基氨基甲醯基]-哌啶-4-基-甲氧基)-苯基、4-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基、4-(1-甲酸乙酯-哌啶-4-基甲氧基)-苯基、4-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基或4-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基。
在某些實施方案中，R1是4-雜環基磺醯基苯基，其中雜環基部分是任選取代的。4-雜環基磺醯基苯基可以是嗎啉基磺醯基苯基、硫代嗎啉基磺醯基苯基、1，1-二氧基硫代嗎啉基磺醯基苯基、任選取代的哌嗪基磺醯基苯基或任選取代的哌啶基磺醯基苯基。在具體的實施方案中，4-雜環基磺醯基苯基可以是4-(嗎啉-4-磺醯基)-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-磺醯基)-苯基、4-(哌啶-1-磺醯基)-苯基或4-(4-甲基-哌啶-1-磺醯基)-苯基。
在某些實施方案中，A是-C(O)-NRa-(CRbRc)n-。在具體的實施方案中，n是1。在具體的實施方案中，Rb和Rc是氫。
在某些實施方案中，A是-NRa-C(O)-(CRbRc)n-。在具體的實施方案中，n是1。在具體的實施方案中，Ra是氫，Rb和Rc彼此獨立地是氫或烷基。
在本發明的某些實施方案中，化合物可以是式II或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥 其中R1是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R2是氫、烷基、烷氧基、滷代烷基或滷素；
R3和R4彼此獨立地是氫或烷氧基羰基；A是-C(O)-NRa-(CRbRc)n-或-NRa-C(O)-(CRbRc)n-；n是1至6；Ra是氫、烷基或環烷基；並且Rb和Rc彼此獨立地是氫或烷基。
在其中R3或R4或兩者均是烷氧基羰基的本發明的實施方案中，R3和R4可以是乙氧基羰基。
在其中R1是任選取代的苯基的本發明的實施方案中，本發明的化合物更具體地是在式III的範圍內 其中p是0至4；R4是烷基、鏈烯基、烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、芳烷基氧基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷基磺醯基、烷氧基烷基氧基、羥基烷基氧基、硝基、氰基、羥基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基氧基、任選取代的雜環基磺醯基、任選取代的雜環基烷基氧基、任選取代的雜芳基、氨磺醯基、烷基氨磺醯基、二烷基氨磺醯基或磺醯基氨基。
Ra、Rb和Rc彼此獨立地是氫、烷基或環烷基；優選Rb和Rc是氫；並且n和R2如以上所定義。更優選p是0或1。
當R4、Ra、Rb和Rc中的任何一個是烷基或者含有烷基部分時，所述的烷基優選是低級烷基，即，C1-C6烷基，更優選C1-C4烷基。
在另一個實施方案中，主題化合物可以是式IV
其中n、p、R2、R4、Ra、Rb和Rc如以上所定義。
在某些實施方案中，本發明的化合物可以是式V 其中R4和Ra如以上所定義。
在某些式V的實施方案中，Ra可以是氫、烷基或環丙基。
在某些式V的實施方案中，R4可以是烷基、鏈烯基、烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、芳烷基氧基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷基磺醯基、烷氧基烷基氧基、羥基烷基氧基、硝基、氰基、羥基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基氧基、任選取代的雜環基磺醯基、任選取代的雜環基烷基氧基、任選取代的雜芳基、氨磺醯基、烷基氨磺醯基、二烷基氨磺醯基或磺醯基氨基。
在其中R4是烷氧基的實施方案中，烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或異丁氧基。
在其中R4是烷基的實施方案中，烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。
在其中R4是芳氧基的實施方案中，R4可以是苯氧基。
在其中R4是環烷基氧基的實施方案中，環烷基氧基可以是環戊基氧基或環庚基氧基。
在其中R4是環烷基烷氧基的實施方案中，R4可以是環丙基甲氧基。
在其中R4是烷氧基烷基氧基的實施方案中，R4可以是2-甲氧基乙基氧基。
在其中R4是羥基烷基氧基的實施方案中，R4可以是2-羥基乙基氧基、2，3-二羥基丙基氧基或3-羥基-2-羥甲基-丙基氧基。
在其中R4是二烷基氨基的實施方案中，R4可以是N，N-二乙基氨基。
在其中R4是滷素的實施方案中，R4可以是氟、氯或溴。
在其中R4是任選取代的苯基的實施方案中，任選取代的苯基可以是4-氟-苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或苯基。
在某些實施方案中，R4可以是氰基。
在某些實施方案中，R4可以是鏈烯基，例如乙烯基。
在某些實施方案中，R4可以是環烷基，例如環己基。
在其中R4是任選取代的芳氧基的實施方案中，R4可以是苄基氧基。
在某些實施方案中，R4可以是二烷基氨磺醯基，例如二乙基氨磺醯基或二甲基氨磺醯基。
在某些實施方案中，R4可以是烷基氨磺醯基，例如乙基氨磺醯基。
在某些實施方案中，R4是雜芳基，其中雜芳基部分是任選取代的，例如任選取代的吡唑基、任選取代的嘧啶基或任選取代的噻吩基。在具體的實施方案中，R4可以是任選取代的甲基-吡唑-1-基、3-甲基-吡唑-1-基、吡唑-1-基、噻吩-3-基、嘧啶-2-基或2-氯-噻吩-3-基。
在某些實施方案中，R4是雜環基，其中雜環基部分是任選取代的，例如嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧基硫代嗎啉基、任選取代的哌嗪基或任選取代的哌啶基。在具體的實施方案中，R4可以是嗎啉基、甲酸酯哌嗪-1-基、乙磺醯基-哌嗪-1-基、丙烷-2-磺醯基-哌嗪-1-基、甲磺醯基-哌嗪-1-基、甲基-哌嗪-1-基、乙基-哌嗪-1-基、甲氧基哌啶-1-基、8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、哌嗪-1-基、甲基-哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、羥基-哌啶-1-基或哌啶-1-基。
