一種含左旋米那普侖的緩釋組合物及其製備方法
2023-09-22 00:20:20 1
專利名稱：一種含左旋米那普侖的緩釋組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑技術領域，具體的涉及一種含左旋米那普侖的緩釋組合物及其製備方法。
背景技術：
左旋體米那普侖於2009年11月在美國進入臨床III期，左旋米那普侖為目前國內外最新一代抗抑鬱症藥物。藥代動力學研究表明左旋米那普侖口服快速吸收，約l_2h小時血藥濃度達到峰值，消除半衰期較短，普通的左旋米那普侖片通常需要每天服藥3次以保持治療。因此有必 要提供一種持續釋放的，每天給藥I次或2次左旋米那普侖緩釋組合物，以減少患者服藥次數，增加用藥的適應性。目前國內已有消旋體形式的鹽酸米那普侖製劑上市。消旋體形式上市，是指具有手性中心的化合物，上市藥品中含有它的等量的左旋和右旋的光學異構體。大量藥理和藥效學實驗都表明，有些藥物左旋異構體和右旋異構體會表現出較大的藥效學上的差異，以消旋形式上市的藥品不能發揮出該藥品最大的藥效。左旋米那普侖的去甲腎上腺素抑制能力是右旋米那普侖的20倍，左旋米那普侖的5-HT再攝取抑制能力是右旋的3-4倍，具有開發成更加有效的抗抑鬱藥的潛力。所以研製左旋米那普侖的製劑很有必要。申請號為CN97198442. 5的發明專利申請公開了一種延長釋放米那普倫的蓋侖制齊U，該製劑的微粒中含有羥丙基甲基纖維素，其外分布一層丙烯酸樹脂薄膜，或使用丙烯酸樹脂包衣，其中丙烯酸樹脂與米那普倫微粒的各成分是分別各自起作用的，該製劑並不能實現在胃液與腸液中的釋放行為一致的效果。並且隨著大生產的應用同時也出現了一些問題損失率較大；生產效率較低(一天產量也就60-100kg);主要以膜控為主，穩定性不好；對工人操作的要求較高，需要較長時間的培訓練習方能掌握。目前，急需一種損失小，效率高，穩定性好，製作簡單，並且能夠實現人工胃液與人工腸液中的釋放行為一致，保持長達12小時持續釋放的效果的含左旋米那普侖的緩釋組合物。
發明內容
為解決上述領域的需求和不足，本發明提供了一種含左旋米那普侖緩釋組合物，本發明組合物可以實現人工胃液與人工腸液中的釋放行為一致，並且保持長達12小時持續釋放的效果。本發明還提供了左旋米那普侖緩釋片製備方法。本發明中親水凝膠骨架片與腸溶丙烯酸樹脂相結合使用，其之間相輔相成，相互協作，共同調節左旋米那普侖活性成分在胃液和腸液中的緩釋速度，使其在人工胃液與人工腸液中的釋放行為一致，並且保持長達12小時持續釋放的效果。本發明一種含左旋米那普侖的緩釋組合物，其活性成分包括左旋米那普侖或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，還包含作為親水凝膠型緩釋骨架材料的高粘度羥丙甲纖維素和作為PH調節劑的丙烯酸樹脂；其各組分所佔重量份配比為左旋米那普侖或其藥學上可接受的鹽10-70份，羥丙甲纖維素5-30份，丙烯酸樹脂3. 5-7. 5份；製備時，一定要將左旋米那普侖、羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂混合均勻。還包括如下重量份的低粘度的水溶性粘合劑O. 1-10份、藥劑學上可接受的填充劑5-65份、助流劑0-3份以及潤滑劑O. 5-2份。所述低粘度的水溶性粘合劑所佔重量份為O. 5-5份。所述低粘度的水溶性粘合劑選自低粘度級別的聚維酮、甲基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素，所述粘合劑用大於或等於50%的乙醇溶解配製。
