一種確定重氮甲烷產率的方法及製備重氮甲烷的方法
2023-09-22 00:51:35 1
專利名稱：一種確定重氮甲烷產率的方法及製備重氮甲烷的方法
技術領域：
本發明涉及一種確定重氮甲烷產率的方法及製備重氮甲烷的方法。
背景技術：
重氮甲烷是一種重要的有機合成中間體，在製藥領域有非常重要的應用。由於其具有極強的反應活性，重氮甲烷可以作為甲基化試劑與羧酸、酚等帶有活潑氫原子的化合物發生反應生成相應的甲酯或甲醚，同時僅伴隨產生唯一副產物氮氣。但是，由於重氮甲烷在室溫下為不穩定的黃色氣體，具有強致癌性和劇毒性，且易燃易爆，從而給製備、儲存和使用過程都增加了操作難度和安全隱患。US5817778A披露了一種間歇反應製備重氮甲烷及檢驗重氮甲烷產率的方法。該方法是將溶解於二乙醚中的二甲基亞硝基苯磺醯胺緩慢滴入含有二乙醚、二乙二醇一甲醚和40% KOH水溶液的燒瓶中，在48°C 53°C反應生成重氮甲烷，產率為70 85%。反應後用質量濃度為20%的醋酸滴加入燒瓶中與重氮甲烷反應生成乙酸甲酯和氮氣，直到燒瓶中重氮甲烷的顏色完全消失，通過計算消耗的醋酸量來檢驗重氮甲烷的產率。此種方法需要嚴格控制二甲基亞硝基苯磺醯胺的滴加速度和反應溫度以防止重氮甲烷在氣相或液相中由於濃度過高和溫度過高而爆炸，利用質量濃度為20%的醋酸滴加來檢驗重氮甲烷的產率的方法也因為副反應的影響無法準確檢測。US6962983B2披露了另一種間歇反應製備重氮甲烷的方法。該方法是將濃度為 15%的KOH水溶液與濃度為22. 的二甲基亞硝基苯磺醯胺的二甲基亞碸溶液在40°C下注入反應器中反應。反應生成的重氮甲烷被從反應器底部通入的氮氣帶出，然後通入苯甲酸的二甲醚溶液中進行反應，通過檢測苯甲酸甲酯的產率來計算重氮甲烷的產率，所得最高產率為96%。該方法中所述反應過程需要嚴格控制氮氣流量以確保重氮甲烷能夠全部排除的同時保證重氮甲烷蒸汽在氣相中不超過爆炸極限。Michael Struempel等人，將KOH的異丙醇溶液、二甲基亞硝基苯磺醯胺的必醇溶液和苯甲酸的異丙醇和水按摩爾比11為溶劑的溶液在微反應器中通過兩步連續的反應製備重氮甲烷並檢驗重氮甲烷的產率(GreenChemistry 2008，10，41-43)。然而，該方法在利用微反應技術排除了安全隱患的同時，由於副反應的產生，降低了重氮甲烷及其轉化物的產率，並且降低了檢驗重氮甲烷產率的準確度。該文獻中披露的通過該方法檢測出的重氮甲烷的產率普遍低於50%，最高產率僅為75%。所以，工業上迫切需要一種既高效高產，又安全可靠的製備重氮甲烷的方法。
發明內容
本發明的一個目的是提供一種確定重氮甲烷產率的方法。根據本發明的一個實施例，所提供確定重氮甲烷產率的方法包括步驟將包括重氮甲烷的一個產品樣品與烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在一個微反應裝置中混合反應，以得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的混合物，和
檢測所述混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的產量，以計算得到所述重氮甲烷的產率。在所述微反應裝置中混合反應的時間為9s 65s，所述混合反應的溫度為25°C 45°C，優選30°C 40°C。所述檢測所述烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的產量的方法優選氣相色譜法、高效液相色譜法或者紫外分光光度計法。本發明的另一個目的是提供一種製備重氮甲烷的方法。