含硫喹喔啉二氧化物及其製備和應用的製作方法

2023-09-21 01:37:55 1

專利名稱：含硫喹喔啉二氧化物及其製備和應用的製作方法
技術領域：
本發明屬化合物及其製備方法，主要涉及2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物白帆製備和應用。
背景技術：
腫瘤具有誘發血管生成的能力而形成豐富的微血管網，但腫瘤細胞耗氧較高超過了微血管所能提供的氧量，因此腫瘤微循環表現出低效和相對不足，以致腫瘤可發生缺氧和瘤中心壞死，這些因素都可進一步促進腫瘤細胞缺血，缺氧，形成腫瘤細胞低氧區。低氧通過降低調亡潛能細胞的選擇作用，引起對放射治療和化學治療的抗拒性。
雖然低氧對腫瘤的治療有眾多影響，但是它的存在也為靶向性的腫瘤治療提供了機會。在這方面的研究非常活躍，主要方法包括生物還原藥物的研製，以低氧誘導因子-1(HIF-1)為靶點的腫瘤治療方法的探索，腫瘤特異性抗體靶向前藥策略，低氧基因靶向酶治療策略(GDEPT)，抗體靶向的酶前藥策略(ADEPT)，某些特異的厭氧細菌的腫瘤治療策略。其中生物還原藥物是人們多年研究得出的一類有效的低氧抗腫瘤前藥，它在還原性環境(低氧或還原酶存在)中能被還原生成或者釋放出細胞毒性較高的活性物，達到治療作用，而在有氧存在或者正常細胞中還原的中間體可被重新氧化回來，而起到保護正常細胞的作用。
目前研究比較廣泛的主要包括四類芳基硝基類、醌類、N-氧化物及金屬配合物。N-氧化物作為一類新型的選擇性生物還原試劑成為眾多化學家爭相研究的重點，其中代表結構主要包括苯並三嗪二氧化物和喹喔啉二氧化物。
苯並三嗪二氧化物結構中以替拉扎明最為突出已進入臨床II/III期的研製，而喹喔啉二氧化物中2-氰基-3-氨基-喹喔啉-1，4-二氧化物(ZM-81853)由於其高的低氧選擇性也成為眾多研究者的新寵。
近年眾多研究發現硫代喹喔啉二氧化物有優越的低氧抗腫瘤活性和選擇性，其中以2-甲基-3-硫代烷基或芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物的研究最多，本文在此基礎上將2-位的甲基變為剛性的苯環，將硫氧化成亞碸或碸，合成了一類新的喹喔啉-1，4-二氧化物並對其低氧及常氧下的活性及選擇性進行了研究。

發明內容
本發明的目的是提供一類含硫喹喔啉二氧化物，是指2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物，具有如下結構通式 R1＝CH3，OCH3，Cl，HR2＝CH3，F，Cl，Br，OCH3，HR3＝CH2CH3，C6H6。
其中R1為甲基，甲氧基，氯及氫；當R1為甲基時，R2為甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氫中任一種。
當R1為甲氧基時，R2為甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氫中任一種。
R1為氯時，R2為甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氫中任一種。
R1為氫時，R2為甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氫中任一種。
當R1為甲基，R2為甲基時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為甲基，R2為氟時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為甲基，R2為氯時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為甲基，R2為溴時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為甲基，R2為甲氧基時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為甲基，R2為氫時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為甲氧基，R2為甲基時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為甲氧基，R2為氟時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為甲氧基，R2為氯時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為甲氧基，R2為溴時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為甲氧基，R2為甲氧基時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為甲氧基，R2為氫時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為氯，R2為甲基時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為氯，R2為氟時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為氯，R2為氯時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為氯，R2為溴時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為氯，R2為甲氧基時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為氯，R2為氫時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為氫，R2為甲基時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為氫，R2為氟時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為氫，R2為氯時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為氫，R2為溴時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為氫，R2為甲氧基時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為氫，R2為氫時，R3為乙基或苯基中的一種。
當R1為甲基，R2為甲基，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲基，R2為氟，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲基，R2為氯，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲基，R2為溴，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲基，R2為甲氧基，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲基，R2為氫，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲氧基，R2為甲基，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲氧基，R2為氟，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲氧基，R2為氯，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲氧基，R2為溴，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲氧基，R2為甲氧基，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲氧基，R2為氫，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氯，R2為甲基，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氯，R2為氟，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氯，R2為氯，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氯，R2為溴，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氯，R2為甲氧基，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氯，R2為氫，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氫，R2為甲基，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氫，R2為氟，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氫，R2為氯，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氫，R2為溴，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氫，R2為甲氧基，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氫，R2為氫，R3為乙基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲基，R2為甲基，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲基，R2為氟，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲基，R2為氯，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲基，R2為溴，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲基，R2為甲氧基，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲氧基，R2為甲基，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲氧基，R2為氟，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲氧基，R2為氯，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲氧基，R2為溴，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲氧基，R2為甲氧基，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為甲氧基，R2為氫，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氯，R2為甲基，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氯，R2為氟，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氯，R2為氯，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氯，R2為溴，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氯，R2為甲氧基，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氯，R2為氫，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氫，R2為甲基，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氫，R2為氟，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氫，R2為氯，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氫，R2為溴，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氫，R2為甲氧基，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
當R1為氫，R2為氫，R3為苯基時，n為0，1和2中任一種。
本發明的第二個目的是提供含硫喹喔啉二氧化物的製備方法，通過以下步驟實現(1)取代鄰硝基苯胺與氫氧化鉀的甲醇飽和溶液及5％次氯酸鈉溶液反應製得取代苯並呋咱，(2)取代苯乙酮與液溴反應得α-溴代取代苯乙酮，α-溴代取代苯乙酮與乙硫醇或苯硫酚作用得取代苯甲醯甲基硫醚，(3)取代苯並呋咱與取代苯甲醯甲基硫醚在弱鹼作用下環合得2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物，(4)2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物經氧化得亞碸或碸。
本發明提供的含硫喹喔啉二氧化物，即2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物的合成路線為
本發明的第三個目的是提供含硫喹喔啉二氧化物，即2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物在製備低氧選擇性抗腫瘤藥物中的應用。
本發明的特點以是以喹喔啉二氧化物ZM-81853為先導物，對其苯環及3位的氨基進行改造，設計合成了一類2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物，並對合成的化合物進行了低氧下及常氧下體外抗腫瘤細胞活性進行了測試，結果表明所有受試化合物的抗腫瘤活性及低氧選擇性與ZM-81853相比均有一定提高。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步的說明。下面的優選實施例應理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本實用新型的範圍。
實施例1取代苯並呋咱II1-4的合成取代鄰硝基苯胺(I1-4)0.073mol溶於150ml氫氧化鉀的甲醇飽和溶液中，攪拌溶解完全，滴加150ml的5％次氯酸鈉溶液，繼續攪拌直到體系褪色，過濾得固體，乙醇重結晶，真空乾燥得產物II1-4。
實施例2α-溴代取代苯乙酮IV1-6的合成步驟在250ml三口燒瓶中加入0.2mol取代苯乙酮III1-6和25ml乙醚，再加入0.25g三氯化鋁，攪拌下緩慢滴加11ml液溴，滴加過程中有熱放出，冰浴降溫，滴加完畢室溫攪拌3h。體系倒入到冰水混合物中，攪拌，以二氯甲烷(3×100ml)提取，無水Na2SO4乾燥，抽乾，乙醇重結晶得白色片狀固體α-溴代取代苯乙酮。
實施例3取代苯甲醯甲基硫醚的合成V1-10參考文獻α-溴代取代苯乙酮40mmol溶於40ml的四氫呋喃中，加入27.6gK2CO3，室溫緩慢滴加乙硫醇或苯硫酚80mmol，滴加完畢室溫攪拌2h，加熱回流10h，停止反應，過濾除去無機鹽，濾液蒸乾殘液以40ml乙醚溶解，該乙醚溶液以8％稀鹽酸3×20ml洗滌，再以5％NaOH溶液3×30ml洗滌，有機層乾燥，減壓蒸除乙醚得取代苯甲醯甲基硫醚。
實施例42-苯基-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI1的合成乙基苯甲醯甲基硫醚V11.62g(9.0mmol)與苯並呋咱II11.23g(9.0mmol)溶於10ml無水甲醇中，室溫攪拌至完全溶解後，通入無水氨氣15min，體系靜置24h-72h直到有固體析出，過濾，少量冷甲醇淋洗，乙酸乙酯重結晶得產物，1.61g，收率60％；m.p.167.5-172.4℃；MS(ESI)299(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.882～7.906(d，2H，CH，J＝7.6Hz)，7.536～7.575(t，1H，CH，J1＝7.6Hz，J2＝7.2Hz)，7.405～7.444(t，2H，CH，J1＝8.0Hz，J2＝6.8Hz)，7.329～7.354(d，2H，CH，J＝6.8Hz)，7.191～7.225(m，2H，CH)，3.977～4.005(q，2H，CH2)，3.837～3.864(t，3H，CH3，J＝5.4Hz)；IR3058.6，2978.4，2953.4，2921.3，1815.7，1600.5，1490.6，1470.5，1441.1，1373.2，1336.3，1263.8，1157.4，1128.4，1083.8，1018.5，961.2，911.6，870.4，767.3，697.9實施例52-(4-氯-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物的合成VI2參照實施例5，7-氯苯並呋咱II2與乙基苯甲醯甲基硫醚V1環合得2-(4-氯-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物1.67g，收率56.0％；m.p.163.8-166.2℃；MS(ESI)333(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.635(s，1H，CH)，8.567～8.590(d，1H，CH，J＝9.0Hz)，7.750～7.778(d，1H，CH，J＝9.0Hz)，7.565～7.577(m，3H，CH)，7.434～7.453(d，2H，CH，J＝6.4Hz)，3.148～3.199(q，2H，CH2，J1＝7.2Hz，J2＝6.8Hz，J3＝6.4Hz)，1.133～1.169(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3444.6，3103.8，3074.9，2952.9，2920.5，1959.2，1808.9，1600.0，1482.2，1452.4，1373.6，1328.2，1241.7，1172.0，1147.0，1104.0，1084.2，1029.1，957.5，926.8，898.0，873.2，854.6，815.6，761.0，714.0，691.8。
實施例62-(4-甲基-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI3的合成參照實施例5，7-甲基苯並呋咱II3與乙基苯甲醯甲基硫醚V1環合得2-(4-甲基-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物1.97g，收率63.2％；m.p.203.2-206.5℃；MS(ESI)313(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.532～8.510(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.430(s，1H，CH)，7.645～7.672(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，7.543～7.573(q，3H，CH)，7.434～7.458(d，2H，CH，J＝6.8Hz)，3.146～3.201(q，2H，CH2)，2.623(s，3H，CH3)，1.124～1.161(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3420.8，3075.1，2953.4，925.0，1612.4，1495.4，1468.0，1444.1，1369.4，1329.1，1314.8，1265.6，1204.9，1087.4，1032.0，964.8，944.3，928.8，907.4，859.8，822.1，765.0，737.1，694.1。
實施例82-(4-甲氧基-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI4的合成參照實施例5，7-甲氧基苯並呋咱II4與乙基苯甲醯甲基硫醚V1環合得2-(4-甲氧基-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率86.8％；m.p.141.2-143.7℃MS(ESI)329(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.516～8.540(d，1H，CH，J＝9.6Hz)，7.942(s，1H，CH)，7.541～7.570(m，3H，CH)，7.430～7.452(m，3H，CH)，4.043(s，3H，OCH3)，3.152～3.208(q，2H，CH2)，1.137～1.173(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3376.3，314.4，2989.4，2962.7，2926.2，2868.2，1710.9，1611.7，1493.4，1470.0，1449.7，1400.4，1372.6，1323.9，1265.6，1238.0，1205.0，1084.8，1055.1，1028.6，998.5，962.9，925.3，905.2，855.1，833.5，820.2，781.5，765.1，741.1，697.1。