所述填充劑選自微晶纖維素、粉狀纖維素、澱粉、預膠化澱粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣。所述的助流劑為微粉矽膠。所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉。上述組合物製成的包衣片，所述包衣片使用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所佔重量份為1-5份。上述組合物製成的衝劑、湯劑或片劑。上述組合物的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟(I)將處方量的粘合劑溶解於水中，得粘合劑溶液；(2)將活性成分、骨架材料羥丙甲纖維素和pH調節劑丙烯酸樹脂混合均勻，混合轉速設定為20-50轉/分；(3)將步驟(I)的粘合劑溶液加入到步驟(2)的混合物中製備溼顆粒，制粒攪拌速度設定為20-50轉/分，切割刀轉速為30-80轉/分；(4)將步驟(3)的溼顆粒採用沸騰乾燥，乾燥溫度設定為50-90度，乾燥時間為10-30分鐘，將乾燥後的顆粒整理得到均勻的幹顆粒；(5)將步驟(4)的幹顆粒與潤滑劑一起混合均勻，混合轉速設定為10-30轉/分，混合時間為5-30分鐘；將上述混合物壓製成片劑；壓片速度為10-50轉/分，硬度控制在5_13kg。本發明的上述組合物片劑製成包衣片，採用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所佔重量份為1-5份。配製時，當丙烯酸樹脂為液態時，首先將固態粉末狀的左旋米那普侖和羥丙甲纖維素和其他優選的輔料混合均勻，再將上述混合物與液態的丙烯酸樹脂混合均勻；當丙烯酸樹脂為固態粉末時，將丙烯酸樹脂與左旋米那普侖和羥丙甲纖維素以及其他優選輔料充分混合均勻。本發明發明人在研究過程中發現，單獨使用腸溶性聚合物或硬脂酸以及單獨使用羥丙甲纖維素，或者組合使用做骨架材料的羥丙甲纖維素以及除丙烯酸樹脂外的其他pH調節劑，都很難做到使組合物製劑在人工胃液與人工腸液中的釋放行為一致。發明人^^喜的發現，以羥丙甲纖維素做骨架材料，並使用丙烯酸樹脂作為PH調節劑，可以較好的解決前述的問題，並且得到12小時內持續釋放的左旋米那普侖緩釋片。本發明羥丙甲基纖維素為陶氏公司的羥丙甲纖維素Methocel E3、E5、E6、E15、E50、E400、E10000、K3、K100、K4M、K15M、K100M,或等同粘度級別的其他公司相應產品。
本發明所述低粘度的水溶性粘合劑選自低粘度級別的聚維酮、甲基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素，例如K值在10-32之間的聚維酮，陶氏化學的甲基纖維素MethocelA15-LV、羥丙甲纖維素Methocel E3、E5、E6、E15或同等粘度級別的其他公司相應的產品，優選所述低粘度的水溶性粘合劑所佔重量份為O. 5-5份。作為一種理想的緩釋製劑，其在胃液中與腸液中的釋放行為應該一致。由於左旋米那普侖緩釋片具有PH依賴性，即在低pH的胃液(pHf 3)中溶解度比在正常pH值的腸液(pH5 7)中要高。如將左旋米那普侖製備成常規親水凝膠骨架片，其在模擬胃液中的釋放比在模擬的腸液中快。因此，要保證左旋米那普侖在胃液與腸液中釋放行為一致，可在處方中加入部分PH調節劑，如腸溶性聚合物、有機酸。而這類pH調節劑在胃液中不溶解，而在腸液中溶解，使左旋米那普侖在模擬腸液中的釋放度與模擬胃液中一致。數據證明單獨使用羥丙基甲基纖維素與左旋米那普侖結合而不使用腸溶性聚合物丙烯酸樹脂，藥物在人工腸液中釋放度比人工胃液慢，而單獨使用腸溶性聚合物丙烯酸樹脂與左旋米那普侖結合而不使用羥丙基甲基纖維素，則藥物在人工胃液中釋放度比人工 腸液慢，並且現有技術並未有記載使用羥丙基甲基纖維素和腸溶性聚合物丙烯酸樹脂與左旋米那普侖能實現人工胃液與人工腸液中的釋放行為一致，並且保持長達12小時持續釋放的效果，並且二者的結合效果明顯高於單獨使用的效果。本發明的製備方法為普通的溼法制粒，當今溼法制粒裝備已發展到高速溼法制粒，而其中高速混合制粒機是近年來發展的比較快、應用得最多的制粒設備，亦是最經濟的。其把混合與制粒工藝合在一起，並在全封閉的容器內進行。其特點是既節約了時間又滿足了 GMP要求，混合效果好、生產效率高、顆粒與球度佳、流動性好、易清洗無汙染、含量穩定和能耗低等。其是一種制粒量多、速度快、顆粒好、能耗省的設備，深受用戶的歡迎。在目前幾種固體製劑工藝已佔全部固體製劑制粒設備中的70%。