4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-1h-吡唑甲...的製作方法

2023-09-13 16:12:55 3

專利名稱：4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-1h-吡唑甲 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種4-(2-氨基吡啶-4-基)-3- -氟苯基)-1-(1，4，5，6-四 氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的新型晶形及其製造方法。
背景技術：
4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-1Η-吡唑甲磺酸鹽(下面簡稱為化合物(I))是一種作為醫藥品有效的化合物， 例如在專利文獻1中已經被公開。專利文獻1記載如下化合物(I)作為實施例80具有對P38MAP激酶的良好的抑制 作用以及基於此作用的對炎性細胞因子的良好的抑制作用(特別是對TNF-α、1L_6產生的 抑制作用)，其作為與炎性細胞因子相關的疾病(例如，慢性風溼病關節炎、骨關節炎、過敏 性疾病、敗血症、銀屑症、骨質疏鬆、潰瘍性腸炎、糖尿病、動脈硬化等)的預防製劑或治療 劑十分有效。但是，沒有化合物(I)的多晶型的存在的相關記載，即便是提示也完全沒有。專利文獻1 :W02004/029043號公開文本

發明內容
發明要解決的課題本發明人在研究化合物(I)的過程中發現，利用專利文獻1所述的方法製造出的 化合物(I)並非單一的晶體，而是幾種晶形混合存在，由於製造條件的不同混合的晶形的 比例也不同，其質量控制非常困難。在一般情況下，具有多晶型的化合物，每種晶體具有不同的物性。特別是在醫藥品 領域，已知在溶解度、溶解速度、穩定性、吸水性等方面存在不同。因此，認為即便在使用同 一種化合物時，由於晶形的不同無法得到預期的作用強度，並且會產生與預想不同的作用 強度，會導致不可預測事件。因此期望提供一種始終可期待恆定的預期作用強度的具有相 同品質的化合物。化合物(I)如上所述具有多晶型，並且由於製造方法的不同能夠得到晶形比例不 同的物質，而不能得到具有穩定品質的物質。因此，為了確保作為醫藥品的要件的固定作用 強度和品質，迫切希望找到本化合物的穩定晶形，進而建立能夠使其多晶型始終固定的制 造方法。解決課題的方法本發明人等針對作為與炎性細胞因子相關疾病的預防製劑或治療劑十分有效的 化合物(I)的晶體進行了深入的研究，結果發現，存在A型結晶以及B型結晶的兩種多晶 型，並且能夠製造出A型結晶和B型結晶各自的單一晶體，直至完成本發明。即本發明內容如下
(1)如下述通式(I)所示，

是一種4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)(1，4，5，6-四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的實質上純的晶體。O)、如上述(1)所述的晶體(A型晶體)，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉末 X射線衍射圖中，在晶面距離d為8. 5、5. 7、4. 9及4. 2埃處顯示有主要的峰。(3)、如上述(1)所述的晶體(A型晶體)，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉末 X射線衍射圖中，在衍射角2 θ為 ο. 4士0. 2度、15. 7士0. 2度、18. 2士0. 2度及21. 0士0. 2 度處顯示有主要的峰。0)、一種上述⑵或(3)所述的A型晶體的製造方法，其特徵在於，使4-(2-氨基 吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑在良溶劑 中與甲磺酸反應，然後分批添加不良溶劑且冷卻攪拌。(5)、如上述(4)所述的製造方法，其中，首次分批添加不良溶劑的起始溫度為 20 60 。(6)、如上述(4)所述的製造方法，其中，冷卻攪拌時的溫度為0°C 25°C。(7)、如上述(4)所述的製造方法，其中，在冷卻攪拌之後，進一步滴加或添加不良 溶劑。(8)、如上述(4)所述的製造方法，其中，良溶劑為二甲基亞碸。(9)、如上述(4)所述的製造方法，其中，不良溶劑為乙酸乙酯。(10)、一種上述⑵或(3)所述的A型晶體的製造方法，其特徵在於，將4-(2-氨 基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑甲磺酸 鹽溶解在良溶劑之後，通過添加不良溶劑以及A型晶體的晶種而進行重結晶。(11)、如上述(10)所述的製造方法，其中，重結晶中的結晶析出溫度為20°C 60 "C。(12)、如上述(10)所述的製造方法，其中，良溶劑為二甲基亞碸。(13)、如上述(10)所述的製造方法，其中，不良溶劑為乙酸乙酯。