可直接壓制的顆粒狀的基於微晶纖維素的賦形劑、其製備方法及應用的製作方法

2023-09-21 22:20:30 3

專利名稱：可直接壓制的顆粒狀的基於微晶纖維素的賦形劑、其製備方法及應用的製作方法
可直接壓制的顆粒狀的基於微晶纖維素的賦形劑、其製備
方法及應用
背景技術：
最常用於遞送(diliver)藥物的方式是片劑，其典型地通過壓制適當配製的賦形劑粉末而獲得。片劑應該避免缺陷，具有對抗機械衝擊的強度，並且應具有化學和物理穩定性以隨著時間的流逝和在保存過程中保持物理特性。化學或物理穩定性方面的不期望的改變會導致藥物生物利用度方面不能接受的改變。另外，片劑必須以一種可預見且可重現的方式釋放藥物。本發明涉及一種用於製造藥物固體劑型(例如片劑)的新型賦形劑。該新型賦形劑便於與至少一種藥物(下面稱為活性藥物成分(API))混合，並通過直接壓片製備法製成片劑。為了順利地形成片劑，壓片混合物必須能自由地由進料鬥流入壓片模具中，並且適於壓制。由於大多數API的流動性和可壓性差，通常將API與不同比例的各種賦形劑混合以賦予所期望的流動性和可壓性。典型地，通過下述方法獲得可壓性混合物將API與賦形劑例如稀釋劑/填充劑、粘合劑/膠粘劑、崩解劑、助流劑/流動促進劑、著色劑以及香料混合。可將這些材料簡單混合，或通過常規方法進行溼法或乾式制粒。通常在混合結束後， 加入潤滑賦形劑並將得到的材料壓製成片劑。不幸的是，關於賦形劑與特定API的相容性的一般規律很少。因此，當研製一種片劑製劑以滿足特殊的、所期望的特徵時，藥學科學家們通常必須進行一系列大量的試驗，這些實驗設計用來確定哪種賦形劑與特定的API物理和化學相容。完成這項工作後，科學家推導出用於一種或多種試驗組合物的適當成分。兩種製備片劑的常規方法是乾燥混合後進行直接壓片的方法以及制粒後進行直接壓片的方法。在典型的直接壓片過程中，將API與所期望的賦形劑(例如稀釋劑/填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑以及著色劑)混合。一旦混合結束後加入潤滑賦形劑並將所得材料壓製成片劑。直接壓片法受限並且依賴於特定API特性，且進一步依賴於各種賦形劑的組合。 因此，通常將賦形劑與API —起制粒來獲得令人滿意的片劑和/或加快製片速度。制粒的傳統方法包括乾式制粒、溼式制粒以及噴霧制粒。這些方法的每一種對於通過該方法製備的顆粒均有限制。乾式制粒方法由以下組成將成分混合形成混合物，將混合物軋輥壓制。該方法的限制在於顆粒沒有結實的保持在一起，容易散開。軋輥壓制處理還會導致許多賦形劑的可壓性降低。溼式制粒為以下方法其中在液體粘合劑存在下，賦形劑在混合器系統中粘合在一起，來製備溼顆粒混合物並進行乾燥。噴霧制粒為以下方法其中賦形劑在流化床中粘合在一起。這些方法是分批的方法，其限制了生產速度並且會導致產品間差異。用這些傳統的工藝來製備粉末流動性改進了的顆粒，由此製備物理特性改進了的片劑。但這些工藝耗費大量的時間並且可能與許多API不相容。為了製備改進的賦形劑進行了多種嘗試。Chu等的美國專利No. 4，675，188公開了一種可直接壓片的無水磷酸氫鈣顆粒狀賦形劑，其聲稱具有足以有效地進行直接壓片的粒度。根據其公開的內容，磷酸氫鈣被脫水，然後與粘合劑一起制粒。得到的最終產品聲稱為顆粒狀無水磷酸氫鈣，並且其特徵在於至少90%的顆粒大於44微米。該顆粒產品聲稱對常用的沉澱無水磷酸氫鈣進行了改進，常用的沉澱的無水磷酸氫鈣是一種精細的、緻密的粉末，其在進行直接壓片前必須使其與粘合劑例如澱粉發生聚集(agglomerate)。該專利公開的方法由以下組成用澱粉或其它粘合劑塗覆無水磷酸鈣，據稱使磷酸鈣顆粒彼此粘結形成大的顆粒。但該顆粒產品並不是能普遍應用的賦形劑，因其缺乏其它的必需賦形劑，例如崩解劑，其對於壓制後製備藥學上可接受的片劑是必需的。美國專利No. 6，746，693公開了一種含有二氧化矽的聚集的微晶纖維素混合物， 據說其具有改進的可壓性。根據其記載，二氧化矽是提高可壓性的關鍵性成分。該二步的工藝包括噴霧制粒後進行溼式制粒，但並未提供一種完整的並能普遍應用的賦形劑。EP 0192173B1公開了一種商業上可獲得的賦形劑Ludipress 。Ludipress 由乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)以及聚乙烯比咯烷酮(povidone)組成。