實施例92-(4-氯-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物的合成VI5參照實施例5，苯並呋咱II1與乙基(4-氯-苯甲醯甲基)硫醚V2環合得2-(4-氯-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率50.3％；m.p.163.5-164.9℃；MS(ESI)317(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.621～8.646(d，2H，CH，J＝8.2Hz)，7.848～7.888(t，2H，CH，J＝7.0Hz)，7.447～7.483(t，2H，CH，J＝6.1Hz)，7.242～7.285(t，2H，CH，J＝8.0Hz)，3.174～3.229(q，2H，CH2)，1.141～1.178(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3420.3，3049.0，2953.2，2919.2，2864.2，2249.2，1599.1，1515.4，1490.7，1470.9，1432.0，1391.1，1372.6，1339.1，1264.5，1225.9，1160.0，1128.5，1084.0，1040.6，1015.7，963.8，943.6，919.0，827.8，791.8，768.2，640.1。
實施例102-(4-氟-苯基)-3-乙硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VI6的合成參照實施例5，7-氯-苯並呋咱II2與乙基(4-氟-苯甲醯甲基)硫醚V3環合得2-(4-氟-苯基)-3-乙硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率33.7％；m.p.167.1-172.7℃；MS(ESI)351(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.631(s，1H，CH)，8.558～8.581(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.758～7.786(d，1H，CH，J＝9.4Hz)，7.435～7.470(t，2H，CH，J＝7.0Hz)，7.243～7.285(t，2H，CH，J＝8.4Hz)，3.174～3.227(q，2H，CH2)，1.140～1.177(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3444.9，3072.5，2989.4，2958.3，2923.9，287.0，1810.5，1600.7，1515.7，1483.6，1452.6，1428.0，1406.1，1373.5，1331.0，1252.9，1226.0，1158.2，1106.3，1085.3，1013.9，961.8，928.0，906.3，828.4，794.8，769.6，737.5，700.5，680.8。
實施例112-(4-氟-苯基)-3-乙硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VI7的合成參照實施例5，7-甲基-苯並呋咱II3與乙基(4-氟-苯甲醯甲基)硫醚V3環合得2-(4-氟-苯基)-3-乙硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率41.8％；m.p.220.6-223.7℃；MS(ESI)331(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.498 ～8.521(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，8.424(s，1H，CH)，7.653～7.680(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，7.437～7.472(t，2H，CH，J＝7.0Hz)，7.238～7.280(m，3H，CH)，3.169～3.224(q，2H，CH2)，2.646(s，3H，CH3)，1.137～1.161(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3421.07，3073.0，3047.0，2992.8，2960.1，1601.8，1517.6，1498.3，1467.1，1407.5，1373.2，1317.6，1265.6，1226.8，1177.1，1158.8，1084.5，1038.0，1015.3，971.7，943.4，913.0，832.3，793.3，774.6，683.1。
實施例122-(4-氯-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI8的合成參照實施例5，苯並呋咱II1與乙基(4-氯-苯甲醯甲基)硫醚V2環合得2-(4-氯-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率38.2％；m.p.165.6-167.8℃；MS(ESI)333(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.607～8.631(d，2H，CH，J＝7.7Hz)，7.822～7.889(m，2H，CH)，7.527～7.548(d，2H，CH，J＝7.2Hz)，7.390～7.411(d，2H，CH，J＝8.4Hz)，3.174～3.229(q，2H，CH2)，1.136～1.172(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3444.1，3072.9，2962.6，2927.1，1596.6，1488.8，1473.7，1375.4，1327.1，1266.9，1177.7，1131.0，1087.7，1016.4，969.1，918.4，815.3，790.5，714.8，646.6。
實施例132-(4-氯-苯基)-3-乙硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VI9的合成參照實施例5，7-氯-苯並呋咱II2與乙基(4-氯-苯甲醯甲基)硫醚V2環合得2-(4-氯-苯基)-3-乙硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率21.9％；m.p.141.5-142.3℃；MS(ESI)367(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.613～8.629(d，1H，CH，J＝6.4Hz)，8.553～8.576(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.757～7.810(t，1H，CH，J＝10.6Hz)，7.538～7.557(d，2H，CH，J＝7.6Hz)，7.383～7.402(d，2H，CH，J＝7.6Hz)，3.167～3.228(q，2H，CH2)，1.141～1.177(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3421.0，3105.7，3036.2，2961.9，2925.3，1597.5，1481.2，1452.4，1403.3，1372.5，1316.8，1245.6，1148.4，1104.6，1087.6，1016.1，971.8，925.4，904.1，877.6，840.5，817.1，764.1，739.2，676.8。
實施例142-(4-氯-苯基)-3-乙硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VI10的合成參照實施例5，7-甲基-苯並呋咱II3與乙基(4-氯-苯甲醯甲基)硫醚V2環合得2-(4-氯-苯基)-3-乙硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率23.5％；m.p.201.2-203.1℃；MS(ESI)347(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.485～8.507(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.416(s，1H，CH)，7.640～7.667(d，1H，CH，J＝9.4Hz)，7.524～7.546(d，2H，CH，J＝8.8Hz)，7.385～7.411(d，2H，CH，J＝8.6Hz)，3.173～3.29(q，2H，CH2)，2.618(s，3H，CH3)，1.131～1.168(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3444.1，3072.8，3042.3，2956.3，2924.9，1596.3，1493.1，1465.8，1401.2，1372.1，1316.8，1265.1，1201.8，1089.2，1038.6，1014.7，973.0，943.8，912.0，842.9，816.1，774.9，715.1，626.7。
實施例152-(4-溴-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI11的合成參照實施例5，苯並呋咱II1與乙基(4-溴-苯甲醯甲基)硫醚V4環合得2-(4-溴-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率33.5％；m.p.172.3-173.9℃；MS(ESI)377(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.609～8.637(d，2H，CH，J＝7.3Hz)，7.840～7.881(t，2H，CH，J＝7.0Hz)，7.691～7.712(d，2H，CH，J＝6.6Hz)，7.326～7.347(d，2H，CH，J＝7.0Hz)，3.181～3.236(q，2H，CH2)，1.140～1.177(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3445.8，070.4，2962.7，2925.6，1590.0，1487.5，1473.4，1392.6，1374.5，1325.8，1266.6，1178.4，1129.8，1101.6，1086.8，1066.0，1011.8，968.9，917.5，827.6，811.5，780.5，695.2。