根據本發明的另一個實施例，所提供製備重氮甲烷的方法包括步驟使N-亞硝基化合物的二甲基亞碸溶液或者二甲基亞碸和乙醚的混合溶液與強鹼的甲醇溶液在第一微反應裝置中混合反應，得到包括重氮甲烷的第一混合物，所述在第一微反應裝置中混合反應的時間為IOs 50s，所述混合反應的溫度為15°C 45°C，所述 N-亞硝基化合物為分子結構式為R1-N(N0)-R2，Rl為甲基，R2為吸電子基團的化合物；使所述第一混合物的一個樣品與烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在第二微反應裝置中混合反應，得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的第二混合物，所述在第二微反應裝置中混合反應的時間為9s 65s，所述混合反應的溫度為25°C 45°C ；和檢測所述第二混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的產量，以計算得到所述重氮甲烷的產率。所述N-亞硝基化合物優選分子結構式為R1-N(N0)_R2，R1為甲基，R2為包含磺醯基或者羰基的吸電子基團的化合物，尤其優選二甲基亞硝基苯磺醯胺。所述強鹼優選為氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉或其混合物。所述在第一微反應裝置中混合反應的時間優選lis 40s。所述在第一微反應裝置中混合反應的溫度優選20°C 40°C。所述在第二微反應裝置中混合反應的溫度優選30°C 40°C。所述檢測所述第二混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的產量的方法優選氣相色譜法、高效液相色譜法或者紫外分光光度計法。本發明所披露的確定重氮甲烷產率的方法能夠在連續化反應體系中準確、安全的檢驗重氮甲烷的產率，解決了重氮甲烷製備工藝中檢驗產率不準確、副反應影響嚴重等問題，實現了準確、安全的檢驗重氮甲烷產率的目的。本發明所披露的製備重氮甲烷的方法在製備重氮甲烷的同時，解決了該類製備重氮甲烷工藝中由於副反應多，導致檢驗重氮甲烷及其轉化物產率難的問題。
具體實施例方式本發明披露了一種確定重氮甲烷產率的方法和一種製備重氮甲烷的方法。在現有技術中，確定重氮甲烷產率的過程中因為溶劑中水的存在，使實際檢測結果與實際結果產生較大偏差，而且存在安全風險，本發明提供的方法既降低了風險，而且又能夠準確的確定重氮甲烷的產率。由於兩種方法中均使用微反應裝置，在準確檢測重氮甲烷產率的同時，只需通過簡單的裝置疊加即可擴大產能，所以十分有利於工業上擴大產量，而不會產生對生產不利的放大效應。確定重氮甲烷的產率本發明披露的確定重氮甲烷的產率的方法，是將包括重氮甲烷的一個產品樣品與烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在微反應裝置中混合反應，得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的混合物，在所述微反應裝置中混合反應的時間為9s 65s，所述混合反應的溫度為 25°C 45°C。由於微反應裝置中的反應中基本沒有副反應，所以通過檢測烷基乙酸甲酯或者苯甲酸甲酯的產量便可依反應摩爾比計算得到樣品中重氮甲烷的含量，從而確定重氮甲烷的產率。檢測烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的產量的方法優選氣相色譜法、高效液相色譜法或者紫外分光光度計法。在微反應裝置中混合反應生成烷基乙酸甲酯或者苯甲酸甲酯的時間優選為 IOs 53s，溫度優選為30°C 40°C。所述微反應裝置可以置於一個水浴中，通過控制水浴的溫度來控制混合與反應的溫度。所述微反應裝置優選為微混合器、微反應器或者微混合器與微反應器的串連組合，尤其優選微混合器與毛細管式微反應器的串連組合。所述毛細管式微反應器的通道內徑優選為Imm 2mmο製備重氮甲烷本發明披露的製備重氮甲烷的方法，包括步驟將N-亞硝基化合物的二甲基亞碸溶液或者二甲基亞碸和乙醚的混合溶液與強鹼的甲醇溶液在第一微反應裝置中混合反應，得到包括重氮甲烷的第一混合物。所述第一微反應裝置優選由一個微混合器與一個毛細管式微反應器組成。