在某些實施方案中，R4是雜環基氧基，其中雜環基部分是任選取代的，例如任選取代的四氫吡喃基氧基或任選取代的哌啶基氧基。在具體的實施方案中，R4可以是四氫吡喃基氧基、哌啶基氧基、1-乙基-哌啶基氧基或1-甲酸乙酯-哌啶基氧基。
在某些實施方案中，R4是雜環基烷基氧基，其中雜環基部分是任選取代的，例如任選取代的四氫吡喃基甲氧基或任選取代的哌啶基甲基氧基。在具體的實施方案中，R4可以是四氫吡喃-2-基甲氧基、哌啶基甲氧基、1-[乙基氨基甲醯基]-哌啶基甲氧基、1-甲磺醯基-哌啶基甲氧基、1-甲酸乙酯-哌啶基甲氧基、1-甲基-哌啶基甲氧基或1-乙基-哌啶基甲氧基。
在某些實施方案中，R4是雜環基磺醯基，其中雜環基部分是任選取代的，例如任選取代的嗎啉基磺醯基、任選取代的硫代嗎啉基、任選取代的1，1-二氧基硫代嗎啉基、任選取代的哌嗪基磺醯基或任選取代的哌啶基磺醯基。在具體的實施方案中，R4可以是嗎啉-磺醯基、甲基-哌嗪-1-磺醯基、哌啶-1-磺醯基或甲基-哌啶-1-磺醯基。
在某些實施方案中，本發明提供了選自下列的化合物N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-氨基)-苄基]-4-甲氧基-苯甲醯胺；(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-{4-[(4-甲氧基-苯甲醯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯2N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-2，4-二氟-苯甲醯胺；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-氟-苯甲醯胺；4-氯-N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-苯甲醯胺；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-噻吩-3-基-苯甲醯胺；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醯胺；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯甲醯胺；4-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基氨基甲醯基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸乙酯2N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-吡唑-1-基-苯甲醯胺；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲醯胺；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；
4-(4-苯磺醯基-哌嗪-1-基)-N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-苯甲醯胺；4-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基氨基甲醯基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺；和N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-嘧啶-2-基-苯甲醯胺。
本發明的代表性化合物示於表1中。
表1
本發明的化合物可以通過以下所示和描述的示例性合成反應方案中所描述的方法來製備。
在製備這些化合物中所用的原料和試劑通常可以從商業途徑例如Aldrich Chemical Co.獲得，或者可以通過本領域技術人員已知的方法，按照參考文獻例如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley SonsNew York，1991，第1-20卷；Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊以及Organic Reactions，Wiley Sons紐約，1991，第1-40卷中所描述的方法製得。以下合成反應方案僅僅是對可以合成本發明化合物的某些方法的舉例說明，參照本申請所公開的內容，本領域的技術人員可以對這些合成反應方案進行各種改變或提出改變方案。
如果需要，合成反應方案的原料和中間體可以用常規的技術進行分離和純化，這些技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、色譜法等。這些物質可以用常規的方法進行鑑定，包括物理常數和光譜數據。
若無相反指示，本文中所描述的反應優選在常壓下、在約-78℃至約150℃、更優選約0℃至約125℃的溫度範圍內、並且最優選且最方便地是在室溫(或環境溫度)、例如約20℃下進行。
方案A和B描述了用於生成本發明化合物的兩種方法。方案A舉例說明了製備式II的具體化合物的優選方法，其中X是滷素或其它離去基，n、p、R2、Ra、Rb和Rc如本文所定義。方案A的方法是示例性的，合成本發明化合物的其它合成路線對於本領域技術人員是顯而易見的。
方案A在方案A的步驟1中，將氨基烷基芳基胺a與芳醯滷b反應得到芳基醯胺化合物c。步驟1是可在溫和條件下提供定量或接近定量收率的直接縮合反應，其利用各種氨基烷基芳基胺例如4-氨基甲基-苯基胺和各種芳醯滷。將芳醯滷b用任選取代的苯甲醯滷表示。大多數取代的苯甲酸化合物是可購買的，並且在該步驟中可使用所述化合物的醯基氯化合物。芳醯滷b還可包括其它類型的芳醯滷，包括萘羰基滷化物例如萘-1-羰基滷化物和萘-2-羰基滷化物，它們可以是任選取代的。在本發明的其它實施方案中，芳醯滷b可以用各種雜芳醯滷例如喹啉-5-羰基滷化物、喹啉-6-羰基滷化物、異喹啉-5-羰基滷化物、異喹啉-6-羰基滷化物、異煙醯滷、嘧啶-4-羰基滷化物、呋喃-3-羰基滷化物、噻吩-3-羰基滷化物等所代替，它們本身又可以被任選地取代。還可用於代替芳醯滷b的是取代的苯甲酸酐和雜芳族羧酸酐。
然後將步驟1的芳基醯胺化合物c在步驟2中與2-氯咪唑啉硫酸鹽在極性質子溶劑的條件下加熱得到式II的咪唑啉基氨基取代的芳基醯胺。
