取代的氨基化合物及其用途的製作方法

2023-09-21 12:51:20 3

專利名稱：取代的氨基化合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的取代的氨基化合物、其藥物組合物、使用方法以及製備這些化合物的方法。此外，本發明涉及用於治療和/預防澱粉樣-β-蛋白-相關病變(「Aβ-相關病變」)，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病例如但不限於腦澱粉樣血管病，遺傳性腦出血，與認知缺損有關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病或痴呆等疾病有關的神經變性，包括具有混合型血管起源和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森氏病有關的痴呆，進行性核上麻痺或者皮質基底變性(corticalbasal degeneration)的治療方法。
背景技術：
數個小組已經籤定和分離出具有β-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶(Hussain等人，1999；Lin等人，2000；Yan等人，1999；Sinha等人.，1999和Vassar等人，1999)。在相關文獻中β-分泌酶還被稱作Asp2(Yan等人，1999)、β位APP(澱粉樣前體蛋白)裂解酶(BACE)(Vassar等人.，1999)或memapsin-2(Lin等人，2000)。BACE的籤定採用了多種實驗手段，例如EST資料庫分析(Hussain等人.1999)；表達克隆(Vassar等人.1999)；由預測的C.elegans蛋白的公共資料庫籤定了人同系物(Yan等人.1999)並最終使用抑制劑純化來自人腦的蛋白(Sinha等人.1999)。因此，五個小組採用三種不同的實驗手段籤定出相同的酶，因而堅信BACE為β-分泌酶。還可以提及下述專利文獻WO96/40885、EP871720、美國專利號5,942,400和5,744,346、EP855444、US6,319,689、WO99/64587、WO99/31236、EP1037977、WO00/17369、WO01/23533、WO0047618、WO00/58479、WO00/69262、WO01/00663、WO01/00665、US6,313,268。
BACE被認為是胃蛋白酶樣天冬氨酸蛋白酶(pepsin-like asparticproteinase)，這種成熟酶由N-末端催化結構域、跨膜結構域和小胞質結構域組成。BACE在pH4.0-5.0時具有最佳活性(Vassar等人，1999)，且被標準胃蛋白酶抑制劑例如胃酶抑制劑輕微抑制。已經顯示出，減去跨膜結構域和胞質結構域的催化結構域具有抗底物肽活性(Lin等人，2000)。BACE是膜結合的1型蛋白，其是作為部分活性的酶原合成的，大量表達在腦組織中。它被認為代表主要的β-分泌酶活性，並且被認為是產生澱粉樣-β-蛋白(Aβ)的限速步驟。因此，BACE在阿爾茨海默氏病病變以及開發用於治療阿爾茨海默氏病的藥物中受到關注。
Aβ或澱粉樣-β-蛋白是腦斑的製藥成分，腦斑是阿爾茨海默氏病所特有的(De Strooper等人，1999)。Aβ是由被稱作APP或澱粉樣前體蛋白的I類跨膜蛋白的特異性裂解所形成的39-42個殘基肽。Aβ-分泌酶活性在殘基Met671和Asp672(APP的770aa同工型的編號)之間裂解上述蛋白，形成Aβ的N-末端。該肽的二次裂解與γ-分泌酶有關，形成Aβ肽的C-末端。
阿爾茨海默氏病(AD)據估計折磨世界上兩千萬人以上，相信是最普遍的痴呆形式。阿爾茨海默氏病是一種進行性痴呆，其中所聚集的蛋白質分解產物的大塊沉積物——澱粉樣斑和神經原纖維纏結物蓄積在腦中。澱粉樣斑被認為是造成阿爾茨海默氏病患者中發現心智衰退的原因。
形成阿爾茨海默氏病的可能性隨年齡增加，並且隨著發達國家的老齡人口增加，這種疾病成為日益嚴重的問題。除此以外，阿爾茨海默氏病存在家族性聯繫，所以具備雙重APP突變(被稱為Swedish突變，其中突變的APP構成BACE的相當大改進的底物)的任何個體形成AD的機會要大得多，並且也可在早期形成(另外參見US6,245,964和US5,877,399關於包含APP-Swedish的轉基因齧齒動物)。因此，也強烈需要開發能夠以預防性方式用於這些個體的化合物。
編碼APP的基因被發現位於染色體21上，這也是被發現在唐氏症候群中作為額外副本的染色體。唐氏症候群患者趨於早期獲得阿爾茨海默氏病，40歲以上幾乎都顯示阿爾茨海默氏型病變(Oyama et al.，1994)。這被認為，由於在這些患者中發現的APP基因的額外副本，它引起APP的過度表達，因此增加APPβ的水平，導致阿爾茨海默氏病在這類人群中非常普遍。因而，BACE抑制劑可能用於減少唐氏症候群患者中的阿爾茨海默氏型病變。
因此，減少或阻滯BACE活性的藥物應當能夠減少腦中或者其它沉積有Aβ或其片段的地方中Aβ水平和Aβ片段的水平，從而延緩澱粉樣斑的生成和AD或者其他牽涉有Aβ或其片段沉積的病患的進展(Yankner，1996；DeStrooper and Konig，1999)。因此，BACE是開發治療和/或預防如下疾病的藥物的重要候選藥物Aβ-相關病變，例如唐氏症候群，β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血，與認知缺損有關的障礙，例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關的注意渙散症狀，與疾病有關的神經變性，例如阿爾茨海默氏病或者痴呆，包括混合型血管和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森氏病有關的痴呆，進行性核上麻痺或者皮質基底變性。
因此，通過用抑制劑，例如本文所提供的化合物抑制BACE，可有效抑制Aβ及其部分的沉積。
抑制Aβ沉積的治療潛力已經激勵很多研究小組來分離並鑑定分泌酶以及鑑別它們的潛在抑制劑(例如，參見WO01/23533 A2、EP0855444、WO00/17369、WO00/58479、WO00/47618、WO00/77030、WO01/00665、WO01/00663、WO01/29563、WO02/25276、US5,942,400、US6,245,884、US6,221,667、US6,211,235、WO02/02505、WO02/02506、WO02/02512、WO02/02518、WO02/02520、WO02/14264)。