在所述微混合器中的混合反應的時間極短，大部分的反應在所述毛細管式微反應器中進行，總的混合反應時間為 IOs 50s，在所述第一微反應裝置中混合反應的溫度為15°C 45°C ；將包括重氮甲烷的第一反應混合物的一個樣品與烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在第二微反應裝置中混合反應，得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的第二混合物，在所述第二微反應裝置中混合反應的時間為9s 65s，溫度為25°C 45°C，優選30°C 40°C。由於第二微反應裝置中的反應基本沒有副反應，所以通過檢測烷基乙酸甲酯或者苯甲酸甲酯的產量便可依反應摩爾比計算得到樣品中重氮甲烷的含量，從而確定重氮甲烷的產率。檢測所述烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的產量的方法優選氣相色譜法、高效液相色譜法或者紫外分光光度計法。所述N-亞硝基化合物的分子結構式為R1-N(N0)_R2，R1為甲基，R2為吸電子基團的化合物，優選R2為包含磺醯基或者羰基的吸電子基團的化合物，尤其優選所述N-亞硝基化合物為二甲基亞硝基苯磺醯胺。所述強鹼可以為無機鹼或者有機鹼，優選為氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉或其混合物，尤其優選氫氧化鉀。在所述第一微反應裝置中混合反應的時間優選為lis 40s，溫度優選為20°C 40°C。在所述第二微反應裝置中混合反應的時間優選為IOs 53s，溫度優選為30°C 40°C。所述第一微反應裝置和所述第二微反應裝置可以置於不同溫度的兩個水浴中，通過分別控制水浴的溫度來控制混合與反應的溫度。所述第一微反應裝置和所述第二微反應裝置優選為微混合器、微反應器或者微混合器與微反應器的串連組合，尤其優選微混合器與毛細管式微反應器的串連組合。所述毛細管式微反應器的通道內徑優選Imm 2mm。所述N-亞硝基化合物和所述強鹼的摩爾比優選為1 1.2 1 1.5。所述N-亞硝基化合物的二甲基亞碸溶液或者二甲基亞碸和乙醚的混合溶液的摩爾濃度為0. 3mol/L 1. 0mol/Lo如果採用N-亞硝基化合物的二甲基亞碸和乙醚的混合溶液，則二甲基亞碸和乙醚的摩爾配比優選為1 1。當N-亞硝基化合物，尤其是二甲基亞硝基苯磺醯胺的濃度達到1. Omol/L時，產量最高，可達每天22. 3mol，但如果二甲基亞硝基苯磺醯胺的濃度繼續增加，反應生成的對甲苯磺酸鉀鹽的濃度將會超過其自身的溶解度而以沉澱的方式析出，從而造成微反應管道的堵塞。如需要繼續增加產量，可以通過提高流速並相應增加毛細管式微反應器的管長的方法實現。所述N-亞硝基化合物的二甲基亞碸溶液或者二甲基亞碸和乙醚的混合溶液和強鹼的甲醇溶液的總流速優選為14mL/min 32mL/ min,尤其優選為 22mL/min 26mL/min。製備烷基甲酯或苯甲酸甲酯本發明還披露一種製備烷基甲酯或苯甲酸甲酯的方法，即在前述製備重氮甲烷的基礎上，進一步製備烷基甲酯或苯甲酸甲酯。該方法包括將N-亞硝基化合物的二甲基亞碸溶液或者二甲基亞碸和乙醚的混合溶液與強鹼的甲醇溶液分別注入第一微反應裝置中混合反應，得到重氮甲烷反應混合物。所述第一微反應裝置優選由一個微混合器與一個毛細管式微反應器組成。所述微混合器中混合反應的時間極短，大部分的反應在所述毛細管式微反應器中進行，總的混合反應時間為IOs 50s，所述在第一微反應裝置中混合反應的溫度為15°C 45°C ；和使所述重氮甲烷反應混合物與烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在第二微反應裝置中混合反應，得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的混合物，所述在第二微反應裝置中混合反應的時間為9s 65s，在所述第二微反應裝置中混合反應的溫度為25°C 45°C。反應結束後，經過提純分離得到烷基乙酸甲酯或者苯甲酸甲酯。所述N-亞硝基化合物是分子結構式為R1-N(N0)_R2，R1為甲基，R2為吸電子基團的化合物，優選R2為包含磺醯基或者羰基的吸電子基團的化合物，尤其優選所述N-亞硝基化合物為二甲基亞硝基苯磺醯胺。