(14)、如上述⑴所述的晶體(B型晶體)，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉 末X射線衍射圖中，在晶面距離d為10. 9、5. 4、5. 2及4. 7埃處顯示有主要的峰。(15)、如上述⑴所述的晶體(B型晶體)，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉 末X射線衍射圖中，在衍射角2 θ為8. 1 士 0. 2度、16. 3 士 0. 2度、17. 0 士 0. 2度及18. 9 士 0. 2度處顯示有主要的峰。(16)、一種上述(14)或(15)所述的B型晶體的製造方法，其特徵在於，由4_(2_氨 基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑甲磺酸 鹽的A型晶體進行固相轉變而製造。(17)、如上述(16)所述的製造方法，其中，固相轉變是在270°C 280°C之間進行。(18)、一種上述(14)或(15)所述的B型晶體的製造方法，其特徵在於，將4_(2_氨 基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑甲磺酸 鹽溶解在良溶劑之後，通過添加不良溶劑和B型晶體的晶種而進行重結晶。(19)、如上述(18)所述的製造方法，其中，重結晶中的結晶析出溫度為40°C 80 "C。(20)、如上述(18)所述的製造方法，其中，良溶劑為二甲基亞碸。(21)、如上述(18)所述的製造方法，其中，不良溶劑為乙酸乙酯。(22)、一種上述( 或C3)所述的A型晶體的製造方法，其特徵在於，由4_(2_氨 基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑甲磺酸 鹽的B型晶體進行溶劑媒介轉變而製造。(23)、如上述0 所述的製造方法，其中，用於溶劑媒介轉變的溶劑為二甲基亞 碸和乙酸乙酯的混合溶液。(M)、如上述02)所述的製造方法，其中，包括添加A型晶體的晶種。(25)、一種醫藥組合物，其以上述(1)、(2), (3)、(14)以及(15)中任一項所述的 4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡 唑甲磺酸鹽的晶體作為有效成分。( )、一種p38MAP激酶抑制劑，其以上述(1)、(2)、(3)、(14)以及(15)中任 一項所述的4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠 嗪-3-基)-1Η-吡唑甲磺酸鹽的晶體作為有效成分。(27)、一種風溼病治療藥，其以上述(1)、(2)、(3)、(14)以及(15)中任一項所述的 4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡 唑甲磺酸鹽的晶體作為有效成分。本發明的化合物(I)的晶體，在大氣中放置時或通過重結晶吸收水分而帶有吸附 水，有時會形成水合物，含有這種水分的化合物(I)的晶體也包含在本發明中。而且含有任 意量溶劑的化合物(I)的溶劑合物的晶體也包含在本發明中。本發明中，在化合物(I)的晶體中，有時混有非晶態(無定型)的固體，任意比例 的該混合物也包含在本發明中。即，本發明的晶體，優選含有50%以上的結晶性物質，更優 選為80%以上，進一步優選為90%以上，特別優選為95%以上，最優選為97%以上。在本發明中，所謂晶體(晶體性物質)是指其內部結構在三維上由構成原子(或 集團)有規律的反覆排列形成的固體，與不含該有規律的內部構造的無定形態固體有區 別。某固體是否是晶體，可以使用晶體學眾所周知的方法(例如，粉末X射線晶體解析、差示 掃描熱量分析等)進行檢測。例如，針對某固體通過使用銅的Kd線照射所得的X射線進 行粉末X射線晶體解析，當該X射線衍射圖中能夠觀測到明顯的峰時，該固體判定為晶體; 當無法觀測到明顯的峰時，該固體判定為無定形態；當該峰能夠讀取但是不明顯(例如，為寬峰)時該固體可判定為晶體化程度低的晶體。這種晶體化程度低的晶體也包含在本發明 中。在使用銅的K α線進行的粉末結晶解析中，通常，將銅的K α線(Κα 1線以及K α 2 線不分開的射線)射向樣品。X射線衍射圖可以通過對來源於Kα線的衍射進行解析來得 到，另外也可以通過僅對由來源於Ka線的衍射中提取出的來源於Κα 1線的衍射進行解析 來得到。在本發明中，用Ka線照射獲得的粉末X射線衍射圖，包含解析來源於Ka線衍射 而得到的X衍射圖以及解析來源於K α 1線衍射而得到的X射線衍射圖，優選解析來源於 Κα 1線衍射而得到的X射線衍射圖。本發明的4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4_氟苯基)(1,4,5,6-四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的A型晶體是一種如圖1、圖4或圖5所示，在利用銅的Ka 線照射所得的粉末X射線衍射圖中，晶面距離d在8. 5、5. 7、4. 9及4. 2埃(即在衍射角2 θ 為10.4、15.7、18.2及21.0(度))處顯示有主要的峰的晶體。