已知由於乳糖固有的不同顆粒形狀和形態，其流動性優於微晶纖維素。乳糖和聚乙烯比咯烷酮是水溶性成分，它們能夠通過噴霧乾燥與第三種非水溶性成分充分混合來制粒。其並沒有公開完整並能普遍應用的包含兩種以上不溶性成分的賦形劑，或能提高流動性、與各種API的可壓性以及不同負載程度的特殊顆粒形態。因此，藥學工業上需要一種完整並且能普遍應用的、可直接壓片的顆粒 (granular)賦形劑，其除了填充劑以外還由粘合劑和崩解劑組成。所期望的賦形劑還與很寬範圍的API具有相容性，具有能提供最佳流動性和可壓性的顆粒(particle)形狀、大小以及形態。該改進的賦形劑將簡化壓片並可在直接壓片前要求將API和潤滑劑一步混合。藥學工業上還需要一種完整並且能普遍應用的、可直接壓片的高功能性顆粒賦形劑，其由填充劑和粘合劑組成，但不包含崩解劑。該賦形劑具有下述優勢既適用於乾式制粒又適用於溼式制粒，而常規的賦形劑例如微晶纖維素在進行溼式制粒時會失去可壓性。

發明內容
本發明一方面涉及一種組合物，其含有約75% 約98%的微晶纖維素、約 約10%的至少一種粘合劑以及約 約20%的至少一種崩解劑，其中，用SEM觀察時所述微晶纖維素、粘合劑和崩解劑無法進行區分，從而形成基本上均勻且基本上為球形的顆粒。本發明的另一方面涉及一種賦形劑，其含有約75% 約98%的微晶纖維素、約 約10%的至少一種粘合劑以及約 約20%的至少一種崩解劑，其中，所述賦形劑
是通過噴霧含有微晶纖維素、粘合劑和崩解劑的水性漿料形成的。本發明的另一方面涉及一種製備賦形劑的方法。該方法包括將微晶纖維素漿料與崩解劑漿料混合，形成微晶纖維素/崩解劑漿料；在水中混合粘合劑，形成粘稠的粘合劑漿料；將粘合劑漿料與微晶纖維素/崩解劑漿料均勻化，形成均勻的漿料；以及將均勻的漿料噴霧乾燥制粒，形成基本上均勻且基本上為球形的賦形劑顆粒。本發明的另一方面涉及一種藥物片劑，其含有至少一種活性藥物成分和賦形劑。 所述賦形劑包括基本上均勻且基本上為球形的顆粒，該顆粒包含微晶纖維素、至少一種粘合劑和至少一種崩解劑。
本發明的另一方面涉及一種製備藥物片劑的方法。該方法包括將至少一種活性藥物成分和賦形劑混合併將得到的混合物壓片，形成片劑。所述賦形劑包括基本上均勻且基本上為球形的顆粒，該顆粒包含微晶纖維素、至少一種粘合劑和至少一種崩解劑。本發明的另一方面涉及一種組合物，其包含基本上均勻的顆粒，該顆粒包含約 90% 約99%的微晶纖維素以及約 約10%的至少一種粘合劑。本發明的另一方面涉及一種賦形劑，其包含約95% 約99%的微晶纖維素以及約 約5%的至少一種粘合劑，其中，所述賦形劑是通過將包含微晶纖維素和粘合劑的水性漿料噴霧乾燥制粒而形成的。本發明的另一方面涉及一種製備賦形劑的方法。該方法包括將粘合劑在水中混合，形成粘稠的溶液，將微晶纖維素在所述粘稠的溶液中均勻化，形成漿料；以及將該漿料進行噴霧，形成基本上均勻的賦形劑顆粒。本發明的另一替代方案涉及另一種製備賦形劑的方法。該方法包括將羥丙基甲基纖維素溶解在水中，形成粘稠的溶液；將微晶纖維素在所述粘稠的溶液中混合併進行均勻化，形成漿料；以及將該漿料進行噴霧，形成基本上均勻的顆粒。本發明的另一替代方案涉及一種藥物片劑，其包含至少一種活性藥物成分、崩解劑以及賦形劑。所述賦形劑包含基本上均勻的顆粒，該顆粒包含微晶纖維素和至少一種粘合劑。本發明的另一替代方案涉及一種製備藥物片劑的方法。該方法包括將至少一種活性藥物成分、崩解劑以及賦形劑混合併將得到的混合物進行壓片，形成片劑。所述賦形劑包含基本上均勻的顆粒，該顆粒包含微晶纖維素和至少一種粘合劑。


圖1示出了本發明按照實施例1製備的改進的賦形劑的SEM顯微照片。圖2示出了本發明按照實施例2製備的改進的賦形劑的SEM顯微照片。圖3示出了微晶纖維素的SEM顯微照片。圖4示出了商業上可獲得的賦形劑Prosolv 90的SEM顯微照片。圖5示出了商業上可獲得的賦形劑Ludipress 的SEM顯微照片。圖6示出了按照實施例4通過傳統的高剪切溼式制粒法製備的賦形劑的SEM顯微照片。圖7將按照實施例4通過傳統的高剪切溼式制粒製備的賦形劑與本發明按照實施例1、2和3製備的改進的賦形劑在流動性指數方面進行了比較。圖8示出了本發明按照實施例3製備的改進的賦形劑的多個樣品的SEM顯微照片。圖9示出了 62. 5%的布洛芬/實施例1的賦形劑/ 二氧化矽/硬脂酸鎂的片劑的溶出曲線。圖10示出了壓力(compression)對按照實施例21壓制的片劑的片劑硬度和片劑崩解時間的影響。圖11示出了不同噸數(tonnage)對按照實施例21壓制的片劑的片劑硬度的影響。