對方案A的方法進行各種改變是可能的。當取代基R2和/或R4與步驟1或步驟2不相容或者對其敏感時，可使用適當的保護基策略。就此而言，可以使用多種眾所周知的保護基方案。例如，Greene等在ProtectingGroups in Organic Synthesis，第3版，Wiley Sons，1999中描述了示例性的保護基策略。在某些實施方案中，儘管通常不是優選的，氯代咪唑啉可以首先與氨基烷基苯胺a反應，只要將氨基進行適當的保護以防止不需要的反應即可。然後將形成的產物脫保護或部分地脫保護並且與芳醯滷b反應得到咪唑啉基氨基取代的芳基醯胺II。
方案B舉例說明了製備式III的實施方案的化合物的優選方法，其中n、p、R2、Ra、Rb和Rc如本文所述。
方案B在方案B的步驟1中，將芳基胺e與硝基芳基烷基羧酸f在碳二亞胺例如EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸)的存在下反應得到硝基取代的芳基醯胺化合物g。在該步驟中所用的芳基胺e可包含任選取代的苯基胺，其中的大多數是可購買的，或任選取代的萘基胺例如萘-1-基胺或萘-2-基胺。另外，化合物e還可包含任選取代的雜芳基胺例如吡啶-4-基胺、嘧啶-5-基胺、喹啉-5-基胺、喹啉-6-基胺、異喹啉-5-基胺、異喹啉-6-基胺、噻吩-3-基胺、呋喃-3-基胺等。
將步驟1的硝基取代的芳基醯胺g在步驟2中還原得到氨基芳基烷基羧酸h。步驟2的還原可以利用鉑或鈀催化劑在活性碳上在氫氣的存在下在溫和條件下進行。
然後將步驟2的氨基芳基烷基羧酸化合物h在步驟3中與2-氯咪唑啉硫酸鹽在極性質子溶劑條件下加熱得到式III的咪唑啉基氨基取代的芳基醯胺。
方案B的方法與方案A的方法一樣僅僅是示例性的，許多另外的方法和改變對於本領域技術人員來說是顯而易見的。例如，步驟1的硝基取代的芳基醯胺化合物g可以用其中氨基被保護的氨基芳基烷基羧酸化合物代替。在這種情況下，步驟2涉及脫保護得到游離的氨基而不是硝基的還原。在方案B的方法的另一種改變中，將氨基取代的芳基醯胺化合物首先與氯代咪唑啉反應，然後利用適當的保護策略將形成的產物與芳基胺e反應得到芳基醯胺III。
本發明的化合物是IP受體調節劑，尤其是IP受體拮抗劑，因此對IP受體具有選擇性的拮抗劑活性。預期這些化合物(以及含有它們的組合物)可用於預防和治療哺乳動物、特別是人類的各種疾病。此外，本發明的化合物不具有或僅顯示很弱的hERG通道抑制作用，因此預計不會引起不需要的心血管副作用。
本發明的化合物尤其具有體內抗炎和/或鎮痛特性，因此，它們可用於治療與各種原因引起的疼痛有關的疾病狀態，包括但不限於炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前期疼痛、中樞疼痛、燒傷引起的疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經損傷、神經炎、神經痛、中毒、局部缺血性損傷、間質性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生蟲或細菌感染、創傷後損傷(包括骨折和運動損傷)以及與功能性腸疾病例如腸過敏性綜合症有關的疼痛。
本發明的化合物還可用於各種原因引起的炎症，包括但不限於細菌、真菌或病毒感染、類風溼性關節炎、骨關節炎、手術、膀胱感染或特發性膀胱炎、過度使用(over-use)、老年或營養不足、前列腺炎和結膜炎。
本發明的化合物還可用於治療與膀胱出口阻塞和尿失禁病症有關的泌尿道的疾病狀態有關的疾病狀態，例如膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量減小、排尿頻繁、緊迫性尿失禁、壓力性失禁、膀胱反應過度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、膀胱活動過度、骨盆過敏、緊迫性尿失禁、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛症候群、前列腺痛、膀胱炎和特發性膀胱過敏以及其它與膀胱活動過度有關的症狀。
本發明的化合物還可用於治療低血壓性血管疾病，例如與膿毒性休克有關的低血壓。
此外，本發明的化合物還可用於治療呼吸疾病，例如過敏和哮喘。
這些以及其它的治療用途記載於例如Goodman Gilman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw-Hill，紐約，2001，第26章；和Coleman，藥理學評論，1994，46205-229。
本發明化合物的抗炎/鎮痛活性可通過體內試驗，例如分別在以下實施例中更詳細描述的大鼠角叉菜膠誘導的機械痛覺過敏爪試驗和大鼠完全弗氏佐劑誘導的機械痛覺過敏試驗來測定。抑制膀胱收縮的活性可以通過體內試驗例如分別在以下實施例中更詳細描述的對通過等容膀胱膨脹誘導的大鼠膀胱收縮的抑制作用和對容量誘導的(volume-induced)大鼠收縮的抑制作用來測定。抑制膿毒性休克的活性可以通過體內試驗例如在以下實施例中更詳細描述的在大鼠中逆轉由內毒素引起的低血壓的試驗來測定。本發明的化合物對hERG通道的抑制作用可以按照實施例中所述的方法來測定。
本發明包括含有至少一種本發明的化合物或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及至少一種可藥用載體和任選地其它治療和/或預防成分的藥物組合物。
總的來說，本發明的化合物可以通過用於具有類似用途之藥物的任何可接受的給藥方式以治療有效量給藥。適宜的劑量範圍通常為每天1-500mg，優選每天1-100mg，最優選每天1-30mg，這取決於多種因素，例如所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康情況、所用化合物的效力、給藥途徑和形式、給藥所針對的適應症、參與治療的醫生的偏好和經驗。治療所述疾病的普通技術人員不用過多的經驗就可以根據其本人的知識和本申請所公開的內容確定出本發明化合物對於給定疾病的治療有效量。
通常，本發明的化合物以藥物製劑的形式給藥，包括適於口服(包括頰部和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌肉內、動脈內、鞘內、皮下和靜脈內)給藥的形式，或是適於通過吸入或吹入給藥的形式。優選的給藥方式通常是採用常規每日劑量方案的口服給藥，可以根據疾病的程度對該每日劑量方案進行調整。