本發明的4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4_氟苯基)(1,4,5,6-四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的B型晶體是一種如圖2或圖3所示，在利用銅的K α線照射 所得的粉末X射線衍射圖中，晶面距離d在10. 9,5. 4,5. 2及4. 7埃(即衍射角2 θ在8. 1、 16.3、17.0及18.9(度))處顯示有主要的峰的晶體。在下面圖1 圖5的粉末X射線衍射圖中，縱軸表示衍射強度[放射性粒子計數 (count)/秒(cps)]，橫軸表示衍射角度2 θ (度)。另外，晶面距離d(埃)可以通過在式 2dsin θ = ηλ中設定η= 1來計算得到。在上式中，K α線的波長λ為1. M埃，Kal線 的波長λ為1.541埃。由於衍射角2 θ根據測定條件等有可能其位置以及相對強度多少 會發生變化，因此即使是衍射角2 θ的值僅有稍許的不同(士0.2)，也應該適當參照整體的 譜模式判定晶形的一致性。當晶面距離d的值有稍許的不同的情況下也同樣。本說明書中使用的用語「實質上純的」是當提及A型或B型晶體相的純度時所使 用的。在本發明中，所謂實質上純的晶體是指全部晶體性物質的90%以上為A型晶體或B 型晶體的物質，優選95%以上為A型晶體或B型晶體的物質。發明效果根據本發明，以前只能通過A型以及B型晶體的各種比例的混合形態得到的 4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡 唑甲磺酸鹽(化合物(I))，可以以實質上純的A型晶體以及B型晶體的形式來提供。根據 本發明所提供的化合物(I)的A型晶體以及B型晶體，在其與溶解度及溶解速度等原藥性、 化學穩定性、流動性及壓縮性等粉體物性方面有著優良的特性，另外，對恆溫動物給藥時能 夠顯示穩定的藥動學以及藥效顯現概況。另外本發明提供了簡便且重複性優良的製造方 法。


圖1表示關於實施例1中所得的A型晶體，經銅的K α線(波長λ = 1. M埃) 的照射所得的粉末X射線衍射圖。需要說明的是，粉末X射線衍射圖的縱軸以放射性粒子 計數(count)/秒(cps)單位表示衍射強度，橫軸以2 θ的值表示衍射角度。圖2表示關於實施例2中所得的B型晶體，經銅的K α線(波長λ = 1. M埃)的照射所得的粉末X射線衍射圖。需要說明的是，粉末X射線衍射圖譜的縱軸以放射性粒 子計數(count)/秒(cps)單位表示衍射強度，橫軸以2 θ的值表示衍射角度。圖3表示關於實施例3中所得的B型晶體，經銅的K α線(波長λ = 1. M埃) 的照射所得的粉末X射線衍射圖。需要說明的是，粉末X射線衍射圖譜的縱軸以放射性粒 子計數(count)/秒(cps)單位表示衍射強度，橫軸以2 θ的值表示衍射角度。圖4表示關於實施例4中所得的A型晶體，經銅的Ka線(波長λ = 1. M埃) 的照射所得的粉末X射線衍射圖。需要說明的是，粉末X射線衍射圖譜的縱軸以放射性粒 子計數(count)/秒(cps)單位表示衍射強度，橫軸以2 θ的值表示衍射角度。圖5表示關於實施例5中所得的A型晶體，經銅的K α線(波長λ = 1. M埃) 的照射所得的粉末X射線衍射圖。需要說明的是，粉末X射線衍射圖譜的縱軸以放射性粒 子計數(count)/秒(cps)單位表示衍射強度，橫軸以2 θ的值表示衍射角度。
具體實施例方式本發明的化合物(I)的A型晶體及B型晶體通過實施例來說明，也可以使用下面 所述的方法製造。即A型晶體及B型晶體可以通過⑴從游離體的4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)(1，4,5,6-四氫_6_氧 代噠嗪-3-基)-1Η-吡唑形成其甲磺酸鹽後，接著通過晶體化進行製造、(ii)通過化合物(I)的重結晶化進行製造、(iii)通過化合物(I)的多晶型轉變進行製造來獲得。(i)形成甲磺酸鹽後接著通過結晶化進行製造 在良溶劑中，使游離體的4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)(1，4，5，6-四 氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑和甲磺酸進行反應之後，分批添加不良溶劑並且通過冷 卻攪拌能夠製造出化合物(I)的A型晶體。在此，不良溶劑的分批添加以及冷卻攪拌，可以 通過例如在滴加或添加甲磺酸之後，滴加或添加所需量的不良溶劑的一部分，攪拌至剛開 始析出晶體，接著在冷卻下攪拌一定時間之後，滴加或添加剩餘的不良溶劑來實施。本發明中所述的「良溶劑」只要是不抑制反應並且化合物(I)易溶的溶劑就沒有 特殊限定，具體而言，可以例舉有甲醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇之類的醇類；N，N- 二甲基甲 醯胺、二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮之類的醯胺類；醋酸或丙酸之類的羧酸；乙腈或 丙腈之類的腈類；二甲基亞碸之類的含硫溶劑類；或水等。