咪唑並吡啶衍生物的製作方法

2023-09-18 12:26:20

專利名稱：咪唑並吡啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及式Ⅰ的新的咪唑並吡啶衍生物及其鹽 其中R是 R1是A，有直到6個碳原子的鏈烯基或炔基，C3-C7-環烷基-CKH2K或C1-6烷基，其中的CH2基團可被O或S取代，
R2是H，COOH，COOA，CN，NO2，NHCOR5，NHSO2R5或1H-四唑-5-基，R3是NR6R7，O-C3-C7環烷基，OAr或者例如Ar1是萘基的話，也可以是OH或OA，R4是H或Hal，R5是1-5個碳原子的烷基，其中一個或一個以上的H原子也可被F取代，R6和R7分別是H，A，有直到6個C原子的鏈烯基或炔基，C3-C7環烷基-CK-H2K，Ar，ArCnH2n或Het，R6也可以是-CH2COOA，-SO2-Ar，或-SO2-AR6和R7一起也可以是有2-5個C原子的亞烷基鏈，它可以被羰基氧，A，Ar，Het，-CO-Ar，-COOA，-CO-N(A)2，-CH2OH，-SO2-Ar和/或-NH-COA-單取代或多取代，和/或被O或被-NR8打斷，和/或與苯環稠合，R8是H，A，Ar，CHO，COOA，Het或SO2-Ar，X不存在或是-NH-CO-，-CO-NH-，-O-CH(COOH)-，-NH-CH(COOH)-，-NA-CH(CCOOH)，-CH＝C(COOH)-，CH＝C(CN)-或-CH＝C(1H-四唑-5-基)-，Y是O或S，A是有1-6個C原子的烷基，Ar和Ar1分別是未取代的苯基或萘基，或是被R5，OR5，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHCOR5，NHSO2R5，Hal或1H-四唑-5-基單取代或雙取代的苯基或萘基，Het是有1-3個N，O和/或S原子的5或6元雜環基，它也能和苯或吡啶環稠合和/或能被A單取代或多取代，Hal是F，Cl，Br或I，K是0，1，2，3或4以及n是1，2，3，4，5或6，類似的化合物公開於歐洲專利申請A2-0400974。
本發明的目的是發明一些新的寶貴性質的化合物，特別是能用於製藥的化合物。
業已發現，式Ⅰ化合物及其鹽具有十分可貴的藥理學性質，並且有良好的耐性。特別是它們顯示了對血管緊張肽Ⅱ的拮抗性，因之能用作預防和治療冠狀的，心血管的及血管疾病的藥學活性成份，特別是用於治療依賴血管緊張肽Ⅱ的高血壓，醛甾酮過多症，賁門閉鎖不全，及眼壓增高，以及中樞神經系統疾病，血管和心臟的肥大和增生，心絞痛，賁門梗死，中風，血管形成術或分流術後的再狹窄，局部缺血外周循環障礙;動脈硬化，青光眼，黃斑變性，血內尿酸過多，腎功能失調，如腎衰竭，糖尿病腎病，糖尿病視網膜病，牛皮癬，胃腸病，膀光病，肺水腫，慢性支氣管炎，女性生殖器官中血管緊張肽Ⅱ調節的疾病，感覺疾病如痴呆，遺忘症，記憶功能障礙，焦慮，抑鬱症，癲病，帕金森氏病和/或貪食。
這些效果可以通過通常的體內或體外方法確定，例如OSP4880804，USP5036048，以及國際專利申請91/14367以及A.T Chiu等人(J.Pharmacol).Exp.Therap.250，867-874，1989)和P.C.Wong等(同上，252719-725，1990，鼠體內)所述。
特別是這些化合物對於AT1和AT2受體有很高的親合力，這能按照S.Whitebread等(Biochem.Biophys.Res.Commun.163，284-291，1989)及A.T.Chiu等人(Eur.J.Pharmacol.170117-118，1989)的方法例如在鼠的腎上腺髓質上測定，這些化合物在AT1受體上還顯示了功能性拮抗作用。
本發明涉及式Ⅰ化合物及其鹽，以及製備這些化合物及其鹽的方法，其特徵在於(a)使式Ⅱ化合物 其中E是Cl，Br，I，游離OH或為獲得反應活性官能改性的OH，以及R2和X如權利要求1所定義，和式Ⅲ化合物反應其中R的定義如權利要求1，或者(b)使式Ⅳ化合物 其中
R9是R1-CO或H，R10是H(假如R9是R1CO的話)或R1-CO(假如R9是H的話)，R1，R2，R3，R4，X和Y定義如權利要求1，和一種環化劑反應，或者，(c)為了製備其中X是-NH-CO-或-CONH-的式Ⅰ化合物，使式Ⅴ化合物或其活性衍生物 其中X1是NH2或COOH以及R定義如權利要求1和式Ⅵ化合物或其活性衍生物反應， 其中
X2是COOH(若X1是NH2)或NH2(若X1是COOH)以及R2定義如權利要求1，或者(d)使式Ⅶ化合物 其中R1，R2，R4，X和Y的定義如權利要求1，和式Ⅷ化合物反應其中R3，Ar1和E的定義如權利要求1或3，或者，(e)R3是羥基(或它的一個官能衍生物)的相應於式Ⅰ的羰酸和式HR3(其中R3定義如權利要求1，但不是OH)化合物反應，或者(f)通過用溶劑分解試劑或氫解劑處理使式Ⅰ化合物從它的一個官能衍生物中游離出來，和/或式Ⅰ化合物中的一個或一個以上的基團R和/或R2被轉變成一個或一個以上的不同的基團R和/或R2，和/或式Ⅰ化合物的酸或鹼被轉變成它的一個鹽。
在上文及下文中，除另外指明以外，基團或參數R，R1至R10，X，Y，A，Ar，Ar1，Het，Hal，k，n，E，X1及X2的定義如式Ⅰ至Ⅳ。
在上式中，A有1-6，優選1，2，3或4個C原子。A優選甲基，或還可以是乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，或叔丁基，或是戊基，1，-2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，或1，1，2-或，1，2，2-三甲基丙基，鏈烯基優選乙烯基，丙-1-烯基，丙-2-烯基，或丁-1-烯基，或也可以是戊-1-烯基或己-1-烯基。炔基優選乙炔基，丙-1-炔基，或丙-2-炔基，或是丁-1-炔基，戊-1-炔基，或己-1-炔基。如果有幾個基團A，鏈烯基或炔基存在於或Ⅰ化合物中，它們可以彼此相同或不同。
Hal優選F，Cl，或Br，另外還可以是Ⅰ。
R是3H-咪唑並[4，5-c]吡啶(「3H-IP」)或者更準確地說是由2-R1-4-(硫)氧-5-R3-6-R4-4，5二氫-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-3-基中的基團。
Ar和Ar1優選未取代的，或進一步如所指出的，優選單取代的苯基，詳細地說，優選苯基，O-，m-P-甲苯基，O-，m-P-乙基苯基，O-，m-或P-三氟甲基苯基，O-，m-或P-甲氧基苯基，O-，m-或P-乙氧基苯基，O-，m-或P-二氟甲氧基苯基，O-，m-或P-三氟甲氧基苯基，O-，m-或P-羧基苯基，O-，m-或P-甲氧羰基苯基，O-，m-或P-乙氧羰基苯基，O-，m-或P-氰基苯基，O-，m-或P-硝基苯基，O-，m-或P-氨基苯基，O-，m-或P-乙醯氨基苯基，O-，m-或P-三氟乙醯氨基苯基，O-，m-或P-甲基磺醯氨基苯基，O-，m-或P-三氟甲基磺醯氨基苯基，O-，m-或P-氟苯基，O-，m-或P-氟苯基，O-，m-或P-溴苯基，O-，m-或P-(1H-四唑-5-基)苯基，而且優選2，3-2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，以及1-或2-萘基。
Het優選呋喃-2-或-3-基，噻吩2-或3-基，吡咯-1-，-2-或-3-基，咪唑-1-，-2-，-4-或-5-基，吡唑-1-，-3-，-4-或-5-基;噁唑-2-，-4-或-5-基，異噁唑-3-，-4-或-5-基，噻唑-2-，-4-或-5-基，異噻唑-3-，-4-或-5-基，吡啶-2-，-3-或-4-基，嘧啶-2-4-，-5-或-6-基，或還優選1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-惡二唑-3或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3或-4-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，噠嗪-3-或-4-基，吡嗪基，苯並呋喃2-，3-，4-，5-，6-或7-基，苯並噻吩-2-，-3-，-4-，-5-，6-或-7-基，吲哚-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，或-7-基，異吲哚-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯並咪唑-1，-2-，-4-或-5-基，苯並吡唑-1-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯並惡唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯並異惡唑-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯並塞唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯並異噻唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯並-2，1，3-惡二唑-4-，-5-，-6-，或-7-基，喹啉-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，異喹啉-1-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，噌啉-3，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，喹唑啉-2-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-，-2-，-5-，-6-或-7-基，3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-，-3-，-5-，-6-或-7-基，1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-，-2-，-4-，-6-或-7-基，3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-，-3-，-4-，-6-或-7-基。
術語「Het」還包括其中的雜芳環被一個或多個，優選1或2個基團A優選甲基和/或乙基取代的同系列的基團，例如3-，4-或5-甲基呋喃-2-基，2，4-或5-甲基呋喃-3-基，2，4-二甲基呋喃-3-基，3-，4-或5-甲基噻吩-2-基，3-甲基-5-叔丁基噻吩-2-基，2-，4-或5-甲基噻吩-3-基，2-或3-甲基吡咯-1-基，1-，3-，4-或5-甲基吡咯-2-基，3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基，2-，4-，或5-甲基咪唑-1-基，4-甲基吡唑-5-基，4-或5-甲基異噁唑-3-基，3-或5-甲基異噁唑-4-基，3-或4-甲基異惡唑-5-基，3，4-二甲基異惡唑-5-基，4-或5-乙基噻唑-2-基，2-或5-甲基噻唑-4-基，2-或4-甲基噻唑-5-基，3，4-二甲基噻唑-5-基，3-，4-，5-或6-甲基吡啶-2-基，2-，4-，5-或6-甲基吡啶-3-基，2-或3-甲基吡啶-4-基，4-甲基嘧啶-2-基，4，5-二甲基嘧啶-2-基，2-，5-或6-甲基嘧啶-4-基，2，6-二甲基嘧啶-4-基，3-，4-，5-，6-或7-甲基苯並呋喃-2-基;2-乙基苯並呋喃-3-基，3-，4-，5-，6-或7-甲基苯並噻吩-2-基，3-乙基苯並噻吩-2-基，1-，2-，4-，5-，6-或7-甲基吲哚-3-基，1-甲基苯並咪唑-5-或-6-基，或1-乙基苯並咪唑-5-或-6-基。
基團CKH2K-和-CnH2n-優選直鏈的，因之優選-(CH2)11-及-(CH2)K-，特別是-CH2-，-CH2CH2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5或-(CH2)6-但也可以是例如-CH(CH3)-，-CH2-CH(CH3)-，或-C(CH3)2-，參數K可優選O，因此基團-CKH2K-可以不存在。
基團R1優選直鏈的，並且優選A，特別是乙基，丙基或丁基，也可以是甲基，戊基或己基，也可是有3-7個C原子的環烷基，特別是環丙基，也可以是環丁基，環戊基，環己基，環庚基，而且特別優選有3-6個C原子的鏈烯基，特別是烯丙基和1-丙烯基，也可是1-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基;優選有3-6個C原子的炔基，特別是炔丙基或1-丙炔基，也可是1-丁炔基，1-戊炔基，或1-己炔基;優選有4-8個碳原子的環烷烷基，特別是環丙甲基，1-或2-環丙乙基，也可是環丁甲基，環戊甲基，環己甲基;優選1-4個C原子烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丁氧基;優選有2-5個C原子的烷氧烷基，如甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，2-甲氧乙基，3-甲氧丙基，2-乙氧乙基;優選用1-4個C原子的烷硫基如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，異丁硫基，優選有2-5個C原子的烷硫烷基如甲硫甲基，乙硫甲基，丙硫甲基，2-甲基硫乙基，3-甲基硫丙基及2-乙基硫乙基。
基團R2優選1H-四唑-5-基，或也優選COOH，COOCH3，COOC2H5，CN，或NHSO2CF3基團R3優選NR6R7，特別是NH2;NHA如甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，戊氨基，己氨基;N(A)2如二甲氨基，甲基乙基氨基，二乙氨基，二丙氨基，二異丙氨基，二丁氨基;NHAr如苯氨基;NAAr如N-甲基苯氨基，N-乙基苯氨基，N-丙基苯氨基，N-異丙基苯氨基，N-丁基苯基氨基，N-戊基苯基氨基;雙環烷基烷基氨基如雙(環丙甲基)氨基;未取代的亞烷亞氨基或如下定義的亞烷亞氨基，如氮丙啶基，吡咯烷基，哌啶子基，2，6-二甲基哌啶子基，1，2，3，4-四氫喹啉基;嗎啉基;4-R8-哌嗪基如哌嗪基，4-A-哌嗪基，例如4-甲基哌嗪基，4-Ar-哌嗪基例如4-苯基哌嗪基，4-甲醯基哌嗪基，4-烷氧羰基哌嗪基例如4-乙氧羰基哌嗪基，或4-叔丁氧羰基哌嗪基。R3還優選O-C3-C7-環烷基如O-環丙基，O-環丁基，O-環戊基，O-環己基，或O-Ar如O-苯基。如果Ar1是萘基，R3也能是OH或OA，例如O-甲基，O-乙基，O-丙基或-O-異丙基。
基團R4優選H，或F，Cl，Br，或I。
基團R5和R6優選含1，2或3個C原子，並且優選甲基，乙基，三氟甲基，五氟乙基，2，2，2-三氟乙基，或3，3，3-三氟丙基，如果式Ⅰ化合物含兩個R5基團，則它們彼此可相同或不同。
R6和R7優選H或A，另外R6優選Ar或Ar-CnH2n。
而且，優選其中R6和R7一起是有2-5個C原子的亞烷基的-NR6R7基，它能如下指出的那樣被取代或被O或-NR8斷開。這種類型的特別優選的-NR6R7基，例如是氮丙啶基，吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉基，哌嗪基，2-氧吡咯烷基，2-烷氧羰基吡咯烷基，(其中烷氧基含1-4個C原子)，如2-甲氧羰基吡咯烷基或2-乙氧羰基吡咯烷基，2-或3-烷醯氨基吡咯烷基，如2-或3-乙醯氨基吡咯烷基，2-，3-或特別是4-氧代哌啶子基，2-，3-或特別是4-Ar-哌啶子基如2-，3-或4-苯基哌啶子基，4-O-，4-m，或4-P-甲氧苯基哌啶子基，4-O-，4-m-，或4-P-硝基苯基哌啶子基，4-0-，4-m，或4-P氯苯基哌啶子基，3-羥甲基-4-P-氯苯基哌啶子基，2-，3-或4-(2-噻吩基)哌啶子基，2-，3-或4-N，N-二甲基氨基甲基醯基哌啶子基，2-，3-或4-N，N-二乙基氨基甲醯哌啶子基，2-，3-或4-苄醯基哌啶子基，2-，3-或4-P-甲氧苄醯基哌啶子基，4-甲基哌嗪基，4-甲醯基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，4-O-，4-m-，或4-P-甲氧苯基哌嗪基，4-O-，4-m，或4-P-硝基苯基哌嗪基，4-O-，4-m，或4-P-氯苯基哌嗪基，4-(2-嘧啶基)哌嗪基，4-甲氧羰基哌嗪基，4-乙氧羰基哌嗪基，4-BOC-哌嗪基;4-苯基磺醯基哌嗪基，4-對甲苯基磺醯基哌嗪基，4-O-，4-m，或4-P-氟苯基磺醯基哌嗪基。
K優選O或1。
n優選1，還優選2，3或4。
基團X優選不存在或是-NH-CO或-CO-NH-。
基團Y優選O或S。
式Ⅰ化合物有一個或多個手性中心，因之能以不同的形式存在。(光學活性的或非光學活性的)，式Ⅰ包括所有這些形式。
因之，本發明特別是關於其中至少有一個上述基團是上述指明的優選含意之一的式Ⅰ化合物。某些優選的化合物能用下述的式Ia-Ii表示，它們相當於式Ⅰ化合物，而且其中末更詳細指明的基團如式I所定義，只是在Ⅰa中X不存在;
在Ⅰb中X是-NH-CO-;
在Ⅰc中X是-CO-NH-;
在Ⅰd中X是-O-CH(COOH)-;
在Ⅰe中X是-NH-CH(COOH)-;