圖12示出了本發明按照實施例22製備的替代的改進賦形劑的多個樣品的SEM顯微照片。圖13示出了本發明按照實施例23製備的替代的改進賦形劑的多個樣品的SEM顯微照片。圖14示出了按照實施例M通過高剪切溼式制粒(HSWG)製備的 MCC (98% )-HPMC (2% )的 SEM 顯微照片。發明詳述提供一種賦形劑，其包含基本上均勻且基本上為球形的顆粒，該賦形劑是一種高度可壓制的顆粒狀基於微晶纖維素的賦形劑，在此稱做「改進的賦形劑」。如本文定義的， 「基本上均勻的顆粒」是定義為一種組合物，其中用SEM對所述組合物中的各單獨成分進行觀察時無法將它們單獨區分。與單獨成分以及由相同材料形成的傳統賦形劑相比，所述改進的賦形劑具有增強的流動性/良好的流動特性、優異的/高的可壓性以及增強的API負載和混合能力。所述改進的賦形劑在成分間具有強的顆粒內結合架橋(bonding bridge)，使得其具有包括顯著的開口結構或空心孔的獨特結構形態。這些孔的存在提供了表面粗糙度，其是促進與API混合的理想環境。優異的混合能力是賦形劑的必需特徵，因為其使得片劑能夠製備成含有統一量的API。另外，上述改進的賦形劑包含用於製備藥學上可接受的片劑所必需的賦形劑(除了任選的潤滑劑之外)。所述改進的賦形劑被設計成具有使得該賦形劑可直接進行壓片的粒度 (particle size)，所述賦形劑是完整的並且是用於製備藥物片劑的普遍應用的賦形劑。認為該賦形劑是完整的，因其包含稀釋劑、粘合劑和崩解劑，並且認為該賦形劑是普遍應用的，因其出人意料地與多種API具有相容性。仔細選擇和優化所述改進的賦形劑的成分和物理特性以確保其可用於與廣泛範圍的API配製。該賦形劑的普遍應用性避免了以往的配製開發中消耗的時間的需求，以往科學家研發多種賦形劑的定製混合物來優化用於特定API的流動性和可壓性。令人意外地發現了所述公開的組合物和製備所述改進的賦形劑的方法，提供了一種基本上均勻的、具有高度增加的多孔性的結實(strong)球形顆粒，所述多孔性提供良好的流動性和可壓性。典型地，該改進的賦形劑具有約0. 1 0. 4g/cc的松密度(aerated bulk density)。用SEM觀察時，發現未處理的微晶纖維素(MCC)具有像針一樣的形狀(如圖3所示)。本發明公開的所述改進賦形劑的顆粒形態出乎意料的獨特，為基本上均勻的球形結構，並且在顆粒上具有空穴或孔隙以及空孔部分，所述空穴或孔隙以及空孔能夠改善API 的負載能力。如圖1和2所示，術語「基本上均勻的」是指結構中的各單獨成分不能通過 SEM掃描來明顯地區分。這與傳統的賦形劑例如Prosolv (如圖4所示)和Ludipress (如圖5所示)不同。這些按照傳統方法製備的賦形劑無法形成改進賦形劑的基本上均勻的顆粒形態，而是由易於區分的聚集顆粒粘合而成。在以往和其它公開的方法中形成的顆粒(granular)被觀察到是顆粒(particle)簡單結合而成的不規則形狀的顆粒，其通過單獨顆粒的聚集產生。通常，這些聚集的顆粒在運輸或粗處理過程中分成單獨的成分。儘管該改進賦形劑的連續的球形顆粒包含空孔部分，但在處理和加工過程中非常結實並且不易碎。
在本發明中，將MCC與聚合粘合劑和交聯的吸溼性聚合物一起加工，來製備具有高多孔性和強的顆粒內結合的球形顆粒。所述聚合粘合劑選自纖維素聚合物或有機合成聚合物，其在約80°C 120°C具有熱穩定性，在約0. 5% 約5% wt/vol的水溶液的動力學粘度為約2mPa 約50mPa，水溶性為約0. 5% 約5% wt/vol並且約0. 5% 約5% wt/vol 的水溶液的表面張力為約40dynes/cm 約65dynes/cm。其中，優選的粘合劑包括羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及聚乙烯基醇-聚乙二醇接枝共聚物(polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer)以及乙烯基吡咯燒酮-乙酸乙烯酯共聚物。