核苷衍生物的製作方法

2023-09-16 12:34:55

專利名稱：核苷衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為HCV複製子RNA複製抑制劑的核苷衍生物。具體地講，本發明涉及新的和已知的嘌呤和嘧啶核苷衍生物、其作為亞基因組C肝病毒(HCV)RNA複製抑制劑的用途和這些化合物的藥物組合物。對於新的嘌呤和嘧啶核苷衍生物來說，本發明還涉及其製備方法、藥物組合物和這些化合物在藥物中的用途。本發明的化合物具有作為治療HCV感染治療劑的潛在用途。
C肝病毒是全世界導致慢性肝病的原因。感染HCV的患者有發展為肝硬化和繼而發展為肝細胞癌的危險，因此HCV是肝移植的主要適應症。目前僅有兩種被批准的治療方法可用於治療HCV感染(R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999，19，35)。它們是α-幹擾素的單獨治療和最近出現的核苷類似物、利巴韋林(病毒唑)和α-幹擾素的聯合治療。
利巴韋林是具有對抗一系列DNA和RNA病毒活性的廣譜抗病毒劑(R.A.Smith和W.Kirkpatrick(編)；利巴韋林-一種廣譜抗病毒劑，Academic Press，New York，1980)，但是其作用機制還沒有最後確立，而利巴韋林的多種不同特性已被證實，這些特性在不同的病毒性疾病中的重要性可能有所不同。這些特性包括介導免疫應答(C.D.Hultgren等人，J.Gen.Virol.，1998，79，2381)、降低血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的水平(G.Dusheiko等人，J.Hepatol.，1996，25，591)、抑制肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)(D.G.Streeter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1973，70，1174)以及直接抑制病毒DNA或RNA的複製(R.W.Sidwell等人，Science，177，705)。
被批准用於治療病毒感染的許多藥物都是核苷或核苷類似物，並且這些核苷類似物藥物的大多數都是通過轉化為相應的三磷酸酯後通過抑制病毒聚合酶來抑制病毒複製。這種向三磷酸酯的轉化通常是由細胞激酶介導的，因此對作為HCV複製抑制劑的核苷的直接評價僅能用基於細胞的測定來進行。對於HCV來說，缺乏可以利用的真正基於細胞的病毒複製測定方法或者感染的動物模型。
C肝病毒屬於Flaviridae家族。它是一種RNA病毒，RNA基因組編碼大的聚蛋白，其在加工後產生所需的複製機器，以確保子代RNA的合成。據信大多數通過HCV RNA基因組編碼的非結構蛋白均與RNA複製有關。Lohmann等人[V.Lohmann等人，Science，1999，285，110-113]描述了人肝細胞瘤(Huh7)細胞系的構建，在該細胞中引入了亞基因組HCVRNA分子並且顯示高的複製效率。據信在這些細胞系中的RNA複製機制與感染的肝細胞中全長HCV RNA基因組的複製相同。用於分離這些細胞系的亞基因組HCV cDNA克隆構成了開發用於鑑定HCV複製的核苷類似物抑制劑的基於細胞的測定方法的基礎。
已證實式I化合物是肝細胞瘤細胞系中亞基因組C肝病毒複製的抑制劑。這些化合物具有作為治療人HCV感染的有效抗病毒藥物的潛力。
本發明的目的可通過將式I化合物用於治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或者用於製備治療所述疾病的藥物來實現； 其中R1是氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、滷素、氰基、異氰基或疊氮基；R2是氫、羥基、烷氧基、氯、溴或碘；R3是氫；或R2和R3合在一起表示＝CH2；或R2和R3表示氟；X是O、S或CH2；a、b、c、d表示各自被4個不同的取代基取代的不對稱碳原子；並且B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B1 其中R4是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素或SH；R5是氫、羥基、烷基、滷代烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R6是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素、SH或氰基；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基；R9是氫、烷基或芳基；或者B是通過9位的氮連接的下式的氧化嘌呤鹼B2 其中R4、R5和R6如上所定義；或者B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B3 其中R4和R6如上所定義；R10是氫、烷基或芳基；Y是O、S或NR11；R11是氫、羥基、烷基、OR9、雜環基或NR7R8；R7、R8和R9如上所定義；或者B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O或S；R12是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷代烷基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R13是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷代烷基、環烷基或滷素；R7、R8和R9如上所定義；或者B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5 其中Y、Z、R10和R13如上所定義。
本文所使用的術語「烷基」表示包含1到12個碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈烴基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基並包括其異構體。優選地，術語「烷基」表示包含1到7個碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈烴基。
烷基鏈的適宜取代基可選自一個或多個芳基、雜環基、環烷基、硝基、氰基、疊氮基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、雜環基氨基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、環烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜環基硫基、烷基羰基、環烷基羰基、芳基羰基、雜環基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二烷基氨基羰基、二芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基。
作為烷基的取代基的芳基、雜環基或者環烷基也可被一個或多個下列基團取代甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、雜環基氨基、乙烯基、烯丙基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二烷基氨基羰基、二芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基、氟、氯、溴、碘、氰基或硝基。
R1中的烷基優選是包含1-7個碳原子的未取代的直鏈或支鏈烴基，並且最優選甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基。
R4中的烷基優選是包含1-7個碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈烴基。烷基中適宜的取代基選自一個或多個如下定義的芳基或者雜環基。芳基或者雜環基也可用一個或多個甲基或乙基烷基化或者用氟、氯、溴或碘滷化。優選地，R4中的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯甲基(苄基)、氯代苯甲基、苯基乙基、苯基丙基、吡啶基甲基、氯代吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、噻吩基丙基。
R5中的烷基優選是包含1-7個碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈烴基。烷基中適宜的取代基選自一個或多個如下定義的芳基或雜環基。芳基或者雜環基也可用一個或多個甲基或乙基烷基化或者用氟、氯、溴或碘滷化。優選地，R5中的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯甲基(苄基)、氯代苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、苯基丙基、吡啶基甲基、氯代吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、噻吩基丙基。
R6中的烷基優選是包含1-7個碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈烴基。烷基中適宜的取代基選自一個或多個羥基、如下定義的芳基或者雜環基。芳基或者雜環基也可用一個或多個甲基或者乙基烷基化或者用氟、氯、溴或碘滷化。優選地，R6中的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、羥基丙基、1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-乙基、苯甲基(苄基)、氯代苯甲基、苯基乙基、苯基丙基、吡啶基甲基、氯代吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、噻吩基丙基。
R7和R8(對於NR7R8)中的烷基各自獨立地優選為包含1-12個碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈烴基。烷基中適宜的取代基選自一個或多個芳基、雜環基、環烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基、芳基氨基、雜環基氨基、烷基羰基、環烷基羰基、芳基羰基、雜環基羰基。芳基、雜環基或者環烷基也可被一個或多個甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、乙烯基、烯丙基、羧基、烷基羰基、氟、氯、溴、碘或者氨基磺醯基取代。優選R7和R8中的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氯代甲基、氯代乙基、氯代丙基、氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、苯甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1(S)-甲基-2-苯基乙基、1(R)-甲基-2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、1-苄基-1-甲基乙基、氯代苯甲基、二氯苯甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、二氯苯基乙基、甲苯甲基、甲苯基乙基、甲苯基丙基、甲苯基丁基、甲氧基苯甲基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、甲氧基苯基丁基、氨基苯甲基、氨基苯基乙基、氨基苯基丙基、氨基苯基丁基、苯酚甲基、苯酚乙基、苯酚丙基、苯酚丁基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、甲基吡啶基乙基、甲基吡啶基丙基、氯代吡啶基甲基、氯代吡啶基乙基、氯代吡啶基丙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、吡咯基丙基、吡咯基丁基、甲基吡咯基甲基、甲基吡咯基乙基、甲基吡咯基丙基、甲基吡咯基丁基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、咪唑基丙基、咪唑基丁基、2-(3-吲哚基)甲基、2-(3-吲哚基)乙基、2-(3-吲哚基)丙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、嗎啉基丁基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、2-(2-噻吩基)乙基、噻吩基丙基、噻吩基丁基、環己基甲基、1-環己基乙基、2-環己基乙基、環己基丙基、環己基丁基、2-(4-氰基甲基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(4-羥基苯基)乙基、(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基、(2-甲基苯基)甲基、(3-甲基)丁基、4-(氨基苯基)甲基、2-(4-嗎啉基)乙基、2(R，S)-苯基丙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(1-甲基-2-吡咯基)乙基、2-(4-氨基磺醯基苯基)乙基、2-乙基-4-咪唑基、甲基-1-萘基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(2，4-二氯苯基)乙基、4-氟苄基、4-(羥基羰基)苄基、4-(三氟甲基)苄基、2，5-二甲氧基苄基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(4-氨基苯基)乙基、2-苯氧基乙基、(2-噻吩基)甲基、4-(叔丁基)苄基、1(R)-苯基乙基、1(S)-苯基乙基、2-羥基-1(S)-苯基乙基。
R9(對於NHOR9)中的烷基優選是包含1-12個碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈烴基如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，包括其異構體。烷基中的適宜取代基是如下定義的芳基基團。芳基也可被一個或多個甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、氟、氯、溴或者碘取代。R9中優選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、苯甲基(苄基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、氯代苯甲基、氯代苯基乙基、甲苯甲基、甲苯基乙基、甲苯基丙基、甲氧基苯甲基、甲氧基苯基乙基、氨基苯甲基、氨基苯基乙基、苯酚甲基、苯酚乙基。
R10中的烷基優選是包含1-12個碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈烴基如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，包括其異構體。烷基中適宜的取代基是如下定義的芳基基團。芳基也可被一個或多個甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、氟、氯、溴或者碘取代。
R10中優選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、苯甲基(苄基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、氯代苯甲基、氯代苯基乙基、甲苯甲基、甲苯基乙基、甲苯基丙基、甲氧基苯甲基、甲氧基苯基乙基、氨基苯甲基、氨基苯基乙基、苯酚甲基或者苯酚乙基。
R11中的烷基優選是包含1-7個碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈烴基。烷基中適宜的取代基是如下定義的芳基基團。芳基也可被一個或多個甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、氟、氯、溴或碘取代。R11中最優選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、苯甲基(苄基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、氯代苯甲基、氯代苯基乙基、甲苯甲基、甲苯基乙基、甲苯基丙基、甲氧基苯甲基、甲氧基苯基乙基、氨基苯甲基、氨基苯基乙基、苯酚甲基、苯酚乙基。
R12中的烷基優選是包含1-7個碳原子的未取代的直鏈或支鏈烴基，並且最優選甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或者戊基。
R13中的烷基優選是包含1-7個碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈烴基如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或者戊基、己基或庚基。烷基中適宜的取代基選自一個或多個芳基、雜環基、烷氧基或者氨基。芳基或者雜環基也可被一個或多個甲基、三氟甲基、甲氧基或者氨基取代。優選地，R13中的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、苯甲基(苄基)、苯基乙基、甲苯甲基、甲苯基乙基、甲氧基苯甲基、甲氧基苯基乙基、氨基苯甲基、氨基苯基乙基、苯酚甲基、苯酚乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、甲基吡啶基甲基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、甲基吡咯基甲基、甲基吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基。
本文所使用的術語「環烷基」表示包含3-7個碳原子的未取代的或取代的環烷基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或者環庚基，它們還可以與未取代的或取代的飽和的、部分不飽和的或者芳香族的單環、雙環或三環雜環或者碳環例如苯基稠合。
適宜的環烷基的取代基可選自一種或多種關於烷基的說明中所定義的那些基團。
R5中的環烷基優選是包含3-7個碳原子的未取代的或取代的環烷基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或者環庚基。環烷基中適宜的取代基選自芳基、雜環基、環烷基、羥基、硝基、滷素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基、芳基氨基、雜環基氨基。芳基或者雜環基也可被一個或多個甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氨基、羥基、羧基、氟、氯、溴或者碘取代。優選地，R5中的環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或被一個或多個芳基、雜環基、甲基、氨基、羥基、氟或氯取代的環己基。
R7和R8(對於NR7R8)中的環烷基各自獨立地優選為包含3-7個碳原子的未取代的或取代的環烷基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或者環庚基。適宜的環烷基取代基選自芳基、雜環基、環烷基、羥基、硝基、滷素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基、芳基氨基、雜環基氨基。芳基或者雜環基也可被一個或多個甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氨基、羥基、羧基、氟、氯、溴或者碘取代。優選地，R7和R8中的環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或被一個或多個芳基、雜環基、甲基、氨基、羥基、氟或氯取代的環己基。
R13中的環烷基優選是包含3-7個碳原子的未取代的或取代的環烷基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。適宜的環烷基的取代基選自一個或多個芳基、雜環基、環烷基、羥基、硝基、滷素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基、芳基氨基或雜環基氨基。芳基或雜環基也可被一個或多個甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氨基、羥基、羧基、氟、氯、溴或碘取代。優選地，R13中的環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或被一個或多個芳基、雜環基、甲基、氨基、羥基、氟或氯取代的環己基。
本文所使用的術語「烷氧基」表示未取代的或取代的直鏈或支鏈烷基-氧基，其中的「烷基」部分如上所定義，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括其異構體。
適宜的烷氧基的取代基選自芳基、羥基、滷素或氨基。
R1中的烷氧基優選是未取代的或取代的直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基。適宜的烷氧基的取代基選自一個或多個芳基、滷素或氨基。優選地，R1中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、苯基甲氧基、甲苯基甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基。
R2中的烷氧基優選是未取代的或取代的直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基。適宜的烷氧基的取代基選自一個或多個芳基、滷素或氨基。優選地，R2中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、苯基甲氧基、甲苯基甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基。
R4中的烷氧基優選是未取代的或取代的直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基。適宜的烷氧基的取代基選自一個或多個芳基、滷素或氨基。優選地，R4中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、苯基甲氧基、甲苯基甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基。
R5中的烷氧基優選是未取代的或取代的直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基。適宜的烷氧基的取代基選自一個或多個芳基、滷素或氨基。優選地，R5中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、苯基甲氧基、甲苯基甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基。
R6中的烷氧基優選是未取代的或取代的直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基。適宜的烷氧基的取代基選自一個或多個芳基、滷素或氨基。優選地，R6中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、苯基甲氧基、甲苯基甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基。
R12中的烷氧基優選是未取代的或取代的直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基。適宜的烷氧基的取代基選自一個或多個芳基、滷素或氨基。優選地，R12中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、苯基甲氧基、甲苯基甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基。
本文所使用的術語「烷氧基烷基」表示連接到如上所定義的烷基上的如上所定義的烷氧基。其實例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基、丁氧基戊基、叔丁氧基戊基、戊氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基己基、丙氧基己基、丁氧基己基、叔丁氧基己基、戊氧基己基、己氧基己基、甲氧基庚基、乙氧基庚基、丙氧基庚基、丁氧基庚基、叔丁氧基庚基、戊氧基庚基、己氧基庚基、庚氧基庚基，包括其異構體。
R13中的烷氧基烷基優選是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基。
本文所使用的術語「鏈烯基」表示未取代或取代的、具有2-7個碳原子(優選2-4個碳原子)並具有一個或兩個烯烴雙鍵(優選一個烯烴雙鍵)的烴鏈基。其實例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
本文所使用的術語「鏈烯基烷基」表示連接到如上所定義的烷基上的如上所定義的鏈烯基。其實例是乙烯基甲基(例如1-丙烯基或2-丙烯基)、1-丙烯基甲基、2-丙烯基甲基或2-丁烯基甲基。
優選地，R7和R8(對於NR7R8)中的鏈烯基烷基各自獨立地為1-丙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基甲基或2-丙烯基甲基。
本文所使用的術語「鏈炔基」表示未取代的或取代的、具有2-7個碳原子(優選2-4個碳原子)並且具有一個或如果可能的話兩個叄鍵(優選一個叄鍵)的烴鏈基。其實例是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
本文所使用的術語「鏈炔基烷基」表示連接到如上所定義的烷基上的如上所定義的鏈炔基。其實例是乙炔基甲基、1-丙炔基甲基、2-丙炔基甲基、1-丁炔基甲基、2-丁炔基甲基或3-丁炔基甲基。
優選地，R7和R8(對於NR7R8)中的鏈炔基烷基各自獨立地為乙炔基甲基、1-丙炔基甲基或2-丙炔基甲基。
本文所使用的術語「羥基烷基」表示其中的1、2、3個或更多個氫原子被羥基取代了的如上所定義的直鏈或支鏈烷基，其實例是羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、羥基異丙基、羥基丁基、羥基異丁基、羥基叔丁基、羥基戊基、羥基己基、羥基庚基等。
優選地，R1、R7、R8、R13中的羥基烷基是羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基、羥基丁基、羥基異丁基、羥基叔丁基、羥基戊基、羥基己基、羥基庚基，並且優選羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇。
本文所使用的術語「滷代烷基」表示其中的1、2、3個或更多個氫原子被滷素取代了的如上所定義的直鏈或支鏈烷基。其實例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基等。
優選地，R5、R12和R13中的滷代烷基是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所使用的術語「烷硫基」表示直鏈或支鏈的(烷基)S-基團，其中的「烷基」部分如上所定義，因此也可以被選自一種或多種芳基或雜環基的取代基取代。其實例是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、苯基甲硫基、苯基乙硫基、苯基丙硫基、甲苯基甲硫基、甲苯基乙硫基、甲苯基丙硫基、吡啶基甲硫基、吡啶基乙硫基、吡啶基丙硫基、吡咯基甲硫基、吡咯基乙硫基或吡咯基丙硫基。
