含有膽鹼能藥物或鈣通道阻滯劑的局部用醫藥組合物的製作方法

2023-09-21 22:21:55

專利名稱：含有膽鹼能藥物或鈣通道阻滯劑的局部用醫藥組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及鈣通道阻滯劑或膽鹼能藥物的應用，特別是單獨或同時使用地爾硫和貝膽鹼(bethanechol)來治療伴有肛門括約肌痙攣等良性肛門疾病。本發明還特別涉及肛裂和疼痛性痔病的治療方法。
背景技術：
肛裂是指遠端肛管皮膚上的裂紋。該疾病常見於青年男女性，發病機率幾乎相等。急性肛裂非常普通，大多會自然癒合，但也有些會在肛管內發展為慢性線性潰瘍，如果不採取一定的措施就很難痊癒。
上述疾病的治療方法在過去的150年間幾乎沒有變化，肛裂的發病機制也未被完全弄清。以往一直認為是排便時的硬糞團造成了肛裂。因此，對於肛裂，食用高麩食物在內的避免便秘的方法已被採用多年。
肛門擴張器也被用於治療。一般是在適當尺寸的擴張器上塗以麻醉膠凍，在排便前插入肛管以防止排便時症狀的惡化。該法使用不便，且成功率低。慢性肛裂的最普通的治療方法是對肛門內括約肌進行內側括約肌切開術。但是，該方法需要入院治療，而且會導致相當數量患者的排便節制削弱(British Journal ofSurgery 1996，83，1334-1344)。雖然局部注射肉毒桿菌A毒素後顯現出初期效果，但至今未發現經過論證的慢性肛裂的非外科治療方法(Martindale，The ExtraPharmacopoeia第31版第1516和1517頁)。
最近報導的另一可能有效的肛裂和痔瘡的非外科治療方法是局部使用氧化氮供體，特別是硝酸甘油，它能夠減小肛門內的靜壓(本發明者們在British Journalof Surgery，1994，81，1386-1389和British Journal of Surgery，1996，83，771-775中的報導；Diseases of the Colon and Rectum，May 1995，p453-457；The New EnglandJournal of Medicine Oct.26，1995，p1156和1157；Gorfine的WO95/31715及其同族專利US-A-5,504,117；British Journal of Surgery 1996，83，776-777)。
在1996年11月27日召開的皇家醫學學會的結腸直腸學會議上，一篇題為《慢性肛裂患者肛管α-腎上腺素受體阻滯效應》的論文指出服用吲哚拉明1小時後，可使肛裂患者肛管內最大靜壓減少35.8％。該論文的作者提出通過臨床試驗來確定吲哚拉明在肛裂治療上的有效性。
Dis Colon Rectum，February 1996，vol 2，no.2，p212-216報導了硝苯地平可減弱肛門靜壓高的患者肛門內括約肌的活動性，並認為它可緩解痔瘡或肛裂患者的症狀。
痔瘡(「piles」)是指肛門周圍組織的靜脈腫脹。齒狀線上部的部分(此處肛管外有所變化的皮膚變為腸上皮)通常突入肛管中，將其稱為內痔，而在其下的則稱作外痔。由於內壓的作用，內痔易充血、出血，最終脫垂，而外痔會形成疼痛性血栓。
最初的治療內痔的方法是食用高纖維食物和避免排便過度用力，因此，可使用大容量輕瀉劑和糞便軟化劑。小的正在出血的痔瘡可注射硬化劑，如油狀苯酚注射劑，或用橡皮圈結紮。如果發展為脫垂這樣更為嚴重的情況，一般需要進行外科手術。如果是已形成血栓的外痔就需要通過外科切除手術來除去凝血塊。