在Ⅰf中X是-CH＝C(COOH)-;
在Ⅰg中X是-CH＝C(CN)-;
在Ⅰh中X是-CH＝C(1H-四唑-5-基)式Ⅰa化合物是特別優選的。
下述化合物也是優選的式Ⅰi及Ⅰai-Ⅰhi化合物，它們相應於式Ⅰ及Ⅰa-Ⅰh化合物，只是Y是O原子;式Ⅰj，Ⅰaj-Ⅰij及Ⅰaij-Ⅰhij化合物，它們相應於式Ⅰ，Ⅰa-Ⅰi及Ⅰai-Ⅰhi化合物，只是R4是H;式Ⅰk，Ⅰak-Ⅰjk，Ⅰaik-Ⅰhik，Ⅰajk-Ⅰijk及Ⅰaijk-Ⅰhijk化合物，它們相應於式Ⅰ，Ⅰa-Ⅰj，Ⅰai-Ⅰhi，Ⅰaj-Ⅰij及Ⅰaij-Ⅰhij化合物，只是R2是CN或1H-四唑-5-基。
在上述化合物中，優選化合物是其中R1是A或有2-6，特別是有2，3或4個C原子的鏈烯基或環丙基和/或Ar1是苯基的那些化合物。
另一些優選的化合物是上述的式Ⅰ及其它式的化合物，只是基團R3定義如下(a)NR6R7(b)NH2，NHA，或N(A)2(c)吡咯烷基，哌啶子基或嗎啉基(d)4-R8-哌嗪基，(e)NHAr或NAAr，(f)-O-C3-C7環烷基。
選擇出的一小部分優選的式Ⅰ化合物，其中R1是A或環丙基，R2是1H-四唑-5-基，R3-NH2，NHA，N(A)2，NAAr，吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉基，4-R8-哌嗪基或O-C3-C7環烷基，R4是-H，R8是A，CHO或COOA，Y是O以及Ar和Ar1分別是苯基，以及X不存在。
式Ⅰ化合物及製備它們的原料可以用本來已知的方法製備，如文獻所述(例如Houben-Weyl的權威著作Methoden.der Organischenchemie(有機化學方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，特別是EPA A2-0400974及USP4880804)，製備是在已知的對所述反應合適的條件下進行。使用本來已公知的各種改變也是可以的，但此處不作更詳細的描述。
例如需要的話，原料也可以就地製備，不必從反應混合物中游離出來，直接進一步反應來獲得式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可以通過使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物反應來得到，特別是式Ⅰ的聯苯基衍生物(其中X不存在)很容易以這種方法得到。
在式Ⅱ化合物中，E優選Cl，Br，I或是為獲得反應活性經過官能改性的OH基團如有1-6個C原子的烷基磺醯氧基(優選甲基磺醯氧基)，或有1-6個C原子的芳基磺醯氧基(優選苯基或P-甲苯基磺醯氧基)。
式Ⅱ和式Ⅲ的反應通常是首先將式Ⅲ轉變成鹽，然後使其鹽和式Ⅱ在惰性溶劑中反應來完成。轉化式Ⅲ成為其鹽可通過用鹼例如鹼金屬醇鹽如CH3ONa或叔丁醇鉀在醇如甲醇或叔丁醇中處理，或用鹼金屬氫化物如NaH或用鹼金屬醇鹽在二甲基甲醯胺(DMF)中處理，上述惰性溶劑例如是醯胺如DMF，N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙醯胺或亞碸如二甲亞碸(DMSO)，通常反應溫度為-20-100°，優選10-30°，其它合適的鹼是鹼金屬碳酸氫鹽如NaHCO3或KHCO3。
式Ⅰ化合物也能通過使式Ⅳ化合物環化而得到，環化反應通常於80°-180℃，優選120°-160°溫度下，和多磷酸，乙酸或二甘醇二甲醚一起加熱來完成。
式Ⅰ的醯胺(X＝-NHCO或-CONH-)也能通過使式Ⅴ化合物(或其活性衍生物)與式Ⅵ化合物(或其活性衍生物)一起反應來得到。
式Ⅴ及式Ⅵ(X1或X2＝COOH)的羧酸的合適的活性衍生物是相應的醯氯，醯溴或酸酐較好。反應通常在惰性溶劑例如滷代烴如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烯或1，2-二氯乙烷或醚如四氫呋喃(THF)或二噁烷存在下，於0-150°，優選20-80°溫度下進行。例如使用醯滷進行反應，推薦加入鹼，例如叔胺如三乙胺，吡啶或4-二甲氨基吡啶。
式Ⅰ化合物也能通過使式Ⅶ化合物(相應於式Ⅰ化合物，但用H代替CHAr1-COR3)和式Ⅷ化合物反應來得到。該反應優選在下述條件下進行在惰性溶劑中，例如醯滷如DMF，N-甲基吡咯烷酮，1，3-二甲基-2-氧代六氫嘧啶或六甲基磷酸三醯胺，醇如甲醇或叔丁醇，醚如THF，或滷代烴如二氯甲烷或它們的混合物作為溶劑，和/或在鹼金屬醇鹽如甲醇鈉或叔丁醇鉀，鹼金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀，鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀，鹼金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或叔胺如三乙胺或乙基二異丙基胺;反應溫度為約30-200°，優選20-60°。
式Ⅰ化合物也能通過使相應於式Ⅰ的但基團R3是OH基的羧酸和式H-R3(但其中R3不是H)化合物反應來得到。在這種情況下，該反應可方便地通過肽合成的常規方法進行，如Houben-Weyl，I.C，Volume 15/11，P.1-806(1974)所述。
反應優選在脫水劑存在下，例如碳化二亞胺如N，N'-二環已基碳化二亞胺(「DCCI」-1，1'-羰基二咪唑或N-3-二甲氨基丙基-N'-乙基碳化二亞胺(「DAPECI」)以及丙烷膦酸酐(參見Angew.Chem，92，129(1980))，二苯基磷醯基疊氮化物或2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉，在惰性溶劑中，例如滷代烴如二氯甲烷，醚如THF或二噁烷，醯胺如DMF或二甲基乙醯胺，腈如乙腈，於-10-40°優選0-30°溫度下進行。
代替羧酸，這些物質的活性衍生物也可用於反應之中，例如其中活性基團被保護基適當保護的那些化合物。例如酸能以其活性酯的形式，例如通過加入1-羥基苯並三唑或N-羥基琥珀醯亞胺就地方便地製備而被使用。
通過溶劑作用(例如水解)或氫化作用使式Ⅰ化合物從它的一個官能衍生物中游離出來也是可能的。
因此，其中X是-O-CH(COOH)，-NH-CH(COOH)，-NA-CH(COOH)或-CH＝C(COOH)的式Ⅰ化合物可通過用NaOH或KOH在水溶液中，加或不加惰性有機溶劑如甲醇，乙醇，THF或二噁烷，在0-100°溫度下使相應的烷基酯的皂化作用來得到。或者使相應的苄基酯，例如在Pd/C上，於1-200bar壓力及0-100°溫度下，在上述的惰性溶劑中進行加氫作用而得到。
使用上面指出的方法之一，製備其中四唑-5-基被在1-位(或2-位)上官能改性的1H-(或2H-)四唑-5-基代替的(通過保護基保護)式Ⅰ化合物也是可能的。合適的保護基的例子是三苯甲基，它能在惰性溶劑或溶劑混合物如乙醚/二氯甲烷/甲烷中被HCl或甲酸斷開;2-氰基乙基，它在H2O/THF中能被NaOH斷開;以及對硝基苄基，它能在乙醇中用H2瑞尼鎳斷開，(比較歐洲專利申請A-2-0291969)某些原料，特別是式Ⅱ，Ⅵ和Ⅷ化合物是已知的。假如它們不是公知的，也能通過類似製備公知物的公知方法來製備。式Ⅲ化合物(Y＝O)例如能通過使式R'-COOH的羧酸和2-E-3，4-二氨基-6-R4-吡啶在多磷酸存在下進行反應來得到。基團E(優選Cl)在該過程中被水解，H原子代替了基團-CHAr1-COR3，並且是最初形成的式Ⅲ化合物隨後和式Ⅷ化合物進行反應。
式Ⅳ化合物可由例如以下方法獲得使其中的一個氨基是由氨基保護基(例如苄基、A-O-CO-或苄氧羧基)保護的1，2-二氫-2-Y-3，4-二氨基-5-R4-吡啶與式Ⅱ化合物反應，接著使保護基斷裂並使產物與式R1-COOH的酸或其功能衍生物反應，通常不分離，可在最後提及的反應中一鍋生成。
式Ⅴ化合物可通過Ⅲ與式C1-CH2-p-C6H4-X3(其中X3是保護的NH2或COOH基)反應，接著去除保護基團而獲得。
式Ⅶ化合物可用例如下述方法獲得由氫原子代替了-CHAr1-COR3的式Ⅲ化合物與式Ⅱ化合物反應。
通過把一個或多個R和/或R2基團轉化成另外的R和/或R2基團還能把一種式Ⅰ化合物轉化成另一種式Ⅰ化合物，例如把硝基還原成氨基(例如在惰性溶劑如甲醇或乙醇中用阮內鎳或鈀一碳氫解)，和/或將游離氨基和/或羥基進行官能團改變，和/或用溶劑分解作用或氫解作用使經過官能團改變的氨基和/或羥基游離，和/或把氰基轉化成COOH基團，或用疊氮酸衍生物使氰基轉化成四唑基，例如用N-甲基吡咯烷酮中的疊氮化鈉或用甲苯中的三甲基錫疊氮化物，和/或把硫醚基團氧化成SO或SO2基團，例如用H2O2或過酸如3-氯過苯甲酸進行氧化。