優選甲醇、2，2，2_三氟乙醇、N， N-二甲基甲醯胺、醋酸、二甲基亞碸或水，特別優選2，2，2-三氟乙醇、醋酸、二甲基亞碸或 水。這些良溶劑可以單獨使用也可以2種以上混合使用。本發明中所述的「不良溶劑」只要是不抑制反應並且化合物(I)難溶於溶劑就沒 有特殊限定，具體而言，可以例舉有正己烷、環己烷、庚烷、輕石油或石油醚之類的脂肪烴 類；苯、甲苯或二甲苯之類的脂肪族烴類；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、 氯代苯或二氯苯之類的滷化烴類；二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷、二 甲氧乙烷或二甘醇二甲醚之類的醚類；2-丙醇、1-丁醇之類的醇類；丙酮、甲基乙基酮或二 乙酮之類的酮類；或乙酸乙酯、醋酸丙酯或醋酸丁酯之類的酯類等。優選甲苯、二異丙醚、叔 丁基甲基醚、2-丙醇、丙酮或乙酸乙酯，特別優選叔丁基甲基醚、2-丙醇、丙酮或乙酸乙酯。
這些不良溶劑可以單獨使用也可以2種以上混合使用。在甲磺酸鹽的形成和接下來的晶體化的製造中，良溶劑的使用量根據所用溶劑的 種類來變化，相對於Ig化合物⑴的游離體4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1， 4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑，優選溶劑為Iml 100ml，進一步優選2ml 50ml，特別優選3ml 20ml。甲磺酸的使用量相對於1摩爾化合物(I)的游離體，優選為0. 5摩爾 5. 0摩爾， 進一步優選0. 9摩爾 2. 0摩爾，最優選0. 95摩爾 1. 5摩爾。滴加或添加甲磺酸時的溫 度根據所用溶劑的種類和用量等不同而有所變化，一般為_20°C 100°C，優選0°C 90°C， 進一步優選10°C 80°C，最優選20°C 75°C。將所需量的不良溶劑至少分為2次分批添加，可以在任意時間點進行適當添加， 優選在滴加或添加甲磺酸之後，在冷卻攪拌之前進行首次添加。相對於良溶劑而言，作為冷 卻攪拌之前所需量的一部分而滴加或添加的不良溶劑的量(首次添加量)根據所用溶劑的 種類及用量等而有所變化，優選10倍(體積比)以下，進一步優選5倍(體積比)以下，例 如，當良溶劑為二甲基亞碸、不良溶劑為乙酸乙酯時，優選10倍(體積比)以下，進一步優 選3倍(體積比)以下。首次滴加或添加不良溶劑時的溫度，根據所用溶劑的種類及用量等而有所變化， 典型的是在滴加或添加甲磺酸時的溫度進行。該溫度一般為-20°C 100°C，優選0°C 90 V，進一步優選10°C 80°C，最優選20 V 60°C。冷卻攪拌時的溫度，根據所用溶劑的種類及用量等而有所變化，一般為-80°C 40 V，優選-20 V 40°C，進一步優選-10°C 30°C，最優選0°C 25°C。對於不良溶劑的分批添加，優選在冷卻攪拌之後，進行至少再進行1次添加。相對 於良溶劑的量而言，作為所需量的剩餘而滴加或添加的不良溶劑的量，根據所用溶劑的種 類及用量等而有所變化，優選20倍(體積比)以下，進一步優選10倍(體積比)以下，例 如，當良溶劑為二甲基亞碸、不良溶劑為乙酸乙酯時，優選20倍(體積比)以下，進一步優 選5倍(體積比)以下。在冷卻攪拌之後，進一步滴加或添加不良溶劑時的溫度，根據所用溶劑的種類及 用量等而有所變化，典型的是以冷卻攪拌時的溫度進行。該溫度一般為-80°C 40°C，優 選-20V 40°C，進一步優選10°C 30°C，最優選0°C 25°C。滴加或添加所用不良溶劑的時間，根據所用溶劑的種類及用量或反應溫度等而有 所變化，一般分別是5分鐘 48小時、優選10分鐘 M小時。所用良溶劑和不良溶劑(所需量)的體積比優選19 1 1 19，進一步優選 9 1 1 9，特別優選5 1 1 5。對所用的溶劑量(良溶劑和不良溶劑的總量)而言，相對於Ig化合物(I)的游離 體，優選溶劑為Iml 100ml，進一步優選2ml 50ml，特別優選5ml 20ml。(ii)通過化合物(I)的重結晶進行製造欲通過重結晶得到A型晶體以及B型晶體時，添加與目標晶體相同晶形的晶種是 有效的。該添加量相對於Ig化合物(I)，一般在0. OOOlg 0. 2g，優選0. OOlg 0. Ig的 範圍。另外，優選事先將這些晶種粉碎成細末。添加晶種時化合物(I)的溶液濃度優選處於欲得到的晶體的過飽和區域。