大多數局部用藥物能夠緩解症狀，但在許多病例中其價值並未得到證實。局部麻醉劑可減輕疼痛，在無感染的情況下可使用皮質甾類。含任何一類藥物的製劑都只能用於短期治療。一些製劑包括類似肝素的藥物和其它一些因其緩解性能而常被包括在內的藥物，如各種鉍鹽、氧化鋅、金縷梅、雷瑣辛和秘魯香脂。
Loder等在British Journal of Surgery 1994，81，946-854上綜述了痔瘡的病理學、病理生理學和病因學，但未得到確切的結論。作者們推測肛管周圍的肛門墊可防止少量漏出物從肛門中漏出，這些肛門墊腫脹就形成了痔瘡。作者們還探討了痔瘡是否在某些人種中更盛行，是否與飲食、生活習慣或體質有關，是否是一種遺傳疾病，是否伴有疝等其他病症有關。但是，關於痔瘡的病因學，或者如何對其進行有效治療並無確切的結論。
口服地爾硫可治療心絞痛和高血壓，也可通過靜脈注射用於動脈纖維性顫動或撲動及陣發性室上性心動過速的治療。貝膽鹼可用於替代導管插入術來治療尿瀦留、胃張力缺乏和阻滯、外科手術後的腹部膨脹、先天性巨結腸和食管返流。其劑量為皮下注射5mg或口服10～50mg(Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第31版，p875和p1417)。
在給Lancet1986年6月28日第1493頁和1987年3月28日第754頁的信中記載了口服60mg地爾硫可降低肛門內靜壓，並可治療痙攣性肛部痛的發現。但是，未建議將地爾硫用於肛裂或痔瘡的治療。

發明內容
本發明的目的是提供治療肛裂和/或痔瘡或其他良性肛門疾病的非手術治療方法。
本發明者們發現在肛門處局部使用膽鹼能藥物或鈣通道阻滯劑或其混合物能治療肛裂和痔瘡及其他良性肛門疾病。其他良性肛門疾病是指那些伴有肛門高壓或伴有肛門括約肌痙攣的疾病。
本發明的第1部分提供了膽鹼能藥物或鈣通道阻滯劑中的至少1種在製備局部用於肛門來治療或預防良性肛門疾病的藥物上的應用。
據發明者所知，上述活性劑一般都是口服或靜脈注射，從未設想過局部使用。因此，本發明的第2部分提供了可局部用於肛門的包含膽鹼能藥物或鈣通道阻滯劑中的至少1種和製藥學上允許的載體的組合物。
我們所指的在肛門處局部使用包括將局部用組合物局部注射入肛門括約肌中，以及在肛管內或其周圍使用，較好的是局部塗敷在肛管內或其周圍。
不用從理論上論證就可相信膽鹼能藥物和鈣通道阻滯劑至少在降低患者的肛門靜壓方面有一定療效(可能存在其他作用機制)。這有利於肛裂的治療。肛門壓力的降低也有利於靜脈引流，這樣就可治癒痔瘡的血管墊。
用於治療痔瘡時，膽鹼能藥物還能夠使肛門縱肌收縮，從而使痔瘡墊復原到原來位置。
總之，迄今的臨床結果表明本發明者們提供了一種安全且有效的肛裂和痔瘡的非手術治療方法，已經在該領域取得了很大的進步。
我們所指的肛裂包括急性和慢性肛裂或潰瘍。任何患者的症狀持續2周以上即歸入本發明所述的慢性肛裂。
我們所指的痔瘡包括內痔和外痔，以及外痔的血栓症(TEM)。
適用於本發明的膽鹼能藥物可選自作為膽鹼能激動劑的乙醯膽鹼、貝膽鹼、卡巴膽鹼、醋甲膽鹼和毛果芸香鹼，或作為膽鹼酯酶抑制劑的安苯銨、新斯的明、毒扁豆鹼、吡斯的明、異氟磷和二乙氧膦醯硫膽鹼，以及它們的製藥學上允許的鹽。
其中，貝膽鹼及其鹽是特別好的膽鹼能藥物。