發明內容
本文提供新穎的式Ia或式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，
其中W是C或N；Q選自C3-12環烷基、C3-12環烯基、C6-14芳基或者C5-15雜環基；R1各自獨立地選自H、滷素、C2-6烯基、C1-6烷基、C3-12環烷基、C6-10芳基、C1-6烷基-C6-10芳基或者C5-15雜環基，其中所述C1-6烷基、所述C3-12環烷基、所述C6-10芳基、所述C1-6烷基-C6-10芳基或者所述C5-15雜環基任選地被1、2或3個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、NH2、OH、COOH、OC1-6烷基、CH2OH、SO2H、S(＝O)、C2-6烯基、C1-6烷基-Ra、OC1-6烷基-Ra、C(＝O)C1-6烷基-Ra、C(＝O)OC1-6烷基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基-Ra、C(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、S(＝O)C1-6烷基-Ra、S(＝O)NHC1-6烷基-Ra、S(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、SO2C1-6烷基-Ra、SO2NHC1-6烷基-Ra、SO2N(C1-6烷基-Ra)2、NH(C1-6烷基)-Ra、N(C1-6烷基-Ra)2、NHC(＝O)C1-6烷基、C6-10芳基-Ra、OC6-10芳基-Ra、C(＝O)C6-10芳基-Ra、C(＝O)OC6-10芳基-Ra、C(＝O)NHC6-10芳基-Ra、C(＝O)N(C6-10芳基-Ra)2、S(＝O)C6-10芳基-Ra、S(＝O)NHC6-10芳基-Ra、S(＝O)N(C6-10芳基-Ra)2、SO2C6-10芳基-Ra、SO2NHC6-10芳基-Ra、SO2N(C6-10芳基-Ra)2、NH(C6-10芳基)-Ra、N(C6-10芳基-Ra)2、NC(＝O)C6-10芳基、C5-6雜環基-Ra、OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)C5-6雜環基-Ra、C(＝O)OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、C(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、S(＝O)C5-6雜環基-Ra、S(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、S(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、SO2C5-6雜環基-Ra、SO2NHC5-6雜環基-Ra、SO2N(C5-6雜環基-Ra)2、NH(C5-6雜環基-Ra)、N(C5-6雜環基-Ra)2、NHC(＝O)C5-6雜環基、SO2Ra、S(＝O)Ra、N(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、N(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、N(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、C(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、C(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、C(＝O)(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、C(＝O)O(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra、C(＝O)O(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、C(＝O)O(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、S(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、S(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、S(＝O)(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、SO2(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、SO2(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)或者SO2(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)；Ra各自獨立地選自H、滷素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基、C(＝O)N(C1-6烷基)2、SOC1-6烷基、SONHC1-6烷基、SON(C1-6烷基)2、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NC(＝O)C1-6烷基、C5-6芳基、OC5-6芳基、C(＝O)C5-6芳基、C(＝O)OC5-6芳基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6芳基、C(＝O)N(C5-6芳基)2、SO2C5-6芳基、SO2NHC5-6芳基、SO2N(C5-6芳基)2、NH(C5-6芳基)、N(C5-6芳基)2、NC(＝O)C5-6芳基、C5-6雜環基、OC5-6雜環基、C(＝O)C5-6雜環基、C(＝O)OC5-6雜環基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6雜環基、C(＝O)N(C5-6雜環基)2、S(＝O)C5-6雜環基、S(＝O)NHC5-6雜環基、S(＝O)N(C5-6雜環基)2、SO2NHC5-6雜環基、SO2N(C5-6雜環基)2、NH(C5-6雜環基)、N(C5-6雜環基)2、NC(＝O)C5-6雜環基、C(＝O)NHC1-6烷基C5-6芳基、NRbRb、C(＝O)Rb、C(＝O)NRbRb、OC(＝O)NRbRb、S(＝O)Rb、S(＝O)NRbRb或者SO2NRbRb；Rb各自獨立地選自H、C1-6烷基、C5-6芳基或者C5-6雜環基；V各自獨立地選自NH、O、S、S(＝O)、SO2、NHS(＝O)、NHSO2、S(＝O)NH、SO2NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NRaSO2、NRaS(＝O)、NRaC(O)、C(O)NRa、S(O)2NRa、S(＝O)NRa、OC1-6亞烷基、C2-6亞烯基或者C1-6亞烷基，其中所述OC1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C1-6亞烷基任選地被1、2或3個獨立選自Ra的取代基取代；X、Y和Z獨立地選自NH、O、S、S(＝O)、SO2、NHS(＝O)、NHSO2、S(＝O)NH、SO2NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NRaSO2、NRaS(＝O)、NRaC(O)、C(O)NRa、S(O)2NRa、S(＝O)NRa或者C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任選地被1、2或3個獨立選自Ra的取代基取代；m是0、1、2或3；n、q、r、s和u各自獨立地是0或1；R2選自H、滷素、C1-6烷基、C3-12環烷基、C6-10芳基、C1-6烷基-C6-10芳基、C5-10雜環基或者C1-6烷基-C5-10雜環基，其中所述C1-6烷基、C3-12環烷基、C6-10芳基、C1-6烷基-C6-10芳基、C5-10雜環基和C1-6烷基-C5-10雜環基任選地被1、2或3個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、NH2、OH、C1-6烷基-Ra、OC1-6烷基-Ra、C(＝O)C1-6烷基-Ra、C(＝O)OC1-6烷基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基-Ra、C(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、S(＝O)C1-6烷基-Ra、S(＝O)NHC1-6烷基-Ra、S(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、SO2C1-6烷基-Ra、SO2NHC1-6烷基-Ra、SO2N(C1-6烷基-Ra)2、NH(C1-6烷基)-Ra、N(C1-6烷基-Ra)2、NHC(＝O)C1-6烷基、C5-6芳基-Ra、OC5-6芳基-Ra、C(＝O)C5-6芳基-Ra、C(＝O)OC5-6芳基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6芳基-Ra、C(＝O)N(C5-6芳基-Ra)2、S(＝O)C5-6芳基-Ra、S(＝O)NHC5-6芳基-Ra、S(＝O)N(C5-6芳基-Ra)2、SO2C5-6芳基-Ra、SO2NHC5-6芳基-Ra、SO2N(C5-6芳基-Ra)2、NH(C5-6芳基)-Ra、N(C5-6芳基-Ra)2、NHC(＝O)C5-6芳基、C5-6雜環基-Ra、OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)C5-6雜環基-Ra、C(＝O)OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、C(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、SO2C5-6雜環基-Ra、SO2NHC5-6雜環基-Ra、SO2N(C5-6雜環基-Ra)2S(＝O)C5-6雜環基-Ra、S(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、S(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、NH(C5-6雜環基)-Ra、N(C5-6雜環基-Ra)2或者NHC(＝O)C5-6雜環基；R3選自R1、C1-6烷基Rc、C1-6烷基NRcRc、C1-6烷基ORc、C1-6烷基SRc、C1-6烷基NHC1-6烷基C5-6芳基Rd、C1-6烷基NHC6-10芳基Rd、C1-6烷基NHC(O)C6-10芳基Rd、C1-6烷基OC1-6烷基C5-6芳基Rd、C1-6烷基SC1-6烷基C5-6芳基Rd、C1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基C3-9環烷基Rd、C1-6烷基NHC1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基NHC5-9雜環基(Rd)t、C1-6烷基NHC(O)C5-9雜環基Rd、C1-6烷基OC1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基SC1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基NHC1-6烷基C3-9環烷基Rd、C1-6烷基OC1-6烷基C3-9環烷基Rd或者C1-6烷基SC1-6烷基C3-9環烷基Rd；t是0、1、2、3、4或5；Rc各自獨立地選自H、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)C1-4烷基OC1-4烷基、C(＝O)C1-4烷基C(＝O)OC1-4烷基、C(＝O)C1-4烷基C(＝O)OH、C(＝O)C1-4烷基OC(＝O)C1-4烷基、C5-6芳基Rd、C5-9雜環基Rd、C3-9環烷基Rd、C(＝O)C5-6芳基Rd、C(＝O)C5-9雜環基Rd、C(＝O)C3-9環烷基Rd、C1-4烷基-C5-6芳基Rd、C1-4烷基-C5-9雜環基Rd或者C1-4烷基-C3-9環烷基Rd；以及Rd選自H、C1-3烷基、NH2、OH、COOH、OC1-3烷基或者OC1-3烷基OH。
本發明進一步提供一種組合物，其包含式Ia或式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，以及至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步提供調節BACE活性的方法，包含使BACE與式Ia或式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體接觸。
本發明進一步提供治療或預防患者Aβ-相關病變的方法，包含對患者給藥治療有效量的式Ia或式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體。
本發明進一步提供本文所述式Ia或式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其用作藥物。
本發明進一步提供本文所述式Ia或式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其用於製造藥物。
具體實施例方式
本文提供新穎的結構式Ia或Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體 其中W是C或N；Q選自C3-12環烷基、C3-12環烯基、C6-14芳基或者C5-15雜環基；
R1各自獨立地選自H、滷素、C2-6烯基、C1-6烷基、C3-12環烷基、C6-10芳基、C1-6烷基-C6-10芳基或者C5-15雜環基，其中所述C1-6烷基、所述C3-12環烷基、所述C6-10芳基、所述C1-6烷基-C6-10芳基或者所述C5-15雜環基任選地被1、2或3個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、NH2、OH、COOH、OC1-6烷基、CH2OH、SO2H、S(＝O)、C2-6烯基、C1-6烷基-Ra、OC1-6烷基-Ra、C(＝O)C1-6烷基-Ra、C(＝O)OC1-6烷基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基-Ra、C(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、S(＝O)C1-6烷基-Ra、S(＝O)NHC1-6烷基-Ra、S(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、SO2C1-6烷基-Ra、SO2NHC1-6烷基-Ra、SO2N(C1-6烷基-Ra)2、NH(C1-6烷基)-Ra、N(C1-6烷基-Ra)2、NHC(＝O)C1-6烷基、C6-10芳基-Ra、OC6-10芳基-Ra、C(＝O)C6-10芳基-Ra、C(＝O)OC6-10芳基-Ra、C(＝O)NHC6-10芳基-Ra、C(＝O)N(C6-10芳基-Ra)2、S(＝O)C6-10芳基-Ra、S(＝O)NHC6-10芳基-Ra、S(＝O)N(C6-10芳基-Ra)2、SO2C6-10芳基-Ra、SO2NHC6-10芳基-Ra、SO2N(C6-10芳基-Ra)2、NH(C6-10芳基)-Ra、N(C6-10芳基-Ra)2、NC(＝O)C6-10芳基、C5-6雜環基-Ra、OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)C5-6雜環基-Ra、C(＝O)OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、C(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、S(＝O)C5-6雜環基-Ra、S(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、S(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、SO2C5-6雜環基-Ra、SO2NHC5-6雜環基-Ra、SO2N(C5-6雜環基-Ra)2、NH(C5-6雜環基-Ra)、N(C5-6雜環基-Ra)2、NHC(＝O)C5-6雜環基、SO2Ra、S(＝O)Ra、N(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、N(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、N(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、C(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、C(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、C(＝O)(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、C(＝O)O(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、C(＝O)O(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、C(＝O)O(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、S(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、S(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、S(＝O)(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、SO2(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、SO2(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)或者SO2(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)；Ra各自獨立地選自H、滷素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基、C(＝O)N(C1-6烷基)2、SOC1-6烷基、SONHC1-6烷基、SON(C1-6烷基)2、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NC(＝O)C1-6烷基、C5-6芳基、OC5-6芳基、C(＝O)C5-6芳基、C(＝O)OC5-6芳基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6芳基、C(＝O)N(C5-6芳基)2、SO2C5-6芳基、SO2NHC5-6芳基、SO2N(C5-6芳基)2、NH(C5-6芳基)、N(C5-6芳基)2、NC(＝O)C5-6芳基、C5-6雜環基、OC5-6雜環基、C(＝O)C5-6雜環基、C(＝O)OC5-6雜環基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6雜環基、C(＝O)N(C5-6雜環基)2、S(＝O)C5-6雜環基、S(＝O)NHC5-6雜環基、S(＝O)N(C5-6雜環基)2、SO2NHC5-6雜環基、SO2N(C5-6雜環基)2、NH(C5-6雜環基)、N(C5-6雜環基)2、NC(＝O)C5-6雜環基、C(＝O)NHC1-6烷基C5-6芳基、NRbRb、C(＝O)Rb、C(＝O)NRbRb、OC(＝O)NRbRb、S(＝O)Rb、S(＝O)NRbRb或者SO2NRbRb；Rb各自獨立地選自H、C1-6烷基、C5-6芳基或者C5-6雜環基；V各自獨立地選自NH、O、S、S(＝O)、SO2、NHS(＝O)、NHSO2、S(＝O)NH、SO2NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NRaSO2、NRaS(＝O)、NRaC(O)、C(O)NRa、S(O)2NRa、S(＝O)NRa、OC1-6亞烷基、C2-6亞烯基或者C1-6亞烷基，其中所述OC1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C1-6亞烷基任選地被1、2或3個獨立選自Ra的取代基取代；X、Y和Z獨立地選自NH、O、S、S(＝O)、SO2、NHS(＝O)、NHSO2、S(＝O)NH、SO2NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NRaSO2、NRaS(＝O)、NRaC(O)、C(O)NRa、S(O)2NRa、S(＝O)NRa或者C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任選地被1、2或3個獨立選自Ra的取代基取代；m是0、1、2或3；n、q、r、s和u各自獨立地是0或1；R2選自H、滷素、C1-6烷基、C3-12環烷基、C6-10芳基、C1-6烷基-C6-10芳基、C5-10雜環基或者C1-6烷基-C5-10雜環基，其中所述C1-6烷基、C3-12環烷基、C6-10芳基、C1-6烷基-C6-10芳基、C5-10雜環基和C1-6烷基-C5-10雜環基任選地被1、2或3個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、NH2、OH、C1-6烷基-Ra、OC1-6烷基-Ra、C(＝O)C1-6烷基-Ra、C(＝O)OC1-6烷基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基-Ra、C(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、S(＝O)C1-6烷基-Ra、S(＝O)NHC1-6烷基-Ra、S(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、SO2C1-6烷基-Ra、SO2NHC1-6烷基-Ra、SO2N(C1-6烷基-Ra)2、NH(C1-6烷基)-Ra、N(C1-6烷基-Ra)2、NHC(＝O)C1-6烷基、C5-6芳基-Ra、OC5-6芳基-Ra、C(＝O)C5-6芳基-Ra、C(＝O)OC5-6芳基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6芳基-Ra、C(＝O)N(C5-6芳基-Ra)2、S(＝O)C5-6芳基-Ra、S(＝O)NHC5-6芳基-Ra、S(＝O)N(C5-6芳基-Ra)2、SO2C5-6芳基-Ra、SO2NHC5-6芳基-Ra、SO2N(C5-6芳基-Ra)2、NH(C5-6芳基)-Ra、N(C5-6芳基-Ra)2、NHC(＝O)C5-6芳基、C5-6雜環基-Ra、OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)C5-6雜環基-Ra、C(＝O)OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、C(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、SO2C5-6雜環基-Ra、SO2NHC5-6雜環基-Ra、SO2N(C5-6雜環基-Ra)2S(＝O)C5-6雜環基-Ra、S(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、S(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、NH(C5-6雜環基)-Ra、N(C5-6雜環基-Ra)2或者NHC(＝O)C5-6雜環基；R3選自R1、C1-6烷基Rc、C1-6烷基NRcRc、C1-6烷基ORc、C1-6烷基SRc、C1-6烷基NHC1-6烷基C5-6芳基Rd、C1-6烷基NHC6-10芳基Rd、C1-6烷基NHC(O)C6-10芳基Rd、C1-6烷基OC1-6烷基C5-6芳基Rd、C1-6烷基SC1-6烷基C5-6芳基Rd、C1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基C3-9環烷基Rd、C1-6烷基NHC1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基NHC5-9雜環基(Rd)t、C1-6烷基NHC(O)C5-9雜環基Rd、C1-6烷基OC1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基SC1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基NHC1-6烷基C3-9環烷基Rd、C1-6烷基OC1-6烷基C3-9環烷基Rd或者C1-6烷基SC1-6烷基C3-9環烷基Rd；t是0、1、2、3、4或5；Rc各自獨立地選自H、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)C1-4烷基OC1-4烷基、C(＝O)C1-4烷基C(＝O)OC1-4烷基、C(＝O)C1-4烷基C(＝O)OH、C(＝O)C1-4烷基OC(＝O)C1-4烷基、C5-6芳基Rd、C5-9雜環基Rd、C3-9環烷基Rd、C(＝O)C5-6芳基Rd、C(＝O)C5-9雜環基Rd、C(＝O)C3-9環烷基Rd、C1-4烷基-C5-6芳基Rd、C1-4烷基-C5-9雜環基Rd或者C1-4烷基-C3-9環烷基Rd；以及Rd選自H、C1-3烷基、NH2、OH、COOH、OC1-3烷基或者OC1-3烷基OH。
在一些實施方式中，若化合物為式Ia，W是N，R2是C1-4烷基，q是0，r是0，s是0，則[R1-(V)n]m-Q不是苯基。
在一些實施方式中，若化合物為式Ia，W是N，R2是C1-4烷基，q是0，r是0，s是0，Q是苯基，m是1，則R1-(V)n-不是溴、吡啶基或者甲氧基苯基。
在一些實施方式中，若化合物為式Ib，W是N，-[X]q-[Y]r-[Z]s-是-CH2-，則[R1-(V)n]m-Q不是苯基。
在一些實施方式中，若化合物為式Ib，W是N，-[X]q-[Y]r-[Z]s-是-CH2-或者-CH(CH3)-，Q是苯基，m是2，則R1-(V)n-中的至少一個不是氟。
在一些實施方式中，若化合物為式Ib，W是N，-[X]q-[Y]r-[Z]s-是-NH-、Q是苯基，m是2，則R1-(V)n-中的至少一個不是C1-4烷基。
在一些實施方式中，若化合物為式Ib，W是N，-[X]q-[Y]r-[Z]s-是-O-，則[R1-(V)n]m-Q不是苯基。
在一些實施方式中，本發明化合物為結構式Ia。
在一些實施方式中，本發明化合物為結構式Ib。
在一些實施方式中，W是N。
在一些實施方式中，R3選自H、C1-6烷基、C1-6烷基NRcRc、C1-6烷基ORc、C1-6烷基NHC1-6烷基C6-10芳基Rd、C1-6烷基NHC(O)C6-10芳基Rd、C1-6烷基OC1-6烷基C5-6芳基Rd、C1-6烷基C6-10芳基Rd、C1-6烷基C5-9雜環基Rd或者C1-6烷基C3-9環烷基Rd。
在一些實施方式中，R3選自H、C1-6烷基、C1-6烷基NRcRc或者C1-6烷基-C5-9雜環基Rd。
在一些實施方式中，R3是C1-3烷基。
在一些實施方式中，Q是C6-10芳基、C3-10環烷基或者C3-10環烯基。
在一些實施方式中，Q是C6芳基或者C3-10環烯基。
在一些實施方式中，Q是C6芳基。
在一些實施方式中，Q是C3-10環烯基。
在一些實施方式中，-[X]q-[Y]r-[Z]s-是OC1-3烷基、N(C1-3烷基)C1-3烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C1-3烷基N(H)C1-3烷基或者C1-3烷基，所述烷基任選被OH取代。
在一些實施方式中，-[X]q-[Y]r-[Z]s-是OC1-3烷基或者C1-3烷基OC1-3烷基。
在一些實施方式中，-[X]q-[Y]r-[Z]s-是OC1-3烷基。
在一些實施方式中，q是0，r是0，s是0(也就是說-[X]q-[Y]r-[Z]s-不存在)。
在一些實施方式中，R1各自獨立地是C6-10芳基或者C5-15雜環基，其中每個所述芳基和雜環基任選地被1或2個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、OC1-4烷基、OC1-4滷代烷基、-C(O)H、COOH、OC1-4烷基-C6-10芳基、OH、NHC(＝O)C1-4烷基和-C6芳基-Ra。
在一些實施方式中，R1各自獨立地是C6-10芳基或者C5-15雜環基，其中每個所述芳基和雜環基任選地被1或2個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、OC1-4烷基、OC1-4滷代烷基、-C(O)H、COOH、OC1-4烷基-C6-10芳基、OH、NHC(＝O)C1-4烷基和-C6芳基-OC1-4烷基。
在一些實施方式中R1各自獨立地選自C6-10芳基或者C5-10雜環基，各自任選地被1、2或3個獨立選自如下的取代基取代滷素、OC1-4烷基、C5-6雜環基或者-C6芳基Ra；Ra是H、OH、C1-6烷基或者OC1-6烷基。
在一些實施方式中，m是1，V是S，n是0或1，R1是C6-10芳基或者C5-15雜環基，其中每個所述芳基和雜環基任選地被1或2個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、OC1-4烷基、OC1-4滷代烷基、-C(O)H、COOH、OC1-4烷基-C6-10芳基、OH、NHC(＝O)C1-4烷基和-C6芳基-OC1-4烷基。
在一些實施方式中，m是1，n是0，R1是C6-10芳基，其中所述芳基任選地被1或2個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、OC1-4烷基、OC1-4滷代烷基、-C(O)H、COOH、OC1-4烷基-C6-10芳基、OH、NHC(＝O)C1-4烷基和-C6芳基-OC1-4烷基。
在一些實施方式中R1獨立地選自H、滷素、C6芳基或者C5-6雜環基，其中所述C6芳基或者C5-6雜環基任選地被1、2或3個獨立選自如下的取代基取代滷素、OH、NH2、CN、C(＝O)NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-4烷基OH、C1-4烷基OC1-3烷基、CH2OH、SO2H、SO2NHC(CH3)3、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、OC1-3烷基OC1-3烷基、OC1-3烷基OH、OC1-3烷基OC(＝O)C1-3烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C5-6雜環基、OC5-6芳基、-C6芳基-OC1-4烷基或者OC1-6烷基-C5-6芳基；以及R2是H或者C1-6烷基；R3是H或者C1-3烷基。
在一些實施方式中Q是C6芳基或者C5-9雜環基；W是N；R1獨立地選自H、滷素、C6芳基或者C5-6雜環基，其中所述C6芳基或者C5-6雜環基任選地被1、2或3個獨立選自如下的取代基取代滷素、OH、NH2、CN、C(＝O)NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-4烷基OH、C1-4烷基OC1-3烷基、CH2OH、SO2H、SO2NHC(CH3)3、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、OC1-3烷基OC1-3烷基、OC1-3烷基OH、OC1-3烷基OC(＝O)C1-3烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C5-6雜環基、OC5-6芳基、-C6芳基-OC1-4烷基或者OC1-6烷基-C5-6芳基；以及R2是C1-3烷基。
在一些實施方式中本發明化合物為式Ib；Q是C6-10芳基；W是N；-[X]q-[Y]r-[Z]s-是OC1-3烷基；m是1；n是0；R1是C6-10芳基，其任選地被1或2個獨立選自如下的取代基取代OC1-4烷基和-C6芳基-OC1-4烷基。
在一些實施方式中本發明化合物為式Ib；Q是C3-10環烯基；W是N-[X]q-[Y]r-[Z]s-不存在；m是1；n是0；R1是C6-10芳基，其任選地被1或2個獨立選自如下的取代基取代OC1-4烷基和-C6芳基-OC1-4烷基。
在一些實施方式中本發明化合物為式Ia；Q是C6-10芳基、C3-10環烷基或者C3-10環烯基；W是N；-[X]q-[Y]r-[Z]s-是OC1-3烷基、N(C1-3烷基)C1-3烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C1-3烷基N(H)C1-3烷基或者C1-3烷基，所述烷基任選被OH取代；m是1；
V是S；n是0或1；R1是C6-10芳基或者C5-15雜環基，其中每個所述芳基和雜環基任選地被1或2個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、OC1-4烷基、OC1-4滷代烷基、-C(O)H、COOH、OC1-4烷基-C6-10芳基、OH、NHC(＝O)C1-4烷基和-C6芳基-OC1-4烷基。
在一些實施方式中，本發明提供選自如下的式Ia或式Ib化合物2-氨基-6-[[3-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；和2-氨基-6-[2-[3-(3-甲氧基苯基)苯基]-3-二環[2.2.1]庚-5-烯基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮，或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體。
另一方面，本文提供新穎的結構式IIa或式IIb化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體 其中W選自C或N；Q選自C3-12環烷基、C3-12環烯基、C5-14芳基或者C5-14雜環基；R1獨立地選自H、滷素、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-12環烷基、任選取代的C5-10芳基、任選取代的C1-6烷基-C5-10芳基或者任選取代的C5-10雜環基，其中這些取代基獨立地選自滷素、CN、NH2、OH、COOH、OC1-6烷基、CH2OH、SO2H、S(＝O)、C1-6烷基-Ra、OC1-6烷基-Ra、C(＝O)C1-6烷基-Ra、C(＝O)OC1-6烷基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基-Ra、C(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、S(＝O)C1-6烷基-Ra、S(＝O)NHC1-6烷基-Ra、S(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、SO2C1-6烷基-Ra、SO2NHC1-6烷基-Ra、SO2N(C1-6烷基-Ra)2、NH(C1-6烷基)-Ra、N(C1-6烷基-Ra)2、NHC(＝O)C1-6烷基、C5-6芳基-Ra、OC5-6芳基-Ra、C(＝O)C5-6芳基-Ra、C(＝O)OC5-6芳基-Ra、C(＝O)NHC5-6芳基-Ra、C(＝O)N(C5-6芳基-Ra)2、S(＝O)C5-6芳基-Ra、S(＝O)NHC5-6芳基-Ra、S(＝O)N(C5-6芳基-Ra)2、SO2C5-6芳基-Ra、SO2NHC5-6芳基-Ra、SO2N(C5-6芳基-Ra)2、NH(C5-6芳基)-Ra、N(C5-6芳基)2-Ra、NC(＝O)C5-6芳基、C5-6雜環基-Ra、OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)C5-6雜環基-Ra、C(＝O)OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、C(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、S(＝O)C5-6雜環基-Ra、S(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、S(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、SO2C5-6雜環基-Ra、SO2NHC5-6雜環基-Ra、SO2N(C5-6雜環基-Ra)2、NH(C5-6雜環基)-Ra、N(C5-6雜環基-Ra)2、NC(＝O)C5-6雜環基、SO2Ra、S(＝O)Ra、N(C1-6烷基-Ra)(C1-6芳基-Ra)、N(C1-6烷基-Ra)(C1-6雜芳基-Ra)、N(C1-6芳基-Ra)(C1-6雜芳基-Ra)、C(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C1-6芳基-Ra)、C(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C1-6雜芳基-Ra)、C(＝O)(C1-6芳基-Ra)(C1-6雜芳基-Ra)、C(＝O)O(C1-6烷基-Ra)(C1-6芳基-Ra)、C(＝O)O(C1-6烷基-Ra)(C1-6雜芳基-Ra)、C(＝O)O(C1-6芳基-Ra)(C1-6雜芳基-Ra)、S(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C1-6芳基-Ra)、S(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C1-6雜芳基-Ra)、S(＝O)(C1-6芳基-Ra)(C1-6雜芳基-Ra)、SO2(C1-6烷基-Ra)(C1-6芳基-Ra)、SO2(C1-6烷基-Ra)(C1-6雜芳基-Ra)、SO2(C1-6芳基-Ra)(C1-6雜芳基-Ra)；Ra選自H、滷素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基、C(＝O)N(C1-6烷基)2、SOC1-6烷基、SONHC1-6烷基、SON(C1-6烷基)2、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NC(＝O)C1-6烷基、C5-6芳基、OC5-6芳基、C(＝O)C5-6芳基、C(＝O)OC5-6芳基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6芳基、C(＝O)N(C5-6芳基)2、SO2C5-6芳基、SO2NHC5-6芳基、SO2N(C5-6芳基)2、NH(C5-6芳基)、N(C5-6芳基)2、NC(＝O)C5-6芳基、C5-6雜環基、OC5-6雜環基、C(＝O)C5-6雜環基、C(＝O)OC5-6雜環基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6雜環基-、C(＝O)N(C5-6雜環基)2、S(＝O)C5-6雜環基、S(＝O)NHC5-6雜環基、S(＝O)N(C5-6雜環基)2、SO2NHC5-6雜環基、SO2N(C5-6雜環基)2、NH(C5-6雜環基)、N(C5-6雜環基)2、NC(＝O)C5-6雜環基、C(＝O)NHC1-6烷基C5-6芳基、NRbRb、C(＝O)Rb、C(＝O)NRbRb、CO2NRbRb、S(＝O)Rb、S(＝O)NRbRb、SO2NRbRb；Rb獨立地選自H、C1-6烷基、C5-6芳基或者C5-6雜環基；V選自N、O、S、S(＝O)、SO2、NHS(＝O)、NHSO2、S(＝O)NH、SO2NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NRaSO2、NRaS(＝O)、NRaC(O)、C(O)NRa、S(O)2NRa、S(＝O)NRa或者任選取代的C1-6烷基，其中這些取代基獨立地選自Ra；X選自N、O、S、S(＝O)、SO2、NHS(＝O)、NHSO2、S(＝O)NH、SO2NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NRaSO2、NRaS(＝O)、NRaC(O)、C(O)NRa、S(O)2NRa、S(＝O)NRa或者任選取代的C1-6烷基，其中這些取代基獨立地選自Ra；Y選自N、O、S、S(＝O)、SO2、NHS(＝O)、NHSO2、S(＝O)NH、SO2NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NRaSO2、NRaS(＝O)、NRaC(O)、C(O)NRa、S(O)2NRa、S(＝O)NRa或者任選取代的C1-6烷基，其中這些取代基獨立地選自Ra；Z選自N、O、S、S(＝O)、SO2、NHS(＝O)、NHSO2、S(＝O)NH、SO2NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NRaSO2、NRaS(＝O)、NRaC(O)、C(O)NRa、S(O)2NRa、S(＝O)NRa或者任選取代的C1-6烷基，其中這些取代基獨立地選自Ra；m是0、1、2或3；n是0或1；p是0或1；q是0或1；r是0或1；s是0或1；t是0或1；u是0或1；條件是m、n、p、q、r、s、t和u不能同時都是0；R2獨立地選自H、滷素、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-12環烷基、任選取代的C5-10芳基、任選取代的C1-6烷基-C5-10芳基、任選取代的C5-10雜環基或者任選取代的C1-6烷基-C5-10雜環基，其中這些取代基獨立地選自滷素、CN、NH2、OH、C1-6烷基-Ra、OC1-6烷基-Ra、C(＝O)C1-6烷基-Ra、C(＝O)OC1-6烷基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基-Ra、C(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、S(＝O)C1-6烷基-Ra、S(＝O)NHC1-6烷基-Ra、S(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、SO2C1-6烷基-Ra、SO2NHC1-6烷基-Ra、SO2N(C1-6烷基-Ra)2、NH(C1-6烷基)-Ra、N(C1-6烷基-Ra)2、NC(＝O)C1-6烷基、C5-6芳基-Ra、OC5-6芳基-Ra、C(＝O)C5-6芳基-Ra、C(＝O)OC5-6芳基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6芳基-Ra、C(＝O)N(C5-6芳基-Ra)2、S(＝O)C5-6芳基-Ra、S(＝O)NHC5-6芳基-Ra、S(＝O)N(C5-6芳基-Ra)2、SO2C5-6芳基-Ra、SO2NHC5-6芳基-Ra、SO2N(C5-6芳基-Ra)2、NH(C5-6芳基)-Ra、N(C5-6芳基-Ra)2、NC(＝O)C5-6芳基、C5-6雜環基-Ra、OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)C5-6雜環基-Ra、C(＝O)OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、C(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、SO2C5-6雜環基-Ra、SO2NHC5-6雜環基-Ra、SO2N(C5-6雜環基-Ra)2S(＝O)C5-6雜環基-Ra、S(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、S(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、NH(C5-6雜環基)-Ra、N(C5-6雜環基-Ra)2、NC(＝O)C5-6雜環基；R3獨立地選自R1、H、C1-6烷基、C1-6烷基RcRc、C1-6烷基NRcRc、C1-6烷基ORcRc、C1-6烷基SRcRc、C1-6烷基NC1-6烷基C5-6芳基Rd或者C1-6烷基OC1-6烷基C5-6芳基Rd、C1-6烷基SC1-6烷基C5-6芳基Rd、C1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基NC1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基OC1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基SC1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基NC1-6烷基C3-9環烷基Rd、C1-6烷基OC1-6烷基C3-9環烷基Rd、C1-6烷基SC1-6烷基C3-9環烷基Rd；Rc獨立地選自H、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)C1-4烷基OC1-4烷基、C(＝O)C1-4烷基C(＝O)OC1-4烷基、C(＝O)C1-4烷基C(＝O)OH、C(＝O)C1-4烷基OC(＝O)C1-4烷基、C5-6芳基Rd、C5-9雜環基Rd、C3-9環烷基Rd、C(＝O)C5-6芳基Rd、C(＝O)C5-9雜環基Rd、C(＝O)C3-9環烷基Rd、C1-4烷基-C5-6芳基Rd、C1-4烷基-C5-9雜環基Rd、C1-4烷基-C3-9環烷基Rd；Rd獨立地選自H、C1-3烷基、NH2、OH、COOH、OC1-3烷基、OC1-3烷基OH。
本發明的一個實施方式提供式IIa或式IIb化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中Q是C5-6芳基，W、R1、Ra、Rb、V、X、Y、Z、m、n、o、p、q、r、s、t、u、R2、R3、Rc和Rd具有任意如上所定義的含義。
本發明的一個實施方式提供式IIa或式IIb化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中Q是C6芳基，W、R1、Ra、Rb、V、X、Y、Z、m、n、o、p、q、r、s、t、u、R2、R3、Rc和Rd具有任意如上所定義的含義。
本發明的一個實施方式提供式IIa或式IIb化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中R2是C1-3烷基，Q、W、R1、Ra、Rb、V、X、Y、Z、m、n、o、p、q、r、s、t、u、R3、Rc和Rd具有任意如上所定義的含義。
本發明的一個實施方式提供式IIa或式IIb化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中R3是C1-3烷基，Q、W、R1、Ra、Rb、V、X、Y、Z、m、n、o、p、q、r、s、t、u、R2、Rc和Rd具有任意如上所定義的含義。
本發明的一個實施方式提供式IIa或式IIb化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中Q是C9雜環基，W、R1、Ra、Rb、V、X、Y、Z、m、n、o、p、q、r、s、t、u、R2、R3、Rc和Rd具有任意如上所定義的含義。
本發明的一個實施方式提供式IIa或式IIb化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中Q是C6-10芳基或者C5-9雜環基；X是C1-3烷基；q是0或1；m是0或1或2；R1獨立地選自H、滷素、任選取代的C5-10芳基、任選取代的OC5-10芳基或者任選取代的C5-10雜環基，其中這些取代基獨立地選自滷素、OH、NH2、CN、C(＝O)NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-4烷基OH、C1-4烷基OC1-3烷基、CH2OH、SO2H、SO2NHC(CH3)3、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、OC1-3烷基OC1-3烷基、OC1-3烷基OH、OC1-3烷基OC(＝O)C1-3烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C5-6雜環基、OC5-6芳基、OC1-6烷基-C5-6芳基；R2是H、C1-6烷基；t是0或1；R3獨立地選自H，C1-3烷基。
本發明的一個實施方式提供式IIa或式IIb化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中W是N；
Q是C6芳基或者C9雜環基；X是C1-3烷基；q是0或1；m是0或1或2；R1獨立地選自H、滷素、任選取代的C6芳基或者任選取代的C5-6雜環基，其中這些取代基獨立地選自滷素、OH、NH2、CN、C(＝O)NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-4烷基OH、C1-4烷基OC1-3烷基、CH2OH、SO2H、SO2NHC(CH3)3、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、OC1-3烷基OC1-3烷基、OC1-3烷基OH、OC1-3烷基OC(＝O)C1-3烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C5-6雜環基、OC5-6芳基、OC1-6烷基-C5-6芳基；R2是C1-3烷基；t是0或1；V、Y、Z、n、o、p、r、s、u、R3、Rc和Rd具有任意如上所定義的含義。
本發明的一個實施方式提供式IIa或式IIb化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中W是N；Q是C6芳基或者C9雜環基；X是C1-3烷基；q是0或1；m是0或1或2；R1獨立地選自H、滷素、任選取代的C6芳基或者任選取代的C5-6雜環基，其中這些取代基獨立地選自滷素、OH、NH2、CN、C(＝O)NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-4烷基OH、C1-4烷基OC1-3烷基、CH2OH、SO2H、SO2NHC(CH3)3、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、OC1-3烷基OC1-3烷基、OC1-3烷基OH、OC1-3烷基OC(＝O)C1-3烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C5-6雜環基、OC5-6芳基、OC1-6烷基-C5-6芳基；R2是C1-3烷基；t是0或1；R3是H、C1-6烷基、C1-6烷基NRcRc、C1-6烷基-C5-9雜環基Rd；V、Y、Z、n、o、p、r、s、u、Rc和Rd具有任意如上所定義的含義。
本發明的一個實施方式提供式IIa或式IIb化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中Q是C6芳基或者C9雜環基；X是C1-3烷基；q是0或1；m是0或1或2；R1獨立地選自H、滷素、任選取代的C6芳基或者任選取代的C5-6雜環基，其中這些取代基獨立地選自滷素、OH、NH2、CN、C(＝O)NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-4烷基OH、C1-4烷基OC1-3烷基、CH2OH、SO2H、SO2NHC(CH3)3、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、OC1-3烷基OC1-3烷基、OC1-3烷基OH、OC1-3烷基OC(＝O)C1-3烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C5-6雜環基、OC5-6芳基、OC1-6烷基-C5-6芳基；R2是C1-3烷基；t是0或1；R3是C1-3烷基；u是1。
本發明化合物還包括式Ia和/或式Ib化合物的藥學上可接受的鹽、互變異構體和體內可水解的前體。本發明化合物進一步包括水合物和溶劑化物。
本發明化合物可用作藥物。在一些實施方式中，本發明提供用作藥物的式Ia或式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體。在一些實施方式中，本發明提供用作治療或預防Aβ-相關病變(Aβ-related pathology)的藥物的本文所述化合物。在一些其它實施方式中，Aβ-相關病變是唐氏症候群(Downs syndrome)、β-澱粉樣血管病(β-amyloidangiopathy)、腦澱粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy)、遺傳性腦出血(hereditary cerebral hemorrhage)、與認知缺損有關的障礙(disorder associatedwith cognitive impairment)、MCI(「輕度認知缺損(mild cognitiveimpairment)」)、阿爾茨海默氏病(Alzheimer Disease)、記憶喪失(memory loss)、與阿爾茨海默氏病有關的注意力缺損症狀(attention deficit symptomsassociated with Alzheimer disease)、與阿爾茨海默氏病有關的神經變性(neurodegeneration associated with Alzheimer disease)、混合型血管起源的痴呆(dementia of mixed vascular origin)、變性起源的痴呆(dementia ofdegenerative origin)、早老性痴呆(pre-senile dementia)、老年性痴呆(seniledementia)、與帕金森氏病有關的痴呆(dementia associated with Parkinson’sdisease)、進行性核上麻痺(progressive supranuclear palsy)或者皮質基底變性(cortical basal degeneration)。
在一些實施方式中，本發明提式Ia或式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其用於製造用於治療或預防Aβ-相關病變的藥物。在一些其它實施方式中，Aβ-相關病變例如包括唐氏症候群，β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血，與認知缺損有關的障礙，例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關的注意力缺損症狀，與例如阿爾茨海默氏病或者痴呆等疾病有關的神經變性，包括混合型血管的痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森氏病有關的痴呆，進行性核上麻痺或者皮質基底變性。
在一些實施方案中，本發明提供了抑制BACE活性的方法，所述方法包括將BACE與本發明化合物接觸。BACE被認為代表了主要的β-分泌酶活性，並被視為產生澱粉樣-β-蛋白(Aβ)的限速步驟。因此，通過抑制劑(例如本文所提供的化合物)抑制BACE可用於抑制Aβ及其部分的沉著。由於Aβ及其部分的沉著與諸如阿爾茨海默氏病的疾病有關，因此BACE是開發用於治療和/或預防Aβ-相關病變的重要候選藥物，所述Aβ-相關病變為，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病例如但不限於腦澱粉樣血管病，遺傳性腦出血，與認知缺損有關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病或痴呆等疾病有關的神經變性，包括混合型血管的痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森氏病有關的痴呆，進行性核上麻痺或者皮質基底變性。
在一些實施方案中，本發明提供了治療Aβ-相關病變的方法，所述Aβ-相關病變為，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病例如但不限於腦澱粉樣血管病，遺傳性腦出血，與認知缺損有關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病或痴呆等疾病有關的神經變性，包括混合型血管的痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森氏病有關的痴呆，進行性核上麻痺或者皮質基底變性，所述方法包括向哺乳動物(包括人)給藥治療有效量的式Ia或式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體。
在一些實施方案中，本發明提供了預防Aβ-相關病變的方法，所述Aβ-相關病變為，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病例如但不限於腦澱粉樣血管病，遺傳性腦出血，與認知缺損有關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病或痴呆等疾病有關的神經變性，包括混合型血管的痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森氏病有關的痴呆，進行性核上麻痺或者皮質基底變性，所述方法包括向哺乳動物(包括人)給藥治療有效量的式Ia或式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體。
在一些實施方案中，本發明提供了治療或預防Aβ-相關病變的方法，所述Aβ-相關病變為，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病例如但不限於腦澱粉樣血管病，遺傳性腦出血，與認知缺損有關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病或痴呆等疾病有關的神經變性，包括混合型血管的痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森氏病有關的痴呆，進行性核上麻痺或者皮質基底變性，所述方法通過向哺乳動物(包括人)給藥式Ia或式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體以及認知和/或記憶增強劑。
在一些實施方案中，本發明提供了治療或預防Aβ-相關病變的方法，所述Aβ-相關病變為，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病例如但不限於腦澱粉樣血管病，遺傳性腦出血，與認知缺損有關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病或痴呆等疾病有關的神經變性，包括混合型血管的痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森氏病有關的痴呆，進行性核上麻痺或者皮質基底變性，所述方法通過對哺乳動物(包括人)給藥其中各組分如本文所述的式Ia或式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，以及膽鹼酯酶抑制劑或抗炎劑。