本發明製備方法中的步驟(3 )，顆粒粒徑的大小與分布與攪拌槳與切割刀轉速直接相關，當切割刀轉速慢時，顆粒粒徑變大，而轉速快則顆粒粒徑變小；當攪拌槳轉速慢時，顆粒粒徑小，而轉速逐快則顆粒粒徑大，兩者所起的作用相反，因此本產品制粒攪拌速度設定為20-50轉/分、切割刀轉速為30-80轉/分。步驟(4)中的溼顆粒採用沸騰乾燥，乾燥溫度設定為50-90度，乾燥時間為10_30分。沸騰乾燥機可實行自動化生產，是連續式乾燥設備，乾燥速度快，溫度低，能保證產品質量，將乾燥後的顆粒整粒得到均勻的幹顆粒；常規的左旋米那普侖親水凝膠骨架片在人工胃液中的釋放比人工腸液中快，而本發明含左旋米那普侖的組合物在胃液與腸液中釋放行為是一致的。本發明的有益效果I.能夠實現人工胃液與人工腸液中的釋放行為一致，保持長達12小時持續釋放的效果；2.損失小，效率高，穩定性好，製作簡單，易於推廣；3.生物利用度高。
圖I為實施例5藥物在O. IM鹽酸和磷酸鹽緩衝液(pH6. 8)中的釋放度對比
圖2為實施例6藥物在O. IM鹽酸和磷酸鹽緩衝液(pH6. 8)中的釋放度對比圖3為實施例7藥物在O. IM鹽酸和磷酸鹽緩衝液(pH6. 8)中的釋放度對比圖4為實施例8藥物在O. IM鹽酸和磷酸鹽緩衝液(pH6. 8)中的釋放度對比圖5為實施例9藥物在O. IM鹽酸和磷酸鹽緩衝液(pH6. 8)中的釋放度對比
具體實施例方式提供下述 實施例是為了更好地進一步理解本發明，並不局限於所述最佳實施方式，不對本發明的內容和保護範圍構成限制，任何人在本發明的啟示下或是將本發明與其他現有技術的特徵進行組合而得出的任何與本發明相同或相近似的產品，均落在本發明的保護範圍之內。本領域技術人員都熟知，藥物製劑在不同的釋放度測定條件下，產品可能呈現不同的體外釋放行為，而胃液環境和腸液環境的PH值相差頗大，對藥物的釋放行為影響也非常不同，本發明發明人為考查藥物製劑是否具有預期的緩釋效果，採用模擬胃液環境和腸液環境相當PH值的人工胃液和人工腸液來研製本發明藥物製劑是否符合體外釋放的標準。本發明含左旋米那普侖緩釋組合物可以做成片劑，衝劑，湯劑及緩釋包衣膠囊的形式。試劑來源羥丙甲基纖維素購自陶氏公司的羥丙甲纖維素Methocel E3、E5、E6、E15、E50、E400、E10000、K3、K100、K4M、K15M、KlOOMo 羥丙纖維素(HPC-L-日本信越)磷酸氫鈣(湖州展望藥業有限公司)羥丙甲基纖維素(陶氏化學)硬脂酸鎂(安微山河藥用輔料公司)丙烯酸樹脂(贏創德固賽(中國)有限上海分公司)甘露醇(廣西南寧化學製藥有限公司)乳糖(德國美劑樂)實施例I
配方用量/g比例％
左旋米那普侖10653.00
磷酸氫鈣41.020.50羥丙甲纖維素K4M46.023.00 羥丙纖維素5.02.50
硬脂酸鎂_L2_LOO_
總 II·200100將左旋米那普侖與磷酸氫鈣、羥丙甲纖維素K4M混合均勻，混合轉速設定為20-50轉/分；再加5%的輕丙纖維素的水溶液製備溼顆粒,制粒攪拌速度設定為20-50轉/分、切割刀轉速為30-80轉/分；將上述溼顆粒採用沸騰乾燥，乾燥溫度設定為50-90度，乾燥時間為10-30分；將乾燥後的顆粒整理得到均勻的幹顆粒，再加入硬脂酸鎂並混合均勻，混合轉速為10-30轉/分、混合時間為5-30分鐘；將上述混合物壓製成片劑，壓片速度為10-50轉/分，硬度控制在5-13kg。此例處方中只採用羥丙甲纖維素做骨架材料，用磷酸氫鈣做填充劑，未使用任何PH調節劑。取本品，照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X D第一法)，採用溶出度測定法第一法的裝置，分別以O. lmol/L鹽酸溶液(代替人工胃液，下同)、磷酸鹽緩衝液(pH6. 8)(代替人工腸液,下同)為釋放介質,轉速為每分鐘100轉,依法操作,在2h、4h、8h、12h取樣，照紫外-可見分光光法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)在295nm的波長處分別測定吸光度，測定每片在不同時間的釋放量，結果見表I :表I左旋米那普侖在O. IM鹽酸和磷酸鹽緩衝液(pH6. 8)中的累計釋放度(％)