優選地，R4、R5、R6和R12中的烷硫基是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、苯基甲硫基、苯基乙硫基、苯基丙硫基、苯基丁硫基、甲苯基甲硫基、甲苯基乙硫基、甲苯基丙硫基、吡啶基甲硫基、吡啶基乙硫基、吡啶基丙硫基、吡咯基甲硫基、吡咯基乙硫基或吡咯基丙硫基。優選的R4、R5、R6和R12中的烷硫基是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、苯基甲硫基、苯基乙硫基、苯基丙硫基、甲苯基甲硫基、甲苯基乙硫基、吡啶基甲硫基、吡啶基乙硫基、吡咯基甲硫基或吡咯基乙硫基。
本文所使用的術語「芳基」表示未取代的或取代的苯基和萘基(例如1-萘基、2-萘基或3-萘基)，二者均可以是非稠合的或通過苯環稠合到未取代的或取代的飽和、部分不飽和或芳香族的單環、雙環或三環雜環或碳環上，例如稠合到環己基或環戊基上，例如1，2-二氫萘基、1，2，3，4-四氫萘基、蒽基、1，2-二氫蒽基、1，2，3，4-四氫蒽基、菲基(例如9-菲基)、1，2-二氫菲基或1，2，3，4-四氫菲基。
適宜的芳基的取代基可選自關於烷基的說明中所定義的那些取代基，另外也可以選擇滷素、羥基和未取代的或取代的烷基、滷代烷基、鏈烯基、鏈炔基和芳氧基取代基。
適宜的芳基的例子是甲苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基或3-萘基)、對-乙基苯基、對-丙基苯基、對-(異)丙基苯基、對-丁基苯基、對-(異)丁基苯基、對-(叔)丁基苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、對-羥基苯基、對-氟苯基、對-氯苯基、對-溴苯基、對-碘苯基、對-甲氧基苯基、對-乙氧基苯基、對-甲硫基苯基、對-全氟甲基苯基、對-全氟甲氧基苯基、聯苯基(例如3-聯苯基或4-聯苯基)、對-苯氧基苯基、間-乙基苯基、間-丙基苯基、間-(異)丙基苯基、間-丁基苯基、間-(異)丁基苯基、間-(叔)丁基苯基、間-羥基苯基、間-氟苯基、間-氯苯基、間-溴苯基、間-碘苯基、間-甲氧基苯基、間-乙氧基苯基、間-甲硫基苯基、間-全氟甲基苯基、間-全氟甲氧基苯基、間-苯氧基苯基、鄰-乙基苯基、鄰-丙基苯基、鄰-(異)丙基苯基、鄰-丁基苯基、鄰-(異)丁基苯基、鄰-(叔)丁基苯基、鄰-羥基苯基、鄰-氟苯基、鄰-氯苯基、鄰-溴苯基、鄰-碘苯基、鄰-甲氧基苯基、鄰-乙氧基苯基、鄰-甲硫基苯基、對-甲硫基苯基、鄰-全氟甲基苯基、鄰-全氟甲氧基苯基或鄰-苯氧基苯基。優選地，R5中的芳基是苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基或3-萘基)、甲苯基、菲基(例如9-菲基)、對-乙基苯基、對-丙基苯基、對-(異)丙基苯基、對-丁基苯基、對-(異)丁基苯基、對-(叔)丁基苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、對-羥基苯基、對-氟苯基、對-氯苯基、對-溴苯基、對-碘苯基、對-甲氧基苯基、對-乙氧基苯基、對-甲硫基苯基、對-全氟甲基苯基、對-全氟甲氧基苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、對-苯氧基苯基、間-乙基苯基、間-丙基苯基、間-(異)丙基苯基、間-丁基苯基、間-(異)丁基苯基、間-(叔)丁基苯基、間-羥基苯基、間-氟苯基、間-氯苯基、間-溴苯基、間-碘苯基、間-甲氧基苯基、間-乙氧基苯基、間-甲硫基苯基、間-全氟甲基苯基、間-全氟甲氧基苯基、間-苯氧基苯基、鄰-乙基苯基、鄰-丙基苯基、鄰-(異)丙基苯基、鄰-丁基苯基、鄰-(異)丁基苯基、鄰-(叔)丁基苯基、鄰-羥基苯基、鄰-氟苯基、鄰-氯苯基、鄰-溴苯基、鄰-碘苯基、鄰-甲氧基苯基、鄰-乙氧基苯基、鄰-甲硫基苯基、鄰-全氟甲基苯基、鄰-全氟甲氧基苯基或鄰-苯氧基苯基。
優選地，R5、R7、R8、R9、R10和R12中的芳基是甲苯基、對-乙基苯基、對-羥基苯基、對-氟苯基、對-氯苯基、對-溴苯基、對-碘苯基、對-甲氧基苯基、對-乙氧基苯基、對-全氟甲基苯基、對-全氟甲氧基苯基、4-聯苯基、對-苯氧基苯基、間-乙基苯基、間-羥基苯基、間-氟苯基、間-氯苯基、間-溴苯基、間-碘苯基、間-甲氧基苯基、間-全氟甲基苯基、間-全氟甲氧基苯基、間-苯氧基苯基、鄰-乙基苯基、鄰-羥基苯基、鄰-氟苯基、鄰-氯苯基、鄰-溴苯基、鄰-碘苯基、鄰-甲氧基苯基、鄰-乙氧基苯基、鄰-甲硫基苯基、鄰-全氟甲基苯基、鄰-全氟甲氧基苯基或鄰-苯氧基苯基。
本文所使用的術語「芳氧基」表示通過氧原子連接的如上所定義的芳基基團。其實例是苯氧基、萘氧基等。
優選地，R4、R5、R6和R12中的芳氧基是苯氧基或萘氧基，優選苯氧基。
本文所使用的術語「芳硫基」表示其中的「芳基」部分如上所定義的(芳基)S-基團。其實例是苯硫基或萘硫基。
優選地，R4、R5、R6和R12中的芳硫基是苯硫基或萘硫基，優選苯硫基。
本文所使用的術語「雜環基」表示包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的未取代的或取代的飽和、部分不飽和或芳香族的單環、雙環或三環雜環體系，它們還可以稠合到未取代的或取代的飽和、部分不飽和或芳香族的單環碳環或雜環上。
適宜的雜環的實例是噁唑基、異噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基、二氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡嗪基、異噻唑基、異喹啉基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、喹啉基、二氫噁唑基、嘧啶基、苯並呋喃基、四唑基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、吡咯烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、1-吡咯基、2-吡咯基、三唑基例如1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、4-吡唑基、苯並三唑基、哌啶基、嗎啉基(例如4-嗎啉基)、硫代嗎啉基(例如4-硫代嗎啉基)、噻唑基、吡啶基、二氫噻唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、苯並噻吩基、哌嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、噻二唑基例如1，2，3-噻二唑基、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、苯並噻唑基、噻蒽(例如1-噻蒽基)或七亞甲基亞胺、1，2，4，5-四氫-3H-苯並氮雜環庚三烯-3-基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、4-甲基哌嗪基、1，3，4，5-四氫-2H-苯並氮雜環庚三烯-2-基、2，3-二氫-1-吲哚基、2-異二氫吲哚基、2，3，4，5-四氫-1，4-苯並硫氮雜環庚三烯-4-基、2，3，4，5-四氫-1，4-苯並氧氮雜環庚三烯-4-基、8-氨基磺醯基-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯並氮雜環庚三烯-2-基、7-氨基磺醯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並氮雜環庚三烯-3-基、10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基、1-六亞甲基亞氨基、4-羥基哌啶-1-基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、4-苯基-1-哌嗪基。
雜環基的合適取代基可選自關於烷基的說明中所定義的那些，但取代基另外也可選自未取代的或取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、氧代基團(＝O)或氨基磺醯基。
優選地，R4中的雜環基是未取代的或取代的呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吲哚基、吲唑基、嘧啶基、苯並呋喃基、1-吡咯烷基、吡咯烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、吡咯基、哌啶基、嗎啉基、咪唑基或苯並噻唑基。R4中的雜環基的適宜取代基可選自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、硝基、氰基和氨基。
優選地，R5中的雜環基是未取代的或取代的噁唑基、異噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基、二氫吡喃基、噻吩基、吡嗪基、異噻唑基、異喹啉基、1-吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、喹啉基、二氫噁唑基、嘧啶基、苯並呋喃基、四唑基、1-吡咯烷基、吡咯烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1-吡咯基、2-吡咯基、三唑基例如1，2，4-三唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、苯並三唑基、哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、噻唑基、吡啶基、二氫噻唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、苯並噻吩基、哌嗪基、1-咪唑基、噻二唑基例如1，2，3-噻二唑基、苯並噻唑基、1-噻蒽基或七亞甲基亞胺、1，2，4，5-四氫-3H-苯並氮雜環庚三烯-3-基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、4-甲基哌嗪基、1，3，4，5-四氫-2H-苯並氮雜環庚三烯-2-基、2，3-二氫-1-吲哚基、2-異二氫吲哚基、2，3，4，5-四氫-1，4-苯並硫氮雜環庚三烯-4-基、2，3，4，5-四氫-1，4-苯並氧氮雜環庚三烯-4-基、8-氨基磺醯基-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯並氮雜環庚三烯-2-基、7-氨基磺醯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並氮雜環庚三烯-3-基、10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基、1-六亞甲基亞氨基、4-羥基哌啶-1-基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、4-苯基-1-哌嗪基。
R5中雜環基的合適取代基可選自如上定義的未取代的或取代的烷基、如上定義的未取代的或取代的芳基、硝基、氰基和氨基。取代的雜環基的實例是甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、丁基哌嗪基、苯基哌嗪基、甲氧基苯基哌嗪基(例如4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)、乙氧基苯基哌嗪基、丙氧基苯基哌嗪基、苯並-稠合的噻蒽或4-(4-氟苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶基。
優選地，R6中的雜環基是未取代的或取代的噁唑基、異噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基、二氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡嗪基、異噻唑基、異喹啉基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、喹啉基、二氫噁唑基、嘧啶基、苯並呋喃基、四唑基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、吡咯烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、吡咯基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、4-吡唑基、苯並三唑基、1-哌啶基、4-嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑基、吡啶基、二氫噻唑基、咪唑烷基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡唑啉基、苯並噻吩基、哌嗪基、咪唑基、噻二唑基例如1，2，3-噻二唑基、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、苯並噻唑基、噻蒽或七亞甲基亞胺。
R6中雜環基的合適取代基可選自上文定義的未取代的或取代的烷基、上文定義的未取代的或取代的芳基、硝基、氰基和氨基。取代的雜環基的實例是甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、丁基哌嗪基、苯基哌嗪基、甲氧基苯基哌嗪基、乙氧基苯基哌嗪基、丙氧基苯基哌嗪基或苯並-稠合的噻蒽。
優選地，R11或R12中的雜環基是未取代的或取代的呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吲哚基、吲唑基、嘧啶基、苯並呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、1-吡咯基、哌啶基、嗎啉基、咪唑基或苯並噻唑基。R4中雜環基的合適取代基可選自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、硝基、氰基和氨基。
術語「雜環基氨基」指式(雜環基)N(H)的基團，其中雜環基如上所定義。其實例為呋喃基氨基、四氫呋喃基氨基、二氫吡喃基氨基、噻吩基氨基、吡嗪基氨基、吲哚基氨基、吲唑基氨基、喹啉基氨基、苯並呋喃基氨基、吡咯烷基氨基、吡咯烷酮基氨基、(N-氧化物)-吡啶基氨基、吡咯基氨基、吡唑基氨基、苯並三唑基氨基、哌啶基氨基、嗎啉基氨基、噻唑基氨基、吡啶基氨基、咪唑烷基氨基、苯並噻吩基氨基、咪唑基氨基或苯並噻唑基氨基。
優選地，R5或R12中的雜環基氨基是呋喃基氨基、四氫呋喃基氨基、二氫吡喃基氨基、噻吩基氨基、吡嗪基氨基、吲哚基氨基、吲唑基氨基、喹啉基氨基、苯並呋喃基氨基、吡咯烷基氨基、吡咯烷酮基氨基、(N-氧化物)-吡啶基氨基、吡咯基氨基、吡唑基氨基、苯並三唑基氨基、哌啶基氨基、嗎啉基氨基、噻唑基氨基、吡啶基氨基、咪唑烷基氨基、苯並噻吩基氨基、咪唑基氨基或苯並噻唑基氨基。
本文所使用的術語「醯基」表示式C(＝O)R的基團，其中R是氫、包含1-7個碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈烴基或者苯基。最優選的醯基是其中R為氫、包含1-4個碳原子的未取代的直鏈或支鏈烴基或苯基的醯基。
R7和R8(對於NR7R8)中的醯基各自獨立地優選為甲基羰基(乙醯基)、乙基羰基(丙醯基)、丙基羰基、丁基羰基或苯基羰基(苯甲醯基)。
術語滷素表示氟、氯、溴或碘，優選氟、氯、溴。
優選地，R1中的滷素是氟、氯或碘，並且更優選氟。
優選地，R4中的滷素是氯。
優選地，R5中的滷素是氯。
優選地，R6中的滷素是氯或溴。
優選地，R12或R13中的滷素是氟、氯、溴或碘，更優選氟、氯或溴。
本發明中，術語「X」表示O、S或CH2，優選O或CH2。最優選「X」表示O。
本發明中，術語「Y」表示O、S或NR11，其中R11表示氫、羥基或烷基，其中烷基表示包含1-7個碳原子的未取代的或芳基-取代的直鏈或支鏈烴基。優選地，「Y」表示O、S或NR11，其中R11表示氫、羥基、苯甲基(苄基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
本發明中，術語「Z」表示O或S，更優選O。
本申請給出的化合物的圖示中，加深的錐形線()表示在不對稱碳原子環平面上方的取代基，虛線(---)表示在不對稱碳原子環平面下方的取代基，並且波浪線(～)表示可以在分子平面上方或者下方的取代基。應當理解，本說明書中給出的化合物的圖示是為了便於描述，它包括了其它的形式，包括立體異構體、對映體和外消旋體，不應將其看作是局限於所示的具體形式。
式I化合物顯示立體異構現象。本發明的化合物可以是式I化合物的任何異構體或者這些異構體的混合物。具有一個或多個不對稱碳原子的本發明化合物和中間體可以以立體異構體的外消旋混合物的形式得到，所述混合物可以通過本領域已知的方法在本發明方法的適宜步驟中進行拆分，從而獲得所需的立體異構體或具有所需立體構型的純對映體。另外，所需異構體可以直接通過本領域已知的方法合成。
本發明化合物中的不對稱碳原子表示為a、b、c和d。表示為a、b、c和d的各個不對稱碳原子的立體構型可以根據其表示的特定立體異構體來指定。本發明化合物包括下列化合物其中表示為「a」的碳原子具有S、R或R，S-構型；表示為「b」的碳原子具有S、R或R，S-構型；表示為「c」的碳原子具有S、R或R，S-構型；表示為「d」的碳原子具有S、R或R，S-構型。在本發明優選的實施方案中，a、b、c和d表示不對稱碳原子並且形成α-D、β-D、α-L或β-L呋喃核糖環。優選a、b、c和d表示不對稱碳原子並且形成α-D或β-D呋喃核糖環並且最優選β-D呋喃核糖環。
式I化合物顯示互變異構現象，這意味著本發明的化合物可存在兩個或多個能夠很容易地相互轉化的化合物。在許多情況下，這僅僅是指氫原子在兩個其它原子之間的交換，與其中的一個形成共價鍵。互變異構化合物以動態平衡相互存在，因此在試圖製備單個的物質時通常導致形成混合物，該混合物顯示根據成分的結構所預期的所有化學和物理特性。
互變異構現象最常見的類型是涉及羰基或酮基化合物和不飽和的羥基化合物或烯醇的互變異構。結構的改變是氫原子在碳原子和氧原子之間的遷移，並伴有所涉及的鍵的重排。
例如，在許多脂肪族醛和酮化合物例如乙醛中，酮基形式是佔優勢的；在苯酚中，烯醇是主要的成分。例如，在乙醯乙酸乙酯中存在一個中間狀態，其在室溫下含有約92.4％的酮和7.6％的烯醇；在-78℃下，兩種形式的相互轉化非常緩慢以至於足以分離出單一物質。
可以理解，在本發明範圍內，式I化合物以各種互變異構形式存在並且它們都包含在本發明範圍之內。
本發明優選的實施方案是式I化合物在治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或製備用於所述治療的藥物中的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B1 其中R4、R5、R6、R7、R8和R9如式I中所定義；條件是R4不是NH2並且R5不是NH(CH3)；或者B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z、R7、R8、R9、R12、R13如式I中所定義；條件是R12不是羥基、烷氧基、N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2並且R13不是羥基烷基、氯或溴；或者B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5 其中Y、Z、R10和R13如式I中所定義；條件是R10不是甲基或羥基乙基。
本發明另一優選的實施方案是式I化合物在治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或製備用於所述治療的藥物中的用途，其中R1是氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基或滷素，優選地，其中R1是羥基；R2是氫、羥基、烷氧基、氯、溴或碘，優選地，其中R2是羥基；R3是氫；或者R2和R3表示氟；X是O；a、b、c和d表示不對稱碳原子並形成D-呋喃核糖環，優選地，其中a、b、c和d表示不對稱碳原子並形成β-D-呋喃核糖環。
本發明特別優選的實施方案是式I化合物在治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或製備用於所述治療的藥物中的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B1 其中R4是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素或SH，優選地，其中R4是氫、氯或NH2，最優選地，其中R4是氫；R5是氫、羥基、烷基、滷代烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH，優選地，其中R5是羥基、烷硫基、芳基、雜環基、滷素、NR7R8或SH，最優選地，其中R5是烷硫基、芳基、雜環基、滷素或NR7R8；R6是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素、SH或氰基，優選地，其中R6是氫、滷素、雜環基或NR7R8，最優選地，其中R6是氫或滷素；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基，優選地，其中R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、鏈烯基烷基或鏈炔基烷基，最優選地，其中R7和R8各自獨立地為氫、烷基、鏈烯基烷基或鏈炔基烷基；R9是氫、烷基或芳基。
本發明另一優選的實施方案是式I化合物在治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或製備用於所述治療的藥物中的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B1 其中R4是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素或SH，優選地，其中R4是氫或氯，最優選地，其中R4是氫；R5是氫、羥基、烷基、滷代烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH，優選地，其中R5是羥基、烷硫基、芳基、雜環基、滷素、NR7R8或SH，最優選地，其中R5是烷硫基、芳基、雜環基、滷素或NR7R8；R6是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素、SH或氰基，優選地，其中R6是氫、滷素、雜環基或NR7R8，最優選地，其中R6是氫或滷素；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基，優選地，其中R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、鏈烯基烷基或鏈炔基烷基；R9是氫、烷基或芳基；條件是R4不是NH2並且R5不是NH(CH3)，優選地，條件是R5不是NH(CH3)。
本發明特別優選的實施方案是式I化合物在治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或製備用於所述治療的藥物中的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的氧化嘌呤鹼B2 其中R4是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素或SH，優選地，其中R4是氫；R5是氫、羥基、烷基、滷代烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH，優選地，其中R5是氫、烷基、雜環基或NR7R8；R6是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素、SH或氰基，優選地，其中R6是氫；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基，優選地，其中R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基；R9是氫、烷基或芳基。
本發明另一優選的實施方案是式I化合物在治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或製備用於所述治療的藥物中的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B3 其中R4是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素或SH，優選地，其中R4是氫、NR7R8或羥基；R6是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素、SH或氰基，優選地，其中R6是氫、滷素或NR7R8；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基，優選地，其中R7和R8各自獨立地為氫或烷基；R9是氫、烷基或芳基；R10是氫、烷基或芳基，優選地，其中R10是氫或烷基；Y是O、S或NR11，優選地，其中Y是O、S、NH或N-烷基；R11是氫、羥基、烷基、OR9、雜環基或NR7R8。
本發明另一優選的實施方案是式I化合物在治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或製備用於所述治療的藥物中的用途，其中B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O或S，優選地，其中Z是O；R12是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷代烷基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、條環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH，優選地，其中R12是羥基、烷基、雜環基、NR7R8、NHOR9、雜環基氨基、NHNR7R8或SH，最優選地，其中R12是羥基、烷基或NR7R8；R13是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷代烷基、環烷基或滷素，優選地，其中R13是氫、烷基或滷素，最優選地，其中R13是氫；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基，優選地，其中R7和R8各自獨立地為氫或烷基；R9是氫、烷基或芳基。
本發明另一優選的實施方案是式I化合物在治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或製備用於所述治療的藥物中的用途，其中B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O或S，優選地，其中Z是O；R12是氫、烷基、滷代烷基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH，優選地，其中R12是烷基、雜環基、NR7R8、NHOR9、雜環基氨基、NHNR7R8或SH，最優選地，其中R12是羥基、烷基或NR7R8；R13是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷代烷基、環烷基或滷素，優選地，其中R13是氫、烷基或滷素，最優選地，其中R13是氫；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基，優選地，其中R7和R8各自獨立地為氫或烷基；R9是氫、烷基或芳基；條件是R12不是N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2並且R13不是羥基烷基、氯或溴，優選地，條件是R12不是N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2。
本發明另一優選的實施方案是式I化合物在治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或製備用於所述治療的藥物中的用途，其中B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5 其中Y是O、S或NR11，優選地，其中Y是O或NR11；Z是O或S，優選地，其中Z是O；R10是氫、烷基或芳基，優選地，其中R10是氫；R13是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷代烷基、環烷基或滷素，優選地，其中R13是氫、烷基或滷素。