在一些實施方案中，本發明提供了治療或預防Aβ-相關病變的方法，所述Aβ-相關病變為，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病例如但不限於腦澱粉樣血管病，遺傳性腦出血，與認知缺損有關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病或痴呆等疾病有關的神經變性，包括混合型血管的痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森氏病有關的痴呆，進行性核上麻痺或者皮質基底變性或者本文所述的任何其它疾病、障礙或病況，所述方法通過對哺乳動物(包括人)給藥本發明化合物和非典型抗精神病藥物。非典型抗精神病藥物包括但不限於奧氮平(Olanzapine)(市售為Zyprexa)、阿立哌唑(Aripiprazole)(市售為Abilify)、利培酮(Risperidone)(市售為Risperdal)、喹硫平(Quetiapine)(市售為Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售為Clozaril)、齊拉西酮(Ziprasidone)(市售為Geodon)和Olanzapine/Fluoxetine(奧氮平/氟西汀)(市售為Symbyax)。
在一些實施方案中，使用本發明化合物治療的哺乳動物或人已被診斷患有特定疾病或障礙，例如本文所述的疾病或障礙。在這些情形下，所述待治療的哺乳動物或人需要接受上述治療。不過，診斷不必是預先進行的。
本發明還包括藥物組合物，其含有作為活性成分的一種或多種本發明化合物與至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
當用於藥物組合物、藥物、藥物製備、抑制BACE活性或治療或預防Aβ-相關病變時，本發明化合物包括式Ia和/或式Ib化合物、及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和體內可水解的前體。本發明化合物進一步包括水合物和溶劑化物。
本申請中給出的各定義是為了澄清化本申請通篇中使用的各種術語。術語「本文」是指整個申請。
本申請中使用的術語「任選取代的」是指，取代是任選的，因此所指定的原子或部分(moiety)可以是未取代的。如果需要取代，則所述取代是指所指定原子或部分上任意數目的氫被選自指定基團中的某基團替代，條件是不能超過指定原子或基團的正常化合價，並且這種取代導致穩定的化合物。例如，如果甲基(即CH3)是任選取代，則碳原子上的3個氫可以被替代。另外例如，若取代基是氧代(即＝O)，則發生取代的原子或部分的2個氫被代替。例如，如果V是O，n是1，那麼m不能大於1。適宜取代基的實例包括但不限於滷素、CN、NH2、OH、SO、SO2、COOH、OC1-6烷基、CH2OH、SO2H、C1-6烷基、OC1-6烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基、C(＝O)N(C1-6烷基)2、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(＝O)C1-6烷基、NC(＝O)(C1-6烷基)2、C5-6芳基、OC5-6芳基、C(＝O)C5-6芳基、C(＝O)OC5-6芳基、C(＝O)NHC5-6芳基、C(＝O)N(C5-6芳基)2、SO2C5-6芳基、SO2NHC5-6芳基、SO2N(C5-6芳基)2、NH(C5-6芳基)、N(C5-6芳基)2、NC(＝O)C5-6芳基、NC(＝O)(C5-6芳基)2、C5-6雜環基、OC5-6雜環基、C(＝O)C5-6雜環基、C(＝O)OC5-6雜環基、C(＝O)NHC5-6雜環基、C(＝O)N(C5-6雜環基)2、SO2C5-6雜環基、SO2NHC5-6雜環基、SO2N(C5-6雜環基)2、NH(C5-6雜環基)、N(C5-6雜環基)2、NC(＝O)C5-6雜環基、NC(＝O)(C5-6雜環基)2。
本發明中的各種化合物可以以特定的幾何異構形式或立體異構形式存在。本發明包括所有的這些化合物，包括順式-和反式異構體、R-和S-對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、及其外消旋混合物和其它混合物，這些均涵蓋在本發明範圍內。額外的不對稱碳原子可以存在於取代基，例如烷基中。所有這些異構體、及其混合物均意圖包括在本發明範圍之內。本文所述的化合物可以具有不對稱中心。含有不對稱取代原子的本發明化合物可以分離成光學活性或外消旋形式。如何製備光學活性形式是本領域眾所周知的，例如通過拆分外消旋形式或者由具有光學活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物質的分離可以通過本領域已知的方法實現。烯烴、C＝N雙鍵等的多種幾何異構體也可以存在於本文所述的化合物中，所有這些穩定的異構體也涵蓋在本發明範圍之內。本發明描述了本發明化合物的順式和反式幾何異構體，並且可以分離為其異構體混合物形式或者單獨的異構體形式。本發明包括所有手性、非對映異構、外消旋形式和所有幾何異構形式，除非具體指明了特定的立體化學或異構形式。
當與取代基連接的鍵顯示與連接環中的兩個原子的鍵交叉時，所述取代基可以與環上的任意原子相連。當所列出的取代基沒有指明所述取代基通過與指定結構式化合物的其餘部分相連的原子時，則所述取代基可以通過該取代基中的任意原子相連。只要取代基和/或變量的組合可以得到穩定的化合物，則這種組合就是允許的。
本文中單獨或作為後綴或前綴使用的「烷基」、「亞烷基」或「烷撐」包括具有1-12個碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基，或者如果規定了具體數目的碳原子，則是指該具體數目。例如，「C1-6烷基」表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。烷基實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。本文中使用的「C1-3烷基」無論是末端取代基，還是連接兩個取代基的烷撐(或亞烷基)，均被理解為具體包括直鏈和支鏈的甲基、乙基和丙基。
本文中使用的「烯基」是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。示例性的烯基包括乙烯基、丙烯基、環己烯基等。術語「亞烯基」是指二價連接的烯基。
本文中使用的「炔基」是指具有一個或多個碳-碳叄鍵的烷基。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基等。術語「亞炔基」是指二價連接的炔基。
本文中使用的「芳族」是指具有一個或多個具芳香特性的多元不飽和碳環(例如4n+2個離域電子)且含有至多約14個碳原子的烴基。
本文中使用的術語「芳基」是指由5-14個碳原子組成的芳族環結構。含有5、6、7和8個碳原子的環結構可以是單環芳香基團，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14的碳原子的環結構可以是多環基團，其中至少一個碳為其中任意兩個相鄰環所共有(例如所述環為「稠合環」)，例如萘基。所述芳族環可以在一個或多個環位置上被上述取代基取代。術語「芳基」還包括具有兩個或多個環的多環環系，其中兩個或多個碳為兩個相鄰環所共有(所述環為「稠合環」)，且其中至少一個環具有芳族，例如其它環可以是環烷基、環烯基或環炔基。術語「鄰」、「間」和「對」分別適用於1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如名稱1，2-二甲基苯和鄰-二甲基苯具有相同含義。
本文中使用的「環烷基」是指具有特定數目的碳原子的非芳族環狀烴，包括環狀烷基、烯基和炔基。環烷基可以包括單-或多環(例如具有2、3或4個稠合環或橋環)基團。示例性的環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰烷基(norbornyl)、原蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金剛烷基等。在環烷基定義中還包括具有一個或多個與環烷基環稠合(即具有共用鍵)的芳族環的基團，例如環戊烷(即茚滿基)的苯並衍生物、環戊烯的苯並衍生物、環己烷的苯並衍生物等。術語「環烷基」進一步包括具有特定數目的碳原子的飽和環狀基團。它們可以包括稠合或橋接的多環環系。優選的環烷基在其環結構中具有3-10個碳原子，更優選在其環結構中具有3、4、5和6個碳。例如，「C3-6環烷基」表示諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己基的基團。
本文中使用的「環烯基」是指環中具有至少一個碳-碳雙鍵、且具有3-12個碳原子的含環烴基。
本文中使用的「環炔基」是指環中具有至少一個碳-碳三鍵、且具有7-12個碳原子的含環烴基。
本文中使用的「滷」或「滷素」是指氟、氯、溴和碘。
「抗衡離子」用於表示小的負電荷或正電荷物質，例如氯離子(Cl-)、溴離子(Br-)、氫氧根(OH-)、乙酸根(CH3COO-)、硫酸根(SO42-)、甲苯磺酸根(CH3-苯基-SO3-)、苯磺酸根(苯基-SO3-)、鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、銨離子(NH4+)等。
本文中使用的術語「雜環基」或「雜環的」或「雜環」是指含環的單價和二價結構，其具有一個或多個獨立選自N、O和S中的雜原子作為環結構部分、且環中含有3-20個原子，更優選為3-至7-元環。雜環基中成環原子的數目在本文中以範圍形式給出。例如，C5-10雜環基是指含有5-10個成環原子的環結構，其中至少一個成環原子是N、O或S。雜環基團可以是飽和或部分飽和或者不飽和的，含有一個或多個雙鍵，且在多環環系的情形下，雜環基團可以含有不止一個環。本文所述的雜環可以在碳或雜原子上被取代，只要所得到的化合物是穩定的。如果特別指出的話，雜環基中的氮可以任選被季銨化。應該理解的是，當雜環基中S和O原子的總數超過1時，則這些雜原子不是彼此相鄰的。
雜環基的實例包括但不限於1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮雜二環、氮雜環丁烷、氮雜環庚烷、氮丙啶、氮雜環辛四烯基(azocinyl)、苯並咪唑基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並呋喃基、苯並噻喃基、苯並噻吩基、苯並唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、二氮雜環庚烷、四氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氧雜環戊烷基、呋喃基(furyl)、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、二氫呋喃並[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基(furanyl)、呋咱基、高哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑烷、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、異苯並呋喃基、異色滿基、異噠唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、環氧乙烷、唑烷基、萘嵌間二氮苯基(perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、嘌呤基、吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉、吡咯烷、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、N-氧化物-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷基二酮、吡咯啉基、吡咯基、吡啶、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、咔啉基、四氫呋喃基、四甲基哌啶基、四氫喹啉、四氫異喹啉基、四氫噻吩、硫雜四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑、噻吩並唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、硫雜丙環、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫噸基。
本文中使用的「烷氧基」或「烷基氧基」表示通過氧橋連接的具有指定數目的碳原子的上述烷基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。類似地，「烷硫基」或「硫代烷氧基」表示通過硫橋連接的具有指定數目的碳原子的上述烷基。
本文中使用的術語「羰基」是本領域公知的，包括可由下述通式表示的基團 或 或其中X是鍵或者表示氧或硫，以及R表示氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R」或藥學上可接受的鹽，R』表示氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R」，其中m是小於或等於10的整數，R」是烷基、環烷基、烯基、芳基或雜芳基。當X是氧，R和R』不是氫時，上式表示「酯」。當X是氧，且R定義同上時，該部分在本文是指羧基，特別是當R』是氫時，上式表示「羧酸」。當X是氧，且R』是氫時，上式表示「甲酸酯」。通常，當上式中的氧原子被硫替代時，上式表示「硫代羰基」。當X是硫且R和R』不是氫時，上式表示「硫代酯」。當X是硫且R是氫時，上式表示「硫代羧酸」。當X是硫且R』是氫時，上式表示「硫代甲酸酯」。另一方面，當X是鍵，且R不是氫時，上式表示「酮基」。當X是鍵，且R是氫時，上述表示「醛基」。
本文中使用的術語「磺醯基」是指可由下述通式表示的部分 其中R表示但不限於氫、烷基、環烷基、烯基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。
如本文中所使用的，將某些取代基描述成兩個或多個基團的組合。例如，表達式「C(＝O)C3-9環烷基Rd」是指下述結構 其中p是1、2、3、4、5、6或7(C3-9環烷基)；C3-9環烷基被Rd取代；「C(＝O)C3-9環烷基Rd」的連接點是通過羰基上的碳原子連接的，其位於表達式的左側。
本文所用的一些取代基可以出現多次。例如，表達「C1-6烷基NHC5-9雜環基(Rd)t」意味著表示Rd可以在雜環基片段上出現t次，Rd在每次出現時可以是其定義中的不同取代基。
本文中使用的短語「保護基團」是指臨時取代基，其保護潛在反應性官能基團免受不需要的化學轉化。這類保護基團的實例包括羧酸酯、醇的甲矽烷基醚和醛和酮的相應縮醛和縮酮。保護基團化學領域已有綜述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rded.；WileyNewYork，1999)。
本文所用的「藥學上可接受的」用於表示這樣的化合物、材料、組合物和/或劑型，它們在合理的醫藥判斷範圍內，適合用於與人類和動物的組織接觸，沒有過度的毒性、刺激性、變態反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
本文所用的「藥學上可接受的鹽」表示所公開的化合物的衍生物，其中通過製備其酸或鹼鹽(即，還包括抗衡離子)來修飾母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(例如胺)的無機或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)的鹼性或有機鹽；等等。藥學上可接受的鹽包括母體化合物的常規無毒性鹽或季銨鹽，例如從無毒的無機或有機酸生成。例如，這些常規無毒的鹽包括從無機酸(例如鹽酸、磷酸等)衍生的那些；和從有機酸(例如乳酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、甲磺酸等)製備的鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可以藉助常規化學方法從含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。通常，這種鹽可以如下製備使游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量量的適當鹼或酸在水或有機溶劑或者二者的混合物中反應；通常，使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
本文所用的「體內可水解的前體」表示含有羧基或羥基的式Ia或式Ib化合物的體內可水解(或可裂解)的酯，例如胺基酸酯、C1-6烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷醯氧基甲基酯(如新戊醯氧基甲基酯)、C3-8環烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(如1-環己基羰氧基乙基酯)、乙醯氧基甲氧基酯或者氨基磷酸環酯。
本文所用的「互變異構體」表示因氫原子的遷移而平衡存在的其它結構異構體，例如酮-烯醇互變，其中所得化合物具有酮和不飽和醇的性質。
本文所用的「穩定的化合物」和「穩定的結構」是指化合物足夠穩定從而能經受從反應混合物中分離至有用的純度，並且配製成有效的治療劑。
本發明化合物進一步包括水合物和溶劑化物。
本發明進一步包括同位素-標記的本發明化合物。「同位素」或「放射性」標記的化合物是這樣一種本發明化合物，其中一個或多個原子被原子質量或質量數不同於自然界常見原子質量或質量數的(即天然存在的)原子所代替或取代。可以結合在本發明化合物中的合適放射性核素包括但不限於，2H(也寫作D表示氘)、3H(也寫作T表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。結合在這些放射性-標記的化合物中的放射性核素將依賴於該放射性-標記的化合物的具體應用。例如，就體外受體標記和競爭測定而言，結合有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常是最有用的。就放射性-成像應用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常是最有用的。
應理解的是，「放射性-標記的化合物」是結合有至少一個放射性核素的化合物。在一些實施方式中，放射性核素選自3H、14C、125I、35S和82Br。
本文所定義的抗痴呆治療可應用為單獨的療法，或者包括本發明化合物在內的常規化學療法。這些這種化學療法可以包括一類或多類下列成分這些聯合治療可以藉助單獨的治療組分同時、依次或獨立給藥來實現。這些組合產品採用本發明化合物。
本發明化合物可以通過口服、腸胃外、口腔、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內和關節內注射給藥。
當針對具體患者確定其最適宜的個體給藥方案和劑量水平時，劑量將依賴於給藥途徑、疾病嚴重性、患者年齡與體重，以及主治醫師通常考慮的其它因素。
用於治療痴呆的本發明化合物的有效量是足以對症緩解溫血動物，特別是人類中痴呆症狀、延緩痴呆的進展或者減少痴呆症狀患者的惡化危險的量。
為從本發明化合物製備藥物組合物，惰性、藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、片劑、分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質，它們也可以充當稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或者片劑崩解劑；它也可以是包封材料。
在粉劑中，載體是微細粉碎的固體，它是與微細粉碎的活性組分的混合物。在片劑中，活性組分與具有必要粘合性質的載體按適合的比例混合，再壓製成所需形狀和大小。
為了製備栓劑組合物，首先熔化低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然後例如通過攪拌，在其內分散活性組分。然後將熔化的均勻混合物倒入適當尺寸的模具中並使之冷卻固化。
合適的載體可以為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
一些本發明化合物能夠與各種無機與有機酸和鹼形成鹽，並且所述這些鹽也在本發明的範圍內。例如，這些這種常規的無毒性鹽包括衍生自無機酸(例如鹽酸、磷酸等)的那些鹽；和由有機酸製備的鹽，例如乳酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽等。
在一些實施方式中，本發明提供了用於哺乳動物(包括人類)的治療性處置(包括預防性處置)的式Ia或Ib化合物或其藥學上可接受的鹽，通常根據標準藥學實踐將其配製成藥物組合物。
除了本發明化合物以外，本發明的藥物組合物還可以含有一種或多種有治療一種或多種本文所述病情價值的藥理成分，或者與所述的一種或多種有治療一種或多種本文所述病情價值的藥理成分聯合給藥(同時或依次給藥)。
術語「組合物」意圖包括活性組分或藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體的製劑。例如，本發明可以藉助本領域已知的方式配製成，例如片劑、膠囊劑、水性溶液劑或油性溶液劑、混懸劑、乳劑、霜劑、軟膏劑、凝膠劑、鼻噴霧劑、栓劑、吸入用微細粉碎的粉劑或氣霧劑或霧化劑，以及腸胃外用(包括靜脈內、肌內或輸注)的無菌水性溶液劑或油性溶液劑或混懸劑或者無菌乳液。
液體形式組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為適合於腸胃外給藥的液體製劑實例，可提及活性化合物的無菌水溶液或水-丙二醇溶液。也可將液體組合物配製成在聚乙二醇水溶液中的溶液。口服給藥用水溶液劑可以如下製備將活性組分溶於水，根據需要加入適合的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑。口用水混懸劑可以如下製備將微細粉碎的活性組分以及粘性材料分散在水中，所述粘性材料為例如，天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和製藥領域已知的其它懸浮劑。
藥物組合物可以是單元劑型。在這些這種劑型中，組合物被分為含有適量活性組分的單元劑量。單元劑型可以是包裝製劑，該包裝含有離散量的製劑，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉劑。單元劑型也可以是膠囊劑、扁囊劑或片劑本身，或者單元劑型可以是合適量的任意這些包裝形式。
可將組合物配製用於任意適合的給藥途徑和方式。藥學上可接受的載體或稀釋劑包括用在適合於如下給藥的製劑中的那些口服、直腸、鼻、局部(包括口腔和舌下)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內、真皮內、鞘內和硬膜外)。製劑可方便地呈現為單元劑型，並且可以藉助藥學領域中公知的任意方法來製備。
就固體組合物而言，可以使用常規的無毒性固體載體，例如包括藥物級的甘露糖醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。液態藥學上可給藥的組合物例如可以如下製備將如上所定義的活性化合物和任選的藥物助劑溶解、分散等在載體(例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中，由此形成溶液或混懸劑。如果需要的話，所要給予的藥物組合物也可以含有微量無毒的輔助物質，例如溼潤劑或乳化劑、pH緩衝劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸鹽等。製備這些劑型的實際方法是本領域技術人員已知的或者將是顯而易見的；例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。
本發明化合物可以以各種方式衍生。如本文中所使用的，化合物的「衍生物」包括鹽(例如藥學上可接受的鹽)、任意複合物(例如與環糊精等化合物的包合物或螯合物，或者與Mn2+和Zn2+等金屬離子的配合物)、酯(例如體內可水解的酯)、游離酸或鹼、多晶型的化合物、溶劑化物(例如水合物)、前體藥物或脂質、偶聯伴侶(coupling partner)和保護基團。「前體藥物」表示例如在體內轉化為生物活性化合物的任意化合物。
本發明化合物的鹽優選地是生理學上耐受性良好和無毒性的鹽。很多鹽的實例都是本領域技術人員已知的。所有這些鹽都在本發明的範圍內，所指的化合物包括化合物的鹽形式。
具有酸性基團(例如羧酸根、磷酸根或硫酸根)的化合物可以與鹼金屬或鹼土金屬(例如Na、K、Mg和Ca)生成鹽，以及與有機胺(例如三乙胺和三(2-羥基乙基)胺)生成鹽。可以在具有鹼性基團的化合物(例如胺)與無機酸(例如鹽酸、磷酸或硫酸)或有機酸(例如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、富馬酸或酒石酸)之間生成鹽。同時具有酸性和鹼性基團的化合物可以生成內鹽。
酸加成鹽可以從多種酸(無機酸和有機酸)生成。酸加成鹽的實例包括與如下酸生成的鹽鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。
如果化合物是陰離子的或者具有可以是陰離子的官能團(例如-COOH可以是-COO-)，那麼可以與適合的陽離子生成鹽。適合的無機陽離子的實例包括但不限於，鹼金屬離子，例如Na+和K+，鹼土金屬陽離子，例如Ca2+和Mg2+，和其它陽離子，例如Al3+。適合的有機陽離子的實例包括但不限於，銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些適合的取代的銨離子的實例是從如下鹼衍生的那些乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、膽鹼、葡甲胺和氨基丁三醇，以及胺基酸，例如賴氨酸和精氨酸。常見季銨離子的實例是N(CH3)4+。
若化合物含有胺官能，它們可以生成季銨鹽，例如按照技術人員熟知的方法與烷基化劑反應生成季銨鹽。這些季銨化合物在本發明的範圍內。
含有胺官能的化合物也可以生成N-氧化物。本文所指的含有胺官能的化合物也包括N-氧化物。
若化合物含有若干胺官能，則可將一個或一個以上氮原子氧化成N-氧化物。N-氧化物的具體實例是叔胺或者含氮雜環氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可以如下生成，將相應的胺用氧化劑處理，例如用過氧化氫或過酸(例如過羧酸)處理，例如參見Advanced Organic Chemistry，by JerryMarch，4thEdition，Wiley Interscience，pages。更具體地，N-氧化物可以藉助L.W.Deady(Syn Comm.1977，7，509-514)的工藝製備，其中使胺化合物與間-氯過苯甲酸(MCPBA)，例如在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中反應。
利用本領域熟知的技術，在存在於化合物中的羥基或羧酸基團與適當的羧酸或醇反應伴侶(reaction partner)之間可以生成酯。酯的實例是含有基團-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。酯基團的具體實例包括但不限於，-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。醯氧基(反酯)基團的實例是由-OC(＝O)R所表示的，其中R是醯氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。醯氧基的具體實例包括但不限於，-OC(＝O)CH3(乙醯氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
作為化合物前體藥物的衍生物可在體內或體外轉化為母體化合物之一。通常，化合物的至少一種生物活性將在化合物的前體藥物形式中減少，並且被前體藥物的轉化作用活化，以釋放化合物或其代謝產物。一些前體藥物是活性化合物的酯，例如生理學上可接受的、代謝上不穩定的酯。在代謝期間，酯基團(-C(＝O)OR)被裂解，得到活性藥物。這些酯可以藉助母體化合物中的例如任意羧酸基團(-C(＝O)OH)的酯化作用生成，並且如果合適的話，將存在於母體化合物中的任意其它反應性基團預先保護，然後視需要進行脫保護。
這些代謝上不穩定的酯的實例包括式-C(＝O)OR那些，其中R是C1-7烷基，例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu；C1-7氨基烷基，例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-嗎啉代基)乙基；和醯氧基-C1-7烷基，例如醯氧基甲基、醯氧基乙基、新戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、1-乙醯氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基；1-(苯甲醯氧基)乙基；異丙氧基-羰氧基甲基、1-異丙氧基-羰氧基乙基、環己基-羰氧基甲基、1-環己基-羰氧基乙基、環己氧基-羰氧基甲基、1-環己氧基-羰氧基乙基、(4-四氫吡喃氧基)羰氧基甲基、1-(4-四氫吡喃氧基)羰氧基乙基、4-(四氫吡喃基)羰氧基甲基和1-(4-四氫吡喃基)羰氧基乙基。
而且，一些前體藥物被酶活化得到活性化合物或者在進一步的化學反應後得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前體藥物可以是糖衍生物或其它糖苷綴合物，或者可以是胺基酸酯衍生物。
其它衍生物包括化合物的偶聯伴侶，其中化合物與偶聯伴侶連接，例如與化合物化學偶聯或者物理締合。偶聯伴侶的實例包括標記或報導分子、承載物質、載體或運輸分子、效應子、藥物、抗體或抑制劑。偶聯伴侶可以經由化合物上的適當官能團(例如羥基、羧基或氨基)與本發明化合物共價連接。其它衍生物包括用脂質體配製化合物。
若化合物含有手性中心，所有單獨的旋光形式，例如對映異構體、差向異構體和非對映異構體以及化合物的外消旋混合物都在本發明的範圍內。
化合物可以以多種不同的幾何異構和互變異構形式存在，本文所指的化合物包括所有這些形式。為了避免疑問，若化合物可以以若干幾何異構或互變異構形式之一存在，並且只具體描述或顯示一種形式，則所有其它形式均涵蓋在本發明的範圍內。
化合物的給藥量將因所治療的患者而異，每日給藥量為約100ng/kg體重至100mg/kg體重，優選為10pg/kg至10mg/kg。例如，劑量可由本領域技術人員根據本發明公開的內容和本領域的常識容易確定。因而，技術人員能夠容易地確定組合物中化合物和任選添加劑、媒介物和/或載體的量和在本發明方法中給藥的量。
本發明化合物已被顯示了體外抑制β分泌酶(包括BACE)活性。β分泌酶的抑制劑已顯示出了可用於阻滯Aβ肽的形成或聚集，因此在阿爾茨海默氏病和其它與Aβ肽水平升高和/或沉積有關的神經變性疾病的治療中具有有益效果。因此相信，本發明化合物可以用於治療阿爾茨海默氏病和與痴呆有關的疾病。因此預期，本發明化合物和它們的鹽有對抗年齡．相關性疾病、例如阿爾茨海默氏病以及其它Aβ相關病變、例如唐氏症候群和b-澱粉樣血管病的活性。預期本發明化合物將最有可能與廣泛的認知缺陷增強劑聯合使用，但是也能夠用作單一成分。
通常，本發明化合物已經在下述一種或兩種測定中被鑑定為具有100微摩爾或以下的IC50值。例如，實施例34化合物具有36nM的IC50值。
IGEN測定將酶以1∶30稀釋在40mM MES pH5.0中。將儲備底物在40mM MES pH5.0中稀釋至12μM。向底物溶液加入PALMEB溶液(1∶100稀釋)。將化合物的DMSO儲備溶液或者單獨的DMSO在40mM MES pH5.0中稀釋至所需濃度。在獲自Nunc的96孔PCR板中進行測定。向板加入化合物的DMSO溶液(3μL)，然後加入酶(27μL)，用化合物預培養5分鐘。然後，利用底物(30μL)啟動反應。最終的酶稀釋比為1∶60；最終的底物濃度為6μM(Km是150μm)。在室溫反應20分鐘後，取出1OμL反應混合物，並且將其以1∶25稀釋在0.20M Tris pH8.0中，從而終止反應。手工將化合物加入板中，然後在CyBi-well儀器上進行所有其餘的液體操作。
將所有抗體和塗有鏈黴抗生物素蛋白的珠粒稀釋在含有0.5％BSA和0.5％吐溫20的PBS中。如下量化產物向50μL反應混合物的1∶25稀釋液中，加入50μL新生表位抗體的1∶5000稀釋液。然後加入100μL含有0.2mg/mL IGEN珠粒和釕標記的山羊抗兔(ruthinylated goat anti-rabbit，Ru-Gar)抗體的1∶5000稀釋液的PBS(0.5％BSA，0.5％吐溫20)。最終的新生表位抗體稀釋比為1∶20,000，最終的Ru-Gar稀釋比為1∶10,000，最終的珠粒農度為0.1mg/mL。混合物在室溫培養2小時後，在IGEN儀器上利用CindyAB40程序讀數。單獨加入DMSO用於定義100％活性。在單刺測定(single-poke assay)中，20μM對照抑制劑用於定義0％對照活性，100nM抑制劑定義50％對照活性。在劑量響應測定中也使用對照抑制劑，IC50為100nM。
螢光測定將酶以1∶30稀釋在40mM MES pH5.0中。將儲備底物在40mM MES pH5.0中稀釋至30μM。向底物溶液加入PALMEB溶液(1∶100稀釋)。在冰上保存酶和底物儲備溶液，直至置於儲備板中。利用Platemate-plus儀器進行所有液體操作。向板中加入酶(9μL)，然後加入1μL化合物的DMSO溶液，預培養5分鐘。在測試化合物的劑量響應曲線時，在淨DMSO中進行稀釋，如上所述的那樣，加入DMSO儲備液。加入底物(10μL)，反應在室溫避光進行1小時。在Corning 384孔圓底、低容量、非結合性表面(Coming#3676)上進行測定。最終的酶稀釋比為1∶60；最終的底物濃度為15μM(Km為25μM)。利用方案標記的Ddans肽，在Victor II板讀數器上測量產物的螢光，激發波長為360nm，發射波長為485nm。DMSO對照定義100％活性水平，使用50μM對照抑制劑定義0％活性，也就是完全阻滯酶功能。在劑量響應測定中也使用對照抑制劑，IC50為95nM。
β-分泌酶全細胞測定HEK-Fc33-1的生成使編碼全長BACE的cDNA與三胺基酸連接物(Ala-Val-Thr)框架內融合於人IgG1始於胺基酸104的Fc部分。然後將BACE-Fc結構克隆到GFP/pGEN-IRES-neoK載體中(AstraZeneca專有的載體)，供哺乳動物細胞中的蛋白質表達。利用磷酸鈣法將表達載體穩定地轉染到HEK-293細胞中。利用250μg/mL G-418選擇菌落。進行有限的稀釋克隆，以生成均勻的細胞系。利用為室內用而開發的ELISA測定法，藉助APP表達的水平和在條件培養基中分泌的Aβ，鑑別克隆。BACE/Fc克隆Fc33-1的Aβ分泌是適中的。
細胞培養使穩定表達人BACE的HEK293細胞(HEK-Fc33)生長在37℃DMEM中，DMEM中含有10％熱抑制的FBS、0.5mg/mL抗生素-抗黴菌溶液和0.05mg/mL選擇抗生素G-418。
Aβ40釋放測定
當融合率在80至90％之間時收集細胞。向透明平底白色96孔細胞培養板(Costar 3610)或者透明平底96孔細胞培養板(Costar 3595)加入100μL細胞，細胞密度為1.5百萬/mL，板中的細胞培養基含有100μL抑制劑，DMSO的最終濃度為1％。將板在37℃培養24小時後，將100μL細胞培養基轉移至圓底96孔板(Costar 3365)，以量化Aβ40水平。保存細胞培養板，供如下ATP測定中所述的ATP測定用。向圓底板的每孔加入50μL檢測溶液，其中含有0.2μg/mL RαAβ40抗體和0.25μg/mL生物素基化4G8抗體(在含有0.5％BSA和0.5％吐溫20的DPBS中製備)，在4℃培養至少7小時。然後每孔加入50μL溶液(在上述相同緩衝液中製備)，其中含有0.062μg/mLruthenylated山羊抗兔抗體和0.125mg/mL塗有鏈黴抗生物素蛋白的Dynabeads。在22℃板振蕩器上振蕩板達1小時，然後在IGEN M8分析儀中測量板的ECL數。利用已知濃度的Aβ儲備溶液在用於細胞基礎測定的相同細胞培養基中進行2倍連續稀釋液，獲得Aβ標準曲線。
ATP測定如上所示，在從細胞培養板轉移100μL培養基供Aβ40檢測後，保存仍然含有細胞的板，利用獲自Cambrex BioScience的測定試劑盒(ViaLightTMPlus)，測量總細胞ATP，從而進行細胞毒性測定。簡而言之，向板的各孔中加入50μL細胞溶解試劑。在室溫培養板達10min。加入100μL再生ViaLightTMPlus試劑，供ATP測量後2分鐘，在LJL板讀數器或WallacTopcount中測量每孔的螢光(luminescence)。
BACE Biacore方案傳感晶片製備通過將肽過渡態等構物(transition state isostere，TSI)或者亂序版本的肽TSI與Biacore CM5傳感晶片的表面連接，在Biacore 3000儀器上測定BACE。CM5傳感晶片的表面具有能夠用於偶聯肽的4條不同通道。亂序的肽KFES-抑胃酶氨酸-ETIAEVENV與通道1偶聯，TSI抑制劑KTEEISEVN-抑胃酶氨酸-VAEF與同一晶片的通道2偶聯。將兩種肽以0.2mg/mL的速率溶於20mM乙酸鈉pH4.5中，然後在14K rpm下離心溶液，以除去任何顆粒。以5μL/分鐘的速率注射0.5M N-乙基-N』-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)與0.5M N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)的1∶1混合物達7分鐘，從而激活葡聚糖層上的羧基。然後在通道1中以5μL/分鐘的速率注射對照肽的儲備溶液達7分鐘，然後以5μL/分鐘的速率注射1M乙醇胺達7分鐘，阻滯剩餘的被激活羧基。
測定方案將BACE在乙酸鈉緩衝液pH4.5(電泳緩衝液減去DMSO)中稀釋至0.5μM，進行BACE Biacore測定。將經過稀釋的BACE與DMSO或者化合物的DMSO稀釋液混合，最終濃度為5％DMSO。在4℃培養BACE/抑制劑混合物達1小時，然後以20μL/分鐘的速率注射CM5 Biacore晶片的通道1和2。當BACE與晶片結合時，測量信號，以響應單位(RU)計。BACE與通道2上的TSI抑制劑結合產生某種信號。BACE抑制劑的存在通過與BACE結合和抑制與晶片上肽TSI的相互作用，減少該信號。任何與通道1的結合都是非特異性的，並從通道2響應值中減去。將DMSO對照定義為100％，化合物的效應報導為DMSO對照的抑制百分比。當在1mM濃度下測試時，2-氨基-3-甲基-6-(2-萘-2-基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮AZ12066871在BACEBiacore測定中抑制BACE結合達69％。
本發明化合物可以按照有機合成領域技術人員熟知的多種方式製備。本發明化合物可以如下合成利用下述方法合成，以及有機合成化學領域已知的合成方法，或者本領域技術人員對所述方法所領會的變化形式。這些方法包括但不限於下述那些。在此整體引入所有參考文獻，作為參考。
本發明的新穎化合物可以利用本文所述反應和技術製備。反應是在適合於所用試劑和材料的溶劑中進行的，並且適合於所進行的轉化作用。而且，在下述合成方法的說明中，應理解的是，選擇所有所建議的反應條件、包括溶劑的選擇、反應氣氛、反應溫度、實驗的持續時間和操作工藝作為該反應的標準條件，這將容易為本領域技術人員所認識。有機合成領域技術人員應理解的是，存在於分子各部分上的官能團必須與所建議的試劑和反應是相容的。這種對不與反應條件相容的取代基的限制，對本領域技術人員是所顯而易見，就必須採用替代方法。
本文實施例所用原料是商業上可獲得的或者容易藉助標準方法從已知材料製備。例如，下列反應是示例性的，而非限制本文使用的一些原料和實例的製備。
製備本發明化合物的一般工藝如下
現在將藉助下列非限制性實施例闡述發明，除非另有規定，其中I.溫度以攝氏度(℃)給出；除非另有規定，操作在室溫或環境溫度下進行，即18-25℃範圍內的溫度進行；II.有機溶液經無水硫酸鎂的乾燥；利用旋轉蒸發器在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)下以至多60℃的浴溫進行溶劑的蒸發；III.色譜表示矽膠快速色譜；在矽膠板上進行薄層色譜(TLC)；IV.通常，藉助TLC或HPLC跟蹤反應過程，反應時間僅用於示例；V.熔點未經校正，(dec)表示分解；VI.終產物具有令人滿意的質子核磁共振(NMR)光譜；VII.當給出時，NMR數據為主要診斷質子的δ值形式，以相對於內表四甲基矽烷(TMS)的百萬分之份數(ppm)給出，使用氘代的氯仿(CDCl3)、二甲基亞碸(d6-DMSO)或二甲基亞碸/TFA(d6-DMSO/TFA)作為溶劑在300MHz下測量；使用信號形狀的常規縮寫；就AB光譜而言，報導直接觀測的位移值；偶合常數(J)以Hz給出；當進行這樣的指定時，Ar表示芳族質子；VIII.減壓以絕對壓力給出，單位為帕斯卡(Pa)；高壓以表壓給出，單位為巴(bar)；IX.在氮氣氛下進行非水性反應；X.溶劑比例以體積體積(v/v)給出；XI.利用大氣壓化學電離(APCI)或者電噴霧電離(+ESI)，利用自動化系統運行質譜(MS)。通常，僅報導觀察到母體質量的光譜。在同位素裂解產生多個質譜峰時(例如當氯存在時)，報導分子的最低質量主要離子；XII.商品試劑沒有進一步純化就使用；XIII.對按照方案1或2製備的化合物而言，酮原料，除非另有註解，是商業上可獲得的或者按照下列參考文獻中的工藝製備實施例14，Chemical Abstracts，CAN 123115721，AN 2000718846；實施例10，Broxton et al，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1974，1769-1771；實施例12，，Boatman et al.，J.Org.Chem.，1965，30，3321-3324；
XIV.用於製備烯烴的膦醯乙酸酯，例如方案1A中的膦醯乙酸酯，可以是膦醯乙酸三甲酯、膦醯乙酸乙基二甲基酯、膦醯乙酸叔丁基二甲基酯、膦醯乙酸三乙酯、膦醯乙酸甲基三乙基酯或者膦醯乙酸叔丁基二乙基酯；XV.利用Hewlett Packard 5988A或者MicroMass Quattro-1質譜計記錄質譜，報導母體分子離子的m/z；XVI.室溫表示20-25℃；XVII.LC-MS HPLC條件柱Agilent Zorbax SB-C8 2mm ID×50mm，流速1.4mL/min，梯度95％A至90％B歷時3min，保持1分鐘，陡升至95％A歷時1分鐘，保持1分鐘。其中A＝含有0.1％甲酸的2％乙腈/水，B＝含有0.1％甲酸的2％水/乙腈。UV-DAD210-400nm；XVIII.製備型反相HPLC條件(A)利用Agilent系統，在PhenomenexLuna C18反相柱(250×21mm，10微米粒徑)上純化化合物。將粗化合物溶於乙腈∶水∶TFA(75∶25∶0.1)。梯度洗脫(0-50％乙腈歷時12min，保持50％乙腈達3min，50-100％乙腈歷時7min，流速40mL/min，220nm)得到純化的標題化合物。保留時間(tR)＝min。
這種方法用於實施例1-28；XIX.製備型反相HPLC條件(B)利用Gilson系統，在PhenomenexLuna C18(2)反相柱(60×21.2mm，10微米粒徑)上純化化合物。利用0.1％三氟乙酸水溶液和乙腈進行梯度洗脫(通常25-75％乙腈歷時15min)，流速50mL/min，在220nm下收集UV。這種方法用於實施例29-87；XX.製備型反相HPLC條件(C)Gilson儀器(215注射器，333泵，155UV/Vis檢測器)Varian C8反相柱(60埃不規則負載，8mm粒徑，21mm ID×25cm)。將粗化合物溶於二甲基亞碸∶甲醇(～1∶1)。利用0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈進行梯度洗脫(通常25-75％乙腈歷時30min，95％乙腈歷時7min)，流速22mL/min，在254nm下收集UV。保留時間(tR)＝mins。這種方法用於實施例88-94。
XXI.正相色譜條件採用快速色譜作為純化所選擇的中間體的方法。Isco CombiFlash Sq 16x儀器預包裝的一次性RediSep SiO2固定相柱(4，12，40，120克大小)，利用所選擇的雙溶劑混合物的梯度洗脫，流速5-125mL/min，UV檢測(190-760nm範圍)或者定時收集，流動池路徑長度0.1mm；XXII.微波加熱儀器利用Personal Chemistry Smith Synthesizer單元(monomodal，2.45GHz，300W max)進行反應的微波加熱；XXIII.術語和縮寫溶劑混合物組成以體積百分比或體積比例給出。
在NMR光譜複雜的情況下，僅報導診斷信號。atm大氣壓；Boc叔丁氧羰基；Cbz苄氧羰基；DCM二氯甲烷；DIPEA二異丙基乙基胺；DMFN，N-二甲基甲醯胺；DMSO二甲基亞碸；Et2O二乙醚；EtOAc乙酸乙酯；h小時；HPLC高效液相色譜；分鐘min.；NMR核磁共振；psi磅/平方英寸；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃；ACN乙腈。
方案1
方案2實施例12-氨基-6-(3-溴-苯基)-6-甲基-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮(方案1，B) 向胍鹽酸鹽(0.35g，3.72mmol)和甲醇鈉(0.16g，4.09mmol)的NMP(2mL)溶液中，加入(E)-3-(3-溴-苯基)-丁-2-烯酸乙酯(方案1，A)(0.5g，1.86mmol)，反應在200℃微波加熱15分鐘。減壓除去NMP，得到暗琥珀色漿狀物。向其中加入乙腈∶水∶TFA(75∶25∶0.1，10ml)，除去所得到的沉澱。濾液使用RP-HPLC純化(tR＝8.33)。凍幹合併的純化級分，得到標題化合物，為淡褐色粉末(0.21g，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.64(s，3H)；3.14(d，1H，J＝16.5Hz)；3.34(d，1H，J＝16.5Hz)；7.44(m，2H)；7.55(m，1H)；7.64(s，1H)。m/z(ES)282M+。
本領域技術人員應理解的是，用於上述環化反應中的烯烴可能是不同酯中的一種，例如甲基、乙基、異丙基或叔丁基酯。然而，叔丁基酯有時在環化反應中效率略低。在這樣的情形中，可以將叔丁基通過Fisher酯合成轉化為甲基酯，也就是使用濃硫酸的甲醇溶液(1∶10 V∶V)進行處理。
(E)-3-(3-溴-苯基)-丁-2-烯酸乙酯(方案1，A)如下製備。
(E)-3-(3-溴-苯基)-丁-2-烯酸乙酯(方案1，A) 向-78℃的磷醯乙酸三乙酯(6.19g，27.63mmol)的THF(70mL)攪拌溶液中，加入n-BuLi的己烷溶液(1.6N，18.06mL，28.89mmol)，反應在-78℃攪拌30分鐘。向上述混合物中，加入3』-溴乙醯苯(3.34mL，25.12mmol)，反應在-78℃攪拌30分鐘。混合物溫熱至室溫，攪拌18小時。減壓除去THF，得到渾濁黃色油狀物。向其中加入己烷(250mL)，反應攪拌10分鐘。除去所得到的沉澱，收集濾液並減壓濃縮。粗製化合物使用快速色譜法純化(矽膠，5∶95乙酸乙酯∶己烷)得到標題化合物，為淺黃色透明油狀物(5.63g，83％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(t，3H，J＝7.2Hz)；2.44(s，3H)；4.10(q，2H，J＝7.2Hz)；6.17(s，1H)；7.35(t，1H，J＝7.8Hz)；7.56(m，2H)；7.68(s，1H)。m/z(ES)269M+。
實施例22-氨基-6-(3′-甲氧基-聯苯-3-基)-3，6-二甲基-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮(方案2，I) 一般Suzuki條件方法A向2-氨基-6-(3-溴-苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮(方案2，H)(47mg，0.132mmol)在1.5mL 7∶3∶2的1，2-二甲氧基乙烷∶水∶乙醇中的溶液中，加入碳酸銫(129mg，0.396mmol)、3-甲氧苯基硼酸(26mg，0.172mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(4.6mg，0.0065mmol)。反應在150℃微波加熱15分鐘，然後在氮氣流下除去溶劑。向該褐色膠狀物中，加入ACN∶水∶TFA(75∶25∶0.1，2.0ml)，除去所得到的沉澱。濾液使用RP-HPLC純化(保留時間14.2mins)。凍幹合併的純化級分，得到標題化合物，為白色粉末(25mg g，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ1.71(s，3H)；3.13(s，3H)；3.21(d，1H，J＝16.5Hz)；3.59(d，1H，J＝16.2Hz)；3.85(s，3H)；6.98(d，1H，J＝3.9Hz)；7.23(m，2H)；7.41(m，2H)；7.51(t，1H，J＝7.8Hz)；7.64(d，1H，J＝7.5Hz)；7.71(s，1H)；m/z(APCI+)M+1(324.17)；LCMS tR1.97分鐘。
實施例36-(3′-甲氧基-1，1′-聯苯-3-基)-6-甲基-2-(甲氨基)-5，6-二氫嘧啶-4(3H)-酮 HPLC純化實施例2，分離得到標題化合物，為白色粉末(4.7mg，10％)。1HNMR(300.132MHz，DMSO)d1.77(s，3H)，3.04(s，3H)，3.13(d，J＝16.6Hz，1H)，3.48(d，J＝16.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，6.99(dd，J＝10.0Hz，J＝2.4Hz，1H)7.23(m，2H)，7.42(m，2H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73(s，1H)；m/z(ES+)M+1＝324；LCMS tR＝1.7分鐘。
2-氨基-6-(3-溴-苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮(實施例4，方案2，H)如下製備。
(E)-3-(3-溴-苯基)-丁-2-烯酸叔丁基酯(方案2，C) 向-78℃的叔丁基二甲基磷醯乙酸酯(21.9mL，0.111mol)的THF(150mL)攪拌溶液中，加入n-BuLi的己烷溶液(1.6N，72.0mL，0.116mol)，反應在-78℃攪拌10分鐘。向上述混合物中，加入3』-溴乙醯苯(13.4mL，0.100mol)，反應溫熱至室溫，同時攪拌18小時。減壓除去THF，得到黃色固體。向其中加入己烷(300mL)，固體研磨1小時。混合物通過硅藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物，為粗製油狀物(28.9g)。其直接用於接下來的反應中。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，9H)；2.44(s，3H)；6.05(s，1H)；7.36(t，1H，J＝7.8Hz)；7.53(m，2H)；7.71(s，1H)。
(E)-3-(3-溴-苯基)-丁-2-烯酸(方案2，D) 將粗製(E)-3-(3-溴-苯基)-丁-2-烯酸叔丁基酯C(28.9g)的三氟乙酸∶二氯甲烷(1∶1，300mL)溶液在室溫攪拌15min，減壓除去溶劑。該粗製黃色固體在己烷(400mL)中研磨，過濾，真空乾燥得到標題化合物，為白色固體(8.87g，38％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.46(s，3H)；6.11(s，1H)；7.37(t，1H，J＝7.8Hz)；7.53(m，2H)；7.72(t，1H，J＝1.5Hz)。
(E)-3-(3-溴-苯基)-丁-2-烯醯氯(方案2，E) 向(E)-3-(3-溴-苯基)-丁-2-烯酸(方案2，D)(1.00g，4.148mmol)在10mL二氯甲烷中的懸浮液中，加入草醯氯(434μL，4.98mmol)，再加入DMF(15μL，0.207mmol)，反應在室溫攪拌。2小時後，減壓除去溶劑得到標題化合物，為黃色固體，將其固化得到灰白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.51(s，3H)；6.44(s，1H)；7.29(t，1H，J＝7.8Hz)；7.43(d，1H，J＝7.8Hz)；7.57(d，1H，J＝8.7Hz)；7.63(t，1H，J＝1.8Hz)。
(E)-3-(3-溴-苯基)-N-氰基-N-甲基-丁-2-烯醯胺(方案2，F) 向-60℃攪拌著的溴化氰(4.24g，40.00mmol)的100mL THF溶液中，加入碳酸鈉(6.36g，60.00mmol)，再逐滴加入2.0M甲胺的THF溶液(20.0mL40.00mmol)。浴溫保持低於-20℃，持續2小時。反應在氮氣層下通過硅藻土過濾，向濾液中加入(E)-3-(3-溴-苯基)-丁-2-烯醯氯(方案2，E)(5.19g，20.00mmol)的100mL THF溶液。向上述混合物中，加入N，N-二異丙基乙基胺(4.2mL，24.00mmol)，反應在室溫攪拌2小時。減壓除去溶劑，所得到的油狀物置於高真空下過夜。利用DCM洗脫，通過矽膠快速色譜法純化粗製化合物，得到標題化合物，為灰白色固體(4.29g，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.44(s，3H)；3.22(s，3H)；6.65(s，1H)；7.42(t，1H，J＝7.8Hz)；7.58(d，1H，J＝8.4Hz)；7.65(d，1H，J＝7.8Hz)；7.76(t，1H，J＝1.8Hz)。
6-(3-溴-苯基)-1-(4-甲氧基-苄氨基)-3，6-二甲基-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮(方案2，G) 向(E)-3-(3-溴-苯基)-N-氰基-N-甲基-丁-2-烯醯胺(方案2，F)(12.77g，45.75mmol)的50mL DMF溶液中，加入4-甲氧基苄基胺(14.9mL，114.38mmol)。4小時後，減壓除去溶劑，所得到的粘性油狀物置於高真空下過夜。粗製化合物使用連續快速色譜法純化。使用DCM、2.5∶97.5的MeOH∶DCM、5∶95的MeOH∶DCM洗脫，在矽膠上進行第一次純化，得到18.96g粗製產物。使用Et2O、EtOAc、5∶95的MeOH∶EtOAc、10∶90的MeOH∶EtOAc洗脫，在矽膠上進行第二次純化，得到乾淨標題化合物，為灰白色固體(15.48g，81％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ1.65(s，3H)；3.20(s，3H)；3.30(d，1H，J＝16.5Hz)；3.58(d，1H，J＝16.8Hz)；3.78(s，3H)；4.97(dd，2H，J＝4.8Hz)；6.96(d，2H，J＝8.7Hz)；7.34(m，4H)；7.57(m，2H)；m/z(APCI+)M+1(416.08)；LCMS tR1.80分鐘。
實施例42-氨基-6-(3-溴-苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮(方案2，H) 向6-(3-溴-苯基)-1-(4-甲氧基-苄氨基)-3，6-二甲基-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮(方案2，G)(15.48g，37.18mmol)的150mL CAN溶液中，加入50mL水，再加入硝酸鈰銨(61.15g，111.55mmol)，反應攪拌18小時。依次加入硅藻土(32g)和碳酸氫鈉(31.23g，371.8mmol)，反應攪拌2小時。在中點加入另外的硅藻土(15g)。反應通過硅藻土過濾，濾液減壓濃縮。所得到的橙色固體置於高真空下。使用15∶85∶0.1的MeOH∶DCM∶乙酸洗脫，通過矽膠進行初步純化。所得到的橙色固體用甲醇研磨，得到第一批標題化合物。從濾液中減壓除去溶劑，所得到的橙色固體用乙醇研磨，得到第二批標題化合物。合併兩批產物得到標題化合物(8.75g，79％)，為灰白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ1.64(s，3H)；3.14(s，3H)；3.19(d，1H，J＝16.5Hz)；3.49(d，1H，J＝16.2Hz)；7.39(m，2H)；7.55(m，1H)；7.67(s，1H)；m/z(APCI+)M+1(296.0)；LCMS tR1.30分鐘。
在部分實施例中，1-(4-甲氧基-苄氨基)基團可以用1-苄氨基替代。在該情形下，苄基的裂解可以通過10％Pd/C在5％甲酸/甲醇中的混合物催化轉移氫化實現(例如實施例5，表1)。
實施例62-氨基-6-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-3，6-二甲基-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮 一般Suzuki條件方法B在小瓶中，向來自實施例4的固體產物(47mg，0.13mmol)中，加入磷酸三鉀(83mg，0.39mmol)、5-氯噻吩-2-硼酸(55mg，0.33mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(12mg，0.016mmol)和2.0mL 7∶3∶2的1，2-二甲氧基乙烷∶水∶乙醇。反應密閉後置於100℃浴中持續15min，然後真空除去溶劑。向該褐色膠狀物中，加入乙腈∶水∶TFA(75∶25∶0.1，2.0ml)，除去所得到的沉澱。濾液使用RP-HPLC純化(保留時間15.0mins)。凍幹合併的純化級分，得到標題化合物，為白色粉末(46mg，61％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ1.68(s，3H)；3.12(s，3H)；3.21(d，1H，J＝16.5Hz)；3.54(d，1H，J＝16.2Hz)；7.16(d，1H，J＝3.9Hz)；7.43(m，3H)；7.57(d，1H，J＝7.8Hz)；7.66(s，1H)；m/z(APCI+)M+1(334.0)；LCMS tR1.91分鐘。
下述化合物採用類似於前面實施例1或4所述的方法，使用適宜的商購得到的硼酸合成。」方法」欄包括3列第一列是所使用的方案；第二列是實施例2(A)或實施例6(B)中描述的Suzuki方法；第三列是用於Suzuki中的芳基溴化物。NA表示沒有使用與芳基溴化物的Suzuki偶聯。
表1