由此可用例如游離氨基按常規方法用酸醯氯或酸酐醯化，或用未取代的或取代的烷基滷烷基化，反應與惰性溶劑如二氯甲烷或THF中，和/或在鹼如三乙胺或吡啶存在下，於-60至+30°的溫度下進行。
如果需要，式Ⅰ化合物中已經進行官能團改變的氨基和/或羥基可用常規方法溶劑分解或氫解使其游離出來。這就是說，例如含有NHCOR5或COOA基團的式Ⅰ化合物可以轉化成含有NH2或HOOC基團的相應式Ⅰ化合物，例如COOA基團可在水，水/THF或水/三噁烷中，於0至100℃溫度下用NaOH或KOH皂化。
式Ⅰ化合物中的氰基(例如R2＝CN的化合物)與疊氮酸衍生物反應生成式Ⅰ的四唑基，例如式Ⅰ中的R2＝1H-四唑-5-基)。優選在惰性溶劑如芳烴，如甲苯中，於20至150℃，優選80至140℃溫度下用三烷基錫疊氮化物，例如三甲基錫疊氮化物，然後用下述方法除去三烷基錫基團或者在例如二噁烷中用鹽酸，或者在例如乙醇/水中使用鹼，或例如在甲醇中用甲酸，或者用矽膠柱色譜，用例如乙酸乙酯/甲醇洗脫。還可以在大約100至200℃溫度下使氰基與疊氮化鈉在N-甲基吡咯烷酮反應得到四唑。
式Ⅰ的鹼可用酸轉化成相應的酸加成鹽，例如使等當量的鹼和酸在惰性溶劑如乙醇中進行反應，接著蒸發。在此反應中可能使用的酸尤其是指能產生生理學上可接受的鹽的那些酸。因此，可以使用無機酸，如硫酸，硝酸，氫滷酸如氫氧酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，以及無機酸，尤其是指脂族，脂環族，芳脂族、芳族或雜環一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸以及十二烷基硫酸。與生理學不能接受的酸形成的鹽可用於式Ⅰ化合物的分離和/或純化。
另一方面，帶有羧基或四唑基的式Ⅰ化合物可用鹼(例如鈉或鉀的氫氧化物或碳酸鹽)使其轉化相應的金屬鹽，特別是鹼金屬或鹼土金屬鹽，或轉化成相應的銨鹽。四唑基的鉀鹽是特別優選的。
新的式Ⅰ化合物和其生理學上可接受的鹽可用來製成適當劑量形式的藥物製劑，通過把它們與至少一種固體、液體或半液體的賦形劑或佐劑，以及在必要時加入一種或多種其它活性成分摻合而成。所得到的製劑可用作人類醫藥或獸藥。可能的賦形劑是適於腸道(如口服或直腸)或非腸道用藥的，或適於吸入噴霧形式給藥的有機或無機物，並且這些物質與本發明的新化合物不發生反應，實例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇，三乙酸甘油酯和其它脂肪酸甘油酯、明膠、大豆卵磷酯、碳水化合物如乳糖或澱粉、硬脂酸鎂、滑石和纖維素。片劑、包衣片劑、膠囊、糖漿、汁或滴劑特別適於口服給藥;帶有抗胃液作用的包衣層或殼體的塗層片劑或膠囊是最好的。栓劑用於直腸給藥，以及溶液，優選油或含水溶液，以及懸浮劑、乳劑或植八藥劑用於非腸道給藥。對於吸入噴霧劑給藥形式，可以使用含有活性成分的噴霧劑，該活性成分或者溶解於，或者懸浮於噴射劑氣體混合物，在這種情況下，適於使用微粒化形式的活性成分，還可以存在有一種或多種另外的生理上相溶的溶劑。吸入劑溶液可通過常規的吸入器給藥。可以把新化合物冷凍乾燥，並且把凍乾物用於例如製備注射用劑型。所指的製劑可以是無菌的和/或可以含有以下佐劑防腐劑，穩定劑和/或溼潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽類、緩衝物質以及著色劑和/或香味劑。如果需要，還可以含有一種或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素、利尿劑或消炎劑。
本發明的物質通常以與其它已知的、市場可購得的劑型類似方式給藥，特別是與EP-A2-400974中所述化合物類似，優選劑量為每單位劑量大約1mg至1g，特別優選50至500mg。優選日劑量大約0.1至50mg/kg體重，特別優選1至10mg/kg體重。但每個患者的具體劑量取決於多種多樣的因素，例如取決於所用具體化合物的效能，患者的年齡、體重，一般健康狀況、性別、飲食，給藥時間和形式，排洩的速率，結合使用的藥物，以及所治療的具體疾病的嚴重程度。口服用藥是優選的。
在上下文中，所給出的溫度為攝氐度℃。在下文的實施例中「常規的處理」是指必要時加水，如需要，調節pH為2至10，根據最終產物的組成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離出有機相，用硫酸鈉乾燥，蒸發，用矽膠色譜和/或結晶純化。質譜的FAB＝(M+H)+峰是由快速原子轟擊方法獲得的。
IP為咪唑並[4，5-C]吡啶，IPs為咪唑並[4，5-C]吡啶類。
實施例1(a)在15分鐘內把0.23gNa的20ml甲醇溶液滴加到3.52g2-丁基-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP[在多聚磷酸存在下使戊酸與3，4-二氨基-2-氯吡啶縮合，給出2-丁基-4，5-二氫-4-氧代-1(或3)H-IP，使其在甲醇中，在有CH3ONa存在下與苄基溴反應得到3-苄基-2-丁基-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP，再在叔丁醇鉀存在下，於DMF中使之與α-溴代-N，N-二甲基苯基乙醯胺反應，得到3-苄基-2-丁基-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP，再把苄基氫解除去]的75ml甲醇溶液中。把混合物再在20℃攪拌30分鐘，蒸發，殘餘物溶於20mlDMF，在0℃，攪拌向其中滴加3.05g4』-溴甲基聯苯-2-羧酸甲酯(Ⅱa)的10mlDMF溶液。混合物在20℃攪拌16小時，蒸發，按溶規方法處理，矽膠色譜層析，給出2-丁基-3-(2』-甲氧羰基聯苯-4基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-3H-IP。
(b)把按(a)法得到的甲酯、12ml 2N NaOH水溶液以及48ml甲醇的混合物沸騰2小時，然後蒸發。殘餘物進行常規處理(加鹽酸水溶液至pH3/二氯甲烷)給出2-丁基-3-(2』-羧基聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-3H-IP。
實施例2按照與實施例1類似的方法，由3.52g 2-丁基-4，5-二氫-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-3H-IP和2.98g 3-對溴乙基苯基-2-苯基丙烯腈[m.p.178°，對甲基苯甲醛與苯乙腈在乙醇中，在有C2H5Na存在下縮合，得到2-苯基-3-對甲苯基丙烯腈(m.p.61°)，再在二氯甲烷中用N-溴代琥珀醯亞胺溴化]得到2-丁基-3-[對(1-氰基-2-苯乙烯基)苄基-4，5-二氫-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-3H-IP。
實施例3把1.02g戊酸、5.2g 4-氨基-1，2-二氫-2-氧代-3-[2』-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲氨基]-1-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)吡啶[由下述方法得到3-氨基-4-苄氨基-1，2-二氫-2-氧代-1-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)吡啶與4-溴甲基-2』-氰基聯苯反應給出4-苄氨基-3-(2』-氰基聯苯基-4-基甲氨基)-1，2-二氫-2-氧代-1-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)吡啶，使其於三甲基錫疊氮化物反應得到4-苄氨基-1，2-二氫-2-氧代-3-(2』-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲氨基)-1-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)吡啶，把苄基氫解離去]和50g多聚磷酸的混合物在140℃加熱5小時。在該體系中形成中間體4-氨基-1，2-二氫-2-氧代-3-(N-(2』-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-N-戊醯氨基)-1-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)吡啶和1，2-二氫-2-氧代-3-(2』-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲氨基)-1-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-4-戊醯氨基吡啶，使該混合物冷卻，傾入冰中，用氫氧化鈉溶液使之再成為鹼，按常規處理方法得到2-丁基-3-(2』-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-3H-IP。