目前，優選羥丙基甲基纖維素(HPMC)。優選交聯的吸溼性聚合物崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮(CPVD)。如圖1和2所示，加工而成的顆粒為基本上均勻的組合物的球體，該球體具有多孔部分，這使得球體的至少一部分為空孔部分。所述顆粒是通過漿料混合物的實際的物理結合而製備的，所述漿料混合物在由噴嘴噴出時變成單獨的顆粒。多孔性和空孔部分使得API負載和混合能力得到提高。所述改進的賦形劑具有優異的流動性。一般而言，當顆粒的流動性差時，額外添加助流劑(例如二氧化矽)來改善其流動性。如果粉末的流動性不足，會導致片劑的生產率較差。用本領域公知的Carr法來表徵所述改進的賦形劑顆粒，顯示出流動性指數超過80， 其中流動性指數高於70即表明具有良好的流動性。如實施例6所述，使用Hosokawa粉末測試儀測得實施例1的改進的賦形劑的流動性指數為82，所述Hosokawa粉末測試儀是通過一系列自動化測試利用Carr法來測定粉末特性的測試儀器。圖7將按照實施例4通過傳統方法製備的賦形劑與本發明的改進的賦形劑在流動性指數方面進行了比較。如實施例5所述，按照本發明製備的材料的顆粒比按照傳統高剪切溼式制粒法製備的類似材料的顆粒的強度高。如實施例13和15所述，本發明的改進的賦形劑與低至約的API或高達約50% API直接混合時通過直接壓片能夠製備可接受的片劑。這說明本發明製備的材料能普遍應用和使用。通過在組合物中使用助流劑成分，還可實現高於約50% API的使用。本發明公開的方法是一種新型噴霧乾燥制粒法。該新方法由以下組成在水存在下，將賦形劑的全部三種成分均勻化(homogenized)，製成該成分的漿料。在一個非限制性的、用於說明的實施方式中，將MCC漿料與交聯聚乙烯吡咯烷酮漿料混合，形成MCC/交聯聚乙烯吡咯烷酮漿料。然後將羥丙基甲基纖維素與水混合，形成粘稠的羥丙基甲基纖維素漿料。隨後將該羥丙基甲基纖維素漿料與MCC/交聯聚乙烯吡咯烷酮漿料進行混合/均勻化， 形成均勻的漿料。接著將該均勻化漿料進行噴霧乾燥制粒，形成基本上均勻且基本上為球形的賦形劑顆粒。進行均勻化工序，使兩種不溶性成分(MCC和崩解劑)彼此接觸並且與粘稠的粘合劑溶液(例如羥丙基甲基纖維素)緊密地粘結在一起。在高溫(120°C或更高)下水的高速蒸發以及使所有成分保持在一起的HPMC的局部作用使得顆粒產生獨特形狀和形態。相比之下，傳統的噴霧乾燥法使用一或兩種可溶性成分的組合物。實施例4、圖6 示出了通過傳統的溼式制粒法加工的本發明組合物的成分。如實施例1和3所述，由傳統的高剪切溼式制粒法製備的由針狀易碎顆粒組成的材料不如通過本發明的方法製備的產品一樣好。可壓性降低致使與按照實施例1製備的所述改進的賦形劑相比，由用傳統方法製成的材料壓制而成的對照片劑的硬度降低至1. 8分之一，見實施例7。顆粒形態通過以下
10構成不規則顆粒通過簡單的顆粒間架橋(bridges)結合在一起，如圖6所示。所述改進的賦形劑的成分用改進的溼式均勻化/噴霧乾燥制粒法進行處理。在該方法中，漿料由兩種水不溶性成分(典型地，兩種水不溶性成分的組成明顯不同)和第三種水溶性成分形成。將得到的漿料制粒成所期望的粒度，典型地大於約50μπι，優選為約 50 μ m 約250 μ m,更優選為約90 μ m 約150 μ m。改進的賦形劑是通過下述方法形成的將MCC與聚合粘合劑以及交聯的吸溼性聚合物崩解劑一起處理或均勻化。在一個實施方式中，賦形劑由約75% 約98%的MCC、以及約 約10%粘合劑和約 約20%的崩解劑形成。在一個優選實施方式中，賦形劑由約80 % 約90 %的MCCJA 2 % 約8 %的粘合劑和約3 % 約12 %的崩解劑形成。在一個更優選實施方式中，賦形劑由約85 % 約93 %的MCCJA 2 % 約5 %的粘合劑和約10 % 的崩解劑形成。已進一步確定，改變MCC和崩解劑與粘合劑的比例會影響最終賦形劑的密度。在一個實施例中，利用HPMC作為粘合劑，5. 5%的HPMC製得松密度為0. 2g/cc的賦形劑，見實施例2，而2%的HPMC製得松密度為0. 3g/cc的賦形劑，見實施例1。松密度的增大意味著多孔性的降低。所述改進的賦形劑的應用可將製劑開發簡化為一系列混合步驟將API與所述改進的賦形劑(其包含片劑製劑的必需成分、稀釋劑、粘合劑和崩解劑)和任選的潤滑劑混合。