方案3實施例272-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮(方案3，N) 向N』-[4-(3，4-二氯-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(方案3，M)(0.16g，0.47mmol)的MeOH(15mL)溶液中，加入7N甲醇氨水(3mL，21.0mmol)，反應加熱至60℃，持續3小時。減壓除去MeOH，得到琥珀色漿狀物。向其中加入乙腈∶水∶TFA(75∶25∶0.1，4ml)，除去所得到的沉澱。濾液使用RP-HPLC純化(保留時間13.03mins)。凍幹合併的純化級分，得到標題化合物，為白色粉末(0.03g，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.65(s，3H)；3.12(s，3H)；3.19(d，1H，J＝16.5Hz)；3.50(d，1H，J＝16.5Hz)；7.41(d，1H，J＝8.4Hz)；7.67(d，1H，J＝8.4Hz)；7.72(s，1H)。m/z MS(ES)286M+。
N』-[4-(3，4-二氯-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(方案3，M)如下製備。
(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁-2-烯酸乙酯(方案3，J) 向-78℃的三乙基磷醯乙酸酯(11.5mL，58.2mmol)的THF(100mL)攪拌溶液中，加入n-BuLi的己烷(1.6N，38mL，61mmol)溶液，反應在-78℃攪拌10分鐘。向上述混合物中，加入3，4-二氯乙醯苯(10.0g，52.9mmol)的THF(10mL)溶液，反應溫熱至室溫，同時攪拌18小時。減壓除去溶劑，得到黃色固體。向其中加入400mL 1∶3的Et2O∶己烷，固體研磨1小時。所得到的沉澱通過硅藻土過濾除去，收集濾液，減壓濃縮後，置於高真空下得到標題化合物，為粗製油狀物(12.14g)。其直接用於接下來的反應中。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，3H，J＝6.9)；2.48(s，3H)；6.22(s，1H)；7.50(d，1H，J＝2.4Hz)；7.84(d，2H，J＝2.1Hz)。
實施例282-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮(方案3，K) 向(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁-2-烯酸乙酯(方案3，J)(100mg，0.386mmol)的2.0mL NMP溶液中，加入胍鹽酸鹽(147mg，1.54mmol)、甲醇鈉(62mg，1.62mmol)，反應在200℃微波加熱10分鐘。固體由反應中濾出，濾液直接使用RP-HPLC純化(保留時間12.6mins)。凍幹合併的純化級分，得到標題化合物，為白色固體(49mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ1.65(s，3H)；3.17(m，1H)；3.36(d，1H，J＝16.5Hz)；7.42(d，1H，J＝8.4Hz)；7.70(m，2H)；m/z(+ES)M+1(271.98)；LCMS tR1.35分鐘。
N』-[4-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(方案3，L)
向環境溫度的實施例28(0.25g，0.94mmol)的DMF(5mL)攪拌溶液中，加入二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(0.16mL，1.17mmol)，反應攪拌2小時。減壓除去DMF，得到淺黃色油狀物。該油狀物通過乙醚研磨(2×20mL)純化，得到標題化合物，為透明、無色油狀物(0.30g，99％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67(s，3H)；3.11-3.17(br s，4H)；3.20-3.29(br s，4H)；7.47(d，1H，J＝8.4Hz)；7.69(d，1H，J＝8.4Hz)；7.76(s，1H)；8.56(s，1H)。m/z(ES)327M+。
N』-[4-(3，4-二氯-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(方案3，M) 向環境溫度的N』-[4-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(方案3，L)(0.31g，0.94mmol)和碳酸鉀(0.14g，1.03mmol)的DMF(70mL)攪拌溶液中，加入碘甲烷(0.06mL，1.03mmol)，反應攪拌18小時。向上述混合物中，加入另外的碳酸鉀(0.14g，1.03mmol)和碘甲烷(0.06mL，1.03mmol)，反應在環境溫度繼續攪拌18小時。減壓除去THF，得到混濁黃色油狀物。向其中加入己烷(250mL)，反應攪拌10分鐘。除去所得到的沉澱，收集濾液並減壓濃縮。粗製化合物使用快速色譜法純化(矽膠，5∶95的乙酸乙酯∶己烷)，得到標題化合物，為透明、淺黃色油狀物(5.63g，83％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67(s，3H)；3.11(s，3H)；3.19(s，3H)；3.22(d，1H，J＝16.5Hz)；3.36(s，3H)；3.57(d，1H，J＝16.5Hz)；7.49(d，1H，J＝8.3Hz)；7.65(d，1H，J＝8.4Hz)；7.82(s，1H)；8.65(s，1H)。m/z(ES)341M+。
方案4 方案5 方案6
實施例292-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(方案4，D) 該物質按照方案4製備。向2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]嘧啶-4(3H)-酮(6.7g，23mmol)(方案4，C)的DMF(410mL)攪拌溶液中，加入碳酸鉀(2.8g，20mmol)和碘甲烷(1.3mL，20mmol)。反應攪拌3天，然後加入另一部分碳酸鉀(0.94g，7mmol)和碘甲烷(0.43mL，7mmol)。反應攪拌過夜，然後加入另一部分碳酸鉀(0.94g，7mmol)和碘甲烷(0.43mL，7mmol)。反應再次攪拌過夜，然後加入大量水(約8L)中。物質用二乙醚萃取(6×200mL)，所得到的溶液減壓濃縮。一部分所得到的固體(3.0g)攪拌於二氯甲烷(260mL)中，然後過濾得到所需產物，為白色固體(2.2g，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.43(s，1H)，7.37(mult，1H)，7.24(mult，2H)，7.07(s，2H)，5.50(s，1H)，3.22(s，3H)，2.87(t，2H，J＝7.7Hz)，2.54(t，2H，J＝8.5Hz)；m/z(APCI)308(MH+)，HRMS(ES)M+，實測值308.0348；C13H14BrN3O理論值308.0398。
2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]嘧啶-4(3H)-酮(方案4，C)如下製備。
5-(3-溴苯基)-3-氧代戊酸乙酯(方案4，B) 向圓底燒瓶中，加入氯化鎂(10.4g，109mmol)、乙腈(580mL)、乙基丙二酸鉀(15.6g，92mmol)和三乙胺(19.5mL，140mmol)。單獨將3-(3-溴苯基)丙酸(10g，44mmol)(方案4，A)溶解於乙腈(200mL)中，向其中加入1，1』羰基二咪唑(CDI)(7.8g，48mmol)。兩者均攪拌約2.5小時，然後將3-(3-溴苯基)丙酸/CDI溶液逐滴加至含有MgCl2、乙基丙二酸鉀和Et3N的混合物中。反應攪拌過夜，然後在90℃加熱3h。隨後冷卻至室溫，過濾並用乙腈清洗(3×100mL)。合併的濾液減壓濃縮後分配至二氯甲烷和水之間。將產物萃取至二氯甲烷層中，然後用10％檸檬酸水溶液洗滌，硫酸鈉乾燥並減壓濃縮得到所需產物(9.72g，75％)。該物質沒有純化直接使用。
2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]嘧啶-4(3H)-酮(方案4，C) 向5-(3-溴苯基)-3-氧代戊酸乙酯(9.72g，32mmol)的乙醇(120mL)溶液中，加入碳酸胍(2.9g，16mmol)，反應加熱回流過夜。反應放冷後，所得到的固體通過過濾收集，用乙醇清洗(20mL)。固體高真空乾燥得到所需產物，為白色固體(6.8g，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，7.42(s，1H)，7.37(mult，1H)，7.23(mult，2H)，6.46(s，2H)，5.39(s，1H)，2.86(t，J＝7.8Hz，2H)，2.53(t，J＝8.1Hz，2H)；m/z(APCI)294(MH+)。
實施例302-氨基-6-[2-(2-溴苯基)乙基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 該化合物按照2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮所述的方法製備，不同的是使用3-(2-溴苯基)丙酸替代3-(3-溴苯基)丙酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(mult，2H)，7.15(mult，1H)，7.07(s，2H)，5.50(s，1H)，3.22(s，3H)，2.97(t，J＝8.0Hz，2H)，2.54(t，J＝8.4Hz，2H)；m/z(APCI)308.2(MH+)，HRMS(ES)M+，實測值308.037；C13H14BrN3O理論值308.0398。
實施例312-氨基-6-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
該化合物按照2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮所述方法製備，不同的是使用3-(4-溴苯基)丙酸替代3-(3-溴苯基)丙酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(s，2H)，5.48(s，1H)，3.21(s，3H)，2.84(t，J＝7.8Hz，2H)，2.53(t，J＝8.4Hz，2H)；m/z(APCI)294(MH+)，HRMS(ES)M+，實測值308.0388；C13H14BrN3O理論值308.0398。
實施例322-氨基-6-[2-(1H-吲哚-6-基)乙基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 該化合物按照2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮所述方法製備，不同的是使用2-氨基-6-[2-(1H-吲哚-6-基)乙基]嘧啶-4(3H)-酮替代2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.40(bs，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(mult，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.82(s，1H)，3.95(bs，1H)，3.27(s，3H)，2.96(t，J＝9.0Hz，2H)，2.75(t，J＝9.0Hz，2H)；)；m/z(APCI)269(MH+)。
實施例332-氨基-6-[2-(1H-吲哚-6-基)乙基]嘧啶-4(3H)-酮 在氬氣下，將5-(1H-吲哚-6-基)-3-氧代戊酸乙酯(約65％純度，含有過度還原產物作為主要汙染物)(20g，77mmol)溶解於乙醇(160mL)中，向其中加入碳酸胍(9.0g，50mmol)。反應加熱回流過夜，然後濃縮至殘留約50mL乙醇。向其中加入水(50mL)，混合物攪拌3h。所得到的固體通過過濾收集，用水清洗(約50mL)，然後在60℃高真空乾燥過夜得到所需產物，為黃色固體(7.9g，62％)。另一批產物(2.4g，19％)由濾液緩慢結晶得到。1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J＝3.1Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62(s，2H)，6.34(d，J＝2.9Hz，1H)，5.36(s，1H)，2.93(t，J＝7.9Hz，2H)，2.56(t，J＝7.9Hz，2H)；m/z(APCI)255(MH+)。
5-(1H-吲哚-6-基)-3-氧代戊酸乙酯(方案5，C)如下製備。
(4E)-5-(1H-吲哚-6-基)-3-氧代戊-4-烯酸乙酯(方案5，B) 在氬氣下，將6-甲醯基吲哚(15g，103mmol)(方案5，A)溶解於無水THF(410mL)中，向其中加入[3-(乙氧羰基)-2-氧代丙基]三苯基氯化磷(66g，155mmol)，反應冷卻至5℃。然後在10分鐘內分批加入氫化鈉(60％，6.5g，412mmol)，移去冷卻浴，反應攪拌過夜。加入另一部分氫化鈉(60％，4.1g，102mmol)，反應攪拌2小時，然後加入另一部分[3-(乙氧羰基)-2-氧代丙基]三苯基氯化磷(22g，51mmol)。反應再次攪拌過夜，冷卻至5℃，向其中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)和水(100mL)。加入乙酸乙酯(100mL)，產物萃取入有機相。然後其用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後通過矽膠色譜法純化(30％乙酸乙酯/己烷)得到所需產物，為油狀物，隨後固化(20.6g，78％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，7.79(d，J＝16.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(mult，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，6.83(d，J＝16.1Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85(s，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)；m/z(ES)256(M-H)-。
5-(1H-吲哚-6-基)-3-氧代戊酸乙酯(方案5，C) 在氬氣下，將(4E)-5-(1H-吲哚-6-基)-3-氧代戊-4-烯酸乙酯(20.6g，80mmol)(方案5，B)溶解於乙醇(160mL)中。用氬氣對溶劑脫氣，然後加入10％Pd/C(4.25g，4.0mmol)。混合物置於1大氣壓氫氣下，劇烈攪拌2小時。然後將其通過硅藻土過濾，用乙醇清洗，隨後減壓濃縮得到所需產物(20g，65％純度，其它部分是過度還原物質)；m/z(ES)258(M-H)-。
實施例342-氨基-3-甲基-6-[2-(2-萘基)乙基]嘧啶-4(3H)-酮 該化合物按照2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮所述方法製備，不同的是使用5-(2-萘基)-3-氧代戊酸乙酯替代5-(3-溴苯基)-3-氧代戊酸乙酯。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，2H)，7.86(mult，3H)，7.76(s，1H)，7.48(mult，3H)，5.82(s，1H)，3.26(s，3H)，3.07(t，J＝7.8Hz，2H)，2.81(t，J＝7.7Hz，2H)；m/z(APCI)280(MH+)，HRMS(ES)M+，實測值280.1417；C17H17N3O理論值280.145。
5-(2-萘基)-3-氧代戊酸乙酯如下製備。
在氮氣下，將二異丙基胺(8.7mL，62mmol)溶解於THF(100mL)中，冷卻至0℃，向其中加入N-丁基鋰(1.6M，3.8mL，65mmol)。然後，所得到的溶液加至乙醯乙酸乙酯(3.8mL，30mmol)中，在0℃攪拌約25分鐘。接下來，在約45分鐘內加入2-(溴甲基)萘(6.6g，30mmol)的THF(90mL)溶液。反應在0℃攪拌3h，然後用濃HCl(5.2mL)、水(14mL)和二乙醚(40mL)的混合物洗滌。混合物攪拌20分鐘，然後分配在二乙醚(300mL)和水(150mL)之間。分離各層，水層再次用二乙醚萃取(150mL)。合併的有機層用水洗滌約10次(10×100mL)，硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。使用二氯甲烷/己烷作為洗脫劑，通過矽膠色譜法純化所得到的物質，得到所需產物，為淺黃色液體(2.83g，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(mult，3H)，7.62(s，1H)，7.44(mult，2H)，7.31(mult，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.43(s，2H)，3.08(mult，2H)，2.97(mult，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；m/z(APCI)293(MNa+)。
實施例352-氨基-3-(1，3-二氧環戊-2-基甲基)-6-[2-(1H-吲哚-6-基)乙基]嘧啶-4(3H)-酮 向攪拌著的2-氨基-6-[2-(1H-吲哚-6-基)乙基]嘧啶-4(3H)-酮(1.0g，3.9mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入碳酸鉀(0.82g，5.91mmol)和2-溴甲基-1，3-二氧戊環(0.57mL，5.51mmol)。反應在90℃加熱2小時，加入碘化鈉(0.03g，0.2mmol)，隨後混合物在100℃加熱過夜。將溫度升至110℃保持2小時，然後升至120℃再保持2小時。溫度隨後降至100℃，加入另一部分2-溴甲基-1，3-二氧戊環(0.08mL，0.8mmol)和碳酸鉀(0.11g，0.8mmol)。反應攪拌8小時，冷卻後減壓濃縮。將其用乙酸乙酯稀釋，水洗滌，再次減壓濃縮。所得到的物質通過矽膠色譜法純化(60-100％乙酸乙酯/己烷，1％甲醇/乙酸乙酯)得到所需產物，為固體(370mg，28％)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(s，lH)，7.13(d，J＝3.1Hz，1H)，6.87(mult，1H)，6.35(mult，1H)，5.66(s，1H)，5.09(t，J＝4.1Hz，1H)，4.18(d，J＝4.0Hz，2H)，3.93(mult，4H)，3.00(t，J＝7.8Hz，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)；m/z(APCI)341(MH+)，HRMS(ES)M+，實測值341.1595；C18H20N4O3理論值341.1613。
實施例362-氨基-3-甲基-6-{2-[3-(2-噻吩基)苯基]乙基}嘧啶-4(3H)-酮
將2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.15g，0.49mmol)與二甲氧基乙烷/水/乙醇(7∶3∶2比例，4mL)合併。接下來，加入噻吩-2-硼酸(0.081g，0.63mmol)、碳酸銫(0.32g，0.97mmol)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.017g，0.024mmol)，混合物在150℃微波加熱15分鐘。不溶性物質隨後通過過濾除去，溶液通過反相HPLC純化(CH3CN/H2O/0.1％TFA)得到所需產物，為白色固體(70mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.30(s，2H)，7.52(mult，4H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14(mult，1H)，5.81(s，1H)，3.26(s，3H)，2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，2.74(t，J＝7.8Hz，2H)；m/z(APCI)312(MH+)。
採用類似於實施例36所述的方法，使用下面所示的適宜硼酸和前體芳基溴化物製備下述化合物。
表2