本發明另一優選的實施方案是式I化合物在治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或製備用於所述治療的藥物中的用途，其中R1是氫、滷素、羥基、烷基、烷氧基、氰基或疊氮基，優選地，其中R1是氫、氟、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或疊氮基；R2是氫或羥基；或者R2和R3表示氟；X是O或CH2；a、b、c、d表示各自被4個不同的取代基取代的不對稱碳原子；並且B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O；R12是NR7R8；R13是氫、烷基或滷素，優選地，其中R13是氫、C1-4-烷基或氟；R7和R8各自獨立地為氫或烷基，優選地，其中R7和R8各自獨立地為氫或C1-4-烷基。
本發明另一優選的實施方案是式I化合物在治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或製備用於所述治療的藥物中的用途，其中R1是氫、滷素、羥基、烷基、烷氧基、氰基或疊氮基；優選地，其中R1是氫、氟、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或疊氮基；R2是氫或羥基；或者R2和R3表示氟；X是O或CH2，優選地，其中X是CH2；a、b、c、d表示各自被4個不同的取代基取代的不對稱碳原子；並且B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O；R12是NR7R8；R13是氫、烷基或滷素，優選地，其中R13是氫、C1-4-烷基或氟；R7和R8各自獨立地為氫或烷基，優選地，其中R7和R8各自獨立地為氫或C1-4-烷基；條件是R12不是N(CH3)2並且R13不是氯或溴，優選地，條件是R12不是N(CH3)2。
本發明另一優選的實施方案是式I化合物在治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或製備用於所述治療的藥物中的用途，其中B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5 其中Y是O、S或NR11；Z是O或S；R10是氫、烷基或芳基；R13是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷代烷基、環烷基或滷素；條件是R10不是甲基或羥基乙基。
下表1中描述了式I化合物用於治療由C肝病毒介導的疾病或製備用於所述治療的藥物的更優選的實施方案表1 按照如下描述製備本發明的式I化合物式I化合物通常可以通過有機化學領域已知的各種方法來製備，特別是通過核苷類似物合成方法來製備。合成的起始物很容易通過商業渠道獲得或者是已知的或者可以通過本領域已知的技術製備。製備核苷類似物的一般評論性文章包括下列A M Michelson″The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides″，Academic Press，New York 1963。
L Goodman″Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry″P O P Ts』O編，Academic Press，New York 1974，第1卷，第2章。
″Synthetic Procedures in Nucleic acid Chemistry″W W Zorbach和RS Tipson編，Wiley，New York，1973，第1和2卷。
在下列文獻中描述了碳環核苷的合成L Agrofoglio等人Tetrahedron，1994，50，10611。
用於合成式I化合物的方法包括1、將式II的保護的呋喃糖、硫代呋喃糖或環戊烷衍生物 其中R3如上所定義；R14是羥基保護基；除了當R1是羥基時，R15是其中R17是羥基保護基的OR17外，R15如R1所定義；除了當R2是羥基時，R16是其中R17是羥基保護基的OR17外，R16如R2所定義；X是O、S或CH2；W是離去基團如醯氧基、芳氧基、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、S-苄基或滷素；並且a、b、c、d表示各自被4個不同的取代基取代的不對稱碳原子；與適宜的式III的嘌呤 其中R4、R5和R6如式I中所定義；或式IV的嘧啶 其中Z、R12和R13如式I中所定義；或嘌呤或嘧啶的衍生物如重金屬或矽烷基衍生物縮合。
按照常規技術選擇羥基保護基R14或R17的具體性質。羥基保護基的實例是醯基(例如乙醯基)、芳醯基(例如苯甲醯基)、醚(例如雙-丙酮化合物)、矽烷基醚(例如三甲基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基)或芳基甲基(例如苄基、三苯甲基)。
縮合反應可在溶劑如乙腈、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或甲苯中，在降低的溫度、室溫或升高的溫度下利用標準方法、包括利用路易斯酸催化劑如溴化汞或氯化錫或三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯進行。式II，其中X是O或S的式II的保護的呋喃糖或硫代呋喃糖與適宜的嘧啶或嘌呤衍生物的縮合反應的實例如下a)、如J Davoll和B A Lowry，J Am Chem Soc 1951，73，1650；J J Fox，N Yung，J Davoll和G B Brown，J Am Chem Soc 1956，78，2117所述，該反應可通過將式III的嘌呤或式IV的嘧啶的重金屬衍生物(例如氯汞基衍生物)與式II化合物縮合來進行。
b)、如K A Watanabe，D H Hollenberg和J J Fox，Carbohydrates，Nucleosides and Nucleotides 1974，1，1所述，該反應也可以涉及烷氧基嘧啶與式II化合物的縮合。
c)、如U Niedballa和H Vorbruggen，J Org Chem 1976，41，2084；UNiedballa和H Vorbruggen，J Org Chem 1974，39，3672；A J Hubbard，AS Jones和R T Walker，Nucleic Acids Res 1984，12，6827所述，該反應可通過將式III的嘌呤或式IV的嘧啶的矽烷基衍生物與式II化合物縮合來進行。
d)、T Simadate，Y Ishudo和T Sato，Chem Abs 1962，56，11692和WPfleiderer，R K Robins，Chem Ber 1965，98，1511中描述了在真空下，在對-甲苯磺酸存在下將全-醯基化糖與嘌呤稠合。
e)、K A Watanabe，D H Hollenberg和J J Fox，Carbohydrates，Nucleosides and Nucleotides 1974，1，1中描述了其它偶聯反應。
其中X是CH2的式II的保護的環戊烷衍生物與適宜的式III的嘌呤衍生物或式IV的嘧啶衍生物的縮合反應的實例如下
a)、如H Kapeller，H Baumgartner和H Griengl，Monattsh Chem，1997，128，191和P Wang等人在Tet Lett 1997，38，4207中所述，用式III的嘌呤衍生物或式IV的嘧啶衍生物親核取代其中X是CH2的式II化合物中的離去基團W。
b)、如T Jenny等人在Helv Chim Acta 1992，25，1944中所述，在Mitsonobu條件下，用三芳基膦如三苯基膦和偶氮二羧酸二酯如偶氮二羧酸二乙酯作為反應試劑，將其中W為OH的式II的環戊烷衍生物與嘌呤衍生物反應。
該方法通常產生端基異物的核苷衍生物的混合物，它們可通過本領域已知的標準技術，如重結晶、柱色譜法、高效液相色譜法或超臨界流體色譜法分離。
用於上述縮合反應的式III的嘌呤衍生物和式IV的嘧啶衍生物可通過商業渠道獲得或者可通過本領域已知的方法製備。
G Shaw在「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」，PergamonPress出版，第5卷4.09章，499頁和「Comprehensive HeterocyclicChemistry II」，Pergamon Press出版，第7卷，7.11章，397頁中綜述了式III的嘌呤衍生物的製備。
D J Brown在「The Chemistry of Heterocyclic Compounds-ThePyrimidines」1962和增刊1，1970，John Wiley and Sons出版，New York中；D J Brown在「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」，PergamonPress出版，第5卷4.09章，499頁中以及K Unheim和T Benneche在「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II」，Pergamon Press出版，第6卷6.02章，93頁中綜述了式IV的嘧啶衍生物的製備。
例如，適宜的式III的嘌呤鹼可由相應的其中嘌呤鹼的2、6或8位被適宜的離去基團如滷素或磺酸酯取代的嘌呤製備。所述攜帶離去基團的嘌呤前體可通過商業渠道獲得，例如6-氯嘌呤(Aldrich Chemical Company)、2，6-二氯嘌呤(Aldrich Chemical Company)、2-氯-6-氨基嘌呤(AldrichChemical Company)、8-溴腺嘌呤(Sigma-Aldrich Company Limited)或者通過本領域已知的方法獲得。例如2-和6-氯取代的嘌呤可通過使用氯化試劑如磷醯氯分別將相應的2-和6-羥基嘌呤氯化來製備(D S Bakuni等人，Indian J Chem Sect B 1984，23，1286；M P LaMontagne等人，J HeterocyclChem 1983，20，295)，而在嘌呤的8位引入溴可通過使用溴化劑如溴(MMano等人，Chem Pharm Bull 1983，31，3454)或N-溴琥珀醯亞胺(J LKelley等人，J Heterocycl Chem 1990，27，1505)直接溴化來完成。6位取代基是烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、環烷基氨基、飽和環氨基、氮連接的雜芳族、羥基氨基、烷氧基氨基、肼、烷基肼基的嘌呤可通過用適宜的醇鹽、硫醇、胺、含氮雜環、羥胺和肼處理相應的6-滷代嘌呤來製備(例如M-Y Chae等人，J Med Chem，1994，37，342；G Niebch和F Schneider，Z.Naturforsch.B.Anorg.Chem.Org.Chem.Biochem.Biophys.Biol.1972，27，675；M P LaMontagne等人，J Heterocycl Chem1983，20，295；K G Estep等人，J Med Chem 1995，38，2582)。類似地，2-取代的嘌呤可由相應的2-滷代嘌呤製備，例如，2位取代基是烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基或NR7R8的嘌呤可通過用醇鹽、硫醇或胺處理，由相應的2-滷代嘌呤製備(例如G B Barlin和D M Fenn，Aust J Chem，1983，36，633；D A Nugiel等人，J Org Chem，1997，62，201)。類似地，8-取代的嘌呤可由相應的8-滷代嘌呤製備。例如，8-取代基是烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基或NR7R8的嘌呤可通過用適宜的醇鹽、硫醇或胺處理，由相應的8-溴嘌呤製備(Xing等人，Tet Lett，1990，31，5849；M Mano等人，Chem Pharm Bull 1983，31，3454)。如果2、6或8位取代基是環狀胺部分，那麼嘌呤可通過與適宜的二烷基化試劑如二滷代烷反應，由6-氨基嘌呤製備。在某些情況下，如果6-取代基是通過氮原子連接的含氮雜芳族基團，該嘌呤化合物可通過與二羰基化合物或其活潑衍生物如縮醛反應，由6-氨基嘌呤製備。例如，6-(1H-吡各1-基)-1H-嘌呤可如K G Estep等人在J MedChem 1995，38，2582中所述，通過與2，5-二甲氧基四氫呋喃反應，由6-氯嘌呤製備。
用於進行縮合反應的式II的呋喃糖和硫代呋喃糖衍生物可通過糖化學領域已知的方法製備。
呋喃糖衍生物可從可通過商業渠道獲得的糖原料如D或L型核糖、阿拉伯糖、木糖或來蘇糖製備。引入與所述化學過程相容的保護基後，可對2-羥基取代基或3-羥基取代基進行修飾。例如，如M E Jung，C Castro，S I Khan，Nucleosides and Nucleotides；1998，17，2383；G Parmentier，GScmitt，F Dolle，B Luu Tet 1994，50，5361所述，用烷基化試劑如烷基滷、烷基磺酸酯或重氮烷烴直接烷基化以提供相應的O-烷基衍生物。可以按照K C Nicolaou等人在J Am Chem Soc 1988，110，4672中所述，將羥基轉化為離去基團如滷素，然後還原得到2-或3-脫氧糖衍生物。也可以通過標準方法將羥基轉化為離去基團如滷素或磺酸酯，然後用親核試劑如疊氮化鈉或疊氮化鋰取代引入疊氮基(A M Ozols等人，Synthesis，1980，557)。直接引入氟取代基可如F Puech，G Gosselin和J-L Imbach Tet Lett 1989，30，3171所述，用氟化試劑如二乙基氨基硫三氟化物來完成，或者如Tet Asym 1990，1715所述，將羥基取代基轉化為離去基團如滷素或磺酸酯並且用試劑如氟化四丁基銨取代來完成。
3』-烷基取代的呋喃糖可以按照K Ayei-Aye和D C Baker，CarbohydrRes 1988，183，261和M Okabe等人，J Org Chem，1988，53，4780的描述，通過用γ-羥基甲基-γ-丁酸內酯構建糖環來製備。或者，可如K C Schneider和S A Benner，Tet Lett，1990，31，335所述，使用環己烯甲酸衍生物來製備。
3』-羥基甲基取代的呋喃糖可按照L Svansson等人，J Org Chem 1991，56，2993的描述由3-[[(4-溴苄基)氧基]甲基]環氧乙烷-2-甲醇合成。
2，2-二氟呋喃糖衍生物可按照R Fernandez，M I Mateu，R Echarri和SCastillon，Tet 1998，54，3523的描述由D-葡萄糖或D-甘露糖製備。其中X是S的式II的硫代呋喃糖衍生物可通過文獻如L Beilon，J L Barascut，J LImbach，Nucleosides and Nucleotides 1992，11，1467中的方法製備並通過與上述呋喃糖類似物類似的方式進行修飾。
其中X是CH2的式II的環戊烷衍生物可通過有機化學領域已知的方法和L Agrofolio等人，Tetrahedron 1994，50，10611中所包含的方法和參考文獻製備。
2、糖基化後構建雜環鹼所述方法包括a)、N J Cusack，B J Hildick，D H Robinson，P W Rugg和G Shaw，J CS Perkin I 1973，1720或G Shaw，R N Warrener，M H Maguire和R KRalph，J Chem Soc 1958，2294中描述的方法，例如利用呋喃糖基胺衍生物的方法。
b)、J mejkal，J Farkas和F orm，Coll Czech Chem Comm 1966，31，291中描述的方法，例如利用呋喃糖基脲合成嘧啶核苷的方法．c)、L B Townsend，Chem Rev 1967，67，533中綜述的由咪唑核苷製備嘌呤核苷的方法。
d)、如Y F Shealy和J D Ciayton，J Amer Chem Soc 1969，91，3075；RVince和S Daluge，J Org Chem 1980，45，531；R C Cermak和R Vince，Tet Lett 1981，233l；R D Elliott等人，J Med Chem 1994，37，739；A DBorthwick等人，J Med Chem 1990，33，179所述，其中x是CH2的式I化合物可由1-羥基甲基-4-氨基環戊烷衍生物來製備。
3、所完成核苷的修飾或互變A、修飾嘌呤或嘧啶鹼部分。
方法包括a)、如J R Tittensor和R T Walker European Polymer J 1968，4，39和H Hayatsu，Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology1976，第16卷，75頁所述，將氨基嘌呤或氨基嘧啶核苷脫氨基。
b)、將4-羥基嘧啶核苷上的4-羥基轉化為離去基團並用親核試劑取代。所述離去基團包括J Brokes和J Beranek Col Czech Chem Comm 1974，39，3100中所描述的滷素或如K J Divakar和C B Reece，J Chem Soc PerkinTrans I 1982，117I中所描述的1，2，4-三唑。
c)、如D E Bergstrom和J L Ruth，J Amer Chem Soc 1976，98，1587所述，通過使用5-金屬衍生物如5-汞或5-鈀完成嘧啶核苷的5-取代。如MJ Robins，Ann New York Acad Sci 1975，255，104所述，可用試劑如三氟甲基次氟酸酯將氟引入嘧啶核苷的5-位。
d)、修飾的嘌呤核苷可由相應的2、6或8位取代基是適宜的離去基團如滷素或磺酸酯或1，3，4-三唑的嘌呤核苷衍生物製備。例如，嘌呤6位取代基是烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、環烷基氨基、羥基氨基、烷氧基氨基或肼基的化合物可通過用適宜的醇、硫醇或胺、羥基胺或肼處理適宜的6-滷代嘌呤或6-(1，2，4-三唑-4-基)嘌呤核苷衍生物製備。所述轉化描述於V Nair和A J Fassbender，Tet 1993，49，2169和VSamano，R W Miles和M J Robins，J Am Chem Soc 1994，116，9331中。如果6位取代基是環狀胺和芳香胺部分，那麼嘌呤核苷類似物可分別通過與適宜的二烷基化試劑如二滷代烷反應或與二羰基化合物或其活潑衍生物如縮醛反應，由6-氨基嘌呤核苷衍生物製備。例如，如M Haidoune和RMornet，J Heterocyclic Chem 1995，31，1462所述。類似地，如L Tai-Shun，C Jia-Chong，I Kimiko和A C Sartorelli，J Med Chem 1985，28，1481；Nandanan等人，J Med Chem 1999，42，1625；J Jansons，Y Maurinsh和MLidaks，Nucleosides and Nucleotides 1995，14，1709所述，8-取代的嘌呤核苷可通過用適宜的親核試劑，例如醇鹽、硫醇或胺處理相應的8-滷代嘌呤核苷來製備。如L-L Gundersen，Acat Chem Scand 1996，50，58所述，引入8-氰基取代基可通過用金屬氰化物置換來完成。2位修飾的嘌呤核苷可按照T Steinbrecher，C Wamelung，F Oesch和A Seidl，Angew Chem Int EdEngl 1993，32，404中所描述的類似方法製備。
e)、如果嘌呤核苷的2、6或8-位取代基是通過碳碳鍵，例如烷基或芳基連接的，那麼可使用以適宜的2、6或8-滷代嘌呤核苷類似物開始的金屬催化偶聯方法。所述方法描述於A A Van Aerschott等人，J Med Chem1993，36，2938；D E Bergstrom和P A Reday，Tet Lett 1982，23，4191；MHocek，A Holy，I Votruba和H Dvarakova，J Med Chem 2000，43，1817；CTu，C Keane和B E Eaton，Nucleosides and Nucleotides 1995，14，1631。
f)、如G B Brown，Progress in Nucleic Acid Research and MolecularBiology，J N Davidson和W E Cohn編，Academic Press，New York 1968，8，209中所述，嘧啶核苷類似物3-位氮或嘌呤核苷衍生物1-位氮的氧化可利用過氧化氫或有機過氧化物來完成。
g)、尿嘧啶核苷類似物中3-位氮的烷基化可利用烷基化試劑如重氮烷烴(Miles，Biochim Biophys Acta，1956，22，247)、烷基磺酸酯(Scannel等人，Biochim Biophys Acta，1959，32，406)或烷基滷化物(Anderson等人JChem Soc 1952，369)來完成。類似地，胞嘧啶核苷類似物3-位氮的烷基化可利用烷基化試劑如三烷基鋶滷化物(K Yamauchi，J Chem Soc PerkinTrans I，1980，2787)或環氧化物(W Zhan等人，Chem Res Toxicol，1998，8，148)來完成。類似地，嘌呤核苷類似物1-位氮的烷基化可利用烷基化試劑如烷基滷化物(W A Szarek等人Can J Chem 1985，63，2149)或烷基磺酸酯(M Kawana等人，J Chem Soc Perkin Trans I，1992，4，469)來完成。例如，如T Maruyama等人，Nucleosides and Nucleotides，1997，16，1079和TMaruyama等人，J Chem Soc Perkin Trans I，1995，733所述，可通過在銅催化劑如氧化亞銅(I)存在下利用芳基滷化物直接芳基化，將芳基取代基引入到嘌呤核苷的1-位或嘧啶核苷的3-位。
4、B、修飾糖部分。
方法包括a)引入與進一步的化學過程相容的保護基後，可對核苷類似物中的2』-羥基取代基或3』-羥基取代基進行修飾。例如，可以按照C G Edmonds等人，J Chem Soc Chem Comm 1987，12，909；P J L M Quaedfieg等人，J OrgChem 1991，56，5846中的描述，用烷基化試劑如烷基滷化物、烷基磺酸酯或重氮烷烴直接烷基化得到相應的O-烷基衍生物。或者，可以按照L DeNapoli等人，Nucleosides and Nucleotides，1993，12，981中的描述，通過與三苯基膦和四滷代烷烴反應將羥基轉化為離去基團如滷素，然後如D GNorman和C B Reese，Synthesis 1983，304所述進行還原得到2-或3-脫氧糖衍生物。或者，可以按照D H R Barton和R Subranian，J Chem Soc ChemComm 1976，867所述，通過將羥基功能基轉化成硫代碳酸酯基團如苯氧基硫代碳酸酯或咪唑基硫代碳酸酯，然後用游離基還原劑如三烷基氫化錫還原將羥基功能基衍生化。直接引入氟取代基可以按照P Herdewijn，A VanAerschot和L Kerremans，Nucleosides and Nucleotides 1989，8，65所述，用氟化試劑如二乙基氨基硫三氟化物來完成。將羥基取代基轉化為離去基團如滷素或磺酸酯使得也可以按照H Hrebabecky，A Holy和e de ClercqCollect Czech Chem Comm 1990，55，1800；K E B Parkes和K Taylor，TetLett 1988，29，2995所述用親核試劑如氟化四丁基銨、疊氮化鋰、異氰基叔丁烷或金屬氰化物進行置換。這些親核反應也可以按Huang等人，J MedChem 1991，34，1640所述的方法在2』，3』-環氧核苷上進行或者按Colla等人，Eur J Med Chem Chim Ther 1985，20，295所述的方法使用2，3』-脫水嘧啶核苷來進行。
b)在所述核苷的3』和5』-羥基上引入適宜的保護基之後，可以使用類似於F Hansske，M D Fritz和M J Robins，Tetrahedron 1984，40，125所述的方法將未保護的2』-羥基氧化成酮。以S Czernecki，L Mulard，J-M Valery和A Commercon，Can.J.Chem 1993，71，413所述方式將所形成的2』-酮基核苷與烯化試劑如甲基三苯基溴化鏻反應得到2』-脫氧-2』-亞甲基核苷衍生物。
c)按照D Bergstrom，E Romo和P Shum，Nucleosides and Nucleotides1987，6，53所描述的方法通過將2』-酮基核苷與氟化試劑如二乙基氨基硫三氟化物反應來製備2』，2』-二氟核苷。
d)在核苷的3』-位引入烷基的主要方法包括保護的核苷的游離基偶聯，它適於在3』-位衍生化，例如由3』-碘核苷衍生化(如D Yu和M d』Alarco，JOrg Chem 1989，54，3240所述)或者由3』-O-苯氧基硫代羰基核苷衍生化(如J Fiandor和S Y Tam，Tet Lett，1990，31，597以及C K Chu等人，J OrgChem，1989，54，2767所述)，或者通過將氰化物加成到3』-酮基核苷上來進行(如M J Camarasa等人，J Med Chem，1989，32，1732所述)。3』-羥基甲基取代基可通過還原相應的3』-C-甲醯基核苷來引入，如M J Bamford等人，JMed Chem，1990，33，2494所述。而3』-C-甲醯基核苷又可以從3』-酮基核苷或2』，3』-脫水核苷製得。
用於進行反應的核苷衍生物可通過商業渠道獲得或者按上文所述方法合成。
本發明還涉及新的嘌呤和嘧啶核苷衍生物、其製備方法、藥物組合物及其所述化合物在醫藥上的應用。具體地講，所述化合物可用作亞基因組C肝病毒(HCV)RNA複製的抑制劑和所述化合物的藥物組合物。
本發明的新化合物是如下列出的新的嘌呤和嘧啶核苷衍生物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1』是羥基；R2』是羥基；X是O；a』、b』、c』、d』表示不對稱碳原子並形成D-呋喃核糖環；並且B』表示通過9位的氮連接的下式的氧化嘌呤鹼B2-a 其中R4』是氫；R5』是NHR8』；R6』是氫；R6』是烷基，優選地，其中R8』是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1(S)-甲基-2-苯基乙基、1(R)-甲基-2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基或3-苯基丙基。
式I-b化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1」是羥基；R2」是羥基；X」是O；a」、b」、c」、d」表示不對稱碳原子並形成D-呋喃核糖環；並且B」表示通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B3-a 其中R4」是氫；R6」是氫；R10」是烷基，優選地，其中R10」是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；Y」是NR11」；R11」是烷基，優選地，其中R11」是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1(S)-甲基-2-苯基乙基、1(R)-甲基-2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基或3-苯基丙基。
式I-c化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1是羥基；R2是羥基；X是O；a、b、c、d表示不對稱碳原子並形成D-呋喃核糖環；並且B表示通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4-a 其中R12是烷硫基或雜環基，優選地，其中R12是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基或噁唑基、異噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡嗪基、異噻唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、喹啉基、嘧啶基、苯並呋喃基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷、1-吡咯基、2-吡咯基、三唑基例如1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、4-吡唑基、苯並三唑基、哌啶基、嗎啉基(例如4-嗎啉基)、硫代嗎啉基(例如4-硫代嗎啉基)、噻唑基、吡啶基、二氫噻唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、苯並噻吩基、哌嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、噻二唑基例如1，2，3-噻二唑基、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、苯並噻唑基；R13是氫、烷基或滷素，優選地，其中R13是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或氟、氯、溴或碘；Z是O。