典型地，混合工藝後，通過直接壓片(例如通過旋轉壓片機)壓制高質量的片劑。本文所述稱為API的「活性成分」或「活性劑」，是指一或多種具有包括治療、診斷或預防功效的藥學活性的化合物。藥物試劑可以以無定形狀態、結晶狀態或其混合物存在。 活性成分可以以下述狀態存在被掩味、或被包腸溶衣或被控制釋放。除了不與微晶纖維素相容的API以外，對用於本發明的活性藥物成分(API)沒有限制。可用於本發明的適當的活性成分示例包括但並不限於抗病毒劑，包括但並不限於阿昔洛韋、泛西洛韋；驅腸蟲藥，包括但並不限於丙硫咪唑；調血脂藥，包括但並不限於阿託伐他汀鈣、辛伐他汀；血管緊張素轉換酶抑制劑包括但並不限於鹽酸貝那普利、福辛普利鈉；血管緊張素II受體拮抗劑，包括但並不限於依貝沙坦、洛沙坦、纈沙坦；抗生素包括但並不限於鹽酸強力黴素；抗菌劑包括但並不限於利奈唑胺、甲硝唑、氟哌酸；抗真菌藥包括但並不限於特比萘芬；抗微生物劑包括但並不限於環丙沙星、頭孢地尼、頭孢克肟；抗抑鬱藥包括但並不限於鹽酸丁氨苯丙酮、氟西汀；抗驚厥劑包括但並不限於卡馬西平；抗組胺劑包括但並不限於氯雷他定；抗瘧藥包括但並不限於甲氟喹；抗精神病藥包括但並不限於奧氮平；抗凝血劑包括但並不限於華法林；α -腎上腺素能阻斷劑包括但並不限於卡維地洛、普萘洛爾；選擇性Hl-受體拮抗劑包括但並不限於鹽酸西替立嗪、非索非那定；組胺Η2-受體拮抗劑包括但並不限於西米替丁、法莫替丁、鹽酸雷尼替丁、雷尼替丁 ；抗焦慮劑包括但並不限於地西泮、蘿拉西泮；抗驚厥劑包括但並不限於雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)、拉莫三嗪；類固醇II型5a-還原酶抑制劑包括但並不限於非那雄胺；乙醯膽鹼酯酶抑制劑包括但並不限於加蘭他敏；降血糖藥包括但並不限于格列美脲、格列本脲；血管擴張劑包括但並不限於硝酸異山梨酯；鈣通道阻滯劑包括但並不限於硝苯地平；胃酸分泌抑制劑包括但並不限於奧美拉唑；止痛劑/解熱藥包括但並不限於阿斯匹林、對乙醯氨基酚、布洛芬、甲氧萘丙酸鈉、羥考酮；勃起機能障礙治療藥(erectile dysfunction)包括但並不限於昔多芬；利尿劑包括但並不限於氫氯噻嗪；維生素包括但並不限於維生素A、維生素Bi、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K或葉酸。作為例子，實施例中列舉出了含有API的片劑製劑的非限制性實例，具體而言，實施例10-14為對乙醯氨基酚；實施例16為布洛芬；實施例15為甲氧萘丙酸鈉；以及實施例 21為阿託伐他汀鈣。利用本發明的改進賦形劑製備的片劑還可含有本領域公知的添加劑和/或填充劑。這些添加的成分包括但並不限於賦形劑，例如稀釋劑/填充劑、粘合劑/膠粘劑、崩解劑、助流劑/流動促進劑、著色劑以及矯味劑。實施例18示出了採用不同重量、衝和壓花 (embossing)的片劑製劑的實例；實施例19示出了包衣片劑；實施例20示出了包含填充劑的片劑。因此，本發明公開的組合物和處理步驟生成改進的賦形劑，其具有新的最終顆粒形態和意想不到的改進的可壓性。在一個替代實施方式中，改進的賦形劑由MCC和粘合劑製成，不含崩解劑(以下稱為「替代的改進賦形劑」)。意外地發現與各級MCC相比，包含MCC和至少一種粘合劑並且按照本發明製成的替代的改進賦形劑具有更好的流動性、更高的可壓性。而且，該替代的改進賦形劑通常具有約0. 2 0. 3g/cc的松密度，和具有一定的糙度的球狀顆粒，該糙度使得與各級MCC相比其具有更好的API混合能力。該替代的改進賦形劑既適用於乾式制粒又適用於溼式制粒。當採用溼式制粒時，該替代的改進賦形劑不喪失可壓性，而各級MCC在進行溼式制粒時通常喪失可壓性。該替代的改進賦形劑是通過上述方法製備的，不添加崩解劑。在一個優選實施方式中，該替代的改進賦形劑包含約90% 約99%的MCC以及約 約10%粘合劑；在一個更優選實施方式中，該替代的改進賦形劑包含約95% 約99% MCC以及約 約5% 粘合劑；在大多數優選的實施方式中，該替代的改進賦形劑包含約97% 約99% MCC以及約 約3%粘合劑。實施例22和23示出了製備該替代的改進賦形劑的方法，分別使用98% MCC/2% HPMC和95% MCC/5HPMC，利用均勻化/噴霧乾燥制粒法。