本發明的化合物，與一種或多種常規的輔劑、載體或稀釋劑一起，可以製成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑量形式可以含有常規比例的常規成分，可以含或不含另外的活性化合物或活性成分，並且單位劑量形式可以含有與所要採用的預定的每日劑量範圍相稱的任何適宜有效量的活性成分。藥物組合物可以是固體，例如片劑或填充的膠囊、半固體、粉劑、緩釋製劑或液體，例如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或用於口服的填充膠囊；或是用於直腸或陰道給藥的栓劑形式；或是用於胃腸外應用的無菌可注射溶液。因此，每片含有約一(1)毫克活性成分，或更寬地，約0.01至約一百(100)毫克活性成分的製劑是適宜的代表性單位劑量形式。
本發明的化合物可以配製成各種口服給藥劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以含有本發明的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的製劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還起稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料作用的物質。在散劑中，載體通常是細分散的固體，它是與細分散的活性成分的混合物。在片劑中，通常將活性成分與適當比例的具有所需粘合能力的載體混合然後壓製成所需的形狀和大小。散劑和片劑優選含有約百分之一(1)至約七十(70)的活性化合物。適宜的載體包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點的蠟、可可脂等。術語「製劑」還包括活性化合物與用包封材料作為載體的製劑，從而提供活性成分(含或不含載體)被載體包圍的膠囊。同樣，還包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適於口服給藥的固體形式。
其它適於口服給藥的形式包括液體形式的製劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、含水溶液、含水混懸液或是用於在臨用之前轉化成液體形式製劑的固體形式的製劑。乳劑可以在溶液中製備，例如在丙二醇的水溶液中製備，或者可以含有乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或金合歡膠。含水溶液可以通過將活性成分溶於水並加入適宜的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑來製備。含水懸浮液可以通過將細分散的活性成分分散在含有粘性材料例如天然或和合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑的水中來製備。固體形式的製劑包括溶液劑、混懸液和乳劑，並且除活性成分外，其中還可以含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發明的化合物可以配製成用於胃腸外給藥(例如，通過注射，例如通過快速濃注或連續輸注)的形式並以單位劑量的形式存在於安瓿、預填充的注射器、小容積的輸注容器或含有防腐劑的多劑量容器中。組合物可以是在油或含水溶媒例如聚乙二醇水溶液中的混懸劑、溶液劑或乳劑的形式。油或非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯(例如油酸乙酯)，並可含有藥物輔劑如防腐劑、溼潤劑、乳化劑或助懸劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是用於在臨用前用適宜的溶媒如無菌、無熱源的水構建的粉末形式，該形式通過無菌分離無菌固體或通過凍幹溶液得到。
可將本發明的化合物配製成軟膏、霜劑或洗劑或透皮貼劑的形式用於向表皮局部給藥。軟膏和霜劑可以用例如水或油基配製並加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水和油基配製並通常也含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適於在口腔內局部給藥的組合物包括在矯味基質(通常是蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠)中含有活性成分的錠劑；在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中含有活性成分的香錠；在適宜的液體載體中含有活性成分的漱口水。
還可將本發明的化合物配製成用於以栓劑給藥的形式。首先將低熔點的蠟、例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔融，然後通過例如攪拌將活性成分均勻地分散。然後將熔融的均勻混合物倒入適宜大小的模具中，使其冷卻固化。
還可將本發明的化合物配製成用於陰道給藥的形式。適宜的形式包括含有活性成分和本領域已知的載體的陰道栓、棉塞、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。
本發明的化合物還可配製成用於經鼻給藥的形式。將溶液或混懸液通過常規方法例如滴管、吸管或噴霧器直接施用到鼻腔內。該製劑可以是單劑量或多劑量的形式。在後一種的滴管或吸管的情況下，可以通過患者自己施用適宜的、預定體積的溶液或混懸液來完成。在噴霧劑的情況下，可以通過例如計量霧化噴霧泵來實現。
本發明的化合物還可以配製成用於氣霧劑給藥的形式，特別是向呼吸道、包括鼻內給藥。化合物通常應具有較小的粒度，例如五(5)微米或更小。這樣的粒度可以通過本領域已知的方法來達到，例如通過微粉化。將活性化合物置於含有適宜的拋射劑例如氯氟化碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它適宜氣體的預先加壓的包裝內。氣霧劑還可以含有表面活性劑例如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥來控制。或者，可將活性成分以乾粉、例如化合物在適宜的粉末基質例如乳糖、澱粉、澱粉衍生物例如羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的混合物的形式來提供。粉末載體可以在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式例如明膠膠囊或藥筒或凸泡包裝的形式提供，可以藉助吸入器通過這些形式施用粉末。