實施例4把1.5g3-對氨基苄基-2-丁基-4，5-二氫-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-4-氧代-3H-IP[使2-丁基-4，5-二氫-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-3H-IP與對硝基苄基溴反應得到2-丁基-4，5-二氫-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-3-對硝基苄基-4-氧代-3H-IP，接著氫化可以得到]、0.6g鄰苯二甲酸酐和40ml CHCl3的混合物於20℃攪拌16小時，沉澱並濾出2-丁基-3-[4-(鄰羧基苯甲醯氨基)苄基]-4，5-二氫-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-4-氧代-3H-IP。
實施例5把4.57g3-對氨基苄基-2-丁基-4，5-二氫-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-4-氧代-3H-IP.3ml三乙胺、0.5g4-二甲氨基吡啶和120ml二氯甲烷的混合物於5℃冷卻，向其中滴加2.88g鄰三氟甲磺醯氨基苯甲醯氯的20ml二氯甲烷溶液，混合物在20℃繼續攪拌16小時，蒸發，按常規方法處理，得到2-丁基-4，5-二氫-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-4-氧代-3-[4-(鄰三氟甲磺醯氨基苯甲醯氨基)苄基]-3H-IP。
實施例6使4.86g2-丁基-3-對羧基苄基-4，5-二氫-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-4-氧代-3H-IP、12g硫醯氯和35mlCHCl3的混合物沸騰6小時並蒸發，把得到的粗製醯氯溶於甲苯數次使其游離於硫醯氯殘渣，每一次都接著蒸發，再溶於80mlTHF。把此溶液滴加到1.7g鄰氨基苯甲酸和0.8gNaOH的100ml水溶液中，混合物攪拌24小時並用鹽酸酸化至pH5，在常規方法處理後得到2-丁基-3-[對(2-羧基苯胺羰基)苄基]4，5-二氫-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基-4-氧代-3H-IP。
實施例7(a)在20℃，將1.25g叔丁醇鉀加入到3.82g 2-丁基-3-(2』-氰基聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP[m.p.179-180℃，由2-丁基-4，5-二氫-4-氧代-1(或者3)H-IP與4』』-溴甲基-2-氰基聯苯在DMF中，在K2CO3存在下反應獲得]的35mlDMF溶液中，攪拌。攪拌45分鐘後，滴加2.42gα-溴代-N，N-二甲基苯基乙醯胺的25mlDMF溶液。混合物在20℃再攪拌16小時後用常規方法處理得到2-丁基-3-(2』-氰基聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-3H-IPFAB544。
與此類似，可得到下述2-丁基-3-(2』-氰基聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(CHAr』-COR3)-3H-IPs用α-溴代苯乙酸環戊酯得到-5-(α-環戊氧羰基苄基)-，FAB585
用α-溴代苯乙酸環己酯-5-(α-環己氧羰基苄基)-， FAB599用α-溴代苯乙醯酯-5-(α-苯氧羰基苄基)-， FAB593用α-溴代苯乙醯胺-5-(α-氨基甲醯基苄基)-， FAB516用α-溴-N-甲基苯乙醯胺-5-(α-N-甲基氨基甲醯基苄基)-，FAB530用α-溴-N-乙基苯乙醯胺-5-(α-N-乙基氨基甲醯基苄基)-，FAB544用α-溴-N-丙基苯乙醯胺-5-(α-N-丙基氨基甲醯基苄基)-，FAB558用α-溴-N-異丙基苯乙醯胺-5-(α-N-異丙基氨基甲醯基苄基)-， FAB558用α-溴-N-戊基苯乙醯胺-5-(α-N-戊基氨基甲醯基苄基)-， FAB586用α-溴-N，N-二乙基乙醯胺-5-(α-N，N-二乙基氨基甲醯基苄基)-，FAB572用α-溴-N，N-二丙基乙醯胺-5-(α-N，N-二丙基氨基甲醯基苄基)-，FAB600用α-溴-N，N-二異丙基乙醯胺
-5-(α-N，N-二異丙基氨基甲醯基苄基)-，FAB600用α-溴-N，N-二(環丙基甲基)苯乙醯胺-5-(α-N，N-二(環丙基甲基)氨基甲醯基苄基)-，FAB612用α-溴-N-甲基-N-苯乙醯苯胺-5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲醯基苄基)-，FAB605用α-溴-N-乙基-N-苯乙醯苯胺-5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲醯基苄基)-，FAB619用α-溴-N-戊基-N-苯乙醯苯胺-5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲醯基苄基)-，FAB661用α-溴-N-苯基苯基-N-苯乙醯苯胺-5-(α-N，N-二苯基氨基甲醯基苄基)-，FAB667用α-溴苯乙醯吡咯烷-5-(α-吡咯烷基羰基苄基)-， FAB559用α-溴代苯乙醯哌啶-5-(α-哌啶基羰基苄基)-，FAB573用α-溴代苯乙醯-2，6-二甲基哌啶
-5-(α-2，6-二甲基哌啶羰基苄基)-， FAB601用α-溴代苯乙醯-1，2，3，4，5-四氫喹啉-5-(α-1，2，3，4-四氫喹啉基羰基苄基)-FAB621用α-溴代苯乙醯嗎啉-5-(α-嗎啉代基羰基苄基)，FAB575用α-溴代苯乙醯-4-甲基哌嗪-5-(α-4-甲基哌嗪羰基苄基)，FAB588用α-溴代苯乙醯-4-甲醯基哌嗪-5-(α-4-甲醯基哌嗪基羰基苄基)，FAB602用α-溴代苯乙醯-4-乙氧羰基哌嗪-5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)，FAB646用α-溴代苯乙醯-4-叔丁氧羰基哌嗪-5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)， FAB674用α-溴代-1-萘乙酸異丙酯-5-(α-異丙氧羰基-1-萘甲基)-，FAB609用α-溴代-2-萘乙酸異丙酯-5-(α-異丙氧羰基-2-萘甲基)-，FAB609(b)將由(a)得到的5.43g化合物、20.6g三丁基錫疊氮化物和200ml甲苯的混合物沸騰24小時，然後蒸發。把殘餘物溶於100ml鹽酸甲醇，混合物於20℃攪拌2小時，按常規方法處理(飽和NaCl溶液/二氯甲烷)，色譜分離(乙酸乙酯/己烷80∶20)後得到2-丁基-3-(2』-(1H-四唑基)聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-3H-IP，鉀鹽，m.p.257℃。
類似地由(a)所指出的2』-氰基聯苯基化合物得到下述2-丁基-3-(2』-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(CHAr′-COR3)-3H-IPs(但在酯的反應中用與酯相應的醇代替甲醇作溶劑)-5-(α-環戊氧羰基苄基)-，六水合物，m.-p.133°-5-(α-環己氧羰基苄基)-，FAB642-5-(α-苯氧羰基苄基)-，FAB636-5-(α-氨基甲醯基苄基)-，m.p.274°-5-(α-N-甲基氨基甲醯基苄基)-，-5-(α-N-乙基氨基甲醯基苄基)-，-5-(α-N-丙基氨基甲醯基苄基)-，-5-(α-N-異丙基氨基甲醯基苄基)-，鉀鹽，m.p.＞300°-5-(α-N-戊基氨基甲醯基苄基)-，-5-(α-N，N-二乙基氨基甲醯基苄基)-，鉀鹽，m.p.181°-5-(α-N，N-二丙基氨基甲醯基苄基)-，鉀鹽，m.p.187°-5-(α-N，N-二異丙基氨基甲醯基苄基)-，鉀鹽，m.p.181°