權利要求
1.一種含左旋米那普侖的緩釋組合物，其活性成分包括左旋米那普侖或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，還包含作為親水凝膠型緩釋骨架材料的高粘度羥丙甲纖維素和作為PH調節劑的丙烯酸樹脂； 其各組分所佔重量份配比為左旋米那普侖或其藥學上可接受的鹽10-70份，羥丙甲纖維素5-30份，丙烯酸樹脂3. 5-7. 5份； 製備時，一定要將左旋米那普侖、羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂混合均勻。
2.根據權利要求I所述的組合物，其特徵在於，還包括如下重量份的低粘度的水溶性粘合劑0. 1-10份、藥劑學上可接受的填充劑5-65份、助流劑0-3份以及潤滑劑0. 5-2份。
3.根據權利要求2所述的組合物，其特徵在於，所述低粘度的水溶性粘合劑所佔重量份為0. 5-5份。
4.根據權利要求2所述的組合物，其特徵在於，所述低粘度的水溶性粘合劑選自低粘度級別的聚維酮、甲基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素，所述粘合劑用含量大於或等於50%的乙醇溶解配製。
5.根據權利要求2所述的組合物，其特徵在於，所述填充劑選自微晶纖維素、粉狀纖維素、澱粉、預膠化澱粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣、甘露醇、乳糖。
6.根據權利要求2所述的組合物，其特徵在於，所述的助流劑為微粉矽膠。
7.根據權利要求2所述的組合物，其特徵在於，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉。
8.由權利要求1-7任一所述組合物製成的包衣片，其特徵在於，所述包衣片使用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所佔重量份為1-5份。
9.由權利要求1-7任一所述組合物製成的衝劑、湯劑或片劑。
10.權利要求1-7任一所述組合物的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟 (1)將處方量的粘合劑溶解於水中，得粘合劑溶液； (2)將活性成分、骨架材料羥丙甲纖維素和pH調節劑丙烯酸樹脂混合均勻，混合轉速設定為20-50轉/分； (3)將步驟(I)的粘合劑溶液加入到步驟(2)的混合物中製備溼顆粒，制粒攪拌速度設定為20-50轉/分，切割刀轉速為30-80轉/分； (4)將步驟(3)的溼顆粒採用沸騰乾燥，乾燥溫度設定為50-90度，乾燥時間為10-30分鐘，將乾燥後的顆粒整理得到均勻的幹顆粒； (5)將步驟(4)的幹顆粒與潤滑劑一起混合均勻，混合轉速設定為10-30轉/分，混合時間為5-30分鐘。
全文摘要
本發明涉及一種含左旋米那普侖的緩釋組合物及其製備方法，本發明組合物含有作為活性成分的左旋米那普侖或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，還包含作為親水凝膠型緩釋骨架材料的高粘度羥丙甲纖維素和作為pH調節劑的丙烯酸樹脂；其各組分所佔重量份配比為左旋米那普侖或其藥學上可接受的鹽10-70份，羥丙甲纖維素5-30份，丙烯酸樹脂3.5-7.5份；製備時，一定要將左旋米那普侖、羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂充分混合均勻。本發明組合物能夠實現人工胃液與人工腸液中的釋放行為一致，保持長達12小時持續釋放的效果，並且其製作損失小，效率高，穩定性好，操作簡單，易於推廣。
文檔編號A61K47/38GK102793683SQ20121032313
公開日2012年11月28日 申請日期2012年9月4日 優先權日2012年9月4日
發明者葛亞伯 申請人:海南康虹醫藥科技開發有限公司