所述強鹼可以為無機鹼或者有機鹼，優選為氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉或其混合物，尤其優選氫氧化鉀。在所述第一微反應裝置中混合反應的時間優選為lis 40s，混合反應的溫度優選為20°C 40°C。在所述第二微反應裝置中混合反應的時間優選為IOs 53s，混合反應的溫度優選為30°C 40°C。所述第一微反應裝置和所述第二微反應裝置置於不同溫度的兩個水浴中，通過分別控制水浴的溫度來控制混合與反應的溫度。所述第一微反應裝置和所述第二微反應裝置優選為微混合器、微反應器或者微混合器與微反應器的串連組合，尤其優選微混合器與毛細管式微反應器的串連組合。所述毛細管式微反應器的通道內徑優選為Imm 2mm。所述N-亞硝基化合物和所述強鹼的摩爾比優選為1 1.2 1 1.5。所述N-亞硝基化合物的二甲基亞碸溶液或者二甲基亞碸和乙醚的混合溶液的摩爾濃度為0. 3mol/L 1. Omol/L。如果採用N-亞硝基化合物的二甲基亞碸和乙醚的混合溶液，則二甲基亞碸和乙醚的摩爾配比優選為1 1。當N-亞硝基化合物，尤其是二甲基亞硝基苯磺醯胺的濃度達到1. Omol/L時，產量最高，可達每天22. 3mol，但如果二甲基亞硝基苯磺醯胺的濃度繼續增加，反應生成的對甲苯磺酸鉀鹽的濃度將會超過其自身的溶解度而以沉澱的方式析出，從而造成微反應管道的堵塞。如需要繼續增加產量，可以通過提高流速並相應增加毛細管式微反應器的管長的方法實現。
所述N-亞硝基化合物的二甲基亞碸溶液或者二甲基亞碸和乙醚的混合溶液和強鹼的甲醇溶液的總流速優選為14mL/min 32mL/min，尤其優選為22mL/min ^mL/min。實施例為進一步說明本發明，以如下實施例予以說明。本發明實施例中所使用的二甲基亞硝基苯磺醯胺採購自江蘇省嘉興市金利化工有限責任公司，所使用的氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、二甲基亞碸、乙醚甲醇、苯甲酸和異丁酸均採購自國藥集團化學試劑有限公司，所使用的微混合器為德國MM公司製造的 Standard Slit Interdigital Micromixer(SSIMM)微混合器，所使用毛細管式微反應器為市售內徑為Imm的不鏽鋼管、內徑為Imm的聚四氟乙烯管、內徑為2mm的不鏽鋼管、內徑為 2mm的聚四氟乙烯管和內徑為2mm的聚乙烯管，所使用的氣相色譜為Agilent4890D系列 (Chrompak HP-5，30mX 0. 25 μ mX 0. 3 μ m)帶火焰離子檢測器(FID)的氣相色譜。實施例1(I)首先，將0. 3mol/L的二甲基亞硝基苯磺醯胺的二甲基亞碸溶液與0. 45mol/L 氫氧化鉀的甲醇溶液在一個微混合器中混合反應，然後將混合反應混合物通入一個內徑為 Imm的毛細管式微反應器中繼續反應，反應生成重氮甲烷反應混合物，所述微混合器與毛細管式微反應器置於水浴中，反應溫度為20°C，反應時間為39. 2s，體積流速為2%il/min。(II)然後，將上述重氮甲烷反應混合物與1. 2mol/L的異丁酸的甲醇溶液在另一個微混合器中混合反應，然後將混合反應混合物通入一個內徑為2mm的毛細管式微反應器中繼續反應，反應生成異丁酸甲酯的反應混合物，所述微混合器與毛細管式微反應器置於水浴中，反應溫度為40°C，反應時間為13. ls，經過分離提純，得到異丁酸甲酯。(III)通過氣相色譜法測定異丁酸甲酯的產量，通過計算得到異丁酸甲酯的產率為99. 5%。所述氣相色譜法以正戊醇為內標物，採用內標法進行定量分析。實施例2 5與實施例1相比，除下表中所示的變量產生變化外，實施例2 5採用基本相同的實驗裝置，基本相同的實驗步驟，達到了與實施例1相近似的高產率。
權利要求
1.一種確定重氮甲烷產率的方法，包括步驟將包括重氮甲烷的一個產品樣品與烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在一個微反應裝置中混合反應，以得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的混合物，和檢測所述混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的產量，以計算得到所述重氮甲烷的產率。