實施例71N-{2-[2-氨基-4-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]乙基}乙醯胺(方案6，I)
該物質按照方案6製備。向攪拌著的2-氨基-3-(2-氨基乙基)-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}嘧啶-4(3H)-酮(40mg，0.072mmol二-TFA鹽)在CH2Cl2(1mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中，加入三乙胺(33μL，0.24mmol)，然後再加入乙醯氯(5.7μL，0.080mmol)。反應攪拌15分鐘，然後濃縮除去CH2Cl2。隨後加入EtOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)，該物質通過反相HPLC純化(CH3CN/H2O/0.1％TFA)得到所需產物，為白色固體(20mg，77％)。1H NMR(300MHz，d3-MeOD)δ7.60(s，1H)，7.55(mult，2H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(d，J＝3.3Hz，1H)，6.50(mult，1H)，5.85(s，1H)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H)，3.41(t，J＝6.6Hz，2H)，3.00(t，J＝7.8Hz，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，1.91(s，3H)；m/z(APCI)367(MH+)。
2-氨基-3-(2-氨基-乙基)-6-[2-(3-呋喃-2-基-苯基)-乙基]-3H-嘧啶-4-酮(方案6，H)如下製備。
3-(3-溴-苯基)-丙酸乙酯(方案6，A) 向3-(3-溴苯基)-丙酸(25.0g，109mmol)的DCM(300.0mL)溶液中，加入草醯氯(11.9mL，136mmol)和2滴DMF。攪拌2小時後，溶液減壓濃縮，溶解於DCM(80mL)中，冷卻至-10℃。向上述溶液中逐滴加入乙醇(80mL)，在室溫攪拌4小時。溶液減壓濃縮後真空乾燥得到定量收率的產物。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.45(s，1H)，7.38(mult 1H)，7.24(d，J＝20.8Hz，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)；m/z(APCI)258(MH+)。
3-(3-呋喃-2-基-苯基)-丙酸乙酯(方案6，B)
向3-(3-溴-苯基)-丙酸乙酯(13.0g，50.5mmol)的二氧雜環己烷(338mL)溶液中，加入2-(三丁基甲錫烷基)呋喃(9.5mL，30.3mmol，0.6當量)和雙-(三苯基膦)二氯化鈀(2.48g，3.53mmol，0.07當量)。混合物在100℃加熱20分鐘，然後以20分鐘為間隔加入多份2-(三丁基甲錫烷基)呋喃(9.5mL，30.3mmol，0.6當量)，直到起始原料消耗完全。溶液減壓濃縮後，在矽膠上吸附並通過快速色譜法純化(己烷，己烷DCM；9.5/0.5DCM，己烷DCM；4/1，己烷DCM；1/1)得到所需產物(11.16g，45.68mmol，90％)，為黃色/褐色固體。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.73(s，1H)，7.54(t，J＝8.3Hz，2H)，7.33(mult 1H)，7.14(d，J＝12.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.58(d，J＝5.1Hz，1H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，2.89(t，J＝7.4Hz，2H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，1.15(t，J＝8.0Hz，3H)；m/z(APCI)245(MH+)。
3-(3-呋喃-2-基-苯基)-丙酸(方案6，C) 向3-(3-呋喃-2-基-苯基)-丙酸乙酯(23.23g，95.09mmol)的THF(438mL)和水(218mL)溶液中，逐滴加入LiOH(4.38g，104mmol)的水(40mL)溶液。攪拌過夜後，混合物減壓濃縮除去THF。所得到的溶液用二乙醚洗滌，水相通過加入HCl酸化，用DCM洗滌。DCM溶液乾燥(Na2SO4)後，減壓濃縮並真空乾燥得到所需產物(18.32g，84.72mmol，90％)，為黃色固體。1HNMR(300.132MHz，DMSO)δ12.09(s，1H)，7.73(s，1H)，7.54(t，J＝9.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝3.2Hz，1H)，6.58(s，1H)，2.87(t，J＝7.4Hz，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)；m/z(APCI)217(MH+)。
5-(3-呋喃-2-基-苯基)-3-氧代-戊酸乙酯(方案6，D)
該物質按照5-(3-溴苯基)-3-氧代戊酸乙酯所述方法製備，不同的是使用3-(3-呋喃-2-基-苯基)-丙酸替代3-(3-溴苯基)丙酸得到所需產物(11.69g，40.83mmol，48％)。1H NMR(300.MHz，DMSO)δ7.73(s，1H)，7.52(t，J＝7.1Hz，2H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝3.3Hz，1H)，6.58(mult，1H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.61(s，2H)，2.87(mult，4H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)；m/z(APCI)287(MH+)。
2-氨基-6-[2-(3-呋喃-2-基-苯基)-乙基]-3H-嘧啶-4-酮(方案6，E) 該物質按照2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]嘧啶-4(3H)-酮所述步驟製備，不同的是使用5-(3-呋喃-2-基-苯基)-3-氧代-戊酸乙酯替代5-(3-溴苯基)-3-氧代戊酸乙酯得到所需產物，為淺褐色固體(8.86g，31.4mmol，77％)。1H NMR(300.MHz，DMSO)δ7.73(s，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，2H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝3.3Hz，1H)，6.56(mult，4H)，5.40(s，1H)，2.90(t，J＝7.9Hz，2H)，2.58(t，J＝7.9Hz，2H)；m/z(APCI)282(MH+)。
N′-(4-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒(方案6，F) 在氮氣下，向攪拌著的2-氨基-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}嘧啶-4(3H)-酮(5.0g，17.8mmol)的DMF(54mL)溶液中，加入DMF二甲基乙縮醛(3.5mL，26.7mmol)。反應攪拌過夜，然後加入H2O(0.5mL)，溶液減壓濃縮。所得到的物質然後溶解於CH3CN中，再次減壓濃縮得到為膠狀物的所需產物(定量收率)。1HNMR(300MHz，d3-MeOD)δ8.58(s，1H)，7.52(mult，3H)，7.28(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝2.8Hz，1H)，6.49(mult，1H)，5.78(s，1H)，3.17(s，3H)，3.11(s，3H)，3.00(mult，2H)，2.78(mult，2H)；m/z(APCI)337(MH+)。
{2-[2-{[(1E)-(二甲氨基)亞甲基]氨基}-4-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]乙基}氨甲酸苄酯(方案6，G) 在氮氣氛下，向攪拌著的N′-(4-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒(4.0g，11.9mmol)的THF(60mL)溶液中，加入N-(2-羥乙基)氨甲酸苄酯(4.6g，23.8mmol)和三苯基膦(6.2g，23.8mmol)。溶液攪拌10分鐘，然後加入偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(3.7mL，238mmol)，反應攪拌0.5小時。加入後出現溫和放熱。該物質沒有純化直接使用。m/z(APCI)514(MH+)。
2-氨基-3-(2-氨基乙基)-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}嘧啶-4(3H)-酮(方案6，H)
在氮氣氛下，將{2-[2-{[(1E)-(二甲氨基)亞甲基]氨基}-4-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]乙基}氨甲酸苄酯(11.9mmol)溶解於EtOH中。使用氮氣對溶液進行脫氣，然後加入Pd/C(10％，4.0g)，混合物置於1大氣壓氫氣下。反應劇烈攪拌2.5小時，過濾除去催化劑，殘留溶液減壓濃縮。殘餘物隨後溶解於CH3CN(50mL)中，向其中加入NH4OH水溶液(50mL)，反應在密閉容器中於70℃加熱6小時。冷卻後減壓濃縮，分配在DCM和1N HCl水溶液之間。分離各層，水層用DCM再次洗滌。水層隨後用50％氫氧化鈉水溶液洗滌，EtOAc萃取(2×)。然後有機溶液用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並通過反相HPLC純化(CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)得到所需產物，為白色固體(2.7g二-TFA鹽，3步；40％)。1H NMR(300MHz，d3-MeOD)δ7.61(s，1H)，7.54(mult，2H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝7.7Hz，1H)，6.74(d，J＝3.4Hz，1H)，6.50(mult，1H)，5.89(s，1H)，4.29(mult，2H)，3.25(mult，2H)，3.01(mult，2H)，2.83(mult，2H)；m/z(APCI)325(MH+)。
按照實施例71所述的操作，藉助2-氨基-3-(2-氨基乙基)-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}嘧啶-4(3H)-酮(方案6，H)與適宜醯氯的反應製備下列化合物。
表3