-5-(α-N，N-雙(環丙基甲基)氨基甲醯基苄基)-，鉀鹽，m.p.234°-5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲醯基苄基)-，鉀鹽，m.p.＞300°-5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲醯基苄基)-，鉀鹽，m.p.180°-5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲醯基苄基)-，m.p.101°-5-(α-N，N-二苯基氨基甲醯基苄基)-，鉀鹽，m.p.238°-5-(α-吡咯烷基羰基苄基)-，鉀鹽，m.p.183°-5-(α-哌啶子基羰基苄基)-，鉀鹽，m.p.201°-5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)-，-5-(α-1，2，3，4-四氫喹啉基羰基苄基)-，-5-(α-嗎啉代基羰基苄基)-，鉀鹽，m.p.195°-5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)-，-5-(α-4-甲醯基哌嗪基羰基苄基)-，-5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)-，-5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)-，-5-(α-異丙氧羰基-1-萘甲基)-，-5-(α-異丙氧羰基-2-萘甲基)-。
實施例8
(a)與實施例7類似，由2-乙基-3-(2』-氰基聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP[m.p.230°，由2-乙基-4，5-二氫-4-氧代-1(或3)H-IP與4』-溴甲基-2-氰基聯苯得到]和實施例7(a)指出的式E-CHAr'-COR3化合物得到下列2-乙基-3-(2』-氰基聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(CHAr』-COR3)-3H-IPs-5-(α-環戊氧羰基苄基)--5-(α-環己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲醯基苄基)-，FAB 558-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二(環丙基甲基)氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲醯基苄基)-
-5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)-，FAB 545-5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氫喹啉基羰基苄基)--5-(α-嗎啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲醯基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-異丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-異丙氧羰基-2-萘甲基)-。
(b)與實施例7(b)類似，由(a)列出的2』-氰基聯苯基化合物得到下述2-乙基-3-(2』-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(CHAr』-COR3)-3H-IPs-5-(α-環戊氧羰基苄基)--5-(α-環己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲醯基苄基)-
-5-(α-N-甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-戊基氨基甲醯基苄基)-，鉀鹽，m.p.＞300°-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-雙(環丙基甲基)氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)-，鉀鹽，半五水合物，m.p.215°-5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氫喹啉基羰基苄基)--5-(α-嗎啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲醯基哌嗪基羰基苄基)-
-5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-異丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-異丙氧羰基-2-萘甲基)-。
實施例9(a)與實施例7類似，由2-丙基-3-(2』-氰基-聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP(由2-丙基-4，5-二氫-4-氧代-1(或3)H-IP製得)和實施例7(a)所列出的式E-CHAr＇-COR3化合物得到下面的2-丙基-3-(2』-氰基聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(CHAr』-COR3)-3H-IPs-5-(α-環戊氧羰基苄基)--5-(α-環己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲醯基苄基)-
-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-雙(環丙基甲基)氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-喹啉基羰基苄基)--5-(α-嗎啉代基羰基苄基)-，FAB 561-5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)-，FAB 574-5-(α-4-甲醯基哌嗪基羰基苄基)-，FAB 588-5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)-，FAB 632-5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)-，FAB 660-5-(α-異丙氧羰基-1-萘甲基)-，FAB 595-5-(α-異丙氧羰基-2-萘甲基)-，FAB 595(b)與實施例7(b)類似，由(a)所列的2』-(氰基聯苯基)化合物製得下面的2-丙基-3-(2』-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(CHAr』-COR3)-3H-IPs-5-(α-環戊氧羰基苄基)--5-(α-環己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲醯基甲基)--5-(α-N-丙基氨基甲醯基甲基)--5-(α-N-異丙基氨基甲醯基甲基)--5-(α-N-戊基氨基甲醯基甲基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-雙(環丙基甲基)氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲醯基苄基)-
-5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-喹啉基羰基苄基)--5-(α-嗎啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)-，鉀鹽，m.p.＞300°-5-(α-4-甲醯基哌嗪基羰基苄基)-，鉀鹽，m.p.259°-5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)-，鉀鹽，m.p.297°-5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)-，鉀鹽，m.p.218°-5-(α-異丙氧羰基-1-萘甲基)-，m.p.197°-5-(α-異丙氧羰基-2-萘甲基)-，m.p.206°實施例10(a)與實施例7(a)類似，由2-環丙基-3-(2』-氰基聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP(m.p.183°;由2-環丙基-4，5-二氫-4-氧代-1(或3)H-IP與4』-溴甲基-2-氰基聯苯得到)和實施例7(a)所列E-CHAr'-COR3化合物得到下述2-環丙基-3-(2』-氰基聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(CHAr』-COR3)-3H-IPs-5-(α-環戊氧羰基苄基)--5-(α-環己氧羰基苄基)-