式I-d化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1」」是氫、滷素、羥基、烷基、烷氧基、氰基或疊氮基，優選地，其中R1」」氫、氟、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或疊氮基，更優選地，其中R1」」是氫、氟、羥基、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，並且最優選地，其中R1」」是羥基；R2」」和R3」」表示氟；X」」為O或CH2，優選地，其中X」」是CH2；a」」、b」」、c」」、d」」表示各自被4個不同的取代基取代的不對稱碳原子；並且B」」表示通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4-b 其中Z」」是O；R12」」是NR7」」R8」」，優選地，其中R12」」是氫、烷基或滷素；R13」」是氫、烷基或滷素，優選地，其中R13」」是氫、C1-4-烷基或氟，更優選地，其中R13」」是氫、甲基、乙基或氟，並且最優選地，其中R13」」是氫；R7」」和R8」」各自獨立地為氫或烷基，優選地，其中R7」」和R8」」各自獨立地為氫或C1-4-烷基，更優選地，其中R7」」和R8」」各自獨立地為氫、甲基或乙基，並且最優選地，其中R7」」和R8」」各自獨立地為氫。
式I-e化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1」」』是烷氧基，優選地，其中R1」」』是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基；R2」」』是氫；X」」』是O；a」」』、b」」』、c」」』、d」」』表示不對稱碳原子並形成D-呋喃核糖環；並且B」」』表示通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5-a 其中R10」」』是氫；R13」」』是烷基，優選地，其中R13」」』是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；Y」」』是O；Z」」』是O。
式I-f化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1」」」是羥基；R2」」」是羥基；X」」」是O；a」」」、b」」」、c」」」、d」」」表示不對稱碳原子並形成D-呋喃核糖環；並且B」」」表示通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5-b 其中R10」」」是氫；R13」」」是滷素，優選地，其中R13」」」是氟、氯或溴；Y」」」是NR11」」」R11」」」是羥基；Z」」」是O。
式I-g化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1」」」』是羥基；R2」」」』是羥基；X」」」』是O；a」」」』、b」」」』、c」」」』、d」」」』表示不對稱碳原子並形成L-呋喃核糖環；並且B」」」』表示通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5-c 其中R10」」」』是氫；R13」」」』是氫；Y」」」』是NR11」」」』；R11」」」』是羥基；Z」」」』是O。
用於新的嘌呤和嘧啶核苷衍生物的術語如上所定義。
更優選的式I化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽的具體實例列於表2中表2 已證實新的式I的嘌呤和嘧啶核苷衍生物是肝細胞瘤細胞系中亞基因組C肝病毒複製的抑制劑。這些化合物具有作為用於治療人HCV感染的有效抗病毒藥物的潛力。因此，本發明新的式I的嘌呤和嘧啶核苷衍生物是治療人HCV感染的治療活性物質並且可以用作治療這種疾病的藥物。
新的式I的嘌呤和嘧啶核苷衍生物也可以用作特別是治療免疫介導的疾病或病症、病毒性疾病、細菌性疾病、寄生蟲性疾病、炎性疾病、過度增殖性血管疾病、腫瘤和癌症。
具體地講，本發明的化合物和含有該化合物的藥物組合物可用作化療劑、病毒複製抑制劑和免疫系統調節劑，並且也可用於治療病毒性疾病如逆轉錄病毒感染和C肝病毒感染(單獨使用或者與其它抗病毒劑如幹擾素或其衍生物，如與聚乙二醇的結合物聯合使用)。
它們可以單獨使用或者與其它治療活性劑，例如免疫抑制劑、化療劑、抗病毒劑、抗生素、抗寄生蟲藥物、抗炎劑、抗真菌劑和/或抗血管過度增殖藥物聯合使用。
存在於側鏈的任何功能性(即反應活性的)基團都可以使用已知的保護基進行保護，例如參見「Protective Groups in Organic Synthesis」，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley Sons，New York，N.Y.，1991。例如，氨基可通過叔丁氧基羰基(BOC)或者苄氧羰基(Z)進行保護。
本發明的化合物可以包含一個或多個不對稱碳原子並因此可以外消旋體和外消旋體混合物、單一的對映體、非對映體混合物和單一的非對映體的形式存在。而且，當本發明的化合物包含烯屬雙鍵時，可具有(E)或者(Z)構型。此外，各個手性中心可以是R或者S構型。這些化合物的所有異構體形式都包含在本發明之中。
酸性的式I化合物可以與鹼形成可藥用鹽，所述鹼是例如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂等；有機鹼例如N-乙基哌啶、二苄基胺等。那些鹼性的式I化合物可與無機酸例如氫滷酸如鹽酸和氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等，與有機酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、枸櫞酸、甲磺酸和對-甲苯磺酸等反應形成可藥用鹽。這些鹽的形成和分離可以按照本領域已知的方法來進行。
本發明還包括已知的嘌呤和嘧啶核苷衍生物用於藥物、特別是用於治療C肝病毒(HCV)感染以及含有所述化合物的藥物組合物，其中，所述化合物的醫療用途以前是未知的。
測定方法化合物的活性利用改進的Lohmann等人[V.Lohmann等人，Science，1999，285，110-113]所述的方法測定。HCV複製子測定使用包含HCV複製子的細胞系鑑定能夠抑制複製子RNA複製的小分子。因為複製子RNA的複製模擬感染肝細胞中HCV RNA的複製，相信那些具有上述特性的小分子對於進一步開發抗HCV藥物來說是非常重要的。
對HCV複製子RNA複製的抑制將會導致細胞中複製子RNA的減少，這可以使用特異性定量該RNA的方法來測量。
RNA印跡定量該RNA的一種方法是使用本領域技術人員已知的標準RNA印跡法。
動態PCR定量複製子RNA的第二種方法是基於將細胞與合適濃度的小分子一起培養後細胞中剩餘的複製子RNA的擴增。該方法包括複製子RNA逆轉錄為相應的互補DNA(cDNA)，然後使用Taqman KineticPCR技術(PE Biosystems)擴增該cDNA。這由cDNA與互補的報導寡核苷酸(探針)的雜交組成，探針包含結合的螢光染料和猝滅染料。使用側翼寡核苷酸引物對包含雜交的報導探針的DNA序列擴增會導致螢光染料與猝滅染料分離。這將導致在每次一擴增循環中螢光的增加。
用專門設計的寡核苷酸引物選擇存在於複製子RNA中的新黴素磷酸轉移酶基因序列用於擴增。為了控制(a)可隨小分子的毒性或細胞抑制作用而改變的細胞數目和(b)總RNA萃取過程中的誤差，用宿主β-肌動蛋白基因的擴增進行校正。
反應期間PCR產物的積累直接通過測量報導染料螢光的增加來監測。然後，將原始存在於從細胞中萃取的總RNA中的HCV複製子RNA(和β-肌動蛋白RNA)的量表示為閾值循環次數，例如螢光相對於背景出現具有統計學意義的增加時的循環次數。
在該過程中，將在含有5％FCS的生長培養基(DMEM)中的含HCV複製子的人肝細胞瘤Huh7細胞(9-13)以每孔5×103個細胞加入96孔板中，然後將平板培養過夜。24小時後，將化合物在0.1ml生長培養基中的不同稀釋液加到各孔中，並將平板再在37℃下培養3天。各孔的總RNA用RNeasyTM方法(Qiagen製造商說明)萃取，並將總RNA稀釋成0.13ml的最終體積。接著，使用逆轉錄(RT)步驟將2μl總RNA樣品轉化為cDNA。將含有1μl 10×Taqman RT緩衝液、2.2μl 25mM MgCl2(5.5mM最終濃度)、2μl dNTP混合物(各500μM)、0.5μl隨機六聚體引物(2.5μM)、0.2μl RNase抑制劑(0.4U/μl)、0.25μl RT(1.25U/μl)、1.85μl H2O的RT主混合物(mastermix)分布在96孔板中，並向各孔中加入2μl總RNA。RT反應通過將平板在25℃下培養10分鐘、在48℃下30分鐘、95℃下5分鐘然後冷卻到4℃來進行。然後將cDNA樣品在-20℃貯存或者直接用於PCR反應。為了進行PCR反應，通過加入90μl水來稀釋cDNA，並將10μl各稀釋的cDNA樣品一式兩份地加到96孔光學平板的各孔中，孔中含有12.5μlTaqman Universal PCR混合物(PE Biosystems)、1.25μl 20×複製子探針/引物混合物(引物300nM，探針100nM)、1.25μl 20×β-肌動蛋白探針/引物混合物(PDAR PE Biosystems)。通過一式兩份的5個cDNA的3倍稀釋液產生各平板的標準曲線，所述cDNA衍生自從在不存在化合物的條件下培養的9-13細胞萃取的總RNA。平板中包含去除了cDNA樣品的陰性對照(沒有模板對照)。用蓋子蓋緊光學板的各個孔並將平板混合。將所述平板在3000rpm轉速下離心數秒鐘以確保成分在各孔的底部。然後將所述板插入7700 Kinetic PCR儀並且使用默認的設置開始反應。
複製子RNA水平相對於未處理的9-13細胞對照值減少50％所需藥物濃度(IC50)可由複製子RNA減少百分數與藥物濃度的曲線計算得到。
Renilla螢光素酶報導基因第三種測定方法是基於使用報導基因作為細胞內HCV複製子RNA水平的簡單示值讀數的構想。為了實現此目的，將Renilla螢光素酶基因緊鄰內部核糖體進入位點(IRES)序列之後引入到複製子結構NK5.1的第一個可讀框(Krieger等人，J.Virol.754614)，並且通過來自口蹄疫病毒的自切割肽2A與新黴素磷酸轉移酶(NPTII)基因融合(Ryan Drew，EMBO Vol 13928-933)。體外轉錄後，將RNA電穿孔到人肝細胞瘤Huh7細胞中，分離G418-耐受的集落並且擴增。穩定選擇的細胞系2209-23顯示含有複製型HCV亞基因組RNA，並且由複製子表達的Renilla螢光素酶的活性反映了細胞中的RNA水平。
為了進行測定，將在含有5％胎牛血清(FCS)(GibcoBRL目錄號10106-169)的Dulbecco’s MEM(GibcoBRL目錄號31966-021)中培養的Renilla螢光素酶HCV複製子細胞(2209-23)以每孔5000個細胞加入96孔板中並且培養過夜。24小時後，將化合物在生長培養基中的不同稀釋液加到細胞中，然後在37℃下繼續培養3天。測定在兩塊板上進行，一塊是不透明白色的，另一塊是透明的，以便平行測定化合物的活性和細胞毒性，以確保所觀察到的活性不是由於細胞增殖的減少所引起的。
在培養結束時，收穫白色板中的細胞並使用雙-螢光素酶報導基因測定系統(Promega目錄號E1960)測定螢光素酶活性。下一段文字中所述的所有試劑都包括在生產商的試劑盒中，並按照生產商的說明來製備試劑。簡而言之，將細胞用每孔200μl PBS(磷酸鹽緩衝的鹽水；pH 7.0)洗滌兩次並且用25μl 1×被動溶胞緩衝液溶解，然後在室溫下培養20分鐘。向各個孔中加入100微升LAR II試劑。然後將平板插入LB 96V微型板發光計(MicroLumatPlus，Berthold)中，並且將100μl的Stop Glo試劑通過儀器注入各個孔中，並用2秒延遲、10秒測量的程序測量信號。IC50值(複製子水平相對於未處理的細胞對照值減少50％所需的藥物濃度)可由螢光素酶活性減少百分數與藥物濃度的曲線計算得到。生物學試驗結果利用上述測定方法來測試化合物對HCV複製子RNA複製的抑制作用。所述結果的實例示於下表中 化合物246、247、249、252和253在Renilla螢光素酶試驗中測定。式I化合物對人體的給藥本發明化合物可單獨或與其它治療劑聯合使用來治療C肝病毒感染。
單獨或與其它治療劑聯合給藥的式I化合物可以以膠囊劑、片劑或液體形式口服給藥。也可以採取其它給藥方式如鼻腔噴霧、經皮、通過栓劑、通過持續釋放劑型和通過肺吸入給藥，只要能釋放足夠的劑量並且不破壞活性成分即可。
用於治療C肝病毒感染所需的式I化合物的量取決於許多因素，包括所述疾病的嚴重程度和用藥者的特性、性別和體重並且最終由臨床醫生確定。然而，通常適宜的有效劑量為0.05-100mg/kg用藥者體重/天，優選為0.1-50mg/kg用藥者體重/天並且最優選0.5-20mg/kg用藥者體重/天。最佳劑量大約為2-16mg/kg用藥者體重/天。優選地，所需要的劑量以適宜的間隔在一天中分2、3、4、5、6或多個分劑量給予。這些分劑量可以以單位劑量形式，例如，含1-1500mg，優選5-1000mg，最優選10-700mg活性成分的單位劑量形式給予。
聯合治療包括給予至少一種式I化合物或有生理功能的衍生物和至少一種其它生理上可接受的藥物。活性成分和生理上可接受的藥物可以一起給藥或分別給藥，並且當分別給藥時，可以同時給藥或以任何順序依次給藥。對活性成分和生理上可接受藥物的量和相應的給藥時間進行選擇以便獲得所需的聯合治療效果。優選地，所述聯合治療涉及將一種式I化合物或有生理功能的衍生物和α-幹擾素一起給藥。優選地，所給予的α-幹擾素選自α2a-幹擾素、α2b-幹擾素、混合幹擾素、純化的α-幹擾素產品或聚乙二醇化的α2a-幹擾素或聚乙二醇化的α2b-幹擾素。優選地，所給予α-幹擾素的量為200-1000萬國際單位/周，給予頻率為每周一次、TIW、QOD或每日一次。優選的給予α-幹擾素或聚乙二醇化的α-幹擾素製劑的方法是通過非腸道給藥，優選通過皮下、靜脈內或肌肉內注射給藥。
優選以藥物製劑的形式給予式I化合物。本發明的製劑含有至少一種式I的活性成分和一種或多種可藥用賦型劑，並且可任選地含有一種或多種其它治療劑。口服給藥的製劑可以是含預定量活性成分的膠囊劑、扁囊劑或片劑並且可以通過藥學領域公知的任何方法製備。除了活性成分外，口服製劑還可含有粘合劑(例如聚維酮、明膠、羥丙甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如甘醇酸澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉)或分散劑。口服製劑還可以包含中和胃酸的緩衝劑。
實施例含下列組分的片劑可通過常規方法製備組分每片式I化合物 100mg乳糖131mg微晶纖維素 60mg交聯羧甲基纖維素鈉 6mg硬脂酸鎂3mg片重 300mg下列製備式I化合物的實施例用於說明本發明。已知的式I化合物大多數是通過商業渠道(指明了供應商)獲得的或者可按照下列方法製備實施例16-二甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich CompanyLtd.，目錄號D2754。實施例26-(1(S)-甲基-2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號P7665。實施例33』-脫氧腺苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號C3394。實施例46-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-AldrichCompany Ltd.目錄號P2673。實施例56-環己基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich CompanyLtd.，目錄號C9901。實施例62-氯腺苷，Aldrich Chemical Company，目錄號86，186-3。實施例7腺苷-1-氧化物，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號A8540。實施例89-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號P9278。實施例93』-脫氧鳥苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號D7285。實施例108-溴腺苷，Aldrich Company Ltd.，目錄號12，750-7。實施例118-溴-2』-脫氧腺苷，Maybridge Chemical Company，目錄號BTB14107。實施例128-溴鳥苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號B1893。實施例136-硫代鳥苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號M6625。實施例14肌苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號I1024。實施例156-硫代肌苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號M7250。實施例166-甲硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich CompanyLtd.，目錄號M4002。實施例17L-肌苷，Penta，目錄號09-02700。實施例188-溴肌苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號B4004。實施例196-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號C8276。實施例202-氨基-6-氯9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich CompanyLtd.，目錄號A4634。實施例212』-脫氧-5-氟尿苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號F0503。實施例221-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶，George-Uhe CompanyInc.，目錄號000265。實施例234-硫代尿苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號T4509。實施例245-氟尿苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號F5130。實施例255-溴尿苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號B9752。實施例263-甲基尿苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號M4129。實施例275-甲基尿苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號M8905。實施例281-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號M8905。實施例291-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶，Sigma-AldrichCompany Ltd.，目錄號T3766。實施例301-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘尿嘧啶，George-Uhe CompanyInc.，目錄號000322。實施例313』-脫氧-5-甲基尿苷，Berry，目錄號PY7260。實施例325-氟胞苷，ICN Biomedi cals Inc.，目錄號151156。實施例331-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟胞嘧啶，Sigma-Aldrich CompanyLtd.，目錄號F3504。實施例345-甲基胞苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號M4524。實施例352』，3』-二脫氧胞苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號D5782。實施例36N4-乙醯胞苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號A7766。實施例373』-脫氧胞苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目錄號D5179。
實施例38將0.25g 6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤和0.7g N-甲基丙基胺的無水乙醇(5ml)溶液在回流溫度下加熱1小時。冷卻至室溫後，將溶液減壓濃縮並將混合物通過快速矽膠柱色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(10∶90)作為洗脫劑，得到0.04g淡黃色固體狀6-(N-甲基丙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)324 [M+H]+。
實施例39將6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤與硫代嗎啉按照實施例38所描述的類似的方法反應，得到淡棕色固體狀9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-硫代嗎啉基)嘌呤；質譜(ESI)354[M+H]+。
實施例40將6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤與N-甲基烯丙基胺按照實施例38所描述的類似的方法反應，得到灰白色固體狀6-(N-甲基-2-丙烯基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)322[M+H]+。
實施例41將6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤和N-甲基炔丙基胺按照實施例38所描述的類似的方法反應，得到灰白色固體狀6-(N-甲基-2-丙炔基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)320[M+H]+。
還可以按照實施例38所描述的類似的方法，用6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤和適宜的胺開始製備下列實施例的化合物實施例426-(4-嗎啉基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(K.Kikugawa等人，J.Med.Chem.，1972，15，387)。實施例436-二乙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(Walsh等人，J.Amer.Chem.Soc.，1967，89，6221)。實施例446-(1(R，S)-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)。實施例456-(1-苄基-1-甲基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)。實施例466-(3-苯基丙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)。實施例479-(β-D-呋喃核糖基)-6-[2-(2-噻吩基)乙基氨基]嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)。實施例486-二苄基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(Endo和Zemlicka，J.Org.Chem.，1979，44，3652)。實施例496-己基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)。實施例506-(3-吡啶基甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(Kissmann和Weiss，J.Org.Chem.，1956，21，1053)。實施例516-[4-(4-氟苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤。實施例526-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤。實施例536-[2-(3-吲哚基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(Shikita等人，Chem.Pharm.Bull.，1974，22，1410)。實施例546-[2-(4-氯苯基)乙基氨基)]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)。實施例556-(N-甲基苯基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z 358[M+H]+。實施例569-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4，5-四氫-3H-苯並氮雜環庚三烯-3-基)嘌呤；質譜m/z 398[M+H]+實施例579-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)嘌呤；質譜m/z384[M+H]+。實施例586-(4-甲基哌嗪基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(H.Vorbrueggen和K.Krolikiewicz，Liebigs Ann.Chem.，1976，745)。實施例599-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，3，4，5-四氫-2H-苯並氮雜環庚三烯-2-基)嘌呤；質譜m/z 398[M+H]+。實施例606-[2-(4-氰基甲基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z 411[M+H]+。實施例616-(2，3-二氫-1-吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z 370[M+H]+。實施例629-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2，3，4，5-四氫-1，4-苯並硫氮雜環庚三烯-4-基)嘌呤；質譜m/z 416[M+H]+。實施例639-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2，3，4，5-四氫-1，4-苯並氧氮雜環庚三烯-4-基)嘌呤；質譜m/z 400[M+H]+。實施例646-(8-氨基磺醯基-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯並氮雜環庚三烯-2-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z 477[M+H]+。