當需要時，製劑可用適用於緩釋或控釋給藥活性組分的腸溶包衣製備。
藥物製劑優選單位劑量形式。在這些形式中，製劑被進一步分成含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的製劑、含有不連續量的製劑的包裝，例如小袋裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿內的粉末。此外，單位劑量形式還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適宜數量的任何這些包裝形式。
其它適宜的藥物載體及其製劑記載於RemingtonThe Science和Practice of Pharmacy l 995，E.W.Martin編，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。在實施例11-17中描述了含有本發明化合物的代表性藥物製劑。
給出如下製備方法和實施例是為了使本領域的技術人員能夠更清楚地理解和實踐本發明。不應將其看作是對本發明範圍的限定，它們僅僅是對本發明的舉例說明和本發明的代表性例子。
已經努力確保關於所用數值(例如數量、溫度等)的準確性，但是某些實驗誤差和偏差當然還由於差異例如校準、數值的捨入等而被允許。
實施例給出如下製備方法和實施例是為了使本領域的技術人員能夠更清楚地理解和實踐本發明。不應將其看作是對本發明範圍的限定，它們僅僅是對本發明的舉例說明和本發明的代表性例子。
實施例1N-[4-(咪唑啉-2-亞基氨基)-苄基]-4-甲氧基-苯甲醯胺步驟1N-(4-氨基苄基)-4-甲氧基苯甲醯胺
向4-氨基苄基胺(7.14g，58.4mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中於0℃及N2下加入三乙基胺(16.4mL，118mmol)和對茴香醯氯(10g，58.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。使混合物達到25℃，攪拌16小時，然後倒在水/冰(約200mL)上。將形成的懸浮液攪拌15分鐘，然後濾出白色固體並乾燥。重量15g(100％收率)。
步驟2N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-甲氧基苯甲醯胺 將N-(4-氨基苄基)-4-甲氧基苯甲醯胺(15g，58.4mmol)、2-氯咪唑啉硫酸鹽(15.2g，74mmol)和2-丙醇(380mL)的混合物在N2下加熱回流2.5小時。將混合物冷卻至0℃並過濾，將濾液濃縮至幹。向形成的殘餘物中加入10％氫氧化鈉水溶液以達到pH 13-14。將形成的懸浮液過濾，將固體N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-甲氧基苯甲醯胺用二氯甲烷結晶。重量11.9g(61.4％收率)。mp160.3-160.6℃。
通過以上方法製備的另外的化合物如表1所示。
實施例22-[4-(咪唑啉-2-亞基氨基)-苯基]-N-(4-甲氧基-苯基)-乙醯胺步驟1N-(4-氨基苄基)4-甲氧基苯甲醯胺
將對甲氧基苯胺(4.92g，40mmol)、4-硝基苯基乙酸(7.25g，40mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(11.5g，60mmol)的混合物在吡啶(40mL)中於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，然後加入HCl(1M，50mL)。將形成的產物過濾，用水和乙醚洗滌，然後用乙醇重結晶得到N-(4-甲氧基-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-乙醯胺(9.6g，84％)。
步驟22-(4-氨基-苯基)-N-(4-甲氧基-苯基)-乙醯胺 將N-(4-甲氧基-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-乙醯胺(859mg，3mmol)、5％鈀碳(16mg)和EtOH(20mL)的混合物在氫氣氛(1atm)下攪拌5小時。濾出催化劑，蒸發溶劑得到2-(4-氨基-苯基)-N-(4-甲氧基-苯基)-乙醯胺(732mg，95％)。
步驟32-[4-(咪唑啉-2-亞基氨基)-苯基]-N-(4-甲氧基-苯基)-乙醯胺鹽酸鹽 利用以上實施例1的方法，將2-(4-氨基-苯基)-N-(4-甲氧基-苯基)-乙醯胺(732mg)用2-氯咪唑啉硫酸鹽處理得到2-[4-(咪唑啉-2-亞基氨基)-苯基]-N-(4-甲氧基-苯基)-乙醯胺鹽酸鹽(10％)；質譜M+H314。
通過以上方法製備的另外的化合物如表1所示。
實施例3製劑通過各種途徑給藥的藥物製劑可按照下表中所示的配方進行配製。在表格中所用的」活性成分」或」活性化合物」是指一種或多種的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。
用於口服的組合物
將各成分混合然後分裝到膠囊中，每粒膠囊含有約100mg；一粒膠囊接近一個總的日劑量。
用於口服的組合物
將各成分混合然後用溶劑例如甲醇制粒。然後將配料乾燥並用適宜的壓片機製成片劑(含有約20mg活性化合物)。
用於口服的組合物
將各成分混合形成用於口服的混懸液。
胃腸外製劑
將活性成分溶於一部分注射用水。然後在攪拌下加入足夠量的氯化鈉將溶液調至等滲。用剩餘的注射用水使溶液達到重量，用0.2微米的膜濾器過濾，然後在無菌條件下包裝。
栓劑製劑
將各成分在蒸汽浴上熔融並混合在一起，然後倒入容量為2.5g總重量的模具中。
局部製劑
將除水之外的所有成分混合併在攪拌下加熱至約60℃。然後在劇烈攪拌下加入足夠量的約60℃的水使各成分乳化，然後加入適量的水至約100g。
鼻噴霧製劑製備多種含有約0.025-0.5％活性化合物的含水混懸液作為鼻噴霧製劑。這些製劑任選地含有非活性成分，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可以加入鹽酸來調節pH值。可將鼻噴霧製劑通過每次操作時通常可以遞送約50-100微升製劑的鼻噴霧計量泵來給藥。一般的給藥方案是每4-12小時噴霧2-4次。
實施例4體外人血小板IP受體放射性配體結合試驗該實施例的試驗用於測定潛在的藥物對其預定靶點的結合親和性的強度。