使用良溶劑進行重結晶化。重結晶化中所用的良溶劑只要是不抑制反應且化合物 (I)易溶的物質就沒有特殊限定，其具體例以及優選例同上所述。重結晶化優選與所述良溶劑一起使用不良溶劑來實施。在重結晶化中所用的不良 溶劑只要是不抑制反應且化合物(I)難溶的物質就沒有特殊限定，其具體例以及優選例同 上所述。重結晶中的析晶溫度根據試劑或溶劑等而有所變化，一般為-20°C 100°C，A型 晶體時，優選0°C 90°C，進一步優選10°C 80°C，最優選20°C 60°C。B型晶體時，優選0°C 90°C，進一步優選10°C 80°C，最優選40V 80°C。重結晶中滴加或添加不良溶劑的時間，根據所用溶劑的種類及用量以及反應溫度 等而有所變化，一般為5分鐘 48小時、優選10分鐘 M小時。在重結晶化時，為了得到化合物(I)的A型晶體以及B型晶體而使用的優選的良 溶劑和不良溶劑的具體組合，可以例舉有水和2-丙醇、2，2，2-三氟乙醇和乙酸乙酯、醋酸 和叔丁基甲基醚、二甲基亞碸和丙酮以及二甲基亞碸和乙酸乙酯等。另外，對於單一溶劑而 言，可以例舉有醋酸。重結晶化所用的良溶劑和不良溶劑的體積比優選為19 1 1 19，進一步優選 9 1 1 9，特別優選5 1 1 5。重結晶化所用的溶劑總量相對於Ig化合物(I)，優選為Iml 100ml，進一步優選 2ml 50ml，特別優選5ml 20ml。重結晶化所用的溶劑也可以含水。相對於溶劑，水的含量根據該溶劑而有所不同， 在0 相對於該溶劑的水為飽和的量的範圍。具體而言，例如溶劑為乙酸乙酯時，相對於Ig 乙酸乙酯，水的含量為0 0. 033g。(iii)通過化合物(I)的多晶型轉變進行製造B型晶體也可以由A型晶體通過多晶型轉變來製造，或者A型晶體也可以從B型晶 體通過多晶型轉變來製造。本說明書中，關於多晶型轉變包含固體直接的晶型轉變的固相轉變以及通過溶劑 引起的溶劑媒介轉變。即多晶型轉變可以在單一溶劑或多種溶劑的混合溶劑存在下進行， 也可以在無溶劑下進行。在多晶型轉變中，作為通過固相轉變從化合物⑴的A型晶體得到B型晶體的加 熱溫度，優選為260°C 290°C，進一步優選270°C 280°C。在多晶型轉變中，作為通過溶劑媒介轉變從化合物(I)的B型晶體得到A型晶體 的溶劑，可以舉出良溶劑。用於溶劑媒介轉變的良溶劑，只要是不阻礙反應且化合物(I)易 溶的物質就沒有特殊限定，其具體例以及優選例同上所述。優選使用良溶劑和不良溶劑的 混合溶劑進行溶劑媒介轉變。用於溶劑媒介轉變的不良溶劑，只要是不阻礙反應且化合物 (I)難溶的物質就沒有特殊限定，其具體例以及優選例同上所述。可以特別優選舉例二甲基 亞碸和乙酸乙酯的混合溶液。溶劑媒介轉變中的良溶劑和不良溶劑，例如二甲基亞碸和乙酸乙酯的體積比優選 19 1 1 19，進一步優選9 1 1 9，特別優選5 1 1 2。對於溶劑媒介轉變所用溶劑的總量而言，相對於Ig化合物(I)，優選為Iml 100ml，進一步優選2ml 50ml，特別優選5ml 20ml。另外，溶劑也可以含水。相對於溶劑，水的含量根據該溶劑而有所不同，為0 相對於該溶劑的水為飽和的量的範圍。具體而 言，例如溶劑為乙酸乙酯時，相對於Ig乙酸乙酯，水的含量為0 0. 033g。在重結晶化及/或溶劑媒介轉變中，製造化合物(I)的實質上純的A型晶體或B 型晶體所用的化合物(I)的粗晶體型可以是A型晶體、B型晶體或其混合物，也可以含有無 定形態。如上述⑴ (iii)詳細描述的那樣，在本發明的製造方法中所得的晶體可以在 常溫或適當加溫或加熱的條件下，根據需要減壓或常壓下進行適當的乾燥。本發明的化合物(I)，如專利文獻1所述，具有對P38MAP激酶的抑制作用以及具有 基於此作用的對炎性細胞因子產生的良好抑制作用(特別是對TNF-α、1L_6產生的抑制作 用)，表現出良好的口服吸收性以及低毒性，而且作為醫藥品具有良好的穩定性，因此作為 醫藥組合物的有效成分特別是作為像風溼病這樣的與炎性細胞因子相關疾病的預防製劑 或治療劑的有效成分是十分有效。作為本發明的化合物(I)的晶體的給藥方式，可以舉例有固體給藥方式，例如片 劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等口服給藥或栓劑等非口服給藥。這些製劑中，可以使用公認的制 造方法添加賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、穩定劑、調味劑等添加劑來製造。賦形劑，例如可以舉例有乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇等糖衍生物；玉米澱 粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉、糊精或羧甲基澱粉等澱粉衍生物；結晶纖維素、低取代度羥丙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內部交聯羧甲基纖維素鈉等 纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；普魯蘭多糖；輕質二氧化矽；合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽 酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽衍生物；碳酸鈣等碳酸鹽衍生物或硫酸鈣等 硫酸鹽衍生物等。