實施例656-[2-(3，4--二甲氧基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(H.Vorbrueggen和K.Krolikiewicz，Liebigs Ann.Chem.，1976，745)。實施例666-[2-(4-羥基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(Shikita等人，Chem.Pharm.Bull.，1974，22，1410)。實施例676-(2-異二氫吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z 370[M+H]+。實施例686-(7-氨基磺醯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並氮雜環庚三烯-3-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z 477[M+H]+。實施例696-(N-環己基甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(專利號DE2148838)。實施例706-(N-己基甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(專利號DE2148838)。實施例716-(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z 460[M+H]+。實施例726-[N-(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z 474[M+H]+。實施例736-[N-(5-氨基戊基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z367[M+H]+。實施例746-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(專利號DE2148838)。實施例756-[(2-甲基苯基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(A.M.Aronov等人，J.Med.Chem.，1998，41，4790)。實施例766-(六亞甲基亞氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(H.Vorbrueggen和K.Krolikiewicz，Liebigs Ann.Chem.，1976，745)；質譜(ESI)m/z350[M+H]+。實施例776-(1-吡咯烷基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(M.Legraverend等人，Tetrahedron，1984，40，709)；質譜(ESI)m/z 322[M+H]+。實施例786-(4-羥基哌啶-1-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(專利號DE2157036)；質譜(ESI)m/z 352[M+H]+。實施例796-(1-哌啶基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(M.Legraverend等人，Tetrahedron，1984，40，709)；質譜(ESI)m/z 336[M+H]+。實施例806-(2-丙烯基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(M.H.Fleysher等人，J.Med.Chem.，1980，23，1448)；質譜(ESI)m/z 308[M+H]+。實施例816-(2-丙炔基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(M.H.Fleysher等人，J.Med.Chem.，1980，23，1448)；質譜(ESI)m/z 306[M+H]+。實施例826-(1-甲基)乙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(A.M.Aronov等人，J.Med.Chem.，1998，41，4790)質譜(ESI)m/z 310[M+H]+。實施例836-雙-(2-丙烯基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(專利號DE2338963)；質譜(ESI)m/z 348[M+H]+。實施例846-(2-苯基乙基)甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)；質譜(ESI)m/z 386[M+H]+。實施例856-乙基甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 310[M+H]+。實施例866-雙-[(3-甲基)丁基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 408[M+H]+。實施例876-(4-氨基苯基)甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(M.J.Robins等人，Nucleosides and Nucleotides，1994，13，1627)。實施例886-(2-吡啶基甲基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)；質譜(ESI)m/z 359[M+H]+。實施例896-(2-羥基乙基)甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(P.F.Guengerich和V.M.Raney，J.Amer.Chem.Soc.，1992，114，1074)。實施例906-二丙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(M.de Zwart等人，Nucleosides and Nucleotides，1998，17，969)。
實施例91按照K.Aritomo，T.Wada和M.Seine在J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，1995，1837中描述的類似的方法，用2』，3』，5』-三-O-(叔丁基二甲基矽烷基)腺苷開始製備6-[2-苯基-(N-丙醯基)乙胺]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z 428[M+H]+。
實施例92按照K.Aritomo，T.Wada和M.Sekine在J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，1995，1837中描述的類似的方法，用2』，3』，5』-三-O-(叔丁基二甲基矽烷基)腺苷開始製備6-(N-苯甲醯基-2-苯基乙胺)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z 476[M+H]+。
實施例93按照T.Itaya等人在Chem.Pharm.Bull.，1977，25，1449中描述的類似的方法，用腺苷開始製備1-苄基-6-亞氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤。
實施例94用6-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(按照實施例83描述的類似的方法製備)開始並按照T.Itaya等人在Chem.Pharm.Bull.，1977，25，1449中描述的類似的方法製備1-甲基-6-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z 386[M+H]+。
實施例95將0.34g 2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)嘌呤在5ml 2M甲胺/甲醇溶液中的溶液在氮氣氛下加熱回流過夜。蒸發除去溶劑，殘餘物通過製備HPLC純化，得到10mg淡黃色固體狀2-氨基-6-甲基氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 297[M+H]+。
按照如下描述製備起始物2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)嘌呤將38mg 2-氨基-6-氯嘌呤的無水乙腈(1ml)懸浮液用0.22ml雙(三甲基矽烷基)乙醯胺處理並加熱回流15分鐘。向所得到的溶液中加入95mg 1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-L-核糖的無水乙腈(1ml)溶液，然後加入51μl三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯。將溶液在氮氣氛下加熱回流2.5小時。冷卻至室溫後，蒸發溶液，將殘餘物溶解在二氯甲烷中並用水洗滌兩次。溶液用無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發得到粗品2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)嘌呤，其不必進一步純化即可使用；質譜(ESI)m/z614[M+H]+。
實施例96按照實施例95所描述的類似的方法，將2-氨基-6-氯嘌呤與1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-D-核糖反應，然後用甲胺/甲醇溶液處理中間體2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，得到2-氨基-6-甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(R.Saladino等人，Tetrahedron，1996，52，6759)；質譜(ESI)m/z 297[M+H]+。
實施例97按照實施例95所描述的類似的方法，將2-氨基-6-氯嘌呤與1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-D-核糖反應，然後用嗎啉/甲醇溶液處理中間體2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，得到2-氨基-6-(4-嗎啉基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(H.Vorbrueggen和K.Krolikiewicz，Justus Leibigs Ann.Chem.，1976，745)。
實施例98按照實施例95所描述的類似的方法，將2-氨基-6-氯嘌呤與1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-D-核糖反應，然後用吡咯烷/甲醇溶液處理中間體2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，得到2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 337[M+H]+。
實施例99將84mg 2，4-二氨基嘌呤的無水乙腈(2ml)懸浮液用0.55ml雙(三甲基矽烷基)乙醯胺處理，將溶液加熱回流15分鐘。向所得到的溶液中加入237mg1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-L-核糖的無水乙腈(2ml)溶液。將溶液在氮氣氛下加熱回流16小時。冷卻至室溫後，蒸發溶液，將殘餘物溶解在二氯甲烷中並用水洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。殘餘物溶解在10ml 2M氨/甲醇溶液中，將溶液在室溫下攪拌42小時，然後蒸發。殘餘物通過製備HPLC純化得到50mg 2，6-二氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，(D.M.Brown等人，Nucleosides and Nucleotides，1999，18，2521)；質譜(ESI)m/z 283[M+H]+。
實施例100按照實施例99所描述的類似的方法，將2，6-二氨基嘌呤與1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-D-核糖反應，然後用氨/甲醇溶液處理中間體2，6-二氨基-9-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，得到2，6-二氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(也可以購於ICN Biomedicals Inc.)。
實施例101將4.5g 2，6-二氯-9-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤、1.1g吡咯烷和2.8ml三乙胺在50ml苯中的混合物在室溫下放置1小時，然後用水洗滌，乾燥並蒸發。殘餘物溶解在飽和的氨/甲醇溶液中並將該溶液在室溫下放置過夜。蒸發溶液，殘餘物從正丁醇中重結晶得到2.5g 2-氯-6-(1-吡咯烷基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(W.Kampe等人，專利號DE 2157036)，熔點229℃；質譜(ESI)m/z 356[M+H]+。
實施例102按照實施例101描述的類似的方法，從2，6-二氯-9-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤和六亞甲基亞胺開始製備2-氯-6-(1-六亞甲基亞氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(W.Kampe等人，專利號DE 2157036)；質譜(ESI)m/z 384[M+H]+。
實施例103按照實施例101描述的類似的方法，從2，6-二氯-9-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤和4-羥基哌啶開始製備2-氯-6-(4-羥基-1-哌啶基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(W.Kampe等人，專利號DE 2157036)；質譜(ESI)m/z 386[M+H]+。
實施例104按照Kissman等人在J.Amer.Chem.Soc.，1955，77，18中描述的類似的方法製備6-[(N-環己基)甲基氨基]-2-甲硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 410[M+H]+。
實施例105將30g腺苷和16.4ml 2，5-二甲氧基四氫呋喃的冰醋酸(70ml)溶液在回流溫度下加熱1小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮混合物，殘留的油狀物用丙酮研製，過濾並蒸發濾液。殘餘物通過矽膠柱色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)作為洗脫劑，得到17.0g淡橙色固體狀6-(1-吡咯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 318[M+H]+。
實施例106按照實施例105所描述的類似的方法，將6-氨基-9-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤與二甲氧基四氫呋喃反應，得到淡棕色固體狀6-(1-吡咯基)-9-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤，熔點212-213℃；質譜(ESI)318[M+H]+實施例107將150mg 6-氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-8-(7H)-酮和74mg 2，5-二甲氧基四氫呋喃的冰醋酸(5ml)溶液在氮氣氛下於110℃加熱1小時。然後在低真空下蒸發溶劑得到棕色殘餘物，將其通過快速矽膠色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9)洗脫得到18mg白色固體狀6-(1-吡咯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-8(7H)-酮；質譜(ESI)m/z 334[M+H]+。
實施例108將150mg 9-(3』-脫氧-β-D-呋喃核糖基)腺苷和83mg 2，5-二甲氧基四氫呋喃的冰醋酸(5ml)溶液在氮氣氛下於110℃加熱2小時。然後在低真空下蒸發溶劑得到米色固體，將其通過快速矽膠色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶49)洗脫得到70mg白色固體狀9-(3-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-6-(1-吡咯基)嘌呤，熔點175-176℃；質譜(ESI)m/z 302[M+H]+。
實施例109將0.51g 6-(1-吡咯基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)嘌呤和20ml 33％氨水的甲醇/四氫呋喃(1∶1)(30ml)溶液在50℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，蒸發混合物，用50ml水稀釋並用50ml乙醚和50ml乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，混合物通過矽膠柱色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)作為洗脫劑，得到0.12g白色固體狀6-(1-吡咯基)-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，熔點114-115℃；質譜(ESI)318[M+H]+。
按照如下描述製備起始物6-(1-吡咯基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)嘌呤向1.0g 6-(1-吡咯基)嘌呤(按照K.G.Estep等人，J.Med.Chem.，1995，38，2582製備)和0.97g 1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖的1，2-二氯乙烷(30ml)懸浮液中滴加2.30g N-甲基-N-三甲基矽烷基三氟乙醯胺，將混合物加熱至80℃。滴加0.635g三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯後，混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，混合物用60ml二氯甲烷稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌四次。有機萃取液用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過快速矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(10∶90)洗脫得到0.56g白色固體狀6-(1-吡咯基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)630[M+H]+。
實施例110按照實施例109所描述的類似的方法，將6-(1-吲哚基)嘌呤(M.Haidoune和R Mornet，J.Hetercyclic Chem.，1994，31，1461)與1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖反應，然後脫保護得到6-(1-吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z 368[M+H]+。
實施例111按照實施例109所描述的類似的方法，將6-(1-咪唑-基)嘌呤(G.E.Estep等人，J.Med.Chem.，1995，38，2582))與1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖反應，然後脫保護得到6-(1-咪唑基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜m/z 319[M+H]+。
實施例112在攪拌下，將150μl 1M甲醇鈉/甲醇溶液加到0.445g 6-(1，2，4-三唑-1-基)-9-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的無水甲醇(10ml)溶液中。在室溫下攪拌過夜後，加入幾滴冰醋酸並減壓濃縮混合物。混合物通過矽膠柱色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(10∶90)作為洗脫劑得到0.2g的白色固體狀9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4-三唑-1-基)嘌呤，質譜(ESI)320[M+H]+。
按照如下描述製備起始物6-(1，2，4-三唑-1-基)-9-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤在低於5℃下，將3.7ml磷醯氯和30ml三乙胺滴加到13.1g 1，2，4-三唑的乙腈(150ml)溶液中。攪拌1小時後，加入5.0g 2』，3』，5』-三-O-乙醯肌苷的乙腈(150ml)懸浮液，混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾，用100ml乙酸乙酯稀釋並用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。混合物通過矽膠柱色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脫得到2.7g白色泡沫狀6-(1，2，4-三唑-1-基)-9-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，質譜(ESI)446[M+H]+。
實施例113按照實施例112所描述的類似的方法，將6-(1-吡唑基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤與甲醇鈉反應，然後通過超臨界流體色譜法純化得到白色固體狀6-(1-吡唑基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，質譜(ESI)319[M+H]+。
按照如下描述製備起始物6-(1-吡唑基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤在攪拌下，將0.78ml三甲基氯矽烷滴加到0.372g 6-(1-吡唑基)嘌呤(按照K.G.Estep等人，J.Med.Chem.，1995，38，2582製備)、1.0g β-D-呋喃核糖-1-乙酸酯-2，3，5-三苯甲酸酯、1.62g九氟-1-丁烷磺酸和0.3ml六甲基二矽氮烷的乙腈(30ml)溶液中，將混合物加熱回流21小時。冷卻至室溫後，混合物用30ml二氯甲烷稀釋並用50ml飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。混合物通過矽膠柱色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)作為洗脫劑得到0.06g黃色固體狀6-(吡唑-1-基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，質譜(ESI)630[M+H]+。
實施例114按照V.Samano，R.W.Robins和M.J.Robins在J.Amer.Chem.Soc.，1994，116，9331中描述的方法製備9-(β-D-呋喃核糖基)6-(1，2，4-三唑-4-基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 320[M+H]+。
實施例115按照J.A.Montogomery，J.A.Secrist和C.A.Krauth在U.S.專利號5,102,873中描述的類似的方法，用腺苷開始製備6-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-1-氧化物。
實施例116按照Yamazaki等人在Chem.Pharm.Bull.，1968，16，2172中描述的方法製備6-甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-2(1H)-酮，熔點270℃(分解)。
實施例117按照G.R.Gough和H.M.Maguire在J.Med.Chem.，1967，10，475中描述的方法製備2-甲氧基-6-甲基氨基9-(1-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，熔點142℃(分解)。
實施例118按照T.Schaeffer在J.Amer.Chem.Soc.，1958，80，3738中描述的方法，用2-氯腺苷(Aldrich Chemical Co.)開始製備2-甲氧基腺苷。
實施例119按照J.F.Gerster和R.K.Robins在J.Org.Chem.，1966，31，3528中描述的方法製備2-氨基-6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(Sigma-AldrichChemical Co.)。
實施例120按照Johnson等人在J.Amer.Chem.Soc.，1958，80；699中描述的方法，從6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤開始製備6-甲氧基-9-(1-β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 283[M+H]+。
實施例121按照C.W.Noell和R.K.Robins在J.Med.Pharm.Chem.，1962，5，1074中描述的方法製備2-氨基-6-苄硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤。
實施例122按照W.Kampe等人在專利號ZA 6707630中描述的方法製備6-苄硫基-2-羥基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 391[M+H]+實施例123按照B.S.Schultz和W.Pleiderer在Tet.Lett.，1985，26，5421中描述的方法，用鳥苷製備9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-2，6，8(1H，3H，7H)-三酮；質譜(ESI)m/z 342[M+CH3CN+H]+。
實施例124按照C.B.Reese和R.Saffhill在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1972，2937中描述的方法製備2-(乙醯氨基)肌苷；質譜(ESI)m/z 326[M+H]+。
實施例125將0.5g 8-溴腺苷和0.5ml水的混合物用1ml 33％的甲胺/乙醇溶液處理。該混合物在70℃下加熱12小時，然後蒸發至幹。粗品(0.54g)通過快速矽膠柱色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9-3∶9)洗脫得到0.34g白色固體狀8-(甲基氨基)腺苷(J.B.Chattopadhyaya和C.B.Reese，Synthesis，1977，725)，熔點＞250℃；質譜(ESI)m/z 297[M+H]+。