實施例162-(4-溴-苯基)-3-乙硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VI12的合成參照實施例5，7-氯-苯並呋咱II2與乙基(4-溴-苯甲醯甲基)硫醚V4環合得2-(4-溴-苯基)-3-乙硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率37.3％；m.p.142.1-143.4℃；MS(ESI)413(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.605～8.622(d，1H，CH，J＝6.8Hz)，8.541～8.564(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.745～7.774(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.689～7.710(d，2H，CH，J＝8.4Hz)，7.311～7.332(d，2H，CH，J＝7.6Hz)，3.181～3.234(q，2H，CH2)，1.116～1.176(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3442.0，3077.5，2961.6，1597.7，1480.3，1452.8，1396.7，1321.8，1238.7，1148.3，1104.9，1086.0，1069.3，1011.5，926.6，902.，876.6，838.0，811.3，766.0，735.8，704.0，614.2。
實施例172-(4-溴-苯基)-3-乙硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VI13的合成參照實施例5，7-甲基-苯並呋咱II3與乙基(4-溴-苯甲醯甲基)硫醚V4環合得2-(4-溴-苯基)-3-乙硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率41.3％；m.p.208.4-211.2℃；MS(ESI)393(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.486～8.508(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.416(s，1H，CH)，7.639～7.704(m，3H，CH)，7.322～7.339(d，2H，CH，J＝6.8Hz)，3.176～3.230(q，2H，CH2)，2.618(s，3H，CH3)，1.132～1.168(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3440.8，3072.5，2959.9，2922.5，1612.8，1591.6，1492.1，1466.2，1395.9，1316.4，1269.1，1204.4，1087.6，1069.2，1011.5，943.，912.3，842.7，812.0，773.9，696.1。
實施例182-(4-甲基-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI14的合成參照實施例5，苯並呋咱II1與乙基(4-甲基-苯甲醯甲基)硫醚V5環合得2-(4-甲基-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率48.7％；m.p.149.8-151.0℃MS(ESI)313(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.619～8.654(m，2H，CH)，7.825～7.864(m，2H，CH)，7.335～7.388(m，4H，CH)，3.149～3.205(q，2H，CH2)，2.464(s，3H，CH3)，1.135～1.171(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3452.2，2962.，2923.4，1737.6，1492.6，1472.4，1373.3，1326.7，1266.2，1181.4，1159.4，1086.2，1041.0，1020.6，970.9，918.7，810.7，779.5，647.2。
實施例192-苯基-3-苯硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI15的合成參照實施例5，苯並呋咱II1與苯基苯甲醯甲基硫醚V6環合得2-苯基-3-苯硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率56.3％；m.p.204.8-205.9℃；MS(ESI)347(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.615～8.633(m，2H，CH)，7.849～7.886(m，2H，CH)，7.415～7.449(m，3H，CH)，7.335～7.367(m，2H，CH)，7.149～7.17(m，3H，CH)，7.100～7.131(m，2H，CH)；IR3444.3，3049.8，1663.7，1597.6，1491.2，1473.4，1441.5，1347.8，1314.5，1270.0，1084.4，1025.6，916.1，873.9，773.9，756.6，701.6，687.0。
實施例202-苯基-3-苯硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VI16的合成參照實施例5，7-氯-苯並呋咱II2與苯基苯甲醯甲基硫醚V6環合得2-苯基-3-苯硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率25.1％；m.p.214.3-220.3℃；MS(ESI)381(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.527～8.618(m，2H，CH)，7.759(s，1H，CH)，7.422～7.435(d，3H，CH，J＝5.2Hz)，7.346(s，2H，CH)，7.147～7.214(m，3H，CH)，7.096～7.216(t，2H，CH，J＝6.0Hz)；IR3423.9，3102.7，3050.2，2360.8，1598.7，1531.4，1480.1，1440.9，1372.5，1330.4，1246.5，1208.0，1147.1，1101.7，1025.0，924.4，900.6，878.7，822.6，763.3，745.6，716.2，688.4。
實施例212-苯基-3-苯硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VI117的合成參照實施例5，7-氯-苯並呋咱II2與苯基苯甲醯甲基硫醚V6環合得2-苯基-3-苯硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率29.3％；m.p.175.1-178.0℃；MS(ESI)361(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.504～8.526(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.398(s，1H，CH)，7.638～7.661(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.419～7.432(d，3H，CH，J＝4.2Hz)，7.343～7.352(d，2H，CH，J＝3.6Hz)，7.101～7.203(m，5H，CH)，2.620(s，3H，CH3)；IR3067.5，3033.0，1610.2，1495.0，1471.3，1444.9，1335.2，13 13.2，1265.6，1205.9，1086.9，1023.9，935.2，914.5，823.9，776.8，747.9，695.3。
實施例222-(4-氯-苯基)-3-苯硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI18的合成參照實施例5，苯並呋咱II1與苯基(4-氟-苯甲醯甲基)硫醚V7環合得2-(4-氯-苯基)-3-苯硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率24.7％；m.p.210.6-212.9℃；MS(ESI)381(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.610～8.628(m，2H，CH)，7.843～7.874(m，2H，CH)，7.353～7.374(d，2H，CH，J＝6.6Hz)，7.250～7.283(d，3H，CH，J＝10Hz)，7.154～7.232(m，2H，CH)，7.023～7.102(d，2H，CH，J＝7.6Hz)；IR3444.6，3059.1，1596.2，1487.8，1472.3，1441.2，1398.6，1370.7，1323.5，1262.7，1212.9，1159.2，1130.6，1086.1，1017.3，945.7，921.6，810.9，81.2，748.0，701.0，695.9。
實施例232-(4-氯-苯基)-3-苯基7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VI19的合成參照實施例5，7-氯-苯並呋咱II2與苯基(4-氯-苯甲醯甲基)硫醚V8環合得2-(4-氯-苯基)-3-苯基7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率31.7％；m.p.208.8-214.6℃；MS(ESI)415(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.609(s，1H，CH)，8.543～8.566(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.750～7.801(t，1H，CH，J＝9.0Hz)，7.357～7.377(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，7.223～7.264(m，3H，CH)，7.161～7.197(t，2H，CH，J＝7.2Hz)，7.073～7.105(m，2H，CH)；R3446.1，3103.3，1597.0，1480.3，1401.5，1325.6，1244.6，1208.0，1173.5，1148.0，1089.6，1015.9，922.8，907.6，877.9，823.7，739.6，701.5，685.8。
實施例242-(4-氯-苯基)-3-苯硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VI20的合成參照實施例5，7-甲基-苯並呋咱II3與苯基(4-氯-苯甲醯甲基)硫醚V8環合得2-(4-氯-苯基)-3-苯硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率32.2％；m.p.196.2-201.5℃；MS(ESI)395(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.481～8.503(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.399(s，1H，CH)，7.620～7.660(t，1H，CH，J＝8.0Hz)，7.349～7.369(d，2H，CH，J＝7.2Hz)，7.253～7.274(d，3H，CH，J＝7.2Hz)，7.153～7.222(m，2H，CH)，7.076～7.096(d，2H，CH，J＝7.4Hz)，2.617(s，3H，CH3)；IR3443.3，3068.4，3046.5，1596.8，1493.6，1473.9，1441.9，1403.0，1320.3，1263.8，1203.7，1159.6，1092.7，1016.3，943.0，920.0，847.7，823.4，813.0，763.3，749.5，711.6，691.2。