適用於本發明的鈣通道阻滯劑可選自苯磺酸氨氯地平、阿尼帕米、巴尼地平、貝尼地平、苄普地爾、達羅地平、地爾硫、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、lercanidipine、利多氟嗪、馬尼地平、mepirodipine、尼卡地平、硝苯地平、尼魯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、哌克昔林、噻帕米、維拉帕米，以及它們的製藥學上允許的鹽。
其中，地爾硫及其鹽是最好的鈣通道阻滯劑。
本發明還提供了一種組合物，可局部用於肛管內或肛管周圍以治療或預防伴有肛門高壓或肛門括約肌痙攣的良性肛門疾病，該組合物包含貝膽鹼或其製藥學上允許的鹽、地爾硫或其製藥學上允許的鹽、和製藥學上允許的載體。
本發明還提供了地爾硫或其製藥學上允許的鹽在製備局部用於肛管內和肛管周圍以治療或預防伴有肛門高壓或肛門括約肌痙攣的良性肛門疾病的藥物上的用途。
本發明還提供了貝膽鹼或其製藥學上允許的鹽和地爾硫或其製藥學上允許的鹽在製備局部用於肛管內和肛管周圍以治療或預防伴有肛門高壓或肛門括約肌痙攣的良性肛門疾病的藥物上的用途。
地爾硫和貝膽鹼等上述藥物的製藥學上允許的鹽包括其與有機酸和無機酸形成的鹽。雖然非製藥學上允許的鹽在製備或精製所述組合物上可能有用，但這些酸加成鹽一般都是製藥學上允許的。因此，較好的鹽包括其與氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草醯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及羥乙磺酸形成的鹽。使游離狀態下的適當的化合物與適當的酸反應就可製得通式(1)表示的化合物的鹽。滷化物的鹽同樣適用。鹽酸地爾硫、馬來酸地爾硫和地爾硫的CAS登記號分別為33286-22-5、144604-00-2和42399-41-7。貝膽鹼和氯貝膽鹼的CAS登記號分別為674-38-4和590-63-6。
分別局部施用地爾硫和貝膽鹼時效果很好，但同時使用時，效果更好，並顯現出協同作用。
局部用組合物中地爾硫等鈣通道阻滯劑的有效含量至少為0.5％w/w，如在0.5％～10％w/w的範圍內，較好是在0.5％～5％w/w的範圍內，更好是在1％～5％w/w的範圍內，進一步可在1％～3％的範圍內，最好約為2％w/w。對初步劑量範圍的研究揭示，在約2％時，可獲得本發明的最大效果。而高濃度並不能產生實質性的額外效果。
地爾硫組合物一般每天施用3～6次，最好是3～4次，每次施用8mg，這樣1天的總劑量為24mg～48mg。
局部用組合物中貝膽鹼等膽鹼能藥物的有效含量至少為0.01％w/w，較好是至少為0.05％，如在0.01％～3％w/w的範圍內，更好是在0.01％～1％w/w的範圍內，進一步可在0.05％～1％w/w的範圍內，最好約為0.1％w/w。對初步劑量範圍的研究揭示，在0.1％w/w時，能產生本發明的最大效果，而高濃度並不能夠增效。
貝膽鹼組合物的給藥方案如上所述，每次施用0.4mg，每天總劑量為1.2mg～2.4mg。
可局部用於肛管內和/或其周圍的醫藥組合物可製成諸如軟膏、霜劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、泡沫劑、油劑、氣霧劑、栓劑或灌腸劑。
局部用組合物中可包含乳化劑、防腐劑、緩衝劑和抗氧化劑。組合物中最好還包含類固醇(例如，含量為0.1～5％w/w)，如氫化潑尼松、busenonide或氫化可的松，局部麻醉劑，如利多可因(例如，含量為0.1～5％w/w)和soothants。用於治療現有的肛裂或痔瘡的典型成分也可用於本發明的局部用組合物，包括氧化鋅、苯甲酸苄酯、氧化鉍、鹼式沒食子酸鉍和秘魯香脂。