對於測試的每一藥物，用迭代曲線擬合方法測定對結合產生50％抑制的濃度(IC50)和Hill斜率。如果放射性配體的Kd是已知的，則按照Cheng Prusoff(1973)的方法測定各藥物的抑制解離常數(Ki)。對於該受體，在該實施例條件下的典型Kd為1E-8M。通常給出Ki的負對數(pKi)。
用純淨水製備如下緩衝液溶解緩衝液10mM Tris-HCl，1.0mM EDTA(二鈉) pH 7.5，4℃試驗緩衝液20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2pH 7.4，25℃洗滌緩衝液20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2pH 7.4，4℃1.膜製備將250ml血小板富集的血漿轉移到250ml離心管中，然後在20℃下以6000g旋轉10分鐘。然後將血小板重新懸浮在IP溶解緩衝液中並用Polytron勻漿化(設置7，1×20秒，暴髮式的)，使最終體積達到180ml，然後於4℃下以40000g離心15分鐘。然後將沉積物重新懸浮在IP試驗緩衝液中，通過BCA法(Pierce)測定蛋白質密度，然後在2.0ml的小瓶中於-80℃下保存以用於隨後的試驗。
為了獲得至少80％的特異性結合，在競爭性實驗中使用50μg蛋白/試驗試管。最終的放射性配體濃度為1-3E-8M。
2.競爭試驗將膜於室溫下融化，然後在試驗緩衝液中稀釋至適宜的濃度。向試驗試管中首先加入緩衝液、藥物、放射性配體，最後加入膜。將試驗試管於25℃保溫60分鐘。將試驗試管用Packard Top Count 96孔細胞收集器過濾到用0.3％PEI預處理的玻璃纖維濾墊(GF/B)上。將試管用冰冷的20mMTris-HCl，5mM MgCl2，pH＝7.4衝洗3次(3×0.5ml/樣品)。通過液體閃爍計數測定結合的放射性。
利用以上方法，本發明的化合物對於IP受體具有親和性。例如，化合物4-(2-氯-噻吩-3-基)-N-[4-(4，5--二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-苯甲醯胺的pKi值(10μg)約為9.73。
實施例5角叉菜膠誘導的機械痛覺過敏試驗通過角叉菜膠誘導的機械痛覺過敏試驗，通過測定對角叉菜膠誘導的大鼠爪痛覺過敏的抑制作用，使用Randall和Selitto [Archives ofInternational Pharmacodynamics 11409-419(1957)]和Vinegar等[Journalof Pharmacology和Experimental Therapeutics 16696-103(1969)]所描述的方法的改良形式來測定本發明化合物的抗炎/鎮痛活性。
將雄性Sprague-Dawley大鼠(130-150g)稱重然後隨機分到治療組(n＝10)中。為了誘導機械痛覺過敏，將大鼠用氟烷輕度麻醉然後在左後爪的趾面上施用1％角叉菜膠或載體1(100μl)。在試驗前1小時對大鼠施用載體(10ml/kg，口服或1ml/kg，靜脈內)或本發明的化合物(1、3、10、30和100mg/kg，口服)或(0.3、1.0、3.0和10mg/kg，靜脈內)。用Analgesy-meter(UGO BASILE，Biological Research Apparatus，Comerio，義大利)測定機械痛覺過敏。將用載體或角叉菜膠處理過的後爪置於儀器的圓頂上，趾面朝下。然後向爪的背側面施加不斷增加的力。將大鼠撤回爪子、掙扎或發出叫聲時的力看作是終點。
用單向方差分析對爪撤回力(RESP)在各治療組之間進行比較。用Fisher′s LSD策略和Dunn′s法進行藥物治療組與載體組的成對比較。計算各動物的機械痛覺過敏的抑制百分比，用如下S型模型評估平均ID50值％抑制＝100/(1+exp((ID50-劑量)/N))其中ID50是抑制最大響應(即，該模型中的100％)的一半所需要的化合物的劑量，N是曲率參數。本發明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例6完全弗氏佐劑誘導的機械痛覺過敏試驗還可以用佐劑誘導的大鼠關節炎疼痛模型來測定本發明化合物的抗炎/鎮痛活性，其中用Hylden等[Pain 37229-243(1989)]所描述的方法的改良形式，通過動物對於對發炎爪子的擠壓的反應對疼痛進行評估。所述的改良包括評估的是痛覺過敏而不是脊髓神經元活性的改變。
簡單地講，將大鼠稱重然後隨機分到治療組中。為了誘導機械痛覺過敏，將大鼠用氟烷輕度麻醉然後在左後爪的趾面內施用100μl完全弗氏佐劑或鹽水。24小時後，向大鼠口服給藥水(載體)或本發明的化合物，1小時後進行試驗。用Analgesy-meter(UGO BASILE，Biological ResearchApparatus，Comerio，義大利)測定機械痛覺過敏。將用鹽水或角叉菜膠處理過的後爪置於儀器的圓頂上，趾面朝下。然後向爪的背側面施加不斷增加的力。將大鼠撤回爪子、掙扎或發出叫聲時的力看作是終點。用單向方差分析對爪撤回力在各治療組之間進行比較。用如下公式對各動物計算抑制百分比100×((c/d-c/v)÷(s/v-c/v))其中c/d是在施用藥物的動物中用角叉菜膠處理的爪子的爪撤回力；c/v是在施用載體的動物中用角叉菜膠處理的爪子的爪撤回力；s/v是在施用載體的動物中用鹽水處理的爪子的爪撤回力。用學生t檢驗測定顯著性。本發明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例7對通過等容膀胱膨脹誘導的大鼠膀胱收縮的抑制作用採用Maggi等[J.Pharm and Exper.Therapeutics 230500-513(1984)]所描述的方法的改良形式來測定對膀胱收縮的抑制作用。
簡單地講，將雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)稱重然後隨機分到治療組中。通過尿道向膀胱內插入導管以誘導膀胱收縮，然後輸入溫熱的鹽水(5ml)。在約30％的動物中產生了有節奏的收縮。將本發明的化合物(0.1、0.3或1mg/kg)在開始規律性節奏收縮時通過靜脈內給藥。然後測定對節奏性收縮的影響。本發明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例8對容量誘導的大鼠收縮的抑制作用採用Hegde等人，1996年國際節制協會第26屆年會會議記錄(Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International ContinenceSociety 1996)(8月27-30日)，摘要126中所描述的方法的改良形式來測定對膀胱收縮的抑制作用。
