吡嗪醯胺類藥物中間體2－氰基吡嗪的生產工藝的製作方法
2023-09-10 23:59:55 1
專利名稱：吡嗪醯胺類藥物中間體2－氰基吡嗪的生產工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體製備方法，尤其涉及一種吡嗪醯胺類藥物中間體2-氰基吡嗪的生產工藝。
背景技術：
2-氰基吡嗪生產治療結核病藥物吡嗪醯胺的重要原料。因此如何高效地合成2-氰基吡嗪受到人們的巨大關注。2-氰基吡嗪的合成已有一些文獻報導，比如文獻《精細化工》報導了特殊催化劑催化2-甲基吡嗪氨氧化制2-氰基吡嗪的研究。文獻Applied Catalsis，1986，20219-222報導先將乙二胺與丙二醇在催化劑作用下環合脫水脫氫為2-甲基吡嗪，再高溫高壓催化氨氧化為2一氰基吡嗪。文獻CN1398855報導了通過採用以2-甲基吡嗪、氨和氧為原料，在反應溫度為300～500℃，以表壓計反應壓力為-0.05～0.05MPa條件下，原料通過以釩、鉻催化體系以及非強制性添加磷及選自鹼金屬或鹼土金屬組成的流化床催化劑床層的技術方案用於2-氰基吡嗪的工業生產中。文獻CN1408711報導了一種2-甲基吡嗪合成2-氰基吡嗪使用的催化劑，該催化劑採用偏釩酸氨、五氧化二釩，鉬酸銨、磷酸經浸漬製備體系的負載型催化劑。文獻CN1429820報導了一種氨氧化法製備2-氰基吡嗪的方法及專用催化劑，它是以釩、鈦為主催化劑，磷、鐵、鎳、鈷、鉍、錳、鉻、鉬、銅、鋅、錫、硼、鉀、鋰、鎂等為助催化劑的多組分催化劑。上述這些合成工藝催化劑製備複雜，反應流程周期時間長，條件苛刻，或有不少實驗過程涉及高溫高壓條件、低產率、後處理複雜等種種問題。因而，在溫和的條件下，高效的解決2-氰基吡嗪的合成工藝是非常重要和迫切的。
發明內容
本發明的目的是提供一種吡嗪醯胺類藥物中間體2-氰基吡嗪的生產工藝。
它是以N，N-二甲基乙醯胺為反應溶劑，以鈀配合物為催化劑，以鹼金屬碳酸鹽作鹼，2-溴吡嗪和鹼金屬亞鐵氰化物在氮氣保護下在100～150℃反應1～6小時，隨後過濾，濾液減壓分餾得到2-氰基吡嗪，2-溴吡嗪和鹼金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例為1∶0.15～0.3；催化劑鈀配合物的用量為2-溴吡嗪的0.1～5％摩爾當量；鹼金屬碳酸鹽用量為2-溴吡嗪的0.5～2摩爾當量，反應式為
所述的催化劑鈀配合物為醋酸鈀或雙(二亞苄基丙酮酸)鈀；鹼金屬亞鐵氰化物是亞鐵氰化鈉或亞鐵氰化鉀；鹼金屬碳酸鹽是碳酸鈉或碳酸鉀。反應時間優選為1～5小時。反應溫度優選為100～140℃。2-溴吡嗪和鹼金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例優選為1∶0.15～0.25；催化劑鈀配合物的用量為2-溴吡嗪的0.1～4％摩爾當量；鹼金屬碳酸鹽的用量優選為2-溴吡嗪的1～2摩爾當量。
本發明與已有的合成方法相比，具有以下優點1)反應條件安全溫和，產率高；2)反應流程短；3)使用廉價的、無毒的鹼金屬亞鐵氰化物作氰化試劑；4)投料和後處理都非常簡單，汙染小，易於實現工業化大生產。
具體實施例方式
2-氰基吡嗪的分子式為 吡嗪醯胺類藥物中間體2-氰基吡嗪的生產工藝的具體反應步驟如下以N，N-二甲基乙醯胺為反應溶劑，以鈀配合物為催化劑，以鹼金屬碳酸鹽作鹼，2-溴吡嗪和鹼金屬亞鐵氰化物在氮氣保護下在100～150℃反應1～6小時，隨後過濾，濾液減壓分餾得到高產率、高純度的2-氰基吡嗪。其中2-溴吡嗪和鹼金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例為1∶0.15～0.3；催化劑鈀配合物的用量為2-溴吡嗪的0.1～5％摩爾當量；鹼金屬碳酸鹽用量為2-溴吡嗪的0.5～2摩爾當量。推薦反應時間為1～5小時；推薦反應溫度為100～140℃； 推薦2-溴吡嗪和鹼金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例為1∶0.15～0.3；推薦催化劑鈀配合物的用量為2-溴吡嗪的0.1～5％摩爾當量；推薦鹼金屬碳酸鹽的用量為2-溴吡嗪的1～2摩爾當量。
以下實施例將有助於理解本發明，但不限於本發明的內容實施例1
在1000毫升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入500毫升N，N-二甲基乙醯胺溶劑，48克(300毫摩爾)2-溴吡嗪，25克(60毫摩爾，0.2當量)三水合亞鐵氰化鉀，680毫克(3毫摩爾，0.3mol％)醋酸鈀催化劑，35克碳酸鈉(330毫摩爾，1.1當量)，在氮氣保護下在120℃攪拌反應2小時，結束反應，隨後過濾，濾液減壓分餾得到透明液體2-氰基吡嗪，沸點84-87℃(18-20mmHg)，產率88％，純度98％(GC)。