潤滑劑，例如可以例舉滑石；硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；膠 體二氧化矽；維格姆(Veegum)、鯨蠟等蠟類；硼酸；乙二醇；DL-亮氨酸；富馬酸或己二酸 等羧酸類；苯甲酸鈉等羧酸鈉鹽硫酸鈉等硫酸鹽；十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂等 十二烷基硫酸鹽；硫酸鈉等硫酸鹽；二氧化矽或矽酸水合物等矽酸類或所述賦形劑中澱 粉的衍生物等。粘結劑可以例舉例如上述賦形劑；明膠；聚乙烯吡咯烷酮；或聚乙二醇。崩解劑 可以例舉有上述賦形劑；交聯羧甲纖維素鈉或羧甲基澱粉等進行化學修飾過的澱粉或纖 維素衍生物；或交聯聚乙烯吡咯烷酮等。穩定劑例如可以例舉對羥基苯甲酸甲基酯或對 羥基苯甲酸丙基酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚 或甲酚等酚類；硫柳汞；醋酸酐；或山梨酸。調味劑可以舉例有例如通常使用的甜味劑、酸 味劑或香料等。本發明的化合物(I)晶體的使用量根據症狀、年齡、給藥方法等而有所不同，例如 在口服給藥時，對於成年人每天的劑量優選下限是0. Img (優選0. 5mg)，上限是2000mg (優 選500mg)，最好是分為一次或幾次根據症狀酌情給藥。實施例下面通過所示的實施例對本發明進行更加詳細的說明，本發明的範圍不限於此。(實施例1)4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫_6_氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽A型晶體的製造在45 °C，向與WO 2004/029043文件所述的實施例50同樣操作得到的 1. 40g (4. OOmmol)的 4- (2-氨基吡啶 _4_ 基)~3~ (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑的二甲基亞碸6ml的溶液中，用4分鐘添加285 μ 1 (4. 40mmol)甲磺酸， 並在相同溫度下攪拌30分鐘。接著，用50分鐘添加6ml乙酸乙酯之後，冷卻至20°C，攪拌 24小時。進而，在相同冷卻溫度下用40分鐘添加乙酸乙酯12ml，之後攪拌10分鐘。過濾得 到析出的晶體，用IOOml乙酸乙酯洗淨之後，在60°C下減壓乾燥1小時，由此得到1. 52g的 4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡 唑甲磺酸鹽A型晶體(回收率85% )。關於實施例1中所得的A型晶體，經銅的K α線(波長λ = 1. M埃)的照射所 得的粉末X射線衍射圖如圖1所示。(實施例2)4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽B型晶體的製造將與實施例1同樣操作得到的IOOmg (0. 22mmol) 4_ (2_氨基吡啶_4_基)_3_ (4_氟 苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽A型晶體置於電爐 (KBF848N ；光洋熱處理系統株式會社製造)內，在270°C 280°C加熱10分鐘，得到99mg的 4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡 唑甲磺酸鹽B型晶體(回收率99% )。關於實施例2中所得的B型晶體，經銅的Ka線(波長λ = 1. M埃)照射所得 的粉末χ射線衍射圖如圖2所示。(實施例3)4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1_(1，4，5，6_四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽B型晶體的製造在75 °C，向與WO 2004/029043文件所述的實施例80同樣操作得到的 1. 12g (2. 50mmol)的 4- (2-氨基吡啶 _4_ 基)~3~ (4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代 噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的二甲基亞碸3. 75ml的溶液中，用5分鐘添加1. 88ml乙 酸乙酯。接著，將實施例2所得的B型晶體15mg作為晶種加入，用25分鐘添加9. 37ml乙 酸乙酯。攪拌10分鐘之後，過濾得到析出的晶體，用40ml乙酸乙酯洗淨之後，在60°C減壓 乾燥1小時，由此得到4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧 代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽B型晶體95%ig(回收率85% )。關於實施例3中所得的B型晶體，經銅的Ka線(波長λ = 1. M埃)照射所得 的粉末χ射線衍射圖如圖3所示。