實施例M、25和沈示出了製備該替代的改進賦形劑的方法，分別使用98% MCC/2% HPMC,95% MCC/5HPMC以及90% MCC/10% HPMC，利用傳統的溼式制粒法、高剪切溼式制粒。實施例27公開了在先製劑的製備，一種 MCC和HPMC的粉末混合物。實施例28 39示出了替代的改進賦形劑與商業上可獲得的 MCC的對比試驗。正如實施例所述，所述替代的改進賦形劑提供平均粒度100-150微米的均勻球形顆粒。與各級MCC相比，該替代的改進賦形劑具有更好的流動性，並且由於其顆粒的糙度，其具有與API更好的混合能力。該替代實施方式的賦形劑顆粒與通過HSWG製備的具有相似組成的顆粒相比，硬度更高並且在脆性試驗中不發生破碎。與MCC相比，該替代實施方式的賦形劑在進行溼式制粒時不喪失可壓性。實施例1 製備本發明的微晶纖維素-2%羥丙基甲基纖維素-交聯聚乙烯吡咯烷酮的賦形劑改進的賦形劑由85%微晶纖維素、2%羥丙基甲基纖維素以及13%交聯聚乙烯吡咯烷酮組成。該賦形劑通過溼式均勻化/噴霧乾燥制粒法製備。用於製備賦形劑的裝置採用具有盤RPM(disc RPM)為12000-25000的並流盤型噴霧器裝置，進料口溫度為180-250°C。在混合室中用去離子水將粉末化的MCC轉化成濃度為23.3%的漿料。用去離子水在單獨的混合室中於60°C將其它成分、HPMC和交聯聚乙烯吡咯烷酮也轉換為漿料，濃度為5.9%。然後將該MCC漿料轉移至裝有HPMC/交聯聚乙烯吡咯烷酮漿料的室中，並且在40-60°C均勻化1小時製成均一的混合物，均勻化過程中採用循環剪切泵 (circulating shear pump)和攪拌器，使得固體懸浮在溶液中，從而形成均一的漿料。然後，在熱風存在下，通過旋轉噴嘴將漿料混合物進行噴霧乾燥，發動機頻率為3 ,出口溫度為106-109°C。這構成了制粒步驟。使用旋風分離器除去細粉並收集最終產品得到新型的改進賦形劑。實施例1的賦形劑的SEM顯微照片如圖1所示。如無特別說明，所有的 SEM 顯微照片均用 FEI XL30 ESEM(環境掃描電鏡，environmental scanning electron microscope)記錄，電壓5kV，斑點大小(spot size)3，SE檢測器。SEM分析前將樣品與銥一起濺射(濺射時間40秒)。使用粉末測試儀(Hosokawa Micron公司)Model PT-S測定顆粒材料可壓性、松密度和振實密度(tapped bulk density) 0在測定操作過程中，採用使用Hosokawa粉末測試軟體的計算機來控制Hosokawa粉末測試儀，以確保簡單使用和數據處理。使用50cc 的杯來測定松密度和振實密度。用來測定振實密度的標準叩擊次數為180，叩擊行程為 18mm。基於「粒度分布」測定所收集的數據來計算D50值。用空氣噴射篩分裝置(air Jet Sieving instrument (Hosokawa Micron System))來測定顆粒材料的粒度分布。採用一組 4個篩Q70目、200目、100目和60目)。每個篩的篩分時間為60秒，而真空壓力(vacuum pressure)保持在 10_12in. H2O0 樣本量為 5g。使用Mettler Toledo Infrared Dryer LP16 來測定「乾燥失重」(LOD)值。設定溫度為120°C，達到恆重後停止分析。表 權利要求
1.組合物，其包含約90% 約99%的微晶纖維素；以及約 約10%至少一種粘合劑；其中，當用SEM觀察時微晶纖維素和粘合劑無法進行區分，從而形成了基本上均勻的顆粒。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物包含 約95% 約99%微晶纖維素；以及約 約5%至少一種粘合劑。
3.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物包含 約97% 約99%微晶纖維素；以及約 約3%至少一種粘合劑。
4.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素。
5.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述賦形劑是通過將包含微晶纖維素和粘合劑的水性漿料進行均勻化/噴霧乾燥制粒而形成的。