實施例252-(4-溴-苯基)-3-苯硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI21的合成參照實施例5，苯並呋咱II1與苯基(4-溴-苯甲醯甲基)硫醚V9環合得2-(4-溴-苯基)-3-苯硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率15.6％；m.p.222.1-225.0℃；MS(ESI)427(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.613～8.637(d，2H，CH，J＝6.4Hz)，7.854～8.887(m，2H，CH)，7.503～7.536(d，2H，CH，J＝9.0Hz)，7.159～7.241(m，5H，CH)，7.076～7.100(d，2H，CH，J＝6.4Hz)；IR3443.6，3059.5，1659.0，1605.7，1487.4，1473.9，1442.0，1415.2，1385.6，1323.8，1261.6，1240.6，1164.2，1130.0，1087.9，1065.8，1011.9，945.4，921.6，862.9，822.2，808.1，782.0，749.4，699.5。
實施例262-(4-溴-苯基)-3-苯硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VI22的合成參照實施例5，7-氯-苯並呋咱II2與苯基(4-溴-苯甲醯甲基)硫醚V9環合得2-(4-溴-苯基)-3-苯硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率14.2％；m.p.205.8-208.4℃；MS(ESI)461(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.813(s，1H，CH)，8.499～8.607(m，2H，CH)，8.095～8.167(m，1H，CH)，7.951～7.973(d，2H，CH，J＝8.8Hz)，7.769～7.807(m，1H，CH)，7.551～7.713(m，2H，CH)，7.485～7.539(m，1H，CH)，7.162～7.208(m，2H，CH)；IR3443.6，3094.9，2362.5，1580.3，1520.5，1482.1，1425.9，1392.7，1354.5，1329.6，1248.7，1202.6，1143.9，1124.6，1101.8，1072.7，1009.8，922.2，910.8，888.3，878.7，827.5，737.7，704.4，686.8。
實施例272-(4-溴-苯基)-3-苯硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VI23的合成參照實施例5，7-甲基-苯並呋咱II3與苯基(4-溴-苯甲醯甲基)硫醚V9環合得2-(4-溴-苯基)-3-苯硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率19.4％；m.p.162.5-193.1℃；MS(ESI)441(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.484～8.512(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.404(s，1H，CH)，7.646～7.691(t，1H，CH，J＝8.0Hz)，7.479～7.551(m，2H，CH)，7.274～7.324(m，2H，CH)，7.198～7.269(m，3H，CH)，7.050～7.098(d，2H，CH，J＝8.8Hz)，2.621(s，3H，CH3)；IR3420.4，3069.0，1608.9，1574.3，1492.5，1473.7，1436.9，1398.8，1317.1，1263.5，1204.7，1152.4，1103.1，1087.1，1070.1，1011.9，942.2，918.9，846.4，822.9，810.0，762.3，738.3，688.3。
實施例282-苯基-3-乙基亞碸基喹喔啉-1，4-二氧化物的合成VII12-苯基-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI10.3g(1.0mmol)溶解於5.0ml無水氯仿中，滴加含1.41g間氯過氧苯甲酸(MCPBA)的氯仿溶液，室溫攪拌12h，體系以飽和NaHCO3溶液洗滌，二氯甲烷提取(3×50ml)，有機層以無水硫酸鈉乾燥，真空抽乾，殘餘物以氯仿/乙酸乙酯重結晶得產物0.29g，收率92.1％；m.p.175.9-176.3℃；MS(ESI)315(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.644～8.699(d，1H，CH，J＝6.8Hz)，8.560～8.585(d，1H，CH，J＝6.2Hz)，7.897～7.947(m，2H，CH)，7.535～7.558(t，3H，CH，J＝4.6Hz)，7.425～7.434(d，2H，CH，J＝3.6Hz)，3.468～3.647(m，2H，CH2)，1.410～1.448(t，3H，CH3，J＝7.6HZ)；IR3445.1，3050.8，2932.0，1599.0，1491.5，1475.3，1444.7，1397.1，1339.6，1326.5，1263.9，1130.7，1078.9，1045.0，1023.3，913.5，778.9，761.7，705.3，654.8。
實施例292-苯基-3-乙基亞碸基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VII2的合成參照實施例28得產物0.31g，收率89.1％；m.p.161.5-163.4℃；MS(ESI)349(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.490～8.626(m，2H，CH)，7.813～7.842(d，2H，CH，J＝9.2Hz)，7.512～7.561(t，3H，CH，J＝9.0Hz)，7.398～7.411(d，2H，CH，J＝5.2Hz)，3.446～3.616(m，H，CH2)，1.394～1.438(t，3H，CH3，J＝7.6Hz)；IR3445.7，3054.9，1598.6，1486.2，1444.9，1328.6，1246.7，1156.3，1079.2，1027.6，914.0，879.0，833.2，765.3，715.9，694.3。
實施例302-苯基-3-乙基亞碸基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VII3的合成參照實施例28得產物0.28g，收率85.0％；m.p.178.7.5-180.8.4℃；MS(ESI)329(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.497～8.536(t，1H，CH，J＝7.8Hz)，8.339(s，1H，CH)，7.711～7.739(d，1H，CH，J＝9.0Hz)，7.521～7.547(t，3H，CH，J＝4.6Hz)，7.414～7.453(t，2H，CH，J＝7.0Hz)，3.450～3.633(m，2H，CH2)，2.636(s，3H，CH3)，1.391～1.437(t，3H，CH3，J＝7.6Hz)；IR3452.9，3056.8，2960.3，2928.2，1610.2，1496.4，1466.4，1445.0，1364.9，1315.5，1265.2，1217.2，1202.4，1183.2，1125.5，1075.5，1049.5，1028.5，1075.5，1049.5，1028.5，972.8，907.9，823.1，763.9，736.1，694.0。
實施例312-苯基-3-乙碸基喹喔啉-1，4-二氧化物VIII1的合成2-苯基-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物0.3g(1.0mmol)溶解於5.0ml無水氯仿中，滴加含2.82g間氯過氧苯甲酸(MCPBA)的氯仿溶液，室溫攪拌12h，體系以飽和NaHCO3溶液洗滌，二氯甲烷提取(3×50ml)，有機層以無水硫酸鈉乾燥，真空抽乾，殘餘物以氯仿/乙酸乙酯重結晶得產物0.30g，收率90.4％；m.p.158.8-168.4℃；MS(ESI)331(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.642～8.687(t，2H，CH，J＝9.0Hz)，7.955～8.010(t，2H，CH，J＝8.3Hz)，7.561～7.577(d，3H，CH，J＝5.0Hz)，7.410～7.434(d，2H，CH，J＝6.6Hz)，3.787～3.842(q，2H，CH2)，1.322～1.359(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3100.6，3085.9，2988.4，2928.9，1982.2，1739.7，1598.7，1489.9，1448.5，1395.9，1350.3，1324.4，1262.6，1226.0，1199.2，1172.1，1146.1，1107.1，1087.0，1064.9，1046.2，998.2，974.9，932.4，913.3，872.8，856.0，804.3，765.0，723.1，707.2，667.0。
實施例322-苯基-3-乙碸基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII2的合成參照實施例31得產物0.33g，收率90.6％；m.p.172.7-175.6℃；MS(ESI)365(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.555～8.659(m，2H，CH)，7.829(s，1H，CH)，7.535～7.577(m，3H，CH)，7.394～7.418(d，2H，CH，J＝6.8Hz)，3.764～3.825(m，2H，CH2)，1.318～1.355(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3445.0，3103.6，3054.9，2978.7，2909.3，1962.7，1733.8，1599.6，1483.0，1456.8，1443.4，1410.2，1381.1，1368.6，1341.5，1276.0，1243.5，1229.9，1173.7，1148.2，1113.6，1088.1，1063.0，974.2，916.2，904.4，875.7，836.3，820.5.760.0，743.1，712.0，694.1。