(實施例4)4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1_(1，4，5，6_四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽A型晶體的製造在45 °C，向與實施例3同樣操作得到的4- (2-氨基吡啶_4_基)_3_ (4_氟苯 基)-1-(1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽B型晶體670mg(l. 50mmol) 的二甲基亞碸2. 25ml的溶液中，用10分鐘添加1. 13ml乙酸乙酯。接著，將實施例1所得的A型晶體6. 7mg作為晶種加入，用50分鐘添加5. 63ml乙酸乙酯。攪拌10分鐘之後，過 濾得到析出的晶體，用20ml乙酸乙酯洗淨之後，在60°C減壓乾燥1小時，由此得到4-(2-氨 基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑甲磺酸 鹽A型晶體55;3mg(回收率83% )。關於實施例4中所得的A型晶體，經銅的K α線(波長λ = 1. M埃)照射所得 的粉末χ射線衍射圖如圖4所示。(實施例5)4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)_1_(1，4，5，6-四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽A型晶體的製造向與實施例3同樣操作得到的4- (2-氨基吡啶-4-基)_3_ (4-氟苯基)(1，4， 5,6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽B型晶體200mg(0. 448mmol)中，添加 二甲基亞碸-乙酸乙酯(1 1(體積比))的混合溶液anl，以懸濁液形式在75°C攪拌1小 時。接下來，冷卻至45°C，在相同溫度攪拌1小時，然後將實施例1中所得A型晶體5mg作 為晶種加入。進一步冷卻至25°C，在相同溫度攪拌66小時。過濾得到析出的晶體，用IOml 乙酸乙酯洗淨之後，在60°C下減壓乾燥1小時，由此得到4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟 苯基)-1-(1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-1Η-吡唑甲磺酸鹽A型晶體130mg(回收 率 65% )。關於實施例5中所得的A型晶體，經銅的K α線(波長λ = 1. M埃)照射所得 的粉末χ射線衍射圖如圖5所示。(比較例1)在45°C，向與WO 2004/029043文件所述的實施例50同樣操作得到的4-(2-氨 基吡啶-4-基)-3- -氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)_1Η_吡 唑350mg(l. OOmmol)的二甲基亞碸1. 5ml的溶液中，用30分鐘添加甲磺酸 71.5μ 1(1. lOmmol)，並在相同溫度下攪拌30分鐘。接著，用30分鐘添加乙酸乙酯4. 5ml， 進一步攪拌5分鐘。過濾得到析出的晶體，用乙酸乙酯30ml洗淨之後，在60°C下減壓乾燥 1小時，由此得到4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠 嗪-3-基)-1Η-吡唑甲磺酸鹽339mg(回收率76% )。從粉末X射線衍射圖可知所得的晶 體是A型晶體和B型晶體的混合物。製劑例(製劑例1)(硬膠囊)將50mg實施例1中化合物⑴的A型晶體、1 . 7mg乳糖、70mg纖維素以及1. 3mg 硬脂酸鎂混合，通過60目篩後，將該粉末裝入250mg的3號明膠膠囊中製成膠囊劑。(製劑例2)(片劑)將50mg實施例1中化合物(I)的A型晶體、124mg乳糖、25mg纖維素以及Img硬 脂酸鎂混合，利用打片機壓片，得到每片200mg的片劑。該片劑可以根據需要進行糖包衣。根據本發明，可以得到具有由於對細胞因子的抑制作用而產生的對慢性風溼病關 節炎疾病有治療或預防作用的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6_四 氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的實質上純的A型晶體和B型晶體以及其製造 方法。
權利要求
1.一種4-(2-氨基吡啶-4-基)-3- -氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氫-6-氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的實質上純的晶體。
2.如權利要求1所述的晶體，這裡指A型晶體，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉 末X射線衍射圖中，在晶面距離d為8. 5、5. 7、4. 9及4. 2埃處顯示有主要的峰。