本發明的膽鹼能藥物或鈣通道阻滯劑可與三硝基甘油或任何其它的氧化氮供體、異丙腎上腺素、組胺、前列腺素E2、腺苷三磷酸、菸鹼、DMPP、血管舒緩激肽、蛙皮素、胰高血糖素和酚妥拉明組合使用。
局部用組合物可包含滲皮劑，特別是亞碸類，如二甲亞碸(DMSO)，其含量最好為25％～50％w/w。醯胺(DMA、DMF)、吡咯烷酮、有機溶劑、laurocaprom(AZONE)和巰基乙酸鈣也都是可選擇的滲透劑。該組合物還可任意選擇地包含聚丙烯酸衍生物，最好是卡波姆，它既可作為皮膚的水合劑來幫助藥物的滲透，也可用作乳化劑。卡波姆有助於乳化DMSO，因此，能夠緩解對皮膚的刺激，還能夠提高皮膚的水合作用。組合物中也可含丙二醇以軟化皮膚，增加熱力勢，並有利於DMSO和藥物對皮膚的滲透。組合物的最終pH值最好為3.5～4.5。
以下是本發明的另外兩個部分A.在肛門或肛門內括約肌上局部施用膽鹼能藥物或鈣通道阻滯劑中的至少一種來治療或預防良性肛門疾病的方法。
B.一種治療肛裂和痔瘡的局部用組合物，包含膽鹼能藥物或鈣通道阻滯劑中的至少一種和製藥學上允許的載體。
早期研究表明DMSO霜劑在臨床上可能還具有不依賴於貝膽鹼或地爾硫的治療效應。這樣，本發明的另一部分是提供了DMSO作為治療活性劑在製備用於治療良性肛門疾病、特別是肛裂或痔瘡的局部用藥物上的應用。
DMSO的含量較好為25％～50％w/w，最好與丙二醇同時存在，其含量比為5∶1～15∶1。本發明這一部分的DMSO組合物中最好含有聚丙烯酸衍生物，如卡波姆，其含量比以w/w計為20∶1～80∶1。組合物的pH值最好為3.5～4.5。
下面藉助實施例，參考附圖對本發明進行說明。


圖1表示地爾硫凝膠-肛門平均靜壓劑量反應曲線。
圖2表示1％w/w地爾硫凝膠-肛門平均靜壓反應持續時間。
圖3表示貝膽鹼凝膠-肛門平均靜壓劑量反應曲線。
圖4表示1％w/w貝膽鹼凝膠-肛門平均肛門靜壓反應持續時間。
圖5比較了2％地爾硫、0.1％貝膽鹼和它們的混合物對肛門平均靜壓降低的經時變化。
具體實施例方式
實施例1一種基礎凝膠組合物，包含以下組分羧甲醚纖維素鈉6g、聚乙二醇30ml、羥基苯甲酸甲酯150mg、羥基苯甲酸丙酯15mg，用蒸餾水(pH6～7)補足體積。
以實施例4和6中所示的量加入各種量的地爾硫和貝膽鹼形成各種組合物供劑量研究用。
實施例2本發明的霜劑包含以下組分鹽酸地爾硫(2％w/w) 10g二甲亞碸 250g卡波姆974P 5g白色軟石蠟 15g聚乙二醇單醋醚乳化軟膏*115g丙二醇 23g羥基苯甲酸甲酯(防腐劑溶液) 加至500g*組分白色軟石蠟50g、液體石蠟20g、聚乙二醇單醋醚乳化蠟30g(十八醇和十六醇的混合物24g和聚乙二醇1000單醋醚6g)。
首先，分別混合霜劑的水溶性組分和非水溶性組分形成基礎霜劑。稱量丙二醇和一定比例的防腐劑溶液放入燒杯中，在其中加入稱量好的卡波姆粉末，用葉輪型混合器混合，形成卡波姆的膠懸體。然後，添加一定量的DMSO，在室溫下快速、連續攪拌直到形成半透明的均勻凝膠。
同時，稱量白色軟石蠟和聚乙二醇單醋醚乳化軟膏放入在另一燒杯中，加熱至熔點，輕輕攪拌形成均勻的基質。
然後，將藥物加入到剩餘的防腐劑溶液中，加到凝膠中，在劇烈攪拌的同時在凝膠中依加入均勻基質(上述)形成霜劑。卡波姆既作為中和劑又作為初期乳化劑使用(油相和水相)以形成均勻的霜劑基質。