將雌性Sprague-Dawley大鼠用尿烷麻醉然後裝配用於靜脈內給藥以及在某些情況下用於測定動脈壓、心率和膀胱內壓力的儀器。在另一組動物中測定試驗化合物對容量誘導的膀胱收縮的影響。通過將膀胱內充滿鹽水來誘導容量誘導的反射性膀胱收縮。
將試驗化合物以累積的方式以10分鐘為間隔進行靜脈內給藥。在研究結束時給藥阿託品(0.3mg/kg，靜脈內)作為陽性對照。本發明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例9在大鼠中逆轉由內毒素引起的低血壓膿毒性休克，有時稱為內毒素性休克，是由於在血流中存在感染性物質、特別是細菌性內毒素所引起的，其特徵是低血壓和器官功能障礙。許多膿毒性休克的症狀、特別是低血壓，可以通過施用細菌性內毒素在大鼠中引發。因此，化合物抑制由內毒素引起的低血壓的能力可以預示該化合物在治療膿毒性或內毒素性休克中的用途。
本發明化合物在治療膿毒性或內毒素性休克中的活性通過用Giral等[British Journal of Pharmacology 1181223-1231(1969)]所描述的方法的改良形式測定在大鼠中逆轉由內毒素引起的低血壓來確定。
簡單地講，將成年大鼠(＞200g)用吸入麻醉劑麻醉然後對股動脈和股靜脈進行插管，分別用於插入血壓傳感器和給藥管。在仍處於麻醉劑的影響下時，將其置於Mayo限制器內。在從麻醉中恢復過來並且在心率和血壓穩定後(通常需要約30分鐘)，靜脈內給藥內毒素(50mg/kg大腸桿菌(E.Coli)和25mg/kg沙門氏菌(Salmonella))。監測血壓和心率的變化。1小時後，靜脈內給藥本發明的化合物或載體，然後對心血管參數繼續監測3小時。將反應用恢復到起始舒張血壓的百分比表示。用學生t檢驗測定顯著性。本發明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例10hERG鉀通道藥理學篩選按照Hamill等人[Pflügers Arch.39185-100(1981)]報導的方法測定主題化合物對於在CHO-K1細胞中表達的重組hERG鉀通道的影響。
用以下溶液在培養的細胞系中分離鉀電流細胞外(mM)NaCl(150)、KCl(4)、HEPES(10)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1)，用NaOH調節至pH7.4；細胞內(mM)KCl(140)、HEPES(10)、EGTA(5)、MgCl2(6)、ATP-Na2(5)，用KOH調節至pH7.2。
用全細胞膜薄片箝定技術記錄來自於表達人類hERG通道的CHO.K1細胞的鉀電流。將每個細胞保持在-80mV的負箝定電位下。在每個實驗開始時，通過獲得電流-電壓的關係來表徵電流。將細胞從-80mV至+40mV去極化1秒鐘，然後是300ms的復極化至電位-120至+20mV(以20mV的增值)。刺激頻率為0.1Hz。測定不同試驗電位的峰尾電流幅度以得到電流-電壓的關係。
採用另一種方案來研究化合物對hERG電流的影響。將細胞從-80mV至+20mV去極化500ms，然後在-40mV下復極化500ms，隨後是200ms的超極化脈衝至-120mV。在超極化脈衝的終點，將細胞返回到-80mV的箝定電位。利用Axon Instruments的pClamp 8.0軟體以Clampex方式，以0.1Hz的頻率(每10秒鐘1個刺激)收集數據點。在已記錄到5分鐘的穩定基線後開始施用藥物。以5或10分鐘一組收集數據。對於給定的藥物濃度，刺激的數量以及由此產生的數據的組數取決於藥物達到平衡的速度。
如果化合物對電流幅度有影響，則通過將緩衝液返回到對照溶液中來檢查該影響的可逆性。洗除影響電流的化合物，在完全恢復後向同一細胞施用更高濃度的化合物。
利用全細胞膜薄片箝定技術在室溫下(20-22℃)從單個細胞記錄與電壓有關的鉀電流。利用膜片箝放大器(例如Axopatch 200；Axon Instruments)將細胞電壓箝定，所述膜片箝放大器通過計算機經由Digidata 1200界面(Axon Instruments)控制。在該實施例中所用的電壓箝方案利用PClamp軟體(第7版或以後的版本；Axon Instruments)產生。將全細胞電流低通濾波(1-2kHz，4-極Bessel)、數位化(10kHz)並存儲在磁性介質上以利用PClamp軟體，Microcal Origin和Prism進行脫機分析。
利用Clampfit軟體測定外向電流的峰值振幅以測得峰值振幅。將誘發的內部尾電流的峰值振幅用單指數函數擬合f(t)=i=1nAie(-t/i)+C]]>其中A表示峰值電流，C是平頂或反峰，τ是時間常數。採用具有四點修勻函數的Chebyshev求解方法。在擬合了尾電流並測定了峰值振幅後，以與對照峰的峰值振幅相比的改變％測定化合物的效果。利用MicrocalOrigin和Prism軟體計算出統計學數據，將結果以平均值+/-平均值的標準誤差報告。對於每種化合物的測試，每個化合物濃度需要最少3個細胞。
將已知的可以抑制hERG鉀通道的化合物西沙必利用作標準化合物，產生西沙必利的全濃度響應曲線以與主題化合物相比較。
利用以上試驗，本發明的化合物沒有顯著地抑制hERG鉀通道。特別地，對於代表性化合物N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-氨基)-苄基]-4-甲氧基-苯甲醯胺，hERG外向電流抑制百分數在1μM是4.3±4.4％，在10μM是10.8±7.2％。
雖然參照具體的實施方案對本發明進行了描述，但本領域技術人員應當理解，可以進行各種改變和等同物的替換而不超出本發明的實質和範圍。此外，可以進行多種改變以使特定的情況、材料、組合物、方法、工藝步驟與本發明的實質和範圍相適應。所有這些改變均包括在所附權利要求所定義的範圍內。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥 其中R1是芳基或雜芳基；R2是氫、烷基、烷氧基、滷代烷基或滷素；A是-C(O)-NRa-(CRbRc)n-或-NRa-C(O)-(CRbRc)n-；n是1至6；Ra、Rb和Rc彼此獨立地是氫或烷基。
2.式II化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥 其中R1是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R2是氫、烷基、烷氧基、滷代烷基或滷素；R3和R4彼此獨立地是氫或烷氧基羰基；A是-C(O)-NRa-(CRbRc)n-或-NRa-C(O)-(CRbRc)n-；n是1至6；Ra是氫、烷基或環烷基；並且Rb和Rc彼此獨立地是氫或烷基。