按照與實施例125描述的類似的方法，用8-溴腺苷和適宜的胺/乙醇或乙醇水溶液開始製備下列實施例的化合物實施例1268-(2-苯基乙基氨基)腺苷實施例1278-苄基氨基腺苷(A.M.Aronov和M.H.Gelb，Biorg.and Med.Chem.Lett.，1998，24，3505)，熔點213-216℃。實施例1288-(1-哌啶基)腺苷(A.M.Aronov和M.H.Gelb，Biorg.and Med.Chem.Lett.1998，24，3505)，熔點207-209℃(分解)。實施例1298-(二甲基氨基)腺苷(A.M.Aronov和M.H.Gelb，Biorg.andMed.Chem.Lett.1998，24，3505)，熔點205-207℃。實施例1308-(3-苯基丙基氨基)腺苷，熔點180-183℃。實施例1318-(4-嗎啉基)腺苷，熔點210-213℃。實施例1328-(N-甲基-2-苯基乙基氨基)腺苷，熔點118-120℃。實施例1338-(3-吡啶基甲基氨基)腺苷，熔點235-237℃(分解)。實施例1348-(乙基氨基)腺苷(R.A.Long和R.K.Robins，J.Org.Chem.，1967，32，2751)，熔點260-170℃。實施例1358-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)腺苷，熔點145-150℃(分解)。實施例1368-[2-(4-嗎啉基)乙基氨基]腺苷，熔點210-215℃。實施例1378-(己基氨基)腺苷(專利號JP53124293)，熔點209-212℃。實施例1388-(2-環己基乙基氨基)腺苷，熔點203-205℃。實施例1398-(2(R，S)-苯基丙基氨基)腺苷，熔點159-161℃(分解)。實施例1408-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]腺苷，熔點117-124℃(分解)。實施例1418-[2-(1-甲基-2-吡咯基)乙基氨基]腺苷，熔點225-228℃。實施例1428-[2-(4-氨基磺醯基苯基)乙基氨基]腺苷，熔點157-163℃(分解)。實施例1438-(4-苯基-1-哌嗪基)腺苷，熔點220-223℃(分解)。實施例1448-(2-(4-咪唑基)腺苷(T.Prakash和K.N.Ganesh，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1994，1357)，熔點148-156℃(分解)。實施例1458-(1-萘基甲基氨基)腺苷，熔點140-150℃。實施例1468-[2-(4-羥基苯基)乙基氨基]腺苷，熔點262-265℃(分解)。實施例1478-(4-苯基丁基氨基)腺苷，熔點190℃。實施例1488-[2-(4-氯苯基)乙基氨基]腺苷，熔點155-158℃(分解)。實施例1498-[2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基]腺苷，熔點164-168℃(分解)。實施例1508-(2-丙烯基氨基)腺苷，熔點234-237℃(分解)。實施例1638-[(4-叔丁基)苄基氨基]腺苷，熔點187-190℃。實施例1648-(1(R)-苯基乙基氨基)腺苷，熔點120-130℃。實施例1658-(1(S)-苯基乙基氨基)腺苷，熔點112-130℃。實施例1668-(6-苯基己基氨基)腺苷，熔點165-167℃。實施例1678-[2-羥基-1(S)-苯基乙基氨基]腺苷，熔點110-125℃。
按照實施例125描述的類似的方法，從8-溴-2』-脫氧腺苷開始製備下列實施例的化合物實施例1682』-脫氧-8-(2-苯基乙基氨基)腺苷，熔點192-195℃。實施例1692』-脫氧-8-(3-苯基丙基氨基)腺苷，熔點198-201℃。實施例1708-苄基氨基-2』-脫氧腺苷，熔點132-134℃。實施例1712』-脫氧-8-(4-苯基丁基氨基)腺苷，熔點168-171℃。實施例1722』-脫氧-8-(6-苯基己基氨基)腺苷，熔點159-161℃。
實施例173按照實施例125描述的類似的方法，從8-溴肌苷開始製備8-(4-嗎啉基)肌苷(M.Sechenova，Fiziol.Zh.SSSR，1989，75，457)。
實施例174按照實施例125描述的類似的方法，從8-溴肌苷開始製備8-苄基氨基肌苷(Chattopaohyaya和Reese，Synthesis，1978，908)，熔點225-228℃。
實施例175按照G.S.Buenger，Synthesis，1990，962中描述的方法，從8-溴腺苷開始製備8-(甲硫基)腺苷，熔點254-255℃。
實施例176按照G.S.Buenger，Synthesis，1990，962中描述的類似的方法，從8-溴腺苷開始製備8-(苄硫基)腺苷(E，Liepins等人，Bioorg.Khim.，1988，14，1393)，熔點206-210℃。
實施例177按照G.S.Buenger，Synthesis，1990，962中描述的方法，從8-溴腺苷開始製備8-(苄氧基)腺苷，熔點199-201℃。
實施例178按照G.S.Buenger，Synthesis，1990，962中描述的類似的方法，從8-溴腺苷開始製備8-乙氧基腺苷，熔點172-175℃。
實施例179按照Holmes和Robins，J.Amer.Chem.Soc.，1964，86，1242中描述的方法，從8-溴腺苷開始製備6-氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-8(7H)-硫酮，熔點242-248℃(分解)。
實施例180按照H.Steinmaus等人，J.Org.Chem.，1971，36，3594中描述的方法從腺苷開始製備8-[(1-羥基-1-甲基)乙基]腺苷。
實施例181將0.31g 9-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)-6-(3-噻吩基)嘌呤的無水甲醇(3ml)溶液用67μl 1M甲醇鈉的甲醇溶液處理。混合物在室溫下攪拌2小時，在此過程中產生白色沉澱。加入幾滴冰醋酸，然後將混合物減壓蒸發至幹。將殘餘物從乙醇中重結晶得到0.11g白色固體狀9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(3-噻吩基)嘌呤，熔點166-167℃(分解)；質譜(ESI)m/z335[M+H]+。
按照如下描述製備起始物9-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)-6-(3-噻吩基)嘌呤將0.5g 9-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)-6-氯嘌呤、0.23g噻吩-3-硼酸、0.21g無水碳酸鉀和0.034g四-(三苯基膦)鈀在24ml無水甲苯中的混合物在氮氣氛下攪拌並在100℃下加熱5小時。將混合物冷卻後，用50ml乙酸乙酯稀釋並用20ml水和20ml鹽水洗滌。溶液用無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發得到膠狀物。該膠狀物通過快速矽膠色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫得到0.31g膠狀的9-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)-6-(3-噻吩基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 461[M+H]+。
實施例182按照實施例181所描述的類似的方法，將6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤與苯基硼酸反應，然後脫保護得到白色固體狀6-苯基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M.Hoceck，A.Holy，I.Votruba和H.Dvorakova，J.Med.Chem.，2000，43，1817)，熔點224-225℃；質譜(ESI)m/z 329[M+H]+。
按照實施例181所描述的類似的方法，利用Mettler Toledo Myriad反應器，將每份50mg的6-氯-9-(三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤與一系列芳基硼酸平行進行反應。在按照實施例181所描述的類似的方法用甲醇鈉/甲醇脫保護前，用Jones Flashmaster II序列色譜系統純化中間體粗品6-芳基-9-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，用乙酸乙酯/己烷洗脫得到以下所列出的6-芳基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤實施例1836-(4-氟苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hocek等人，J MedChem，2000，43，1817)；質譜(ESI)m/z 347[M+H]+。實施例1846-(4-氯苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hocek等人，J MedChem，2000，43，1817)；質譜(ESI)m/z 363[M+H]+。實施例1856-(4-甲基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hocek等人，J MedChem，2000，43，1817)；質譜(ESI)m/z 343[M+H]+。實施例1866-(4-甲氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hocek等人，JMed Chem，2000，43，1817)；質譜(ESI)m/z 359[M+H]+。實施例1879-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1-噻蒽基)嘌呤；質譜(ESI)m/z467[M+H]+。實施例1886-(4-聯苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z405[M+H]+。實施例1896-(4-甲硫基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z375[M+H]+。實施例1906-(2-甲基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hocek等人，J MedChem，2000，43，1817)；質譜(ESI)m/z 343[M+H]+。實施例1916-(9-菲基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 429[M+H]+。實施例1929-(β-D-呋喃核糖基)-6-(3-三氟甲基苯基)嘌呤；質譜(ESI)m/z397[M+H]+。實施例1936-(2-苯氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z421[M+H]+。實施例1946-(4-叔丁基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z385[M+H]+。實施例1959-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2-三氟甲氧基苯基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 413[M+H]+。實施例1966-(4-苯氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 421[M+H]+。實施例1976-(3-甲氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hocek等人，JMed Chem，2000，43，1817)；質譜(ESI)m/z 359[M+H]+。實施例1986-(2-萘基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z379[M+H]+。實施例1996-(3-聯苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z405[M+H]+。實施例2006-[4-(2-甲基丙基)苯基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 385[M+H]+。實施例2016-(3-氟苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z347[M+H]+。實施例2029-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘌呤；質譜(ESI)m/z397[M+H]+。實施例2039-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘌呤；質譜(ESI)m/z373[M+H]+。實施例2046-[3-(1-甲基)乙基苯基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 371[M+H]+。實施例2059-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 413[M+H]+。實施例2066-(4-乙基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z357[M+H]+。
實施例207按照實施例181所描述的類似的方法，將2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤與苯基硼酸反應，然後脫保護得到白色固體狀2-氨基-6-苯基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hoceck，A.Holy，I.Votruba和H.Dvorakova，J.Med.Chem.，2000，43，1817)，熔點187-190℃；質譜(ESI)m/z 344[M+H]+。
實施例208將0.2g 2』，3』，5』-三-O-苯甲醯基-5-乙基尿苷的無水甲醇(1ml)溶液用0.05ml 1M甲醇鈉的甲醇溶液處理。將該溶液室溫下攪拌2小時。加入幾滴冰醋酸並將混合物蒸發至幹。固體殘餘物通過快速矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/異己烷洗脫得到50mg 5-乙基尿苷(C.Nakayama等人，J.Carbohyd.Nucleosides and Nucleotides，1979，6，295)，熔點180-181℃；質譜(ESI)273[M+H]+。
按照如下描述製備起始物2』，3 』，5 』-三-O-苯甲醯基-5-乙基尿苷將0.84g 5-乙基尿嘧啶、2mg硫酸胺和3.9ml六甲基二矽氮烷的混合物在氮氣氛下攪拌並加熱回流3.5小時得到澄清的溶液。減壓蒸發溶液得到油狀物，將其溶解在5ml無水乙腈中。將該溶液加到3.0g 1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-D-核糖的無水乙腈(20ml)溶液中。將混合物在冰中冷卻至5℃以下並在5分鐘內，用1.4ml氯化錫分三次處理，然後在室溫下攪拌過夜。將混合物用12ml水處理並通過加入固體碳酸氫鈉調至pH 8。所得到的槳料通過Hyflo板過濾，濾出的固體用二氯甲烷洗滌三次。將合併的濾液轉移到分液漏鬥中並分層。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到3.3g白色固體殘餘物。該殘餘物通過快速矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶1)洗脫得到2.7g白色固體狀2』，3』，5』-三-O-苯甲醯基-5-乙基尿苷；質譜(ESI)m/z 585[M+H]+。
按照實施例208所描述的類似的方法製備下列實施例的化合物實施例2095-[(1-甲基)乙基]尿苷(B.H.A.Knoblauch等人，Eur.J.Med.Chem.，1999，34，809)。實施例2105-甲氧基甲基尿苷(專利號JP57018696)。實施例2115-乙氧基甲基尿苷。實施例2125-氯尿苷(J.Asakura和M.J.Robins，J.Org.Chem.，1990，55，4928)。實施例2135-甲基-1-(β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶(A.Holy和F.Sorm，Collect.Czech.Chem.Commun.，1969，34，3383；質譜(ESI)m/z 259[M+H]+。
實施例214按照Nakayama等人在J.Carbohydr.，Nucleosides，Nucleotides，1979，6，295中描述的方法製備1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶，熔點164-165℃。
實施例215將3.0g 1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶和3.0g N-溴琥珀醯亞胺的N，N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液在室溫下攪拌1小時。將溶液蒸發至幹，殘留的黃色油狀物與乙醇和氯仿(4∶1)的混合物一起攪拌直至析出細的固體結晶。冷卻後，過濾出固體，用乙醇和乙醚洗滌並乾燥得到2.3g 1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-溴尿嘧啶，(R.F.Shinazi等人，J.Med.Chem.，1979，22，1273)。從乙醇中重結晶得到分析純物質，熔點227℃(分解)。
實施例216按照K.Felczak等人在Nucleosides and Nucleotides，1993，12，245中描述的方法製備5-甲基-4-硫代尿苷。
實施例217按照A.Miah等人在Nucleosides and Nucleotides，1997，16，53中描述的方法製備4-甲氧基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮。
實施例218按照K.H.Scheit，Tet.Lett.，1967，113中描述的方法製備4-(甲硫基)-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；質譜(ESI)m/z 275[M+H]+。
實施例219按照K.H.Scheit，Tet.Lett.，1967，113中描述的類似的方法製備5-氟-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；質譜(ESI)m/z 293[M+H]+。
實施例220按照K.H.Scheit，Tet.Lett.，1967，113中描述的類似的方法製備5-甲基-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2-(1H)-酮；質譜m/z 289[M+H]+。
實施例221按照Fox等人在Tet.Lett.1966，4927中描述的類似的方法製備5-氟-4-硫代尿苷。
實施例222按照Hoffer等人在J.Amer.Chem.Soc.，1959，81，4112中描述的方法製備1-(2-脫氧-α-D-赤-呋喃戊糖基)-5-氟尿嘧啶。
實施例223按照Zemlicka等人在J.Amer.Chem.Soc.，1972，94，3213中描述的方法製備2』-脫氧-5-氟-3-甲基尿苷。
實施例224按照Zemlicka等人在J.Amer.Chem.Soc.，1972，94，3213中描述的類似的方法製備1-(α-D-赤-2-脫氧呋喃戊糖基)-5-氟-3-甲基尿嘧啶(D.J.Adams和G.W.Gooday，Mach.Naturwiss.Tech.，1983，39)。
實施例225在攪拌下，將1.0g O-2，2』-脫水尿苷的無水氯仿(22ml)槳料用氯化氫氣體飽和5小時。過濾出固體、乾燥並懸浮在150ml 1，4-二噁烷中。懸浮液在75℃氮氣氛下加熱直至形成溶液。冷卻後，將該溶液蒸發，殘留的糖漿用50ml沸騰的乙酸乙酯研製。有固體形成，將其打碎。冷卻後，將產物過濾得到1.05g 2』-氯-2』-脫氧尿苷(Tetrahedron 1977，33，2131)。從乙醇中重結晶得到分析純物質，熔點206-207℃。
按照如下描述製備起始物O-2，2』-脫水尿苷將10.0g尿苷、11.4g碳酸二苯酯、0.2g碳酸氫鈉和20ml N，N-二甲基甲醯胺的混合物在氮氣氛下攪拌並在155℃加熱30分鐘。將溶液冷卻並滴加到200ml無水乙醚中。將混合物攪拌過夜後，過濾沉澱的固體並用甲醇洗滌並乾燥得到6.3g O-2，2』-脫水尿苷，熔點241-244℃。
實施例226將溴化氫的三氟乙酸(30ml)飽和溶液用1.0g O-2，2』-脫水尿苷處理。混合物在室溫下，在一個密封的燒瓶中攪拌4天。所得到的溶液蒸發至幹得到棕色糖漿，其在放置時形成結晶。從乙醇中重結晶得到2』-溴-2』-脫氧尿苷(Codington等人，J.Org.Chem.，1964，29，558)，熔點194-195℃。
實施例227按照J.J.Fox和N.C.Miller，J.Org.Chem.，1963，28，936中描述的方法製備1-(2-脫氧-β-D-呋喃來蘇糖基)-5-甲基尿嘧啶，熔點170-171℃。
實施例228按照Johansson等人在U.S.專利號5,506,215中描述的方法製備3』-脫氧-3』-氟-5-甲基尿苷。
實施例229將2.0g 2』-脫氧-5-乙基-5』-O-三苯甲基尿苷的苯(20ml)懸浮液和6.5ml1，4-二噁烷一起攪拌並用0.5ml碘甲烷和0.45g粉末狀的氫氧化鉀處理。攪拌混合物並在40℃下加熱5小時，然後蒸發，殘餘物溶解在2ml甲醇中並傾入100ml水中。所得到的白色乳液用氯仿(100ml×4)萃取。將萃取液乾燥、過濾並蒸發，然後將殘餘物重新溶於20ml 80％的乙酸中。將溶液在100℃加熱1小時，然後蒸發至幹。將殘餘物通過快速矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到0.25g 2』，3』-二脫氧-5-乙基-3』-甲氧基尿苷。從乙酸乙酯和己烷混合物中重結晶得到分析純物質，熔點118-127℃。
按照如下描述製備起始物2』-脫氧-5-乙基-5』-O-三苯甲基尿苷將15.7g 2』-脫氧-5-乙基尿苷和20.4g氯代三苯基甲烷的無水吡啶(290ml)溶液在氮氣氛下攪拌並在100℃下加熱30分鐘。冷卻混合物並傾入3L冰/水中，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取。合併的萃取液用1.5L水洗滌，然後乾燥並蒸發。殘餘物溶解在30ml丙酮中並加入210ml熱甲苯。通過在熱水浴上煮沸除去丙酮。在-20℃下冷卻後，過濾出沉澱物並用乙醚洗滌得到19.5g 2』-脫氧-5-乙基-5』-O-三苯甲基尿苷，熔點168-172℃。
實施例230按照Griffin和Todd在J.Chem.Soc.，1958，1391中描述的方法製備5』-苄氧基-2』，3』-二脫氧-5-甲基尿苷，熔點140℃(分解)。
實施例231按照C.K.Chu等人在J.Med.Chem.，1989，32，612中描述的方法製備2』，3』-二脫氧-5-乙基-3』-碘尿苷，熔點161.5-163.5℃。
實施例232按照C.K.Chu等人在J.Med.Chem.，1989，32，612中描述的方法製備3』-疊氮基-2』，3』-二脫氧-5-乙基尿苷，熔點116-118℃。
實施例233將2.0g 1-(5-O-乙醯基-3-疊氮基-2，3-二脫氧-1-β-D-呋喃核糖基)-5-甲基-4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2(1H)-酮的二噁烷(23ml)溶液用3.5ml濃(32％)氨水溶液處理並將混合物在室溫下攪拌6小時。蒸發溶液，殘餘物溶解在36ml飽和的氨/甲醇溶液中，將該溶液在室溫下攪拌3天。殘餘物用煮沸的乙酸乙酯萃取數次。過濾合併的乙酸乙酯萃取液並蒸發。將殘餘物溶解在乙醇中並將溶液濃縮至很少的體積，然後用乙醚稀釋。所分離出的膠狀物形成結晶，過濾該固體得到0.47g 3』-疊氮基-2』，3』-二脫氧-5-甲基胞苷(T.S.Lin等人，J.Med.Chem.，1983，26，1691)，熔點85-88℃。
按照如下描述製備起始物1-(5-O-乙醯基-3-疊氮基-2，3-二脫氧-1-β-D-呋喃核糖基)-5-甲基-4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2(1H)-酮a)、將1.34g 3』-疊氮基-3』-脫氧胸苷的無水吡啶(13.5ml)溶液用0.76ml乙酸酐處理，混合物在室溫下攪拌過夜。加入2.5ml甲醇，將溶液攪拌30分鐘然後蒸發至幹。將殘餘物溶解在125ml二氯甲烷中，溶液用50ml 1M鹽酸、25ml飽和碳酸氫鈉溶液和25ml水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到1.46g無色樹膠狀5』-O-乙醯基-3』-疊氮基-3』-脫氧胸苷，其不必進一步純化即可使用。
b)、將1.68g 1，2，4-三唑的無水乙腈(28ml)懸浮液攪拌並加熱至50℃得到澄清的溶液。除去加熱浴並攪拌，同時在5分鐘內滴加0.97ml磷醯氯，使反應混合物溫度保持在50-52℃。析出白色結晶。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後在冰浴中冷卻至5℃，同時在3分鐘內，在5-10℃下滴加6.42ml無水三乙胺。將混合物在室溫下繼續攪拌15分鐘，然後在3分鐘內加入1.68g粗品5』-O-乙醯基-3』-疊氮基-3』-脫氧胸苷的無水乙腈(17ml)溶液。混合物在室溫下攪拌過夜，然後用4.34ml三乙胺和1.08ml水處理。將混合物攪拌10分鐘然後蒸發至幹，殘餘物溶解在125ml二氯甲烷中。溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然後蒸發得到2.0g結晶固體狀1-(5-O-乙醯基-3-疊氮基-2，3-二脫氧-1-β-D-呋喃核糖基)-5-甲基-4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2(1H)-酮，其不必進一步純化即可使用。
實施例234按照G.Gosselin等人在專利號WO 0025799中描述的方法製備1-(3-脫氧-β-L-蘇-呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶。
實施例235按照R.Saladino等人在Tetrahedron，1996，52，6759中描述的方法製備4-甲基氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；質譜(ESI)m/z258[M+H]+。
實施例236按照T.Kulikowski和D.Shugar在Acta.Biochim.Pol.，1979，26，145中描述的方法製備5-氟-4-甲基氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；質譜(ESI)m/z 276[M+H]。
實施例237將1.5g胞苷和0.86g 2，5-二甲氧基四氫呋喃的冰醋酸(10ml)溶液在氮氣氛下於110℃加熱1小時。在低真空下蒸發溶劑得到淡紫色固體，將其通過快速矽膠色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脫得到90mg白色固體狀4-(1-吡咯基)-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；質譜(ESI)m/z294[M+H]+。
實施例238將0.3g 1-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)-4(3H)-肟基嘧啶-2(1H)-酮的無水甲醇(5ml)溶液用0.2ml 1M甲醇鈉/甲醇溶液處理並在室溫下攪拌24小時。將混合物蒸發至幹，殘餘物通過快速矽膠色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷1∶9洗脫，得到79mg白色固體狀4(3H)-肟基-1-(β-L-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，熔點138-139℃；質譜m/z 260[M+H]+。