實施例3用0.5g的貝膽鹼(0.1％w/w)代替地爾硫，製成貝膽鹼霜劑組合物。
實施例4地爾硫霜劑和片劑-在健康志願者身上進行的劑量範圍研究用10個志願者進行雙盲試驗來確定可最有效地降低肛門括約肌靜壓的地爾硫霜劑(實施例1)的濃度，上述肛門括約肌靜壓可由8根管道都充滿了水的測壓計測得。所用地爾硫的濃度為0.1％、0.5％、1％、2％、5％和10％。結果顯示劑量依賴性的肛門括約肌靜壓降低，2％w/w霜劑產生最大效應(見圖1)，使肛門括約肌的平均靜壓降低28％(P＜0.0001)。更高的濃度並不能夠增效。典型地塗抹「1英寸」的霜劑，相當於地爾硫的劑量為8mg。進行1天的測定後發現單次塗抹的療效可維持3～5小時(見圖2)。
實施例5對肛裂患者施用地爾硫霜劑的開放性研究在慢性肛裂患者的肛門處塗抹實施例2的2％地爾硫霜劑，每天3次，持續8周(無對照的開放性小規模試驗)。8周後，對7人進行研究並隨訪2～5周。其中的5人症狀完全消除，這5人中的3人完全治癒，2人的撕裂部分治癒。這5名患者中4人的肛門括約肌最大靜壓降低至正常範圍內，最後1人雖然症狀消除，但仍維持較高的肛門靜壓。
另2人只進行了2周治療，其中1人在短期治療後症狀消除，但另一人仍偶有疼痛。所以，認為這2個患者的肛裂已治癒還為時過早。
實施例6貝膽鹼霜劑-在健康志願者身上進行的劑量範圍研究用10個志願者進行雙盲試驗來確定可最有效地降低肛門括約肌靜壓的貝膽鹼凝膠的濃度。
按照實施例1製得濃度分別為0.05％、0.1％、0.5％和1％w/w的貝膽鹼霜劑。然後，按照開放型的初步試驗方法對上述組合物進行研究，確定臨床上最有效的劑量範圍。結果顯示劑量依賴性的肛門括約肌靜壓降低(見圖3)。使用0.1％貝膽鹼時產生最大效應，而提高霜劑的濃度並不能夠增效。使用0.1％w/w的貝膽鹼時，肛門括約肌的平均靜壓從約110cm降至約85cm H2O(約降低25％)。典型地塗抹「1英寸」的霜劑，相當於400mcg貝膽鹼。進行1天的測定後發現單次塗抹療效可維持3～5小時(見圖4)。
實施例7對慢性肛裂患者施用貝膽鹼霜劑的開放性研究在慢性肛裂患者的肛門處塗抹實施例3的0.1％的貝膽鹼霜劑，每天3次，8周為1個療程(無對照的開放性小規模試驗)。8周後，對6人進行研究並隨訪3～5周。其中的4人症狀完全消除，這4人中的3人完全治癒，1人的肛裂部分治癒。所有這4人的肛門括約肌最大靜壓降低至正常範圍內。1人因發現懷孕而終止試驗，另1人症狀未見緩解，4周隨訪後仍有症狀顯現。
從以上結果可看出，貝膽鹼和地爾硫(局部使用)可降低健康常人和患者的肛門括約肌靜壓。雖然僅對少數患者進行了初步的開放性研究，但使用上述兩種藥物數周后，治癒率和症狀緩解顯著。這在肛裂的非手術治療領域是一個重大的進步，為眾多患者帶來了希望。
使患者1天1次口服60mg地爾硫來重複實施例4的研究時，未獲得明顯的效果。60mg劑量每天服用2次，雖然肛門平均靜壓減少了17％(P＝0.008)，但2名患者出現體位性頭暈。這表明局部使用地爾硫出乎意料地比口服安全、有效。
實施例8對貝膽鹼和地爾硫進行聯合研究，在不同的日子在6名健康志願者的肛門處局部塗抹如下藥物
1)只含有2％w/w地爾硫；2)只含有0.1％w/w貝膽鹼；3)同時包含地爾硫和貝膽鹼。
分別在塗抹上述三種霜劑的前後進行肛門測壓，並且每隔2小時測一次。其平均結果如圖5所示。
結果表明，同時使用地爾硫和貝膽鹼比單獨使用其中的1種更能夠降低肛門平均靜壓。產生這種協同作用的原因是這兩種藥物作用於不同的途徑使壓力降低。