實施例792-氨基-3-[2-(苄氨基)乙基]-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}嘧啶-4(3H)-酮

向2-氨基-3-(2-氨基乙基)-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}嘧啶-4(3H)-酮(方案6，H)(40mg，0.073mmol)的MeOH(800mL)溶液中，加入苯甲醛(7.7mg，0.073mmol)和Et3N(14.7mg 0.145mmol)。攪拌30分鐘後，加入NaBH3CN(6.9mg，0.109mmol)的MeOH(200mL)溶液，同時攪拌30分鐘。溶液減壓濃縮後，利用含有0.1％TFA的水/乙腈洗脫，通過反相HPLC純化，得到所需產物(6.0mg，0.015mmol，20％)，為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.73(s，1H)，7.50(mult，9H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝3.3Hz，1H)，6.59(mult，1H)，5.69(s，1H)，4.18(mult，5H)，3.17(mult，2H)，2.92(t，J＝7.9Hz，2H)，2.65(t，J＝8.1Hz，2H)；m/z(APCI)415(MH+)。
表4


實施例812-({3′-[2-(2-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-基)乙基]-1，1′-聯苯-3-基}氧基)乙基乙酸酯

向2-氨基-6-[2-(3′-羥基聯苯-3-基)乙基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(實施例45)(80mg，0.249mmol)的DMF(2.60mL)溶液中，加入K2CO3(0.0344g，0.2489mmol)、乙酸2-溴乙基酯(0.42mg，0.25mmol)，同時攪拌過夜。每6小時加入另外的K2CO3和乙酸2-溴乙基酯(1當量)，直到起始原料消耗完全。使用含有0.1％TFA的水/乙腈洗脫，通過反相HPLC純化混合物，得到所需產物(24mg，0.059mmol，24％)，為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.48(mult，2H)，7.36(mult，2H)，7.20(mult，3H)，7.06(s，2H)，6.95(mult，1H)，5.54(s，1H)，4.36(mult，2H)，4.27(mult，2H)，3.23(s，3H)，2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，2.05(s，3H)；m/z(APCI)408(MH+)。
實施例822-氨基-6-{2-[3′-(2-羥基乙氧基)-1，1′-聯苯-3-基]乙基}-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向2-({3′-[2-(2-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-基)乙基]-1，1′-聯苯-3-基}氧基)乙基乙酸酯(實施例81)(10mg，0.025mmol)的CH3CN(0.200mL)、H2O(0.200mL)水溶液中，加入1N NaOH(0.0246mL)。4小時後，加入另外的1N NaOH(0.0140mL)。混合物通過加入1N AcOH(0.0386mL)中和，使用含有0.1％TFA的水/乙腈洗脫，通過反相HPLC純化，得到所需產物(7mg，0.019mmol，78％)，為白色固體。1H NMR(300.MHz，DMSO)δ7.47(d，J＝11.7Hz，2H)，7.35(t，J＝7.7Hz，2H)，7.18(mult，3H)，7.05(s，2H)，6.93(mult，1H)，5.53(s，1H)，4.84(s，1H)，4.06(t，J＝5.0Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.22(s，3H)，2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)；m/z(APCI)366(MH+)。
實施例832-氨基-6-{2-[3′-(2-甲氧基乙氧基)-1，1′-聯苯-3-基]乙基}-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 該化合物按照2-({3′-[2-(2-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-基)乙基]-1，1′-聯苯-3-基}氧基)乙基乙酸酯(實施例81)所述方法製備，不同的是使用2-溴乙基甲基醚替代乙酸2-溴乙基酯得到所需產物(30mg，0.079mmol，32％)，為白色固體。1H NMR(300.MHz，DMSO)δ7.47(mult，2H)，7.35(t，J＝7.9Hz，2H)，7.18(mult，3H)，7.05(s，2H)，6.93(mult，1H)，5.54(s，1H)，4.17(t，J＝4.6Hz，2H)，3.69(t，J＝4.6Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.33(s，3H)，2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)；m/z(APCI)380(MH+)。
實施例842-({3′-[2-(2-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-基)乙基]-1，1′-聯苯-4-基}氧基)乙基乙酸酯 向2-氨基-6-[2-(4′-羥基聯苯-3-基)乙基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(實施例54)(0.80g，0.249mmol)的DMF(2.60mL)溶液中，加入K2CO3(0.0344g，0.2489mmol)、2-溴乙基乙酸酯(0.0416g，0.2489mmol)，同時攪拌過夜。加入更多K2CO3和乙酸2-溴乙基酯(1當量，每隔6小時)，直到起始原料消耗完全。使用含有0.1％TFA的水/乙腈洗脫，通過反相HPLC純化混合物，得到所需產物(34.0mg，0.084mmol，34％)，為白色固體。1H NMR(300.MHz，DMSO)δ7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(mult，2H)，7.32(t，J＝7.5Hz，2H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，3H)，5.53(s，1H)，4.35(mult，2H)，4.23(mult，2H)，3.22(s，3H)，2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)，2.05(s，3H)；m/z(APCI)408(MH+)。
實施例852-氨基-6-{2-[4′-(2-甲氧基乙氧基)-1，1′-聯苯-3-基]乙基}-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 該化合物按照2-({3′-[2-(2-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-基)乙基]-1，1′-聯苯-4-基}氧基)乙基乙酸酯(實施例84)所述方法製備，不同的是使用2-溴乙基甲基醚替代乙酸2-溴乙基酯得到所需產物(16.0mg，0.042mmol，17％)，為白色固體。1H NMR(300.MHz，DMSO)δ7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(mult，2H)，7.32(t，J＝7.5Hz，2H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，7.03(t，J＝7.9Hz，3H)，5.53(s，1H)，4.13(t，J＝4.5Hz，2H)，3.68(t，J＝4.5Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.22(s，3H)，2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)；m/z(APCI)380(MH+)。
實施例862-氨基-3-[2-(苄氧基)乙基]-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}嘧啶-4(3H)-酮 向2-氨基-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}嘧啶-4(3H)-酮(方案6，E)(60mg，0.21mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，加入K2CO3(30mg，0.21mmol)、苄基-2-溴乙基醚(46mg，0.21mmol)，混合物在室溫攪拌。加入另外的K2CO3(30mg，0.21mmol)、苄基-2-溴乙基醚(46mg，0.21mmol)，繼續攪拌直到起始原料消耗完全。使用含有0.1％TFA的水/乙腈洗脫，通過反相HPLC純化混合物，得到所需產物(14mg，0.034mmol 16％)，為白色固體。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.05(s，2H)，7.73(s，1H)，7.59(s，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(mult，6H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝3.3Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.76(s，1H)，4.48(s，2H)，4.15(t，J＝5.4Hz，2H)，3.62(t，J＝5.3Hz，2H)，2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)；m/z(APCI)416(MH+)，HRMS(ES)M+，實測值416.1959；C25H25N3O3理論值416.1974。
方案7實施例872-氨基-3-甲基-6-(3′-甲基-聯苯-3-基甲基)-3H-嘧啶-4-酮(方案7，D)
在厚壁玻璃小瓶中用攪拌棒裝入2-氨基-6-(3-溴-苄基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(方案7，C)(60mg，0.2mmol)、3-甲基苯基硼酸(26mg，0.19mmol)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)(2.7mg，0.003mmol)、Cs2CO3(123mg，0.38mmol)和DME/H2O/EtOH(7∶3∶2-約5mL)。壓折密封，在150℃經受微波輻射5分鐘。所得到的黑色漿狀物通過硅藻土和0.7μm GMF過濾器過濾，用MeOH洗滌(3×3mL)然後真空濃縮。所得到的殘餘物通過RP-HPLC純化(tR＝11.1min)。適宜級分通過離心蒸發濃縮，得到標題化合物的白色三氟乙酸鹽(62mg，78％)。1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ2.40(s，3H)，3.39(s，3H)，3.91(s，2H)，5.83(s，1H)，7.17(d，J＝7.4Hz，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.38-7.46(m，3H)，7.52-7.57(m，2H)；m/z(APCI+)M+1＝306.2；LCMS tR＝1.81分鐘。
2-氨基-6-(3-溴-苄基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(方案7，C)如下製備。
4-(3-溴苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(方案7，A) 在環境溫度和氬氣氛下，向攪拌著的乙基丙二酸鉀(7.42g，43.6mmol)的無水乙腈(100mL)懸浮液中，加入三乙胺(9.0mL，64.4mmol)和氯化鎂(4.94g，51.9mmol)。繼續攪拌3小時，然後迅速加入2-(3-溴苯基)乙醯咪唑(2-(3-bromophenyl)ethanoic imidazolide)在相同溶劑(60mL)中的溶液，2-(3-溴苯基)乙醯咪唑是由3-溴苯基乙酸(4.47g，20.8mmol)和1，1』-羰基二咪唑(4.04g，24.9mmol)在無水乙腈(60mL)中反應製得的。反應混合物在室溫攪拌17小時，接著加熱至回流1.5小時，然後在5℃緩慢加入約13％HCl水溶液(100mL)。分離該澄清的兩相混合物，其中有機層通過旋轉蒸發，濃縮至殘餘物，用乙酸乙酯(80mL)處理，水殘餘部分進一步用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合併的有機萃取物用飽和碳酸鈉水溶液(2×80mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，MgSO4乾燥，然後真空濃縮，得到所需4-(3-溴苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(方案7，A)，為澄清的黃色油狀物(5.93g，定量)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，3.53(s，2H)，3.88(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.13-7.26(m，2H)，7.37-7.44(m，2H)；m/z(ES+)M+1＝285.0；LCMStR＝2.52分鐘。
2-氨基-6-(3-溴-苄基)-3H-嘧啶-4-酮(方案7，B) 向4-(3-溴苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(方案7，A)(5.93g，20.8mmol)的乙醇(60mL)溶液中，加入碳酸胍(2.06g，11.4mmol)，反應加熱回流16小時。通過旋轉蒸發，濃縮至約體積，冷卻後，所得到的固體通過過濾收集，用冷乙醇洗滌(3×10mL)。沉澱在高真空和30℃乾燥過夜得到標題化合物，為白色固體(4.8g，83％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.63(s，2H)，5.49(s，1H)，6.47(s，2H)，7.25-7.29(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.45(s，1H)，10.61(s，1H)；m/z(ES+)M+1＝280.0 LCMS tR＝1.28分鐘。
2-氨基-6-(3-溴-苄基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(方案7，C) 向2-氨基-6-(3-溴-苄基)-3H-嘧啶-4-酮(方案7，B)(1.63g，5.83mmol)在無水乙醇(35mL)中的懸浮液中，加入固體氫氧化鉀(589mg，10.5mmol)，攪拌直到獲得均勻溶液。一次性加入碘甲烷(1.31mL，20.9mmol)，反應在密閉試管中加熱至78℃，持續17小時。結束後，真空濃縮得到淺黃色殘餘物，通過快速色譜法純化(SiO2-40g；梯度洗脫0.5％MeOH/CH2Cl2持續3分鐘，然後0.5-5％MeOH/CH2Cl2歷經24分鐘，60mL/分鐘)，得到2-氨基-6-(3-溴-苄基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(方案7，C)，為白色固體(1.3g，76％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，3.58(s，2H)，5.52(s，1H)，7.07(s，2H)，7.26(m，2H)，7.41(m，1H)，7.46(s，1H)；m/z(ES+)M+1＝294.0 LCMS tR＝1.39分鐘。
使用類似於前面實施例87所述的方法，使用適宜的硼酸和前體芳基溴化物；方案7，C製備下述化合物。
表5