實施例332-苯基-3-乙碸基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII3的合成參照實施例31得產物0.32g，收率93.0％；m.p.196.9-198.3℃；MS(ESI)345(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.518～8.540(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.447(s，1H，CH)，7.780～7.807(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，7.548～7.573(t，3H，CH，J＝5.0Hz)，7.405～7.428(m，2H，CH)，3.784～3.840(q，2H，CH2)，2.669(s，3H，CH3)，1.312～1.350(t，3H，CH3，J＝7.6Hz)；IR3443.7，3074.1，2918.6，1611.6，1496.2，1445.0，1369.8，1340.7，1313.3，1263.6，1227.6，1178.2，1148.8，1125.3，1088.2，1060.1，1039.5，974.0，928.3，910.3，826.8，781.1，763.1，738.3，718.5，695.0。
實施例342-苯基-3-乙碸基-7-甲氧基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII3的合成參照實施例31得產物0.31g，收率86.1％；m.p.191.8-194.3℃；MS(ESI)361(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.524～8.548(d，1H，CH，J＝9.6Hz)，7.940(s，1H，CH)，7.538～7.570(m，4H，CH)，7.393～7.418(m，2H，CH)，4.052(s，3H，OCH3)，3.800～3.857(m，2H，CH2)，1.325～1.361(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3442.1，3109.3，3073.4，2978.5，2936.6，1664.0，1615.6，1511.7，1496.8，1455.6，1407.6，1375.7，1338.1，1316.0，1272.5，1243.1，1204.7，1175.6，1146.0，1091.4，1042.9，1013.4，927.7，910.5，851.7，835.1，766.6，739.4，719.5，701.0，674.7。
實施例352-(4-氟-苯基)-3-乙碸基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII4的合成參照實施例31得產物0.30g，收率86.2％；m.p.182.5-184.9℃；MS(ESI)349(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.635～8.685(t，2H，CH，J＝8.6Hz)，7.927～8.024(m，2H，CH)，7.396～7.445(t，2H，CH，J＝7.8Hz)，7.213～7.281(m，3H，CH)，3.795～3.852(q，2H，CH2)，1.319～1.356(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3443.8，3061.6，1604.4，1517.9，1493.8，1396.7，1351.7，1330.0，1263.2，1226.6，1144.5，1084.0，1017.5，970.2，917.0，880.3，831.5，780.8，719.3，682.0。
實施例362-(4-氟-苯基)-3-乙碸基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII5的合成參照實施例31得產物0.27g，收率70.7％；m.p.168.6-170.8℃；MS(ESI)383(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.492～8.653(m，2H，CH)，7.838(s，1H，CH)，7.391～7.425(t，2H，CH，J＝5.2Hz)，7.171～7.272(m，2H，CH)，3.395～3.835(m，2H，CH2)，1.314～1.467(m，3H，CH3)；IR3453.2，3071.7，1746.9，1603.3，1517.2，1490.4，1455.1，1366.4，1323.2，1226.4，1158.5，1113.9，1074.3，915.7，823.8，787.8，741.6，720.5，652.3。
實施例372-(4-氟-苯基)-3-乙碸基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII6的合成參照實施例31得產物0.33g，收率91.2％；m.p.181.3-184.2℃；MS(ESI)363(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.511～8.533(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.331(s，1H，CH)，7.722～7.745(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.394～7.426(t，2H，CH，J＝6.4Hz)，7.197～7.259(m，2H，CH)，3.785～3.840(q，2H，CH2)，2.687(s，3H，CH3)，1.419～1.456(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3443.9，3072.1，1604.7，1519.4，1503.7，1446.0，1391.5，1368.8，1342.6，1319.1，1265.3，1233.3，1204.2，1181.4，1151.7，1125.8，1095.6，1073.0，1016.8，974.6，936.0，913.9，903.4，849.2，824.0，790.7，779.0，719.4，665.2。
實施例382-(4-氯-苯基)-3-乙碸基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII7的合成參照實施例31得產物0.33g，收率90.8％；m.p.160.1-162.7℃；MS(ESI)365(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.627～8.678(t，2H，CH，J＝9.8Hz)，7.918～8.011(m，2H，CH)，7.502～7.539(t，2H，CH，J＝7.4Hz)，7.351～7.372(d，2H，CH，J＝8.4Hz)，3.788～3.844(m，2H，CH2)，1.395～1.432(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3426.3，3072.1，2959.9，2928.6，1727.8，1596.5，1489.4，1397.2，1349.7，1324.7，1261.1，1169.2，1149.9，1127.7，1082.2，1018.0，973.4，914.6，820.3，783.9，746.9，714.6，650.1。
實施例392-(4-氯-苯基)-3-乙碸基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII8的合成參照實施例31得產物0.37g，收率92.7％；m.p.163.5-165.6℃；MS(ESI)400(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.488～8.511(d，2H，CH，J＝9.2Hz)，7.835～7.858(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.477～7.541(t，2H，CH，J＝8.4Hz)，7.336～7.356(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，3.692～3.827(m，2H，CH2)，1.425～1.462(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3474.0，3051.1，1597.3，1485.3，1368.5，1341.4，1318.8，1245.1，1147.5，1088.9，1014.7，915.2，825.8，773.2，742.6，717.7，643.4。
實施例402-(4-氯-苯基)-3-乙碸基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII9的合成參照實施例31得產物0.37g，收率92.7％；m.p.192.9-194.2℃；MS(ESI)379(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.507～8.529(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.330(s，1H，CH)，7.724～7.746(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，7.471～7.532(t，2H，CH，J＝8.8Hz)，7.344～7.364(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，3.781～3.838(q，2H，CH2)，2.653(s，3H，CH3)，1.419～1.457(t，3H，CH3，J＝7.6Hz)；IR3443.6，3074.9，1609.4，1494.4，1460.3，1399.6，1365.2，1326.2，1265.2，1217.4，1182.0，1149.5，1127.3，1091.6，1075.5，1046.1，1016.8，915.4，842.6，829.6，806.7，759.4，714.3，662.9。