6.根據權利要求1所述的組合物，其中松密度為0.2-0. 3g/cc。
7.一種製備賦形劑的方法，其包括 將粘合劑在水中混合，形成粘稠的溶液；將微晶纖維素在所述粘稠的溶液中均勻化，形成漿料；以及將漿料噴霧乾燥制粒，形成基本上均勻的賦形劑顆粒； 其中，用SEM觀察時所述微晶纖維素和粘合劑無法進行區分。
8.根據權利要求7所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約90% 約99%微晶纖維素；以及約 約10%至少一種粘合劑。
9.根據權利要求7所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約95% 約99%微晶纖維素；以及約 約5%至少一種粘合劑。
10.根據權利要求7所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約97% 約99%微晶纖維素；以及約 約3%至少一種粘合劑。
11.根據權利要求7所述的方法，其中，所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素。
12.—種製備賦形劑的方法，其包括將羥丙基甲基纖維素溶解在水中，形成粘稠的溶液； 將微晶纖維素在所述粘稠的溶液中均勻化，形成漿料； 將漿料噴霧乾燥制粒，形成基本上均勻的顆粒； 其中，當用SEM觀察時所述微晶纖維素與粘合劑無法進行區分。
13.根據權利要求12所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約90% 約99%的微晶纖維素；以及約 約10%羥丙基甲基纖維素。
14.根據權利要求12所述的方法，其中，所述賦形劑包含約95% 約99%微晶纖維素；以及約 約5%羥丙基甲基纖維素。
15.根據權利要求12所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約97% 約9%微晶纖維素；以及約 約3%羥丙基甲基纖維素。
16.藥物片劑，其包含 至少一種活性藥物成分； 崩解劑；以及基本上均勻顆粒的賦形劑，該賦形劑包含a)微晶纖維素；以及b)至少一種粘合劑。
17.根據權利要求16所述的片劑，其中，所述賦形劑包含 約90% 約99%的微晶纖維素；以及約 約10%至少一種粘合劑。
18.根據權利要求16所述的片劑，其中，所述賦形劑包含 約95% 約99%微晶纖維素；以及約 約5%至少一種粘合劑。
19.根據權利要求16所述的片劑，其中，所述賦形劑包含 約97% 約99%微晶纖維素；以及約 約3%至少一種粘合劑。
20.根據權利要求16所述的片劑，其中，所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素。
21.一種製備藥物片劑的方法，其包括將至少一種活性藥物成分與崩解劑和基本上均勻顆粒的賦形劑混合，該賦形劑包含a)微晶纖維素；和b)至少一種粘合劑；以及將得到的混合物壓製成片劑。
22.根據權利要求21所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約90% 約99%的微晶纖維素；以及約 約10%至少一種粘合劑。
23.根據權利要求21所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約95% 約99%微晶纖維素；以及約 約5%至少一種粘合劑。
24.根據權利要求21所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約97% 約99%微晶纖維素；以及約 約3%至少一種粘合劑。
25.根據權利要求21所述的方法，其中，所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素。
26.組合物，其包含約75% 約98%微晶纖維素； 約 約10%至少一種粘合劑；以及約 約20%的至少一種崩解劑；其中，用SEM觀察時所述微晶纖維素、粘合劑和崩解劑無法進行區分，從而形成基本上均勻且基本上為球形的顆粒。
27.根據權利要求沈所述的組合物，其中所述組合物包含 約80% 約90%微晶纖維素；約2% 約8%的至少一種粘合劑；以及約3% 約12%至少一種崩解劑。