實施例942-氨基-6-[2-[3-(3-甲氧基苯基)苯基]乙基]-3-甲基-6-苯基-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮

使用採用標準Weinreb醯胺置換反應製得的酮以及根據Nahm，等人，Tet.Lett.，1981，22，3815-3818的適宜有機金屬化合物，按照方案2進行製備。1HNMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ2.27(m，2H)，2.47(m，1H)，2.65(m，1H)，3.09(s，3H)，3.43(dd，J＝36.4，16.3Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.94(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.18(m，3H)，7.36(m，3H)，7.47(m，6H)；m/z(APCI+)M+1(414)；LCMStR＝2.37分鐘。
實施例952-氨基-6-[3-(3-甲氧基苯基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮
利用根據Kogon等人，Leibigs Ann.Chem.，1992，8，879-882的方法、使用NBS作為溴化試劑製備得到的酮，按照方案2進行製備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ3.18(s，3H)，3.75(d，J＝16.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.02(d，J＝16.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.80-7.87(m，1H)，7.93(s，1H)；m/z(APCI+)M+1(378)；LCMS tR＝2.05分鐘。
實施例96(R)-2-氨基-6-[2-(3′-甲氧基-聯苯-3-基)-乙基]-3，6-二甲基-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮 將按照方案2製得的外消旋2-氨基-6-[2-(3′-甲氧基-聯苯-3-基)-乙基]-3，6-二甲基-5，6-二氫-3H-嘧啶-4-酮(實施例25的標題化合物)165mg溶解於甲醇中，對映異構體通過製備型超臨界流體色譜法(prep SFC)系統(保留時間3.78分鐘)分離，採用下述條件21×250mm ChiralPakAS-H5微米柱，50.0mL/min，15∶85(含有0.5％二甲基乙基胺的甲醇)超臨界二氧化碳，UV-260nm。在Genevac蒸發儀上從產物級分中除去溶劑，得到蠟狀固體。所述固體隨後在Agilent RP-HPLC純化(保留時間15.58分鐘)。凍幹合併的純化級分，得到標題化合物，為白色粉末(0.036g，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.36(s，3H)，1.93(t，J＝8.5Hz，2H)，2.71(t，J＝14.7Hz，2H)，2.82(d，J＝16.4Hz，1H)，2.97(d，J＝16.4Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.84(s，3H)，6.95(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.23(t，J＝6.9Hz，2H)，7.38(t，J＝7.9Hz，2H)，7.51(t，J＝7.7Hz，2H)，m/z(APCI+)M+1(352)；LC RT 1.98min，分析手性SCF RT 4.36min＞99％ee條件4.6×250mm ChiralPak AS-H5微米柱，2.20mL/min，15∶85(含有0.5％二甲基乙基胺的甲醇)超臨界二氧化碳，UV-260nm。
使用類似於前面實施例94和95所述的方法、使用適宜的起始原料製備下述化合物。
表6






方案8實施例1132-氨基-6-(4′-乙基聯苯-3-基)-3，6-二甲基-5，6-二氫嘧啶-4(3H)-酮

按照如方案8所示的方法製備標題化合物。將2-氨基-6-(3-溴苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氫嘧啶-4(3H)-酮(50mg，0.169mmol)在2mL 1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇(7∶3∶2v/v)中的溶液加至含有4-乙基苯基硼酸(51mg，0.338mmol)、磷酸鉀(90mg，0.39mmol)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(12mg，0.017mmol)的混合物中。所得到的混合物在100℃加熱15分鐘，然後冷卻至室溫。加入Si-TAAcOH樹脂(Silicycle，100mg)作為鈀清除劑(palladium scavenger)，所得到的混合物攪拌1小時後過濾。在Genevac HT-4上蒸發除去揮發物，殘餘物通過質量定向的LCMS純化[Waters Exterra柱，30×100mm，5μ，使用由2.5mM醋酸銨緩衝的12-88％乙腈/水洗脫，流速為52mL/min]，得到標題化合物，為灰白色固體(23mg，43％)。1HNMR(500.132MHz，DMSO-d6)δ7.66(s，1H)，7.62-7.56(m，3H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37-7.31(m，3H)，3.55(d，J＝16.3Hz，1H)，3.19(d，J＝16.3Hz，1H)，3.09(s，3H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.67(s，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
採用與前面實施例113所述類似的方法、使用可使用的適宜硼酸製備表7中的下述化合物。
表7
























採用類似於前面實施例36所述的方法，使用適宜的硼酸和實施例29中標題化合物的前體芳基溴化物合成表8中的下述化合物。
表8




實施例2462-氨基-3-(環己基甲基)-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]-3H-嘧啶-4-酮

將N′-(4-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒(方案6，F)(40mg)溶液溶解於DMF(300μL)中。混合物加熱至55℃，向其中分批加入碳酸氫鉀(100mg)和環己基甲基溴(100μL)，歷時24小時。向冷卻後的混合物中，加入乙腈(100μL)和濃氫氧化銨水溶液(300μL)。上述混合物在80℃的密閉試管中加熱。加入HCl中和冷卻後的溶液，通過製備型反相HPLC純化，得到所需產物(6.7mg)，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.23(s，4H)，7.73(s，5H)，7.58-7.52(m，12H)，7.33(t，J＝7.7Hz，7H)，7.16(d，J＝7.6Hz，6H)，6.90(s，6H)，6.60-6.58(m，6H)，5.73(s，5H)，3.74(d，J＝7.6Hz，23H)，2.94(t，J＝7.8Hz，14H)，2.71(t，J＝7.7Hz，13H)，1.65-1.51(m，36H)，1.11(s，16H)，1.01-0.93(m，16H)；m/z378.2。
實施例2472-氨基-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-3H-嘧啶-4-酮 該物質按照實施例246所述步驟製備，不同的是使用四氫呋喃基溴化物(tetrahydrofurfuryl bromide)替代環己基甲基溴。在通過製備型反相色譜法純化之後，所需產物中含有約10％的相應異胞嘧啶4-氧代醚。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.73(s，1H)，7.58-7.52(m，3H)，7.38-7.32(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，6.90(s，1H)，6.58(s，1H)，5.74(s，1H)，4.16-3.59(m，4H)，2.93(t，J＝8.0Hz，2H)，2.70(t，J＝7.7Hz，2H)，1.97-1.53(m，4H)；m/z366.1。
實施例2482-氨基-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]-3-(3-羥丙基)-3H-嘧啶-4-酮 該物質按照實施例246所述的步驟製備，不同的是使用1-溴-3-(四氫吡喃基氧基)丙烷替代環己基甲基溴。DMF二甲基乙縮醛脫保護(如前所述，使用氫氧化銨)後，混合物用6M HCl稀釋，並培養，直至四氫吡喃脫保護完成。混合物中和後，通過製備型反相HPLC純化得到所需產物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(s，1H)，7.74(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.34(t，J＝7.7Hz，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(d，J＝3.1Hz，1H)，6.60-6.58(m，1H)，5.75(s，1H)，3.90(t，J＝7.1Hz，2H)，3.44(t，J＝6.3Hz，2H)，2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，2.70(t，J＝7.7Hz，2H)，1.74-1.65(m，2H)；m/z340.1。
實施例2492-氨基-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3H-嘧啶-4-酮 該物質按照實施例246所述的步驟製備，不同的是使用3-甲氧基苄基溴化物替代環己基甲基溴。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.87(s，1H)，7.73(s，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝3.3Hz，1H)，6.86-6.81(m，2H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，6.60-6.58(m，1H)，5.77(s，1H)，5.11(s，2H)，3.73(s，3H)，2.95(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72(t，J＝7.7Hz，2H)；m/z402.2。
實施例2502-氨基-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]-3-[[3-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]-3H-嘧啶-4-酮 向反應試管中，加入3-[[2-氨基-4-[2-(3-呋喃-2-基-苯基)-乙基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈(56.6mg，0.126mmol)、DMF(1.4mL)、NaN3(131mg，2.007mmol)、NH4Cl(128mg，2.383mmol)，並且在100℃油浴中加熱2小時。過濾冷卻後的反應物，並通過製備型反相色譜法純化後得到產物，為三氟乙酸鹽(15mg，0.034mmol，27％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.95-7.92(m，4H)，7.73(s，1H)，7.60(s，1H)，7.56(d，J＝4.7Hz，2H)，7.53(d，J＝6.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91(d，J＝2.9Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.24(s，2H)，2.97(t，J＝7.7Hz，2H)，2.73(t，J＝8.0Hz，2H).m/z(APCI+)M+1(440.0)；tR2.17分鐘。
3-[[2-氨基-4-[2-(3-呋喃-2-基-苯基)-乙基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈如下製備。
實施例2513-[[2-氨基-4-[2-(3-呋喃-2-基-苯基)-乙基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈 該物質按照實施例252所述的步驟製備，不同的是使用3-溴甲基-苯甲腈(58.2mg，0.297mmol)替代3-溴甲基-苯甲酸甲酯。通過製備型反相HPLC純化得到產物，為三氟乙酸鹽(67.6mg，0.171mmol，58％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.77-7.73(m，3H)，7.68(s，2H)，7.59-7.48(m，4H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝3.2Hz，1H)，6.59(t，J＝2.2Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.17(s，2H)，2.96(t，J＝7.8Hz，2H)，2.70(t，J＝7.7Hz，2H).m/z(APCI)M(396.9)；tR2.36分鐘。
實施例2523-[[2-氨基-4-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]-6-氧代-1H-嘧啶-1-基]甲基]苯甲酸 向反應試管中，加入3-[[2-氨基-4-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基]甲基]苯甲酸甲酯(43mg，0.100mmol)、THF(0.46mL)、水(0.23mL)、LiOH(4.6mg，0.110mmol)，並且在室溫攪拌。1小時後，加入另外的LiOH(4.6mg，0.110mmol)，反應攪拌過夜。混合物使用1N-HCl調至pH1-2，通過製備型反相色譜法純化得到產物，為三氟乙酸鹽(7mg，0.017mmol，17％)。1H NMR(300MHz，DMSO)d 7.83(s，2H)，7.73(d，J＝1.3Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.53(d，J＝7.7Hz，2H)，7.48-7.42(m，3H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝3.2Hz，1H)，6.59(d，J＝5.2Hz，1H)，5.72(s，1H)，5.19(s，2H)，2.95(t，J＝8.0Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)；m/z(APCI+)M+1(416.1)；tR2.17分鐘。
3-[[2-氨基-4-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基]甲基]苯甲酸甲酯如下製備。
實施例2533-[[2-氨基-4-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基]甲基]苯甲酸甲酯 在反應試管中，向N』-(4-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-N，N二甲基甲脒(100mg，0.297mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入碳酸鉀(41mg，0.297mmol)、3-溴甲基-苯甲酸甲酯(68mg，0.297mmol)，在室溫攪拌過夜。向反應混合物中，加入乙腈(0.30mL)和濃氫氧化銨(0.90mL)，並且在80℃油浴中加熱4小時。加入HCl中和冷卻後的溶液，通過製備型反相HPLC純化得到產物，為三氟乙酸鹽(50mg，0.117mmol，39％)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.86(s，2H)，7.73(d，J＝1.1Hz，1H)，7.58-7.46(m，6H)，7.34(t，J＝9.7Hz，1H)，7.15(d，J＝7.3Hz，1H)，6.91(d，J＝3.0Hz，1H)，6.58(d，J＝2.9Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.19(s，2H)，3.85(s，3H)，2.94(t，J＝8.0Hz，2H)，2.70(t，J＝10.1Hz，2H)，m/z(APCI+)M+1(430.0)；tR2.44分鐘。
實施例2543-[2-[2-氨基-4-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]-6-氧代-1H-嘧啶-1-基]乙氨基]-3-氧代-丙酸 向攪拌著的2-氨基-3-(2-氨基乙基)-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}嘧啶-4(3H)-酮(30mg二TFA鹽，0.054mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，加入Et3N(0.023mL，0.17mmol)，然後加入3-氯-3-氧代丙酸甲酯(0.006mL，0.054mmol)。反應攪拌30分鐘，期間加入更多的Et3N和3-氯-3-氧代丙酸甲酯以使反應完成。然後加入1N NaOH水溶液(1mL)，反應攪拌1小時，此後用1N HCl中和，通過反相HPLC純化得到所需產物，為白色固體(10mg，TFA鹽，35％)。(300MHz，MeOH)δ7.59-7.53(m，3H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(d，J＝3.4Hz，1H)，6.51-6.49(m，1H)，5.84(s，1H)，4.12(t，J＝6.6Hz，2H)，3.48(t，J＝6.6Hz，2H)，3.25(s，2H)，3.03-2.98(m，2H)，2.84；m/z411.2。
實施例2552-[2-[2-氨基-4-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]-6-氧代-1H-嘧啶-1-基]乙基氨甲醯基]苯甲酸 將2-氨基-3-(2-氨基乙基)-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}嘧啶-4(3H)-酮(30mg二TFA鹽，0.054mmol)、鄰苯二甲酸氫甲酯(11mg，0.060mmol)和HOBt(8mg，0.060mmol)合併於反應試管中，溶解於DMF(1mL)中。接著先後加入三乙胺(0.024mL，0.18mmol)和EDCI·HCl(12mg，0.065mmol)，反應攪拌過夜。加入1N NaOH水溶液(0.5mL)，反應攪拌過周。然後使用濃HCl將其中和至微鹼性，通過反相HPLC純化得到所需產物，為固體(12mgTFA鹽，38％)。(300MHz，MeOH)δ7.99-7.96(m，1H)，7.64-7.52(m，5H)，7.44-7.41(m，1H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝3.3Hz，1H)，6.51-6.49(m，1H)，5.88(s，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.60(t，J＝6.8Hz，2H)；m/z473.2。
方案9方案9中的前體化合物如下製備。
4-(3-溴苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(方案9，A) 在環境溫度和氬氣氛下，向攪拌著的乙基丙二酸鉀(7.42g，43.6mmol)的無水乙腈(100mL)懸浮液中，加入三乙胺(9.0mL，64.4mmol)和氯化鎂(4.94g，51.9mmol)。繼續攪拌3小時，然後迅速加入2-(3-溴苯基)乙醯咪唑在相同溶劑(60mL)中的溶液，2-(3-溴苯基)乙醯咪唑是由3-溴苯基乙酸(4.47g，20.8mmol)和1，1』-羰基二咪唑(4.04g，24.9mmol)在無水乙腈(60mL)溶液之間反應製得的。將反應混合物在室溫攪拌17小時，然後加熱至回流1.5小時，通過緩慢加入約13％HCl水溶液(100mL)在5℃猝滅。分離該澄清的兩相混合物，其中有機層通過旋轉蒸發，濃縮至殘餘物，用乙酸乙酯(80mL)處理，水殘餘物進一步用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合併的有機萃取物用飽和碳酸鈉水溶液(2×80mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，MgSO4乾燥並真空濃縮，得到所需的4-(3-溴苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(方案9，A)，為澄清的黃色油狀物(5.93g，定量)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，3.53(s，2H)，3.88(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.13-7.26(m，2H)，7.37-7.44(m，2H)；m/z(ES+)M+1＝285.0；tR＝2.52分鐘。
2-氨基-6-(3-溴-苄基)-3H-嘧啶-4-酮(方案9，B) 向4-(3-溴苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(方案9，A)(5.93g，20.8mmol)的乙醇(60mL)溶液中，加入碳酸胍(2.06g，11.4mmol)，反應回流加熱16小時。通過旋轉蒸發至至約原始體積的一半，冷卻後，所得到的固體通過過濾收集，用冷乙醇洗滌(3×10mL)。沉澱在高真空和30℃乾燥過夜，得到標題化合物，為白色固體(4.8g，83％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.63(s，2H)，5.49(s，1H)，6.47(s，2H)，7.25-7.29(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.45(s，1H)，10.61(s，1H)；m/z(ES+)M+＝280.0；HPLC tR＝2.28分鐘。
2-氨基-6-(3-溴-苄基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(方案9，C) 向2-氨基-6-(3-溴-苄基)-3H-嘧啶-4-酮(方案9，B)(1.63g，5.83mmol)的無水乙醇(35mL)懸浮液中，加入固體氫氧化鈉(589mg，10.5mmol)，將其攪拌直到獲得均勻溶液。一次性加入碘甲烷(1.31mL，20.9mmol)，反應物在78℃的密閉試管中加熱17小時。完成後，真空濃縮得到淺黃色殘餘物，使用0.5-5％MeOH的DCM溶液洗脫，通過快速色譜法純化，得到2-氨基-6-(3-溴-苄基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(方案9，C)，為白色固體(1.3g，76％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，3.58(s，2H)，5.52(s，1H)，7.07(s，2H)，7.26(m，2H)，7.41(m，1H)，7.46(s，1H)；m/z(ES+)M+＝294.0；HPLC tR＝1.39分鐘。
2-氨基-3-甲基-6-(3′-乙烯基-聯苯-3-基甲基)-3H-嘧啶-4-酮(方案9，D) 在厚壁玻璃小瓶中用攪拌棒裝入2-氨基-6-(3-溴-苄基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(方案9，C)(120mg，0.2mmol)、3-乙烯基苯基硼酸(46mg，0.39mmol)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)(約6mg，0.006mmol)、Cs2CO3(246mg，0.76mmol)和DME/H2O/EtOH(7∶3∶2；5mL)。小瓶壓折密閉後，在150℃經受微波輻射5分鐘。所得到的黑色漿狀物過濾，用甲醇洗滌(3×3mL)並真空濃縮。所得到的殘餘物隨後通過反相HPLC純化。適宜級分通過離心蒸發濃縮，得到標題化合物的白色三氟乙酸鹽(62mg，35％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ3.27(s，3H)，3.93(s，2H)，5.33(d，J＝11.0Hz，1H)，5.93(d，J＝17.7Hz，1H)，5.98(s，1H)，6.83(dd，J＝17.7，11.0Hz，1H)，7.36-7.52(m，4H)，7.59(d，J＝16.8Hz，1H)，7.62(d，J＝17.2Hz，1H)，7.72-7.73(m，2H)；m/z(APCI+)M+1＝318.2；tR＝2.17分鐘。
實施例2572-氨基-6-(3′-乙基-聯苯-3-基甲基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(方案9，E) 在玻璃反應容器中裝入鈀(10％-活性炭上，約5mg，～25％w/w)和2-氨基-3-甲基-6-(3′-乙烯基-聯苯-3-基甲基)-3H-嘧啶-4-酮(方案9，D)(21mg，0.07mmol)的乙醇(1mL)溶液，然後用氫氣(40psi)在27℃處理5分鐘。所得到的黑色漿狀物過濾後，用乙醇洗滌(3×3mL)並真空濃縮過夜，得到標題化合物，為無色薄膜(18mg，82％)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，2.88(s，3H)，3.73(s，2H)，4.80(s，2H)，5.67(s，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.28-7.48(m，6H)；m/z(ES+)M+1＝320.2；tR＝1.88分鐘。
實施例2582-氨基-6-{3-[(E)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苄基}-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(方案9，F) 在厚壁玻璃小瓶中用攪拌棒裝入2-氨基-6-(3-溴-苄基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(方案9，C)(130mg，0.44mmol)、3-乙烯基苯甲醚(89mg，0.66mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(8mg，0.009mmol)、三叔丁基四氟硼酸鹽(10mg，0.035mmol)、N，N-二環己基甲基胺(104mg，0.53mmol)和無水1，4-二氧雜環己烷(2mL)。反應小瓶密閉後，在150℃經受微波輻射1小時。所得到的漿狀物過濾，用甲醇洗滌(3×3mL)並真空濃縮。所得到的殘餘物通過反相純化(13-50％乙腈，歷經35分鐘)。適宜級分通過離心蒸發濃縮，得到白色的標題化合物的三氟乙酸鹽(148mg，73％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-A-d)δ3.29(s，3H)，3.81(s，3H)，3.89(s，2H)，5.95(s，1H)，6.87(d，J＝9.3Hz，1H)，7.16-7.19(m，2H)，7.24-7.30(m，3H)，7.36(d，J＝15.4Hz，1H)，7.38(d，J＝15.4Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(s，1H)；m/z(ES+)M+1＝348.2；tR＝1.87分鐘。
實施例2592-氨基-6-{3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苄基}-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(方案9，G) 在玻璃Endeavor反應容器中裝入鈀(10％-活性炭上，約9mg，～10％w/w)和2-氨基-6-{3-[(E)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苄基}-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(實施例258，方案9，F)(98mg，0.28mmol)的乙酸乙酯/乙醇(1∶4，5mL)溶液，然後使用氫氣(40psi)在27℃處理20分鐘。所得到的黑色漿狀物過濾後，用乙醇洗滌(3×3mL)並真空濃縮。所得到的黑色殘餘物通過反相HPLC純化(13-55％乙腈，歷經35分鐘)。適宜級分通過離心蒸發濃縮，得到標題化合物的白色三氟乙酸鹽(48mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ2.52(t，J＝1.8Hz，2H)，2.87(app s，2H)，3.29(s，3H)，3.72(s，3H)，3.81(s，2H)，5.84(s，1H)，6.72-6.79(m，3H)，7.14-7.30(m，5H)；m/z(ES+)M+1＝350.1；tR＝2.18分鐘。
採用類似於前面實施例258(方案9，F)所述的方法，使用適宜的芳基烯烴和方案9，C的前體芳基溴化物製備表10中的下述化合物。
表10