按照如下描述製備起始物1-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)-4(3H)-肟基嘧啶-2(1H)-酮a)、將1.0g尿嘧啶和1.5g 1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-L-核糖在無水乙腈(50ml)中的混合物用2.21ml N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺處理並在氮氣氛下於76℃加熱直至得到溶液。向該溶液中加入0.98g三甲基矽烷基三氟甲烷磺酸酯並在70℃下加熱過夜。冷卻混合物，用500ml二氯甲烷稀釋並用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌三次。將二氯甲烷溶液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到1.61g白色固體狀2』，3』，5』-三-O-苯甲醯基-L-尿苷；質譜m/z 557[M+]+。
b)、在溫熱下，製備1.80g 1，2，4-三唑的無水乙腈(25ml)溶液。將該溶液在室溫及氮氣氛下攪拌，同時加入0.86g磷醯氯。得到白色懸浮液，將其在冰浴中冷卻至5℃並在4分鐘內用3.46ml三乙胺處理，然後在2分鐘內滴加1.61g 2』，3』，5』-三-O-苯甲醯基-L-尿苷的無水乙腈(25ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌2.5小時，然後進一步用2.41ml三乙胺和0.63ml水處理並攪拌10分鐘。混合物用150ml二氯甲烷稀釋並用10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到1.6g黃色粉末。將該粉末通過快速矽膠色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶9)洗脫得到1.12g白色固體狀1-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)-4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2(1H)-酮，熔點83-84℃；質譜m/z 608[M+H]+。
c)、將0.43g鹽酸羥胺的無水甲醇(15ml)懸浮液用4.96ml 1M甲醇鈉/甲醇溶液處理。攪拌10分鐘後，加入0.75g 1-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)-4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2(1H)-酮在20ml甲醇和20ml四氫呋喃混合物中的溶液並將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發混合物，殘餘物通過快速矽膠色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷1∶24洗脫得到0.605g白色固體狀1-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)-4(3H)-肟基嘧啶-2(1H)-酮；質譜m/z 572[M+H]+。
實施例239按照實施例238所描述的類似的方法製備4-肟基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮(I.Wempen等人，J.Med.Chem.，1968，11，144)；質譜(ESI)m/z 260[M+H]+。
實施例240按照實施例238所描述的類似的方法製備4-肟基-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘧啶-2(1H)-酮(I.Wempen等人，J.Med.Chem.，1968，11，144)。
實施例241按照實施例238所描述的類似的方法製備5-氟-4-肟基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；質譜m/z 319[M+H]+。
實施例242按照S.L.Anliker等人在J.Pharm.Sci.，1994，83，716中描述的方法製備1-(2-脫氧-2，2-二氟-α-D-赤呋喃戊糖基)尿嘧啶。
實施例243按照S.L.Anliker等人在J.Pharm.Sci.，1994，83，716中描述的方法製備1-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-赤呋喃戊糖基)胞嘧啶。
實施例244按照E Moyroud和P Strazewcki在Tetrahedron，1999，55，1277中描述的方法或按照下列實驗方法製備L-胞苷將0.40g 1-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-嘧啶-2-酮的1，4-二噁烷(10ml)溶液用0.5ml 35％氨水溶液處理並在室溫下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物得到白色固體，將其通過快速矽膠色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(1∶24，然後1∶9)洗脫得到0.22g 2』，3』，5』-三-O-苯甲醯基-L-胞苷。將其溶解在2ml無水甲醇中並用100μl 1M甲醇鈉溶液處理。將反應混合物攪拌16小時然後蒸發，殘餘物通過快速矽膠色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1，然後3∶2)洗脫得到80mg白色固體狀L-胞苷；質譜(ESI)m/z 301[M+H+MeCN]+。
按照如下描述製備起始物1-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-嘧啶-2-酮a)、將1.0g尿嘧啶和1.5g 1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-L-核糖的無水乙腈(50ml)混合物用1.82g N，O-二-三甲基矽烷基乙醯胺處理並在氮氣氛下於76℃加熱直至得到澄清的溶液。然後一次性加入0.98g三甲基矽烷基三氟甲烷磺酸酯並在70℃下繼續加熱16小時。冷卻混合物並用500ml二氯甲烷稀釋。溶液用50ml飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌三次，後用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到1.61g白色固體狀2』，3』，5』-三-O-苯甲醯基-L-尿苷，其不必進一步純化即可使用。
b)、在室溫及氮氣氛下，向1.80g 1，2，4-三唑的無水乙腈(25ml)溶液中加入0.86g磷醯氯。在冰浴中冷卻混合物並攪拌15分鐘，然後在4分鐘內，用2.53g(3.46ml)三乙胺處理。除去冰浴並在2分鐘內滴加1.61g 2』，3』，5』-三-O-苯甲醯基-L-尿苷的無水乙腈(25ml)溶液。將反應混合物在室溫及氮氣氛下攪拌2.5小時，然後進一步加入2.41ml三乙胺和0.63ml水。攪拌10分鐘後，反應混合物用150ml二氯甲烷稀釋並用10％碳酸氫鈉水溶液洗滌。將二氯甲烷溶液用鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。蒸發得到1.61g固體，將其通過快速矽膠色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶9)洗脫得到1.12g白色固體狀1-(2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-嘧啶-2-酮；質譜(ESI)m/z 608[M+H]+。
實施例245將55mg 1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-乙醯氧基-4(R)-(乙醯氧基甲基)-環戊基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-嘧啶-2-酮的35％氨水溶液在室溫下攪拌14小時。減壓濃縮反應混合物，殘餘物通過矽膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗脫得到35mg無色結晶狀1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-羥基-4(R)-(羥基甲基)環戊基]-4-氨基-1H-嘧啶-2-酮；質譜(ESI)m/z 262[M+H]+；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)1.71(1H，m)，1.90(1H，m)，1.99(1H，m)，3.45(1H，m)，3.55(1H，m)，3.80(1H，m)，4.73(1H，t)，5.22(1H，m)，5.68(1H，d)，5.71(1H，d)，7.15(1H，br.s)，7.18(1H，br.s)，7.56(1H，d)。
按照如下描述製備起始物1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-乙醯氧基-4(R)-(乙醯氧基甲基)-環戊基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-嘧啶-2-酮a)、將28g(3aS，4R，7S，7aR)-四氫-2，2-二甲基-4，7-橋亞甲基-1，3-二氧雜環戊烯並[4，5-c]吡啶-6(3aH)-酮的10％氯化氫/甲醇(300ml)溶液在室溫下攪拌3天。減壓濃縮反應混合物至大約100ml並在冰箱中冷卻。收集白色沉澱並用甲醇洗滌得到第一批25.44g(1S，2R，3S，4R)-4-氨基-2，3-二羥基-環戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽。濃縮合併的母液和洗滌液並從甲醇中重結晶得到4.30g第二批產物；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)1.68(1H，dddd)，2.22(1H，dddd)，3.2-3.35(1H，br.m)，3.62(3H，s)，3.80-3.90(1H，br.m)，4.00-4.10(1H，br.m)，5.20(1H，br.s)，5.30(1H，br.s)，8.39(3H，br.s)。
b)、將28.6g(1S，2R，3S，4R)-4-氨基-2，3-二羥基-環戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽和35.36g二碳酸二叔丁酯的二噁烷(400ml)溶液中加入27.2g溶解在最少量水中的碳酸氫鈉並將反應混合物在室溫下攪拌36小時。過濾反應混合物，濾液用300ml丙酮充分洗滌。減壓濃縮濾液和洗滌液至大約100ml，將殘餘物在300ml乙酸乙酯和100ml水之間分配。進一步用300ml乙酸乙酯萃取水層。合併的有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物從200ml乙醚中重結晶得到34.9g無色結晶狀(1S，2R，3S，4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2，3-二羥基-環戊烷甲酸甲酯；1H NMR(270 MHz，CDCl3)1.45(9H，s)，1.60-1.75(1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.93(1H，ddd)，3.10(1H，br.s)，3.71(3H，s)，3.80-3.95(2H，m)，4.28(1H，m)，4.65(1H，br.s)，4.88(1H，br.s)。
c)、向33.77g(1S，2R，3S，4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2，3-二羥基-環戊烷甲酸甲酯的無水四氫呋喃(300ml)溶液中滴加4.0g硼氫化鋰的無水四氫呋喃(100ml)溶液，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。通過加入10ml水並攪拌一小會兒來分解過量的硼氫化鋰。反應混合物用無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾器用四氫呋喃充分洗滌。減壓濃縮合併的濾液和洗滌液並在真空下乾燥得到粗品(1R，2S，3R，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-5-羥基甲基-環戊烷-1，2-二醇，將其重新溶解在100ml二噁烷中並滴加300ml 4M的氯化氫/二噁烷溶液。反應混合物在室溫下攪拌14小時。通過用吹入氮氣除去溶劑和揮發性物質，然後減壓蒸發。殘餘物用100ml正己烷漂洗兩次，然後在真空下乾燥得到粗品(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-羥基甲基-環戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽。
將該產物和22.8g 2，4-二硝基-氟苯的無水N，N-二甲基甲醯胺(100ml)溶液用碳酸氫鈉處理，將該懸浮液在室溫下攪拌5小時。過濾反應混合物，濾器用甲醇充分洗滌。減壓濃縮合併的濾液和洗滌液，殘餘物通過矽膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1至4∶1)洗脫得到30.15g非晶形黃色固體狀(1R，2S，3R，5R)-3-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-5-羥基甲基-環戊烷-1，2-二醇；1HNMR(270MHz，DMSO-d6)1.32(1H，ddd)，1.95-2.05(1H，m)，2.35(1H，ddd)，3.44(2H，s)，3.70-3.85(2H，m)，3.99(1H，ddd)，4.62(1H，br.t)，4.78(1H，br.d)，5.03(1H，br.d)，7.33(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.67(1H，d)，8.86(1H，d)。
d)、向30.15g(1R，2S，3R，5R)-3-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-5-羥基甲基-環戊烷-1，2-二醇和19.69g咪唑的無水N，N-二甲基甲醯胺(150ml)溶液中分批加入四-異丙基二氯矽氧烷。反應混合物在室溫及氬氣氛下攪拌14小時，然後傾入500ml水中並用400ml乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機萃取液用300ml鹽水洗滌兩次，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到黃色粘稠的結晶，將其用正己烷重結晶，兩批共得到43.23g 2-[(2，4-二硝基苯基)氨基-5，5，7，7-四異丙基-六氫-4，6，8-三氧雜-5，7-二矽雜環戊二烯並環辛烯-3-醇。
e)、向2.0g 2-[(2，4-二硝基苯基)氨基-5，5，7，7-四異丙基-六氫-4，6，8-三氧雜-5，7-二矽雜-環戊二烯並環辛烯-3-醇的無水乙腈(15ml)溶液中加入4.0g1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫-1，2-苯並二氧雜環戊烯-3(1H)-酮，將懸浮液在40℃及氬環境下攪拌14小時。反應混合物用40ml飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並用50ml二氯甲烷萃取兩次。合併的有機萃取液依次用40ml飽和碳酸氫鈉溶液和40ml鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將黃色非晶形殘餘物通過矽膠色譜純化，用正己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫得到1.50g2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-5，5，7，7-四異丙基-六氫-4，6，8-三氧雜-5，7-二矽雜-環戊二烯並環辛烯-3-酮；1H NMR(270 MHz，CDCl3)1.02-1.15(28H，m)，1.55-1.62(1H，br.m)，2.16-2.28(1H，m)，2.54-2.66(1H，m)，3.93(1H，dd)，4.14(1H，dd)，4.20(1H，m)，4.30(1H，d)，7.17(1H，d)，8.28(1H，dd)，8.63(1H，br.d)，9.14(1H，d)。
f)、用10分鐘的時間，向冰冷的6.24ml二乙基氨基硫三氟化物複合物的無水二氯甲烷(24ml)溶液中滴加2.0g 2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-5，5，7，7-四異丙基-六氫-4，6，8-三氧雜-5，7-二矽雜-環戊二烯並環辛烯-3-酮的無水二氯甲烷(24ml)溶液。混合物在0℃及氬環境下攪拌4小時，然後傾入100ml碳酸氫鈉溶液並用100ml二氯甲烷萃取三次。合併的萃取液依次用碳酸氫鈉溶液(200ml×2)洗滌並用100ml鹽水洗滌兩次，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將暗黃色非晶形殘餘物通過矽膠色譜純化，用正己烷/二氯甲烷(1∶1)洗脫得到0.59g(3，3-二氟-5，5，7，7-四異丙基-六氫-4，6，8-三氧雜-5，7-二矽雜環戊二烯並環辛烯-2-基)-(2，4-二硝基苯基)胺；1H NMR(270 MHz，CDCl3)1.02-1.15(28H，m)，1.60-1.72(1H，br.m)，2.02-2.16(1H，m)，2.36-2.48(1H，m)，3.80(1H，dt)，4.05(1H，dd)，4.10-4.20(2H，m)，7.05(1H，d)，8.28(1H，dd)，8.50(1H，br.d)，9.14(1H，d)。
g)、向冰冷的0.677g(3，3-二氟-5，5，7，7-四異丙基-六氫-4，6，8-三氧雜-5，7-二矽雜環戊二烯並環辛烯-2-基)-(2，4-二硝基苯基)胺的四氫呋喃(15ml)溶液中加入2.5ml 1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液，將反應混合物在0℃及氬環境下攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，殘餘物在40ml乙酸乙酯和50ml水之間分配。水層進一步用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。合併的萃取液用30ml鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘餘物通過矽膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫得到0.364g淡黃色固體狀(1R，3R，5R)-3-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-2，2-二氟-5-(羥基甲基)環戊醇；1H NMR(270 MHz，CDCl3)1.70(1H，m)，2.22(1H，m)，2.54(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.18(1H，m)，4.40(1H，m)，4.66(1H，d)，7.21(1H，d)，8.31(1H，dd)，8.78(1H，br.d)，9.11(1H，d)。
h)、將0.36g(1R，3R，5R)-3-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-2，2-二氟-5-(羥基甲基)環戊醇的75％丙酮/水(20ml)溶液用1.0g Dowex-1離子交換樹脂處理，所述樹脂在使用前依次用1M氫氧化鈉溶液、蒸餾水和甲醇充分洗滌。反應混合物在室溫下攪拌24小時。過濾出樹脂並用大約100ml 75％丙酮水溶液洗滌。減壓濃縮合併的濾液以除去丙酮，所得到的水溶液用2ml 1M鹽酸酸化。水溶液用20ml乙酸乙酯洗滌兩次，然後冷凍乾燥得到0.134g無色粉末狀(1R，3R，5R)-3-氨基-2，2-二氟-5-(羥基甲基)-環戊醇鹽酸鹽。
i)、向0.127g(1R，3R，5R)-3-氨基-2，2-二氟-5-(羥基甲基)-環戊醇鹽酸鹽的無水N，N-二甲基甲醯胺(2ml)溶液中加入新乾燥的4埃分子篩。混合物在-30℃下攪拌30分鐘，然後用2.5ml 0.427M的3-乙氧基-2-丙烯醯基異氰酸酯溶液處理。混合物在-30℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌14小時。減壓濃縮反應混合物，殘餘物通過矽膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1，然後5∶1)洗脫得到0.157g無色固體狀1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-羥基-4(R)-(羥基甲基)環戊基]-3-(3-乙氧基-E-2-丙烯醯基)脲；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)1.23(3H，t)，1.78-1.91(1H，m)，2.04-2.15(1H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.96(2H，q)，4.22-4.44(1H，m)，4.72(1H，t)，5.51(1H，d)，5.63(1H，d)，7.59(1H，d)，8.80(1H，s)，10.21(1H，s)。
j)、向0.15g 1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-羥基-4(R)-(羥基甲基)環戊基]-3-(3-乙氧基-E-2-丙烯醯基)脲在4ml 5％硫酸水溶液中的溶液煮沸回流3小時。反應混合物通過加入氫氧化鈉溶液中和，然後減壓濃縮。殘餘物懸浮在35ml無水乙醇中並過濾。將濾器上的物質用35ml無水乙醇洗滌三次，減壓濃縮合併的濾液得到0.215g無色粉末狀1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-羥基-4(R)-(羥基甲基)環戊基]-1H-嘧啶-2，4-二酮的粗品，其不必進一步純化即可使用。
k)、向0.215g 1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-羥基-4(R)-(羥基甲基)環戊基]-1H-嘧啶-2，4-二酮粗品的乙酸酐(3ml)溶液中加入5mg 4-二甲基氨基吡啶並將反應混合物在室溫下攪拌14小時。減壓濃縮混合物，殘餘物在30ml乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間分配。水層再用30ml乙酸乙酯萃取兩次。合併的萃取液用30ml鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘餘物用叔丁基甲基醚研製得到0.148g 1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-乙醯氧基-4(R)-(乙醯氧基甲基)環戊基]-1H-嘧啶-2，4-二酮，其不必進一步純化即可使用。
l)、向0.128g 1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-乙醯氧基-4(R)-(乙醯氧基甲基)環戊基]-1H-嘧啶-2，4-二酮和0.128g 1，2，4-1H-三唑的無水吡啶溶液中滴加180μl 4-氯苯基二氯磷酸酯並將反應混合物在室溫下攪拌14小時。減壓濃縮反應混合物，殘餘物在30ml乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間分配。水層再用30ml乙酸乙酯萃取兩次，合併的萃取液用30ml鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘餘物通過色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫得到0.112g 1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-乙醯氧基-4(R)-(乙醯氧基甲基)環戊基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-嘧啶-2-酮；1H NMR(270MHz，CDCl3)1.86(1H，m)，2.11(3H，s)，2.18(3H，s)，2.30-2.50(1H，m)，2.50-2.70(1H，m)，4.15-4.25(2H，m)，5.19(1H，ddd)，5.55-5.75(1H，m)，7.12(1H，d)，7.93(1H，d)，8.15(1H，s)，9.29(1H，s)。
實施例246按照Y.F.Shealy和C.A.O』Dell在J.Heterocyclic Chem.，1980，17，353中描述的類似的方法，用1(R)-氨基-2(S)，3(R)-二乙醯氧基-4(R)-乙醯氧基甲基環戊烷開始製備4-氨基-1(R)-(2(S)，3(R)-二羥基-4(R)-羥基甲基-環戊基)-1H-嘧啶-2-酮；質譜(ESI)m/z 242[M+H]+。
實施例247化合物可按照G.Gosselin等人在J.Med.Chem.1987，30960，982中描述的方法製備。將0.283g 1-(3-O-乙醯基-2，5-二-O-叔丁基二甲基矽烷基-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶和0-245g氟化銨的無水甲醇(5ml)溶液攪拌並在50-60℃及氮氣氛下加熱24小時。蒸發溶液，白色固體殘餘物通過快速矽膠色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19至2∶3)洗脫得到50mg 1-(β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶；質譜(ESI)m/z 244[M+H]+。
如下制起始物備3-O-乙醯基-2，5-二-O-叔丁基二甲基矽烷基-1-(β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶a)、將0.5g 1-(2，5-二-O-叔丁基二甲基矽烷基-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶(按照F.Hansske，D.Madej和M.J.Robins，Tet.，1984，40，125製備)的無水吡啶(5ml)溶液用120μl乙酸酐處理並在室溫下攪拌30小時。補加120μl乙酸酐並繼續攪拌3天。反應混合物用0.2ml水處理，然後蒸發。將淡黃色油狀殘餘物溶解在70ml二氯甲烷中，溶液用1M鹽酸(10ml×3)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到0.53g淡黃色油狀的1-(3-O-乙醯基-2，5-二-O-叔丁基二甲基矽烷基-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶，其不必進一步純化即可使用。
b)、將0.629g 1，2，4-三唑的無水乙腈(15ml)溶液用182μl磷醯氯處理。所形成的白色懸浮液在冰浴中冷卻15分鐘，然後用1.21ml三乙胺處理。除去冰浴，用3分鐘的時間滴加0.52g 1-(3-O-乙醯基-2，5-二-O-叔丁基二甲基矽烷基-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶的無水乙腈(10ml)溶液。反應混合物在室溫及氮氣氛下攪拌過夜，然後用二氯甲烷稀釋並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘餘物通過快速矽膠色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶9至3∶5)洗脫得到0.286g 1-(3-O-乙醯基-2，5-二-O-叔丁基二甲基矽烷基-β-D-呋喃核糖基)-4-(1-三唑基)嘧啶-2(1H)-酮；質譜(ESI)m/z 566[M+H]+。