3.權利要求2的化合物，其中A是-C(O)-NRa-(CRbRc)n-。
4.權利要求2的化合物，其中A是-NRa-C(O)-(CRbRc)n-。
5.權利要求3或4的化合物，其中R1是任選地被一個、兩個或三個獨立地選自下列的取代基所取代的苯基烷基、鏈烯基、烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、芳烷基氧基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷基磺醯基、烷氧基烷基氧基、羥基烷基氧基、硝基、氰基、羥基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基氧基、任選取代的雜環基磺醯基、任選取代的雜環基烷基氧基、任選取代的雜芳基、氨磺醯基、烷基氨磺醯基、二烷基氨磺醯基或磺醯基氨基。
6.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式III化合物 其中p是0至4；R4是烷基、鏈烯基、烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、芳烷基氧基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷基磺醯基、烷氧基烷基氧基、羥基烷基氧基、硝基、氰基、羥基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基氧基、任選取代的雜環基磺醯基、任選取代的雜環基烷基氧基、任選取代的雜芳基、氨磺醯基、烷基氨磺醯基、二烷基氨磺醯基或磺醯基氨基；Ra是氫、烷基或環烷基；Rb和Rc彼此獨立地是氫或烷基；並且n和R2如權利要求1中的定義。
7.權利要求1的化合物，其中所述的化合物是式IV化合物 其中p是0至4；R4是烷基、鏈烯基、烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、芳烷基氧基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷基磺醯基、烷氧基烷基氧基、羥基烷基氧基、硝基、氰基、羥基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基氧基、任選取代的雜環基磺醯基、任選取代的雜環基烷基氧基、任選取代的雜芳基、氨磺醯基、烷基氨磺醯基、二烷基氨磺醯基或磺醯基氨基；Ra是氫、烷基或環烷基；Rb和Rc彼此獨立地是氫或烷基；並且n和R2如權利要求1中的定義。
8.權利要求5的化合物，其中所述的化合物是式V的化合物 其中R4和Ra如權利要求5中的定義。
9.權利要求1的式I化合物，其選自下列化合物N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-氨基)-苄基]-4-甲氧基-苯甲醯胺；(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-{4-[(4-甲氧基-苯甲醯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-2，4-二氟-苯甲醯胺；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-氟-苯甲醯胺；4-氯-N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-苯甲醯胺；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-噻吩-3-基-苯甲醯胺；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醯胺；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯甲醯胺；4-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基氨基甲醯基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸乙酯；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-吡唑-1-基-苯甲醯胺；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲醯胺；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；4-(4-苯磺醯基-哌嗪-1-基)-N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-苯甲醯胺；4-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基氨基甲醯基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺；和N-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-4-嘧啶-2-基-苯甲醯胺。
10.用作治療活性物質的權利要求1至9中的任何一項所述的化合物。
11.一種藥物組合物，其含有與至少一種可藥用載體相混合的治療有效量的至少一種權利要求1的式I化合物。
12.治療由IP受體拮抗劑介導的疾病的方法，該方法包括對需要所述治療的個體施用治療有效量的至少一種權利要求1的式I化合物。
13.權利要求1至9中的任何一項所述的化合物在生產用於控制由IP受體拮抗劑介導的疾病的藥物中的用途。
14.製備權利要求1的式I化合物的方法，所述的方法包括將下式化合物 與氯代咪唑啉反應以形成式I化合物。
15.通過權利要求14的方法製備的化合物。
16.上文所述的本發明。
全文摘要
式I所示的可以作為IP受體調節劑、特別是IP受體拮抗劑的化合物，其中A、R
文檔編號C07D233/54GK1780617SQ200480011778
公開日2006年5月31日 申請日期2004年4月21日 優先權日2003年5月1日
發明者A·賈汗吉爾, P·F·凱茲, F·J·羅裴茨-塔比阿, C·奧揚 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司