實施例412-(4-溴-苯基)-3-乙碸基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII10的合成參照實施例31得產物0.39g，收率95.4％；m.p.200.2-202.2℃；MS(ESI)410(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.626～8.678(t，2H，CH，J＝10.4Hz)，7.957～7.994(t，2H，CH，J＝7.4Hz)，7.677～7.697(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，7.260～7.304(t，3H，CH，J＝8.8Hz)，3.786～3.842(q，2H，CH2)，1.319～1.356(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3614.6，3441.5，3085.3，2978.6，1647.8，1589.0，1489.4，1455.6，1434.5，1399.0，1360.4，1328.0，1261.3，1228.5，1198.1，1170.6，1146.3，1104.1，1087.8，1067.0，1011.2，973.8，915.2，879.4，822.6，774.9，717.9，696.7。
實施例422-(4-溴-苯基)-3-乙碸基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII11的合成參照實施例31得產物0.38g，收率85.6％；m.p.175.7-189.2℃；MS(ESI)445(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.560～8.651(m，H，CH)，7.892～7.914(d，1H，CH，J＝8.0Hz)，7.679～7.699(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，7.260～7.290(t，3H，CH，J＝6.0Hz)，3.773～3.829(q，2H，CH2)，1.317～1.354(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3443.5，3101.8，2910.2，1596.8，1484.7，1383.2，1341.7，1312.4，1230.2，1178.0，1144.1，1116.6，1068.4，1011.5，916.2，878.3，834.4，773.1，742.8，720.1，625.6。
實施例432-(4-溴-苯基)-3-乙碸基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII12的合成參照實施例31得產物0.36g，收率84.9％；m.p.208.8-210.6℃；MS(ESI)425(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.498～8.520(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.438(s，1H，CH)，7.778～7.800(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，7.669～7.690(d，2H，CH，J＝8.4Hz)，7.259～7.298(t，3H，CH，J＝7.8Hz)，3.781～3.831(q，2H，CH2)，2.668(s，3H，CH3)，1.307～1.345(t，3H，CH3，J＝7.6Hz)；IR3442.1，3082.0，1609.5，1492.2，1457.1，1394.8，1368.5，1340.4，1311.9，1263.6，1219.1，1204.0，1181.5，1146.9，1127.5，1088.5，1069.9，1046.6，1011.7，935.3，916.0，843.1，829.5，804.1，780.9，760.3，715.9，685.3。
實施例442-(4-甲基-苯基)-3-乙碸基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII13的合成參照實施例31得產物0.33g，收率95.9％；m.p.167.8-170.2℃；MS(ESI)345(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.640～8.676(t，2H，CH，J＝7.2Hz)，7.938～7.978(m，2H，CH)，7.361～7.381(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，7.308～7.329(d，2H，CH，J＝8.4Hz)，3.788～3.844(q，2H，CH2)，2.444(s，3H，CH3)，1.321～1.359(t，3H，CH3，J＝7.6Hz)；IR3442.5，1728.0，1602.2，1492.0，1397.0，1349.2，1324.8，1259.9，1168.1，1150.4，1085.9，1049.4，915.8，820.9，781.8，720.1，650.9。
實施例452-苯基-3-苯碸基喹喔啉-1，4-二氧化物VIII14的合成參照實施例31得產物0.049g，收率1.30％；m.p.220.3-222.3℃；MS(ESI)379(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.606～8.627(d，1H，CH，J＝8.4Hz)，8.482～8.503(d，1H，CH，J＝8.4Hz)，8.079～8.099(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，7.905～7.941(t，1H，CH，J＝7.2Hz)，7.824～7.861(t，1H，CH，J＝7.4Hz)，7.629～7.684(m，4H，CH)，7.534～7.574(t，4H，CH，J＝8.0Hz)；IR3423.1，3076.2，1595.7，1491.4，1445.6，1399.1，1357.6，1337.8，1315.5，1266.1，1179.2，1162.9，1106.9，1082.8，915.3，803.7，776.6，759.7，723.6，703.8，682.1。
實施例46按文獻(Ley，K.et al，Synthesis，1975，7，415-22)製備陽性對照藥2-氰基-3-氨基-喹喔啉-1，4-二氧化物ZM-81853，m.p.246.1℃；MS(ESI)203(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.263～8.302(t，2H，CH，J＝7.8Hz)，8.058(s，2H，NH2)，7.906～7.946(t，1H，CH，J＝.0Hz)，7.641～7.680(t，1H，CH，J＝7.8Hz)；IR3354.0，3261.2，3110.8，2237.0，1625.1，1604.3，1589.3，1526.9，1482.5，1374.3，1349.6，1297.2，1231.4，1206.2，1178.8，1150.5，1100.5，1040.9，1014.8，970.0，923.2，853.9，768.4，733.4，667.0。
實施例47低氧抗腫瘤生物活性測試方法採用MTT法進行藥物篩選(1)細胞培養人白血病K562細胞、人食道癌Eca細胞、人胃癌SGC細胞均分別使用含10％和12％新生牛血清的RPMI 1640進行培養。
取液氮中凍存的人白血病K562細胞、人食道癌Eca細胞及人胃癌SGC細胞各一管，37℃水浴復甦，用6ml培養液1000rpm離心5min，傾去上清液，重複兩次後，加入含10％和12％新生牛血清的RPMI 1640，吹打均勻後種入10ml培養瓶中，分成兩份分別置於37℃、20％和37℃、3％O2的細胞培養箱中孵育，適時傳代，以備實驗所需。
(2)藥物配製所有化合物都保存於0℃的乾燥皿內，現配現用，最高濃度為100μM，化合物以DMSO配製完後(分裝)置於-20℃保存，供多次使用。給藥時再根據所需濃度，用DMSO進行逐步稀釋。
(3)MTT法取對數生長期的所需細胞，調整為適當濃度後種入96孔培養板，每孔200μl(約4000-5000個細胞)，並分別置於37℃、20％和37℃、3％O2的條件下孵育24h，給藥前根據設定的終濃度，用DMSO對最高濃度藥物進行稀釋配製，再將配好的藥物依次加入培養板孔內，每孔2μl，使其終濃度分別為為0.2、1、5、25、50μM，每個濃度均設3個復孔。陰性對照為等體積培養基，同時設相應濃度的DMSO溶劑對照。並且將給藥後的96孔培養板分別置於37℃、20％和37℃、3％O2的條件下孵育72h。
採用MTT法(在96孔細胞培養板的每孔中加入10μl的5.0mg/ml MTT，並置於37℃、20％的條件下孵育4h，然後吸去培養液，並在每孔加入150μlDMSO)，酶標儀檢測各孔A570值，計算抑制率，並用LOGIT法計算半數抑制濃度IC50值，所得結果參見表1。
相同殺傷程度下所需藥物濃度之比為低氧選擇性HCR，計算方式為HCR＝IC50(20％)/IC50(3％)(當低氧下IC50值低於正常氧壓下IC50值時，結果取正)，或者HCR＝IC50(3％)/IC50(20％)(當低氧下IC50值低於正常氧壓下IC50值時，結果取負)，計算結果參見表2。
表1.喹喔啉硫代物的低氧抗腫瘤生物活性測試


表2.喹喔啉硫代物的低氧選擇性測試



表1說明(1)與陽性對照藥ZM-81853相比，絕大多數化合物的活性均顯著提高；(2)3-位硫上的取代基對活性的影響較大，取代基為苯基時活性高，如VI15-23明顯高於VI1-14；(3)2-位芳環上的取代基對活性有明顯影響，為吸電子基如F，Cl，Br時活性較高，為供電子基如甲基甲氧基活性較低；同為吸電子基時Cl的活性最高；(4)取代基的位置對活性也有明顯影響，當位於A環上時比位於2-苯環上時對對活性的影響大；(5)3-位硫的氧化與否對活性有很大影響，當硫氧化成亞碸或碸時活性明顯提高；(6)對不同腫瘤的腫瘤細胞株也表現出選擇性，如對人白血病細胞K562和人類胃癌細胞Eca的活性最高，對人前列腺癌及肝癌的活性最低。
表1和表2說明(1)這類藥物在低氧和常氧下都表現出了高的活性，但只有少量化合物有明顯的低氧選擇性，HCR值從1.01到145.55不等；(2)對不同的細胞株起其低氧選擇性也表現出顯著差異，如對白血病細胞HL-60及食道癌細胞ECA-109低氧選擇性較高。
權利要求
1.一種含硫喹喔啉二氧化物，是指2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物，其特徵是具有以下結構通式 R1＝CH3，OCH3，Cl，HR2＝CH3，F，Cl，Br，OCH3，HR3＝CH2CH3，C6H6。
2.根據權利要求1所述的含硫喹喔啉二氧化物，其特徵是(1)R1為甲基、甲氧基、氯及氫中任一種；R2為甲基、氟、氯、溴、甲氧基及氫中任一種；R3為乙基和苯基中任一種時，n為0，1或2；(2)當R1為甲基時，R2為甲基、氟、氯、溴、甲氧基及氫中任一種；當R1為甲氧基時，R2為甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氫中任一種；當R1為氯時，R2為甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氫中任一種；當R1為氫時，R2為甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氫中任一種。