28.根據權利要求沈所述的組合物，其中所述組合物包含 約85% 約93%微晶纖維素；約2% 約5%至少一種粘合劑；以及約10%至少一種崩解劑。
29.根據權利要求沈所述的組合物，其中，所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素，所述崩解劑包含交聯聚乙烯吡咯烷酮。
30.根據權利要求沈所述的組合物，其中，所述賦形劑是通過噴霧含有微晶纖維素、粘合劑和崩解劑的水性漿料形成的。
31.一種製備賦形劑的方法，其包含將MCC漿料與崩解劑漿料混合，形成MCC/崩解劑漿料； 將粘合劑在水中混合，形成粘稠的粘合劑漿料； 將粘合劑漿料與MCC/崩解劑漿料進行均勻化，形成均勻的漿料；以及將均勻的漿料噴霧乾燥制粒，形成基本上均勻且基本上為球形的賦形劑顆粒。
32.根據權利要求31所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約75% 約98%微晶纖維素；約 約10%至少一種粘合劑；以及約 約20%的至少一種崩解劑。
33.根據權利要求31所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約80% 約90%微晶纖維素；約2% 約8%的至少一種粘合劑；以及約3% 約12%至少一種崩解劑。
34.根據權利要求31所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約85% 約93%微晶纖維素；約2% 約5%至少一種粘合劑；以及約10%至少一種崩解劑。
35.根據權利要求31所述的方法，其中，所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素，所述崩解劑包括交聯聚乙烯吡咯烷酮。
36.一種製備賦形劑的方法，其包含將MCC漿料與交聯聚乙烯吡咯烷酮漿料混合，形成MCC/交聯聚乙烯吡咯烷酮漿料； 將羥丙基甲基纖維素在水中混合，形成粘稠的羥丙基甲基纖維素漿料； 將羥丙基甲基纖維素漿料與MCC/交聯聚乙烯吡咯烷酮漿料進行均勻化，形成均勻的漿料；將均勻的漿料進行噴霧乾燥制粒，形成基本上均勻且基本上為球形的賦形劑顆粒。
37.根據權利要求36所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約75% 約98%微晶纖維素；約 約10%至少一種粘合劑；以及約 約20%的至少一種崩解劑。
38.根據權利要求36所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約80% 約90%微晶纖維素；約2% 約8%的至少一種粘合劑；以及約3% 約12%至少一種崩解劑。
39.根據權利要求36所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約85% 約93%微晶纖維素；約2% 約5%至少一種粘合劑；以及約10%至少一種崩解劑。
40.一種製備藥物片劑的方法，其包括將至少一種活性藥物成分與根據權利要求沈的基本上均勻且基本上為球形顆粒的賦形劑混合；以及將該混合物壓製成片劑。
41.根據權利要求40所述的方法，其中，所述片劑是用旋轉壓片機製成的。
42.根據權利要求40所述的方法，其還包括對片劑進行包衣。
全文摘要
提供一種改進的賦形劑，其包含基本上均勻的可壓性顆粒，是一種基於高功能性顆粒狀微晶纖維素的賦形劑。該改進的賦形劑包含微晶纖維素和粘合劑以及任選的崩解劑，並且通過將組分的均勻的漿料進行噴霧而形成。與單獨成分相比以及與由相同材料形成的傳統賦形劑相比，該賦形劑具有增強的流動性/良好的流動特性、優異的/高的可壓性以及增強的API負載和混合能力。該改進的賦形劑在成分間具有強的顆粒間結合橋，使得其具有包括顯著的開口結構或空孔在內的獨特結構形態。這些孔的存在提供了表面粗糙度，是促進與API混合的理想環境。
文檔編號A61K9/22GK102215825SQ200980146159
公開日2011年10月12日 申請日期2009年11月16日 優先權日2008年11月19日
發明者利利安娜·米尼, 南杜·德奧卡, 薩米爾·蘭戴夫, 詹姆斯·法裡納 申請人:安萬託特性材料股份有限公司