3.如權利要求1所述的晶體，這裡指A型晶體，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉 末X射線衍射圖中，在衍射角2 θ為10. 4士0. 2度、15. 7士0. 2度、18. 2士0. 2度及21. 0士0. 2 度處顯示有主要的峰。
4.一種權利要求2或3所述的A型晶體的製造方法，其特徵在於，使4-(2-氨基吡 啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑在良溶劑中 與甲磺酸反應，然後分批添加不良溶劑且冷卻攪拌。
5.如權利要求4所述的製造方法，其中，首次分批添加不良溶劑的起始溫度為20°C 60 "C。
6.如權利要求4所述的製造方法，其中，冷卻攪拌時的溫度為0°C 25°C。
7.如權利要求4所述的製造方法，其中，在冷卻攪拌之後，進一步滴加或添加不良溶劑。
8.如權利要求4所述的製造方法，其中，良溶劑為二甲基亞碸。
9.如權利要求4所述的製造方法，其中，不良溶劑為乙酸乙酯。
10.一種權利要求2或3所述的A型晶體的製造方法，其特徵在於，將4-(2-氨基吡 啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)- IH-吡唑甲磺酸鹽溶 解在良溶劑之後，通過添加不良溶劑以及A型晶體的晶種而進行重結晶。
11.如權利要求10所述的製造方法，其中，重結晶中的結晶析出溫度為20°C 60°C。
12.如權利要求10所述的製造方法，其中，良溶劑為二甲基亞碸。
13.如權利要求10所述的製造方法，其中，不良溶劑為乙酸乙酯。
14.如權利要求1所述的晶體，這裡指B型晶體，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉 末X射線衍射圖中，在晶面距離d為10. 9、5. 4、5. 2及4. 7埃處顯示有主要的峰。
15.如權利要求1所述的晶體，這裡指B型晶體，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉 末X射線衍射圖中，在衍射角2 θ為8. 1 士0. 2度、16. 3士0. 2度、17. 0士0. 2度及18. 9士0. 2 度處顯示有主要的峰。
16.一種權利要求14或15所述的B型晶體的製造方法，其特徵在於，由4-(2-氨基吡 啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)- IH-吡唑甲磺酸鹽的 A型晶體進行固相轉變而製造。
17.如權利要求16所述的製造方法，其中，固相轉變是在270°C 280°C之間進行。
18.—種權利要求14或15所述的B型晶體的製造方法，其特徵在於，將4-(2-氨基吡 啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)- IH-吡唑甲磺酸鹽溶 解在良溶劑之後，通過添加不良溶劑和B型晶體的晶種而進行重結晶。
19.如權利要求18所述的製造方法，其中，重結晶中的結晶析出溫度為40°C 80°C。
20.如權利要求18所述的製造方法，其中，良溶劑為二甲基亞碸。
21.如權利要求18所述的製造方法，其中，不良溶劑為乙酸乙酯。
22.—種權利要求2或3所述的A型晶體的製造方法，其特徵在於，由4-(2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)- IH-吡唑甲磺酸鹽的 B型晶體進行溶劑媒介轉變而製造。
23.如權利要求22所述的製造方法，其中，用於溶劑媒介轉變的溶劑為二甲基亞碸和 乙酸乙酯的混合溶液。
24.如權利要求22所述的製造方法，其中，包括添加A型晶體的晶種。
25.—種醫藥組合物，其以權利要求1、2、3、14以及15中任一項所述的4-(2-氨基吡 啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)- IH-吡唑甲磺酸鹽的 晶體作為有效成分。
26.—種P38MAP激酶抑制劑，其以權利要求1、2、3、14以及15中任一項所述的4-(2-氨 基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑甲磺酸 鹽的晶體作為有效成分。
27.一種風溼病治療藥，其以權利要求1、2、3、14以及15中任一項所述的4-(2-氨基吡 啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)- IH-吡唑甲磺酸鹽的 晶體作為有效成分。
全文摘要
本發明涉及一種作為醫藥品十分有效的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸鹽的新型晶形及其製造方法。本發明提供兩種叫做A型晶體以及B型晶體的穩定的多晶型，以及一種能夠獲得相關多晶型的各自單一晶體的製造方法。
文檔編號C07D401/14GK102149709SQ200980135279
公開日2011年8月10日 申請日期2009年9月9日 優先權日2008年9月9日
發明者宮田博之, 本山尊洋, 清水基久, 鈴木尚登 申請人:宇部興產株式會社