2.如權利要求1所述的方法，其中，在所述微反應裝置中混合反應的時間為9s 65s， 溫度為25°C 45°C。
3.如權利要求2所述方法，其中，所述在微反應裝置中混合反應的溫度為30°C 40°C。
4.如權利要求1、2或3所述方法，其中，所述檢測所述混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的產量的方法為氣相色譜法、高效液相色譜法或者紫外分光光度計法。
5.一種製備重氮甲烷的方法，包括步驟使N-亞硝基化合物的二甲基亞碸溶液或者二甲基亞碸和乙醚的混合溶液與強鹼的甲醇溶液在第一微反應裝置中混合反應，得到包括重氮甲烷的第一混合物，所述混合反應的時間為IOs 50s，溫度為15 0C 45 °C，所述N-亞硝基化合物為分子結構式為 Rl-N(NO)-R2, Rl為甲基，R2為吸電子基團的化合物；使所述第一混合物的一個樣品與烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在第二微反應裝置中混合反應，得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的第二混合物，所述在第二微反應裝置中的混合反應的時間為9s 65s，溫度為25°C 45°C ；和檢測所述第二混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的產量，以計算得到所述重氮甲烷的產率。
6.如權利要求5所述方法，其中，所述N-亞硝基化合物的分子結構式為Rl-N(NO)-R2， Rl為甲基，R2為包含磺醯基或者羰基的吸電子基團的化合物。
7.如權利要求6所述方法，其中，所述N-亞硝基化合物為二甲基亞硝基苯磺醯胺。
8.如權利要求5或6所述方法，其中，所述強鹼為氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉或其混合物。
9.如權利要求5所述方法，其中，所述N-亞硝基化合物和所述強鹼的摩爾比為 1 1. 2 1 1. 5。
10.如權利要求5所述方法，其中，所述在第一微反應裝置中混合反應的時間為lis 40s。
11.如權利要求5或10所述方法，其中，所述在第一微反應裝置中混合反應的溫度為 20°C 40"C。
12.如權利要求5所述的方法，其中，在所述第二微反應裝置中混合反應的時間為9s 65s，溫度為 25°C 45°C。
13.如權利要求5或12所述方法，其中，所述在第二微反應裝置中混合反應的溫度為 30°C 40"C。
14.如權利要求5所述方法，其中，所述檢測所述烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的產量的方法為氣相色譜法、高效液相色譜法或者紫外分光光度計法。
全文摘要
本發明涉及一種確定重氮甲烷產率的方法及一種製備重氮甲烷的方法。本發明所提供的確定重氮甲烷產率的方法，包括步驟將包括重氮甲烷的一個產品樣品與烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在一個微反應裝置中混合反應，以得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的混合物，然後，檢測所述混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的產量以計算得到重氮甲烷的產率。本發明所提供的方法在比較準確地確定重氮甲烷產率和工業化連續、高效、安全地生產製備重氮甲烷。
文檔編號G01N30/02GK102384945SQ20101026888
公開日2012年3月21日 申請日期2010年8月30日 優先權日2010年8月30日
發明者何寬, 周興貴, 段學志, 錢剛 申請人:拜耳技術工程(上海)有限公司