實施例2在1000毫升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入500毫升N，N-二甲基乙醯胺溶劑，48克(300毫摩爾)2-溴吡嗪，28克(66毫摩爾，0.22當量)三水合亞鐵氰化鉀，340毫克(15毫摩爾，5mol％)醋酸鈀催化劑，31.8克碳酸鈉(300毫摩爾，1.0當量)，在氮氣保護下在100℃攪拌反應13小時，結束反應，隨後過濾，濾液減壓分餾得到透明液體2-氰基吡嗪，產率90％，純度99％。
實施例3在1000毫升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入500毫升N，N-二甲基乙醯胺溶劑，48克(300毫摩爾)2-溴吡嗪，20克(45毫摩爾，0.15當量)三水合亞鐵氰化鈉，1.5毫摩爾(0.5mol％)雙(二亞苄基丙酮酸)鈀催化劑，31.8克碳酸鈉(300毫摩爾，1.0當量)，在氮氣保護下在120℃攪拌反應4小時，結束反應，隨後過濾，濾液減壓分餾得到透明液體2-氰基吡嗪，產率80％，純度99％。
實施例4在1000毫升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入500毫升N，N-二甲基乙醯胺溶劑，48克(300毫摩爾)2-溴吡嗪，28克(66毫摩爾，0.25當量)三水合亞鐵氰化鉀，0.3毫摩爾(0.1mol％)雙(二亞苄基丙酮酸)鈀催化劑，66克碳酸鉀(600毫摩爾，2.0當量)，在氮氣保護下在120℃攪拌反應6小時，結束反應，隨後過濾，濾液減壓分餾得到透明液體2-氰基吡嗪，產率86％，純度97％。
實施例5在1000毫升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入500毫升N，N-二甲基乙醯胺溶劑，48克(300毫摩爾)2-溴吡嗪，44克(90毫摩爾，0.3當量)三水合亞鐵氰化鈉，270毫克(1.2毫摩爾，0.4mol％)醋酸鈀催化劑，33克碳酸鉀(300毫摩爾，1.0當量)，在氮氣保護下在150℃攪拌反應3小時，結束反應，隨後過濾，濾液減壓分餾得到透明液體2-氰基吡嗪，產率90％，純度99％。
權利要求
1.一種吡嗪醯胺類藥物中間體2-氰基吡嗪的生產工藝，其特徵在於它是以N，N-二甲基乙醯胺為反應溶劑，以鈀配合物為催化劑，以鹼金屬碳酸鹽作鹼，2-溴吡嗪和鹼金屬亞鐵氰化物在氮氣保護下在100～150℃反應1～6小時，隨後過濾，濾液減壓分餾得到2-氰基吡嗪，2-溴吡嗪和鹼金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例為1∶0.15～0.3；催化劑鈀配合物的用量為2-溴吡嗪的0.1～5％摩爾當量；鹼金屬碳酸鹽用量為2-溴吡嗪的0.5～2摩爾當量，反應式為
2.根據權利要求1所述的一種吡嗪醯胺類藥物中間體2-氰基吡嗪的生產工藝，其特徵在於所述的催化劑鈀配合物為醋酸鈀或雙(二亞苄基丙酮酸)鈀；鹼金屬亞鐵氰化物是亞鐵氰化鈉或亞鐵氰化鉀；鹼金屬碳酸鹽是碳酸鈉或碳酸鉀。
3.根據權利要求1所述的一種吡嗪醯胺類藥物中間體2-氰基吡嗪的生產工藝，其特徵在於所述的反應時間為1～5小時。
4.根據權利要求1所述的一種吡嗪醯胺類藥物中間體2-氰基吡嗪的生產工藝，其特徵在於所述的反應溫度為100～140℃。
5.根據權利要求1所述的一種吡嗪醯胺類藥物中間體2-氰基吡嗪的生產工藝，其特徵在於所述的的2-溴吡嗪和鹼金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例為1∶0.15～0.25；催化劑鈀配合物的用量為2-溴吡嗪的0.1～4％摩爾當量；鹼金屬碳酸鹽的用量為2-溴吡嗪的1～2摩爾當量。
全文摘要
本發明公開了一種吡嗪醯胺類藥物中間體2－氰基吡嗪的生產工藝。它是以N，N－二甲基乙醯胺為反應溶劑，以鈀配合物為催化劑，以鹼金屬碳酸鹽作鹼，2－溴吡嗪和鹼金屬亞鐵氰化物在氮氣保護下在100～150℃反應1～6小時，隨後過濾，濾液減壓分餾得到2－氰基吡嗪，2－溴吡嗪和鹼金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例為1∶0.15～0.3；催化劑鈀配合物的用量為2－溴吡嗪的0.1～5％摩爾當量；鹼金屬碳酸鹽用量為2－溴吡嗪的0.5～2摩爾當量。本發明與已有的合成方法相比，具有以下優點1)反應條件安全溫和，產率高；2)反應流程短；3)使用廉價的、無毒的鹼金屬亞鐵氰化物作氰化試劑；4)投料和後處理都非常簡單，汙染小，易於實現工業化大生產。
文檔編號C07D241/00GK1962647SQ20061015472
公開日2007年5月16日 申請日期2006年11月21日 優先權日2006年11月21日
發明者林旭鋒, 徐方羲 申請人:浙江大學