-5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲醯基甲基)--5-(α-N-丙基氨基甲醯基甲基)-，FAB542-5-(α-N-異丙基氨基甲醯基甲基)--5-(α-N-戊基氨基甲醯基甲基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-雙(環丙基甲基)氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-喹啉基羰基苄基)--5-(α-嗎啉代基羰基苄基)-
-5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲醯基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-異丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-異丙氧羰基-2-萘甲基)-(b)與實施例7(b)類似，由(a)所列2』-氰基聯苯基化合物得到下述2-環丙基-3-(2』-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(CHAr』-COR3)-3H-IPs-5-(α-環戊氧羰基苄基)--5-(α-環己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧基羰基苄基)--5-(α-氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-丙基氨基甲醯基苄基)-，九水合物，FAB 585-5-(α-N-異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲醯基苄基)-
-5-(α-N，N-二異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-雙(環丙基甲基)氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氫喹啉基羰基苄基)--5-(α-嗎啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲醯基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-異丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-異丙氧羰基-2-萘甲基)-實施例11(a)與實施例7(a)相似，由2-丁基-3-(2』-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP用α-溴-N，N-二甲基苯乙醯胺製得2-丁基-3-(2』-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-3H-IP。
類似地，用實施例7(a)給出的E-R3化合物可得到以下的2-丁基-3-(2』-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(CHAr』-COR3)-3H-IPs-5-(α-環戊氧羰基苄基)--5-(α-環己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧羰基氨苄基)--5-(α-氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-雙(環丙基甲基)氨基甲醯基苄基)-
-5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氫喹啉基羰基苄基)--5-(α-嗎啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲醯基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-異丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-異丙氧羰基-2-萘甲基)-;
如下的2-乙基-3-(2』-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(CHAr』-COR3)-3H-IPs-5-(α-環戊氧羰基苄基)--5-(α-環己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧基羰基苄基)-
-5-(α-氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-雙(環丙基甲基)氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氫喹啉基羰基苄基)--5-(α-嗎啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)-
-5-(α-4-甲醯基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-異丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-異丙氧羰基-2-萘甲基)-如下的2-丙基-3-(2』-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(CHAr』-COR3)-3H-IPs-5-(α-環戊氧羰基苄基)--5-(α-環己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲醯基苄基)--5-(α-甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二異丙基氨基甲醯基苄基)-
-5-(α-N，N-二(環丙基甲基)氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氫喹啉基羰基苄基)--5-(α-嗎啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲醯基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-異丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-異丙氧羰基-2-萘甲基)-以及如下的2-環丙基-3-(2』-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(CHAr』-COR3)-3H-IPs-5-(α-環戊氧羰基苄基)--5-(α-環己氧羰基苄基)-
-5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲醯基苄基)--5-(α-甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二異丙基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二(環丙基甲基)氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲醯基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氫喹啉基羰基苄基)--5-(α-嗎啉代基羰基苄基)-
-5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲醯基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-異丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-異丙氧羰基-2-萘甲基)-。
(b)把由(a)得到的產品1g溶於60ml 4N鹽酸二噁烷溶液，把得到的溶液於20℃攪拌16小時。蒸發並用常規方法處理得到2-丁基-3-(2』-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-3H-IP;鉀鹽，m.p.257°。
與此類似，由(a)列出的相應2-三苯甲基-2H-四唑-5-基化合物製得實施例7(b)、8(b)、9(b)和10(b)列出的1H-四唑-5-基化合物。