3.根據權利要求1所述的含硫喹喔啉二氧化物，其特徵是(1)當R1為甲基，R2為甲基時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為甲基，R2為氟時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為甲基，R2為氯時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為甲基，R2為溴時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為甲基，R2為甲氧基時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為甲基，R2為氫時，R3為乙基或苯基中的一種；(2)當R1為甲氧基，R2為甲基時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為甲氧基，R2為氟時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為甲氧基，R2為氯時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為甲氧基，R2為溴時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為甲氧基，R2為甲氧基時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為甲氧基，R2為氫時，R3為乙基或苯基中的一種；(3)當R1為氯，R2為甲基時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為氯，R2為氟時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為氯，R2為氯時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為氯，R2為溴時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為氯，R2為甲氧基時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為氯，R2為氫時，R3為乙基或苯基中的一種；(4)當R1為氫，R2為甲基時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為氫，R2為氟時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為氫，R2為氯時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為氫，R2為溴時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為氫，R2為甲氧基時，R3為乙基或苯基中的一種；當R1為氫，R2為氫時，R3為乙基或苯基中的一種。
4.根據權利要求1所述的含硫喹喔啉二氧化物，其特徵是(1)當R1為甲基，R2為甲基，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲基，R2為氟，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲基，R2為氯，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲基，R2為溴，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲基，R2為甲氧基，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲基，R2為氫，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；(2)當R1為甲氧基，R2為甲基，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲氧基，R2為氟，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲氧基，R2為氯，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲氧基，R2為溴，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲氧基，R2為甲氧基，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲氧基，R2為氫，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；(3)當R1為氯，R2為甲基，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氯，R2為氟，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氯，R2為氯，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氯，R2為溴，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氯，R2為甲氧基，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氯，R2為氫，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；(4)當R1為氫，R2為甲基，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氫，R2為氟，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氫，R2為氯，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氫，R2為溴，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氫，R2為甲氧基，R3為乙基時，n為0、，1和2中任一種；當R1為氫，R2為氫，R3為乙基時，n為0、1和2中任一種。
5.根據權利要求1所述的含硫喹喔啉二氧化物，其特徵是(1)當R1為甲基，R2為甲基，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲基，R2為氟，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲基，R2為氯，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲基，R2為溴，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲基，R2為甲氧基，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；(2)當R1為甲氧基，R2為甲基，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲氧基，R2為氟，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲氧基，R2為氯，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲氧基，R2為溴，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲氧基，R2為甲氧基，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為甲氧基，R2為氫，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；(3)當R1為氯，R2為甲基，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氯，R2為氟，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氯，R2為氯，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氯，R2為溴，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氯，R2為甲氧基，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氯，R2為氫，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；(4)當R1為氫，R2為甲基，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氫，R2為氟，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氫，R2為氯，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氫，R2為溴，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氫，R2為甲氧基，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種；當R1為氫，R2為氫，R3為苯基時，n為0、1和2中任一種。
6.根據權利要求1-5任一所述的含硫喹喔啉二氧化物的製備方法，其特徵是通過以下步驟實現(1)取代鄰硝基苯胺與氫氧化鉀的甲醇飽和溶液及5％次氯酸鈉溶液反應製得取代苯並呋咱；(2)取代苯乙酮與液溴反應得α-溴代取代苯乙酮，α-溴代取代苯乙酮與乙硫醇或苯硫酚作用得取代苯甲醯甲基硫醚；(3)取代苯並呋咱與取代苯甲醯甲基硫醚在弱鹼作用下環合得2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物；(4)2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物經氧化得亞碸或碸。
7.根據權利要求1-5任一所述的含硫喹喔啉二氧化物在製備低氧選擇性抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供一類含硫喹喔啉二氧化物，具有如結構通式R
文檔編號A61P35/00GK1951923SQ20061015453
公開日2007年4月25日 申請日期2006年11月7日 優先權日2006年11月7日
發明者胡永洲, 姜發琴, 楊波, 何俏軍 申請人:浙江大學