採用前面實施例259(方案9，G)中所述的方法，使用前面描述的適宜苄基苯乙烯基類似物作為前體(參見例如表10)製備表11中的下述化合物。
表11


採用類似於下面實施例1或4所述的方法，使用適宜的可商購得到的硼酸合成表12中的下述化合物。「方法」欄包括三行第一行是所使用的方案；第二行是實施例2(A)或實施例6(B)中描述的Suzuki方法；第三行是用於Suzuki中的芳基溴化物。NA表示沒有使用與芳基溴化物的Suzuki偶聯。
表12




還製備了表13中的下述化合物，且證實其最大親和性值在0.001-100μM之間。
表13


製備了表14中的下述化合物，且證實其最大親和性值為100μM或更高。
表14



也製備下表15化合物，證明其最大親和性值在0.001至100μM之間。
表15

製備下表16化合物，證明其最大親和性值為100μM或以上。
表16





權利要求
1.式Ia或式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體 其中W是C或N；Q選自C3-12環烷基、C3-12環烯基、C6-14芳基或者C5-15雜環基；R1各自獨立地選自H、滷素、C2-6烯基、C1-6烷基、C3-12環烷基、C6-10芳基、C1-6烷基-C6-10芳基或者C5-15雜環基，其中所述C1-6烷基、所述C3-12環烷基、所述C6-10芳基、所述C1-6烷基-C6-10芳基或者所述C5-15雜環基任選地被1、2或3個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、NH2、OH、COOH、OC1-6烷基、CH2OH、SO2H、S(＝O)、C2-6烯基、C1-6烷基-Ra、OC1-6烷基-Ra、C(＝O)C1-6烷基-Ra、C(＝O)OC1-6烷基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基-Ra、C(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、S(＝O)C1-6烷基-Ra、S(＝O)NHC1-6烷基-Ra、S(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、SO2C1-6烷基-Ra、SO2NHC1-6烷基-Ra、SO2N(C1-6烷基-Ra)2、NH(C1-6烷基)-Ra、N(C1-6烷基-Ra)2、NHC(＝O)C1-6烷基、C6-10芳基-Ra、OC6-10芳基-Ra、C(＝O)C6-10芳基-Ra、C(＝O)OC6-10芳基-Ra、C(＝O)NHC6-10芳基-Ra、C(＝O)N(C6-10芳基-Ra)2、S(＝O)C6-10芳基-Ra、S(＝O)NHC6-10芳基-Ra、S(＝O)N(C6-10芳基-Ra)2、SO2C6-10芳基-Ra、SO2NHC6-10芳基-Ra、SO2N(C6-10芳基-Ra)2、NH(C6-10芳基)-Ra、N(C6-10芳基-Ra)2、NC(＝O)C6-10芳基、C5-6雜環基-Ra、OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)C5-6雜環基-Ra、C(＝O)OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、C(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、S(＝O)C5-6雜環基-Ra、S(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、S(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、SO2C5-6雜環基-Ra、SO2NHC5-6雜環基-Ra、SO2N(C5-6雜環基-Ra)2、NH(C5-6雜環基-Ra)、N(C5-6雜環基-Ra)2、NHC(＝O)C5-6雜環基、SO2Ra、S(＝O)Ra、N(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、N(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、N(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、C(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、C(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、C(＝O)(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、C(＝O)O(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、C(＝O)O(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、C(＝O)O(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、S(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、S(＝O)(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、S(＝O)(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)、SO2(C1-6烷基-Ra)(C6-10芳基-Ra)、SO2(C1-6烷基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)或者SO2(C6-10芳基-Ra)(C6-10雜芳基-Ra)；每個Ra獨立地選自H、滷素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基、C(＝O)N(C1-6烷基)2、SOC1-6烷基、SONHC1-6烷基、SON(C1-6烷基)2、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NC(＝O)C1-6烷基、C5-6芳基、OC5-6芳基、C(＝O)C5-6芳基、C(＝O)OC5-6芳基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6芳基、C(＝O)N(C5-6芳基)2、SO2C5-6芳基、SO2NHC5-6芳基、SO2N(C5-6芳基)2、NH(C5-6芳基)、N(C5-6芳基)2、NC(＝O)C5-6芳基、C5-6雜環基、OC5-6雜環基、C(＝O)C5-6雜環基、C(＝O)OC5-6雜環基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6雜環基、C(＝O)N(C5-6雜環基)2、S(＝O)C5-6雜環基、S(＝O)NHC5-6雜環基、S(＝O)N(C5-6雜環基)2、SO2NHC5-6雜環基、SO2N(C5-6雜環基)2、NH(C5-6雜環基)、N(C5-6雜環基)2、NC(＝O)C5-6雜環基、C(＝O)NHC1-6烷基C5-6芳基、NRbRb、C(＝O)Rb、C(＝O)NRbRb、OC(＝O)NRbRb、S(＝O)Rb、S(＝O)NRbRb或者SO2NRbRb；Rb各自獨立地選自H、C1-6烷基、C5-6芳基或者C5-6雜環基；V各自獨立地選自NH、O、S、S(＝O)、SO2、NHS(＝O)、NHSO2、S(＝O)NH、SO2NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NRaSO2、NRaS(＝O)、NRaC(O)、C(O)NRa、S(O)2NRa、S(＝O)NRa、OC1-6亞烷基、C2-6亞烯基或者C1-6亞烷基，其中所述OC1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C1-6亞烷基任選地被1、2或3個獨立選自Ra的取代基取代；X、Y和Z獨立地選自NH、O、S、S(＝O)、SO2、NHS(＝O)、NHSO2、S(＝O)NH、SO2NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NRaSO2、NRaS(＝O)、NRaC(O)、C(O)NRa、S(O)2NRa、S(＝O)NRa或者C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任選地被1、2或3個獨立選自Ra的取代基取代；m是0、1、2或3；n、q、r、s和u各自獨立地是0或1；R2選自H、滷素、C1-6烷基、C3-12環烷基、C6-10芳基、C1-6烷基-C6-10芳基、C5-10雜環基或者C1-6烷基-C5-10雜環基，其中所述C1-6烷基、C3-12環烷基、C6-10芳基、C1-6烷基-C6-10芳基、C5-10雜環基和C1-6烷基-C5-10雜環基任選地被1、2或3個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、NH2、OH、C1-6烷基-Ra、OC1-6烷基-Ra、C(＝O)C1-6烷基-Ra、C(＝O)OC1-6烷基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基-Ra、C(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、S(＝O)C1-6烷基-Ra、S(＝O)NHC1-6烷基-Ra、S(＝O)N(C1-6烷基-Ra)2、SO2C1-6烷基-Ra、SO2NHC1-6烷基-Ra、SO2N(C1-6烷基-Ra)2、NH(C1-6烷基)-Ra、N(C1-6烷基-Ra)2、NHC(＝O)C1-6烷基、C5-6芳基-Ra、OC5-6芳基-Ra、C(＝O)C5-6芳基-Ra、C(＝O)OC5-6芳基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6芳基-Ra、C(＝O)N(C5-6芳基-Ra)2、S(＝O)C5-6芳基-Ra、S(＝O)NHC5-6芳基-Ra、S(＝O)N(C5-6芳基-Ra)2、SO2C5-6芳基-Ra、SO2NHC5-6芳基-Ra、SO2N(C5-6芳基-Ra)2、NH(C5-6芳基)-Ra、N(C5-6芳基-Ra)2、NHC(＝O)C5-6芳基、C5-6雜環基-Ra、OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)C5-6雜環基-Ra、C(＝O)OC5-6雜環基-Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、C(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、SO2C5-6雜環基-Ra、SO2NHC5-6雜環基-Ra、SO2N(C5-6雜環基-Ra)2、S(＝O)C5-6雜環基-Ra、S(＝O)NHC5-6雜環基-Ra、S(＝O)N(C5-6雜環基-Ra)2、NH(C5-6雜環基)-Ra、N(C5-6雜環基-Ra)2或者NHC(＝O)C5-6雜環基；R3選自R1、C1-6烷基Rc、C1-6烷基NRcRc、C1-6烷基ORc、C1-6烷基SRc、C1-6烷基NHC1-6烷基C5-6芳基Rd、C1-6烷基NHC6-10芳基Rd、C1-6烷基NHC(O)C6-10芳基Rd、C1-6烷基OC1-6烷基C5-6芳基Rd、C1-6烷基SC1-6烷基C5-6芳基Rd、C1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基C3-9環烷基Rd、C1-6烷基NHC1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基NHC5-9雜環基(Rd)t、C1-6烷基NHC(O)C5-9雜環基Rd、C1-6烷基OC1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基SC1-6烷基C5-9雜環基Rd、C1-6烷基NHC1-6烷基C3-9環烷基Rd、C1-6烷基OC1-6烷基C3-9環烷基Rd或者C1-6烷基SC1-6烷基C3-9環烷基Rd；t是0、1、2、3、4或5；每個Rc獨立地選自H、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)C1-4烷基OC1-4烷基、C(＝O)C1-4烷基C(＝O)OC1-4烷基、C(＝O)C1-4烷基C(＝O)OH、C(＝O)C1-4烷基OC(＝O)C1-4烷基、C5-6芳基Rd、C5-9雜環基Rd、C3-9環烷基Rd、C(＝O)C5-6芳基Rd、C(＝O)C5-9雜環基Rd、C(＝O)C3-9環烷基Rd、C1-4烷基-C5-6芳基Rd、C1-4烷基-C5-9雜環基Rd或者C1-4烷基-C3-9環烷基Rd；以及Rd選自H、C1-3烷基、NH2、OH、COOH、OC1-3烷基或者OC1-3烷基OH；條件是a)若化合物為式Ia，W是N，R2是C1-4烷基，q是0，r是0，s是0，則[R1-(V)n]m-Q不是苯基；b)若化合物為式Ia，W是N，R2是C1-4烷基，q是0，r是0，s是0，Q是苯基，m是1，則R1-(V)n-不是溴、吡啶基或者甲氧基苯基；c)若化合物為式Ib，W是N，-[X]q-[Y]r-[Z]s-是-CH2-，則[R1-(V)n]m-Q不是苯基；d)若化合物為式Ib，W是N，-[X]q-[Y]r-[Z]s-是-CH2-或者-CH(CH3)-、Q是苯基，m是2，則R1-(V)n-中的至少一個不是氟；e)若化合物為式Ib，W是N，-[X]q-[Y]r-[Z]s-是-NH-、Q是苯基，m是2，則R1-(V)n-中的至少一個不是C1-4烷基；f)若化合物為式Ib，W是N，-[X]q-[Y]r-[Z]s-是-O-，則[R1-(V)n]m-Q不是苯基。
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中所述化合物具有所述式Ia的結構。
3.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中所述化合物具有所述式Ib的結構。
4.權利要求1-3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中W是N。
5.權利要求1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中R3選自H、C1-6烷基、C1-6烷基NRcRc、C1-6烷基ORc、C1-6烷基NHC1-6烷基C6-10芳基Rd、C1-6烷基NHC(O)C6-10芳基Rd、C1-6烷基OC1-6烷基C5-6芳基Rd、C1-6烷基C6-10芳基Rd、C1-6烷基C5-9雜環基Rd或者C1-6烷基C3-9環烷基Rd。
6.權利要求1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中R3選自H、C1-6烷基、C1-6烷基NRcRc或者C1-6烷基-C5-9雜環基Rd。
7.權利要求1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中R3是C1-3烷基。
8.權利要求1-7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中Q是C6-10芳基、C3-10環烷基或者C3-10環烯基。
9.權利要求1-7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中Q是C6芳基或者C3-10環烯基。
10.權利要求1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中-[X]q-[Y]r-[Z]s-是OC1-3烷基、N(C1-3烷基)C1-3烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C1-3烷基N(H)C1-3烷基或者C1-3烷基，所述烷基任選被OH取代。
11.權利要求1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中q是0，r是0，且s是0。
12.權利要求1-11中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中m是1，V是S，n是0或1，R1是C6-10芳基或者C5-15雜環基，其中每個所述芳基和雜環基任選地被1或2個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、OC1-4烷基、OC1-4滷代烷基、-C(O)H、COOH、OC1-4烷基-C6-10芳基、OH、NHC(＝O)C1-4烷基和-C6芳基-OC1-4烷基。
13.權利要求1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中m是1，n是0，R1是C6-10芳基，其中所述芳基任選地被1或2個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、OC1-4烷基、OC1-4滷代烷基、-C(O)H、COOH、OC1-4烷基-C6-10芳基、OH、NHC(＝O)C1-4烷基和-C6芳基-OC1-4烷基。
14.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中R1獨立地選自H、滷素、C6芳基或者C5-6雜環基，其中所述C6芳基或者C5-6雜環基任選地被1、2或3個獨立選自如下的取代基取代滷素、OH、NH2、CN、C(＝O)NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-4烷基OH、C1-4烷基OC1-3烷基、CH2OH、SO2H、SO2NHC(CH3)3、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、OC1-3烷基OC1-3烷基、OC1-3烷基OH、OC1-3烷基OC(＝O)C1-3烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C5-6雜環基、OC5-6芳基、-C6芳基-OC1-4烷基或者OC1-6烷基-C5-6芳基；以及R2是H或者C1-6烷基；R3是H或者C1-3烷基。
15.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中Q是C6芳基或者C5-9雜環基；W是N；R1獨立地選自H、滷素、C6芳基或者C5-6雜環基，其中所述C6芳基或者C5-6雜環基任選地被1、2或3個獨立選自如下的取代基取代滷素、OH、NH2、CN、C(＝O)NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-4烷基OH、C1-4烷基OC1-3烷基、CH2OH、SO2H、SO2NHC(CH3)3、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、OC1-3烷基OC1-3烷基、OC1-3烷基OH、OC1-3烷基OC(＝O)C1-3烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C5-6雜環基、OC5-6芳基、-C6芳基-OC1-4烷基或者OC1-6烷基-C5-6芳基；以及R2是C1-3烷基。
16.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中Q是C6-10芳基；W是N；-[X]q-[Y]r-[Z]s-是OC1-3烷基；m是1；n是0；以及R1是C6-10芳基，其任選地被1或2個獨立選自如下的取代基取代OC1-4烷基和-C6芳基-OC1-4烷基。
17.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中Q是C3-10環烯基；W是N-[X]q-[Y]r-[Z]s-不存在；m是1；n是0；以及R1是C6-10芳基，其任選地被1或2個獨立選自如下的取代基取代OC1-4烷基和-C6芳基-OC1-4烷基。
18.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其中Q是C6-10芳基，C3-10環烷基或者C3-10環烯基；W是N；-[X]q-[Y]r-[Z]s-是OC1-3烷基、N(C1-3烷基)C1-3烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C1-3烷基N(H)C1-3烷基或者C1-3烷基，所述烷基任選被OH取代；m是1；V是S；n是0或1；R1是C6-10芳基或者C5-15雜環基，其中每個所述芳基和雜環基任選地被1或2個獨立選自如下的取代基取代滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、OC1-4烷基、OC1-4滷代烷基、-C(O)H、COOH、OC1-4烷基-C6-10芳基、OH、NHC(＝O)C1-4烷基和-C6芳基-OC1-4烷基。
19.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，所述化合物選自2-氨基-6-[[3-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；2-氨基-6-[2-[3-(3-甲氧基苯基)苯基]-3-二環[2.2.1]庚-5-烯基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮。
20.權利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體用作藥物的用途。
21.權利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體用作治療或預防Aβ-相關病變的藥物的用途。
22.權利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體用作治療或預防Aβ-相關病變的藥物的用途，其中所述Aβ-相關病變是唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損有關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關的注意力缺損症狀、與阿爾茨海默氏病有關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森氏病有關的痴呆、進行性核上麻痺或者皮質基底變性。
23.權利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體在製造治療或預防Aβ-相關病變的藥物中的用途。
24.權利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體在製造治療或預防Aβ-相關病變的藥物的用途，其中所述Aβ-相關病變是唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損有關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關的注意力缺損症狀、與阿爾茨海默氏病有關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森氏病有關的痴呆、進行性核上麻痺或者皮質基底變性。
25.抑制BACE活性的方法，包含使所述BACE與權利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體接觸。
26.治療或預防哺乳動物Aβ-相關病變的方法，包含對所述患者給藥治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體。
27.權利要求26的方法，其中所述Aβ-相關病變是唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損有關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關的注意力缺損症狀、與阿爾茨海默氏病有關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森氏病有關的痴呆、進行性核上麻痺或者皮質基底變性。
28.權利要求26的方法，其中所述哺乳動物是人。
29.治療或預防哺乳動物Aβ-相關病變的方法，包含對所述患者給藥治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，和至少一種認知增強劑、記乙增強劑或膽鹼酯酶抑制劑。
30.權利要求29的方法，其中所述Aβ-相關病變是唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損有關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關的注意力缺損症狀、與阿爾茨海默氏病有關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森氏病有關的痴呆、進行性核上麻痺或者皮質基底變性。
31.權利要求29的方法，其中所述哺乳動物是人。
32.一種藥物組合物，包含權利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，以及至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
本發明涉及具有結構式Ia或式Ib的新穎化合物，和它們藥學上可接受的鹽、互變異構體或體內可水解的前體，它們的組合物和使用方法。這些新穎的化合物提供Aβ－相關病變的治療或預防，例如認知缺損、阿爾茨海默氏病、神經變性和痴呆。
文檔編號A61K31/513GK101084199SQ200580043152
公開日2007年12月5日 申請日期2005年10月14日 優先權日2004年10月15日
發明者傑弗裡·S·艾伯特, 唐·安迪西克, 詹姆斯·阿諾德, 迪安·布朗, 歐文·卡拉漢, 詹姆斯·坎貝爾, 羅賓·A·E·卡爾, 詹尼·切薩裡, 邁爾斯·S·康格裡夫, 菲爾·埃德華茲, 詹姆斯·R·恩菲爾德, 馬丁·弗雷德埃裡克森, 傑勒德·M·凱瑟, 珍妮弗·克倫林, 拉斯·莫傑, 克里斯多福·W·默裡, 薩希爾·帕特爾, 馬克·西爾維斯特, 斯科特·斯羅納 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司, 阿斯特克斯醫療公司