實施例12與實施例7(a)類似，由2-丁基-3-(P-2-氰基-2-苯乙烯基苄基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP(m.p.160°，由2-丁基-4，5-二氫-4-氧代-1(或3)H-HP和3-P-溴甲基苯基-2-苯基丙烯腈得到)和α-溴代-N，N-二甲基苯乙醯胺得到2-丁基-3-(P-2-氰基-2-苯乙烯基苄基)-4，5-二氫-5-(α-N，N-二甲基氨基甲醯基苄基)-4-氧代-3H-IP。
實施例13把210mgDCCI加入到0.52g 2-丁基-3-(2』-氰基聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(α-羧苄基)-3H-IP[「B」，由2-丁基-3-(2』-氰基聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP和α-溴代苯乙酸乙酯反應，然後水解獲得]的14mlTHF溶液中，混合物於20℃攪拌10分鐘，加入72mg吡咯烷酮，混合物再於20℃攪拌18小時。過濾，濾液用常規方法處理，粗產物用矽膠色譜分離(乙酸乙酯/甲醇80∶20)，得到2-丁基-3-(2』-氰基聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(α-吡咯烷基羰基苄基)-3H-IP，FAB 559。
實施例14(a)與實施例7(a)類似可得到下述2-丁基-3-(2』-氰基聯苯-4-基-甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5(CHA'''-COR3)-3H-IPs用α-溴-N-乙基-N-異丙基-苯乙醯胺-5-(α-N-乙基-N-異丙基氨基甲醯基苄基)-，FAB 586用α-溴苯乙酸-(2-苯基哌啶)
-5-(α-2-苯基哌啶子基羰基苄基)-，FAB 660用2-(α-溴苯基乙醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-(α-1，2，3，4-四氫異喹啉基羰基苄基)-，FAB 621用α-溴-N甲磺醯基-苯乙醯胺-5-(α-N-甲磺醯基氨基甲醯基苄基)-，FAB 637用α-溴-N-苯磺醯基-苯乙醯胺-5-(α-苯磺醯基-氨基甲醯基苄基)-，FAB699。
(b)與實施例7(b)類似，由(a)列出的2』-氰基聯苯基化合物得到下面的2-丁基-3-(2'-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(CHA』-COR3)-3H-IPs-5-(α-N-乙基-N-異丙基氨基甲醯基苄基)-，鉀鹽，FAB 667-5-(α-2-苯基哌啶子基羰基苄基)-，鉀鹽，FAB 741-5-(α-1，2，3，4-四氫異喹啉基羰基苄基)-，鉀鹽，FAB713-5-(α-N-甲磺醯基-氨基甲醯基苄基)，FAB637-5-(α-N-苯磺醯基-氨基甲醯基苄基)，FAB699。
下面的實施例是關於藥物製劑，其中含有活性成分式Ⅰ化合物或它們的鹽。
實施例A片劑和包復片劑按常規方法壓制下述組合物的片劑，如果需要，可以用常規的蔗糖基包衣活性成分式Ⅰ100mg微晶纖維素278.8mg乳糖110mg玉米澱粉11mg硬酯酸鎂5mg細二氧化矽0.2mg實施例B硬質明膠膠囊把常用的二分式硬質明膠膠囊各用下述組分填充活性組分式Ⅰ100mg乳糖150mg纖維素50mg硬脂酸鎂6mg實施例C軟質明膠膠囊在每個常用的軟質明膠膠囊填充50mg活性成分和250mg橄欖油的混合物。
實施例D安瓿劑把200g活性成分於2kg1，2-丙二醇中的溶液用水製成10升，並將其充入安瓿瓶，使每支瓶中含20mg活性成分。
實施例E用於口服用藥的水懸浮劑按常規方法製備活性成分的水懸浮劑。每單位劑量(5ml)中含有100mg活性成分，100mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉和100mg山梨醇。
權利要求
1.式Ⅰ的咪唑並吡啶衍生物及其鹽， 其中R是 R1是A，有直到6個碳原子的鏈烯基或炔基，C3-C7-環烷基-CKH2K或C1-6烷基，其中的CH2基團可被O或S取代，R2是H，COOH，COOA，CN，NO2，NHCOR5，NHSO2R5或1H-四唑-5-基，R3是NR6R7，O-C3-C7環烷基，OAr或者假如Ar是萘基的話，也可以是OH或OA，R4是H或Hal，R5是1-5個碳原子的烷基，其中一個或一個以上的H原子也可被F取代，R6和R7分別是H，A，有直到6個C原子的鏈烯基或炔基，C3-C7環烷基-CK-H2K，Ar，ArCnH2n或Het，R6也可以是-CH2COOA，-SO2-A或-SO2-Ar，R6和R7一起也可以是有2-5個C原子的亞烷基鏈，它可以被羰基氧，A，Ar，Het，-CO-Ar，-COOA，-CO-N(A)2，-CH2OH，-SO2-Ar和/或-NH-COA-單取代或多取代，和/或被O或被-NR8打斷，和/或與苯環稠合，R8是H，A，Ar，CHO，COOA，Het或SO2-Ar，X不存在或是-NH-CO-，-CO-NH-，-O-CH(COOH)-，-NH-CH(COOH)-，-NA-CH(CCOOH)，-CH=C(COOH)-，-CH=C(CN)-或-CH=C(1H-四唑-5-基)-，Y是O或S，A是有1-6個C原子的烷基，Ar和Ar1分別為未取代的苯基或萘基，或是被R5，OR5，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHCOR5，NHSO2R5，Hal或1H-四唑-5-基單取代或雙取代的苯基或萘基，Het是有1-3個N，O和/或S原子的5或6元雜環基，它也能和苯或吡啶環稠合和/或能被A單取代或多取代，Hal是F，Cl，Br或I，K是0，1，2，3或4以及n是1，2，3，4，5或6。
2.2-丁基-3-(2』-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-(α-N，N-二乙基氨基甲醯基苄基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶。
3.製備權利要求1的式Ⅰ的咪唑並吡啶及其鹽的方法，其特徵在於(a)式Ⅱ化合物 其中E是Cl，Br，I，游離的OH基團或為獲得反應活性被官能改性的OH基團，以及R2和X如權利要求1所定義，和式Ⅲ化合物反應其中R的定義如權利要求1，或者(b)使式Ⅳ化合物 其中R9是R1-CO或H，R10是H(假如R9是R1CO的話)或R1-CO(假如R9是H的話)，R1，R2，R3，R4，X和Y定義如權利要求1，和一種環化劑反應，或者，(c)為了製備其中X是-NH-CO-或-CONH-的式Ⅰ化合物，使式Ⅴ化合物或其活性衍生物 其中X1是NH2或COOH以及R定義如權利要求1和式Ⅵ化合物或其活性衍生物反應， 其中X2是COOH(若X1是NH2)或NH2(若X1是COOH)以及R2定義如權利要求1，或者(d)使式Ⅶ化合物 其中R1，R2，R4，X和Y的定義如權利要求1，和式Ⅷ化合物反應其中R3，Ar1和E的定義如權利要求1或3，或者，(e)R3是羥基(或它的一個官能衍生物)的相應於式Ⅰ的羰酸和式HR3(其中R3定義如權利要求1，但不是OH)化合物反應，或者(f)通過用溶劑分解試劑或氫解劑處理使式Ⅰ化合物從它的一個官能衍生物中游離出來，和/或式Ⅰ化合物中的一個或一個以上的基團R和/或R2被轉變成一個或一個以上的不同的基團R和/或R2，和/或式Ⅰ化合物的酸或鹼被轉變成它的一個鹽。
4.製備藥物製劑的方法，其特徵在於，權利要求1的式Ⅰ化合物和/或一種它的生理上可接受的酸加成鹽和至少一種固體，液體或半固體的賦形劑或輔劑形成合適的劑量形式。
5.藥物製劑，其特徵在於它至少含一種權利要求1的式Ⅰ化合物和/或一種它的生理上可接受的酸加成鹽。
6.用於控制疾病的權利要求1的式Ⅰ化合物及它的生理上可接受的酸加成鹽。
7.權利要求1的式Ⅰ化合物和/或它們的生理上可接受的酸加成鹽用於製備藥物的用途。
8.權利要求1的式Ⅰ化合物和/或它們的生理上可接受的酸加成鹽對於控制疾病的用途。
全文摘要
新的式I的咪唑並吡啶衍生物及其鹽，它們顯示了對血管緊張肽II有拮抗性，並且能用於治療高血壓，醛甾酮過多病，賁門閉鎖不全及眼內壓增高以及中樞神經系統的疾病，其中R以及R
文檔編號A61P9/12GK1109056SQ9411989
公開日1995年9月27日 申請日期1994年12月5日 優先權日1993年12月6日
發明者W·梅德拉斯基, M·奧斯瓦得, N·貝爾, P·思奇林, K·O·明克, I·路斯, D·多斯基 申請人:默克專利股份有限公司