總之，從上述結果可看出，在肛門處局部使用膽鹼能藥物或鈣通道阻滯劑中的至少1種能夠對良性肛門疾病、特別是肛裂和痔瘡進行有效的治療。而且，由於非常少的劑量就可獲得療效，所以，本發明的治療方法在實質上避免了活性成分通常伴有的副作用。
權利要求
1.一種組合物，可局部用於肛管內或肛管周圍以治療或預防伴有肛門高壓或肛門括約肌痙攣的良性肛門疾病，該組合物包含貝膽鹼或其製藥學上允許的鹽、地爾硫或其製藥學上允許的鹽、和製藥學上允許的載體。
2.如權利要求1所述的組合物，其中地爾硫或其鹽的含量為2％-5％w/w。
3.如權利要求1所述的組合物，其中貝膽鹼或其鹽的含量為0.05-1％w/w。
4.如前述任—權利要求所述的組合物，其中貝膽鹼或其鹽和地爾硫或其鹽組合存在作為是單獨的活性組分。
5.如權利要求1～3的任一項所述的組合物，它還包含類固醇。
6.根據權利要求5所述的組合物，其中類固醇的含量為0.1-5％w/w。
7.根據權利要求5所述的組合物，其中類固醇是氫化可的松。
8.根據權利要求1所述的組合物，其劑型為凝膠、軟膏或霜劑。
9.地爾硫或其製藥學上允許的鹽在製備局部用於肛管內和肛管周圍以治療或預防伴有肛門高壓或肛門括約肌痙攣的良性肛門疾病的藥物上的用途。
10.如權利要求9所述的用途，其中的藥物含有1％～5％w/w地爾硫或其鹽。
11.如權利要求10所述的用途，其中的藥物含有2％～5％w/w地爾硫或其鹽。
12.如權利要求11所述的用途，其中藥物含有地爾硫或其鹽作為單獨活性組分。
13.如權利要求9-11任一項所述的用途，其中的藥物還含有貝膽鹼或其製藥學上允許的鹽。
14.如權利要求13所述的用途，其中的藥物含有0.05％-1％w/w的貝膽鹼或其鹽。
15.如權利要求13所述的用途，其中藥物含有貝膽鹼或其鹽和地爾硫或其鹽的組合作為單獨存在的活性組分。
16.貝膽鹼或其製藥學上允許的鹽和地爾硫或其製藥學上允許的鹽在製備局部用於肛管內和肛管周圍以治療或預防伴有肛門高壓或肛門括約肌痙攣的良性肛門疾病的藥物上的用途。
17.如權利要求16所述的用途，其中地爾硫或其鹽的含量為2％-5％w/w，貝膽鹼或其鹽的含量為0.05％-1％w/w。
18.如權利要求9-11、13、14、16和17任一項所述的用途，其中藥物還含有類固醇。
19.如權利要求18所述的用途，其中類固醇的含量為0.1％-5％w/w。
20.如權利要求18或19所述的用途，其中類固醇是氫化可的松。
21.如權利要求9-20任一項所述的用途，其中藥物被施用於肛門內括約肌。
22.如權利要求9-21任一項所述的用途，其中被治療的良性肛門疾病為痔瘡。
23.如權利要求9-21任一項所述的用途，其中被治療的良性肛門疾病為肛裂。
全文摘要
本發明提供了一種組合物，可局部用於肛管內或肛管周圍以治療或預防伴有肛門高壓或肛門括約肌痙攣的良性肛門疾病，該組合物包含貝膽鹼或其製藥學上允許的鹽、地爾硫或其製藥學上允許的鹽、和製藥學上允許的載體。本發明還提供了地爾硫或其製藥學上允許的鹽在製備局部用於肛管內和肛管周圍以治療或預防伴有肛門高壓或肛門括約肌痙攣的良性肛門疾病的藥物上的用途。
文檔編號A61K31/554GK1515261SQ03140909
公開日2004年7月28日 申請日期1998年2月23日 優先權日1997年2月24日
發明者麥可·阿爾伯特·凱姆, 麥可 阿爾伯特 凱姆, 羅賓·肯尼斯·史都華特·菲利浦斯, 肯尼斯 史都華特 菲利浦斯 申請人:S.L.A.藥業股份公司