c)、將0.28g 1-(3-O-乙醯基-2，5-二-O-叔丁基二甲基矽烷基-β-D-呋喃核糖基)-4-(1-三唑基)嘧啶-2(1H)-酮的1，4-二噁烷(10ml)溶液用0.5ml濃氨水處理並在室溫下攪拌12小時，然後蒸發得到0.25g白色固體狀1-(3-O-乙醯基-2，5-二-O-叔丁基二甲基矽烷基-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶；質譜(ESI)m/z 514[M+H]+。
實施例248化合物可按照H.Hayakawa等人在Chem.Pharm.Bull.，1990，38(5)，1136中描述的方法製備。將0.3g 1-(3-脫氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶(按照H.Hayakawa等人，Chem.Pharm.Bull.，1990，38，1136製備)和80％乙酸的混合物攪拌並在100℃下加熱5小時，然後蒸發至幹。將殘餘物溶解在10ml蒸餾水中並用乙醚(5ml×3)洗滌。將水溶液蒸發至幹，殘餘物通過快速矽膠色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19至1∶12)洗脫得到53mg 1-(3-脫氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶；質譜(CI)m/z246[M+H]+。
實施例249化合物可按照J.A.Wright，D.P.Wilson和J.J.Fox，J.Med.Chem.1970，13(2)，269中描述的方法製備。將0.2g 1-(3-脫氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶的無水甲醇(5ml)溶液與1.2g Amberlyst 15離子交換樹脂一起攪拌5小時。過濾出樹脂並用甲醇洗滌，然後懸浮在10ml甲醇/1M氨溶液(1∶1)中並攪拌30分鐘。過濾混合物，樹脂用甲醇充分洗滌。蒸發濾液得到玻璃樣物質，將其通過快速矽膠色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶4)洗脫得到13mg 1-(3-脫氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶；質譜(ESI)m/z 246[M+H]+。
按照如下描述製備起始物1-(3-脫氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶a)、將1.71g 1，2，4-三唑的無水乙腈(20ml)溶液在氮氣氛下攪拌並用0.47ml磷醯氯處理得到乳狀懸浮液，將其冷卻至5℃以下15分鐘，然後用3.2ml三乙胺處理。溫熱至室溫後，加入2.0g 1-(3-脫氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶(按照H.Hayakawa等人，Chem.Pharm.Bull.，1990，38，1136製備)的乙腈(15ml)懸浮液並將混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物用二氯甲烷稀釋並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘餘物通過快速矽膠色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶1)洗脫得到0.5g白色固體狀1-(3-脫氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)-4-(1，2，4-三唑基)嘧啶-2(1H)-酮；質譜(ESI)m/z782[M+H]+。
b)、將0.5g 1-(3-脫氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)-4-(1，2，4-三唑基)嘧啶-2(1H)-酮的1，4-二噁烷(10ml)溶液用1ml濃氨水處理並在室溫下攪拌16小時。將溶液蒸發至幹，殘餘物通過快速矽膠色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶1)洗脫得到0.23g 1-(3-脫氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶；質譜(CI)m/z 731[M+H]+。
實施例250化合物可按照R.Z.Sterzycki，M.M.Mansuri和J.C.Martin在Eur.Pat.Appl.(1990)EP 391411中描述的方法製備。將55mg 4-N-乙醯基-1-(3-乙醯氧基甲基-2，3-二-O-乙醯基-3-脫氧-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶的無水甲醇(0.5ml)溶液用0.05ml 1M甲醇鈉溶液處理並在室溫下攪拌5小時。溶液通過加入幾滴冰醋酸中和並蒸發。殘餘物通過從甲醇/乙酸乙酯中重結晶進行純化得到白色固體狀3』-脫氧-3』-羥基甲基胞苷；質譜(ESI)m/z258[M+H]+。
按照如下描述製備起始物4-N-乙醯基-1-(3-乙醯氧基甲基-2，3-二O-乙醯基-3-脫氧-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶
將0.3g 3-乙醯氧基甲基-1，2，5-三-O-乙醯基-3-脫氧-β-D-呋喃核糖(按照R.M.Sterzycki等人在Eur.Pat.Appl.391411中描述的方法製備)、0.457gN-乙醯胞嘧啶和0.74ml二-三甲基矽烷基乙醯胺在無水乙腈(15ml)中的混合物加熱回流2.5小時得到澄清的溶液。冷卻溶液並用0.28ml三甲基矽烷基三氟甲烷磺酸酯處理，然後在50℃下加熱3天。將淡黃色溶液用100ml乙酸乙酯稀釋並用50ml 1M鹽酸、50ml飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。溶液用無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。殘餘物通過快速矽膠色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脫得到55mg 4-N-乙醯基-1-(3-乙醯氧基甲基-2，3-二-O-乙醯基-3-脫氧-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶；質譜(ESI)426[M+H]+。
實施例251化合物可按照R.Z.Sterzycki，M.M.Mansuri和J.C.Martin在Eur.Pat.Appl.(1990)EP 391411中描述的方法製備。2』-脫氧-2』-甲氧基尿苷購自於ICN Biomedicals Inc.，目錄號104991。
實施例252化合物可按照E.Lescrinier等人在Nucleosides and Nucleotides，1996，15，1863中描述的方法製備。按照實施例38所描述的類似的方法，用6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤開始製備6-乙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 296[M+H]+。
實施例253化合物可按照E.Lescrinier等人在Nucleosides and Nucleotides，1996，15，1863中描述的方法製備。按照實施例38所描述的類似的方法，用6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤開始製備6-丙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；質譜(ESI)m/z 310[M+H]+。
可以理解，本文所提到的治療是指預防以及對所存在疾病的治療，並且對動物的治療包括對人和其它哺乳動物的治療。此外，本文所使用的對C肝病毒(HCV)感染的治療也包括對與C肝病毒(HCV)感染有關的或由C肝病毒(HCV)感染所介導的疾病或病症或其臨床症狀的治療或預防。
在本說明書中，「包含」的意思是指「包括或由......組成」。
前述說明書中或下列權利要求或附圖
中所描述的、以其具體形式或實現所公開功能的方法而表達的特徵，或者用於獲得所公開結果的方法或過程，如果適宜的話，可分別或以所述特徵的任何組合用於實現不同形式的本發明。
權利要求
1.式I化合物在治療由C肝病毒(HIV)介導的疾病或在製備用於所述治療的藥物中的用途 其中R1是氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、滷素、氰基、異氰基或疊氮基；R2是氫、羥基、烷氧基、氯、溴或碘；R3是氫；或R2和R3合在一起表示＝CH2；或R2和R3表示氟；X是O、S或CH2；a、b、c、d表示各自被4個不同的取代基取代的不對稱碳原子；並且B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B1 其中R4是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素或SH；R5是氫、羥基、烷基、滷代烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R6是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素、SH或氰基；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基；R9是氫、烷基或芳基；或者B是通過9位的氮連接的下式的氧化嘌呤鹼B2 其中R4、R5和R6如上所定義；或者B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B3 其中R4和R6如上所定義；R10是氫、烷基或芳基；Y是O、S或NR11；R11是氫、羥基、烷基、OR9、雜環基或NR7R8；R7、R8和R9如上所定義；或者B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O或S；R12是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷代烷基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R13是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷代烷基、環烷基或滷素；R7、R8和R9如上所定義；或者B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5 其中Y、Z、R10和R13如上所定義。
2.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B1 其中R4、R5、R7、R8和R9如權利要求1所定義；條件是R4不是NH2並且R5不是NH(CH3)；或者B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z、R7、R8、R9、R12、R13如權利要求1所定義；條件是R12不是羥基、烷氧基、N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2並且R13不是羥基烷基、氯或溴；或者B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5 其中Y、Z、R10和R13如權利要求1所定義；條件是R10不是甲基或羥乙基。
3.權利要求1或2所述的式I化合物的用途，其中R1是氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、滷素；R2是氫、羥基、烷氧基、氯、溴或碘；R3是氫；或R2和R3表示氟；X是O；a、b、c和d表示不對稱碳原子並且形成D-呋喃核糖環。
4.權利要求1-3中任一項所述的式I化合物的用途，其中R1是羥基；R2是羥基；R3是氫；X是O；a、b、c和d表示不對稱碳原子並且形成β-D-呋喃核糖環。
5.權利要求1、3或4中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B1 其中R4是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素或SH；R5是氫、羥基、烷基、滷代烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R6是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素、SH或氰基；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基；R9是氫、烷基或芳基。
6.權利要求1或3-5中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B1 其中R4是氫、氯或NH2；R5是羥基、烷硫基、芳基、雜環基、滷素、NR7R8或SH；R6是氫、滷素、雜環基或NR7R8；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、鏈烯基烷基或鏈炔基烷基。
7.權利要求1或3-6中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B1 其中R4是氫；R5是烷硫基、芳基、雜環基、滷素或NR7R8；R6是氫或滷素；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、鏈烯基烷基或鏈炔基烷基。
8.權利要求2所述的式I化合物的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B1 其中R4是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素或SH；R5是氫、羥基、烷基、滷代烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R6是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素、SH或氰基；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基；R9是氫、烷基或芳基；條件是R4不是NH2並且R5不是NH(CH3)。
9.權利要求2或8中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B1 其中R4是氫或氯；R5是羥基、烷硫基、芳基、雜環基、滷素、NR7R8或SH；R6是氫、滷素、雜環基或NR7R8；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、鏈烯基烷基或鏈炔基烷基。條件是R5不是NH(CH3)。
10.權利要求2、8或9中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B1 其中R4是氫；R5是烷硫基、芳基、雜環基、滷素或NR7R8；R6是氫或滷素；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、鏈烯基烷基或鏈炔基烷基；條件是R5不是NH(CH3)。
11.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是6-二甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[1(S)-甲基-2-苯基乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，3』-脫氧腺苷，6-(苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(環己基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氯腺苷，9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，8-溴腺苷，8-溴-2』-脫氧腺苷，8-溴鳥苷，6-硫代肌苷，6-甲硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-甲基丙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-硫代嗎啉基)嘌呤，6-(N-甲基-2-丙烯基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-甲基-2-丙炔基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-嗎啉基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-二乙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1(R，S)-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-苄基-1-甲基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-苯基丙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-[2-(2-噻吩基)乙基氨基]嘌呤，6-二苄基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-己基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-吡啶基甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[4-(4-氟苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[2-(3-吲哚基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[2-(4-氯苯基)乙基氨基)]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-甲基苯基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4，5-四氫-3H-苯並氮雜環庚三烯-3-基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)嘌呤，6-(4-甲基哌嗪基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，3，4，5-四氫-2H-苯並氮雜環庚三烯-2-基)嘌呤，6-[2-(4-氰基甲基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2，3-二氫-1-吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2，3，4，5-四氫-1，4-苯並硫氮雜環庚三烯-4-基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2，3，4，5-四氫-1，4-苯並氧氮雜環庚三烯-4-基)嘌呤，6-(8-氨基磺醯基-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯並氮雜環庚三烯-2-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[2-(4-羥基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-異二氫吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(7-氨基磺醯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並氮雜環庚三烯-3-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-環己基甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-己基甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[N-(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[N-(5-氨基戊基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[(2-甲基苯基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(六亞甲基亞氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-吡咯烷基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-羥基哌啶-1-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-哌啶基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-丙烯基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-丙炔基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-甲基)乙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-雙-(2-丙烯基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-苯基乙基)甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-乙基甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-雙-[(3-甲基)丁基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-氨基苯基)甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-吡啶基甲基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-羥基乙基)甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-二丙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[2-苯基-(N-丙醯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-苯甲醯基-2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-甲基氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-(4-嗎啉基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2，6-二氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，2，6-二氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氯-6-(1-吡咯烷基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氯-6-(1-六亞甲基亞氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氯-6-(4-羥基-1-哌啶基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[(N-環己基)甲基氨基]-2-甲硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-吡咯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-吡咯基)-9-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤，6-(1-吡咯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-8-(7H)-酮，9-(3-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-6-(1-吡咯基)嘌呤，6-(1-吡咯基)-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-咪唑基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4-三唑-1-基)嘌呤，6-(1-吡唑基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4-三唑-4-基)嘌呤，6-甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-2(1H)-酮，2-甲氧基-6-甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-甲氧基腺苷，2，6-二氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-甲氧基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-苄硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-苄硫基-2-羥基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-2，6，8(1H，3H，7H)-三酮，8-(甲基氨基)腺苷，8-(2-苯基乙基氨基)腺苷，8-苄基氨基腺苷，8-(1-哌啶基)腺苷，8-(二甲基氨基)腺苷，8-(3-苯基丙基氨基)腺苷，8-(4-嗎啉基)腺苷，8-(N-甲基-2-苯基乙基氨基)腺苷，8-(3-吡啶基甲基氨基)腺苷，8-(乙基氨基)腺苷，8-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)腺苷，8-[2-(4-嗎啉基)乙基氨基]腺苷，8-(己基氨基)腺苷，8-(2-環己基乙基氨基)腺苷，8-(2(R，S)-苯基丙基氨基)腺苷，8-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(1-甲基-2-吡咯基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(4-氨基磺醯基苯基)乙基氨基]腺苷，8-(4-苯基-1-哌嗪基)腺苷，8-(2-(4-咪唑基)腺苷，8-(1-萘基甲基氨基)腺苷，8-[2-(4-羥基苯基)乙基氨基]腺苷，8-(4-苯基丁基氨基)腺苷，8-[2-(4-氯苯基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基]腺苷，8-(2-丙烯基氨基)腺苷，8-(2-羥基乙基氨基)腺苷，8-(1(R)-甲基-2-苯基乙基氨基)腺苷，8-(4-氟苄基氨基)腺苷，8-[(4-羥基羰基)苄基氨基]腺苷，8-(2-丙炔基氨基)腺苷，8-(1-甲基乙基氨基)腺苷，8-[(4-三氟甲基)苄基氨基]腺苷，8-[(2，5-二甲氧基)苄基氨基]腺苷，8-[2-(2-噻吩基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(4-氨基苯基)乙基氨基]腺苷，8-(2-苯氧基乙基氨基)腺苷，8-[(2-噻吩基)甲基氨基]腺苷，8-[(4-叔丁基)苄基氨基]腺苷，8-(1(R)-苯基乙基氨基)腺苷，8-(1(S)-苯基乙基氨基)腺苷，8-(6-苯基己基氨基)腺苷，8-[2-羥基-1(S)-苯基乙基氨基]腺苷，2』-脫氧-8-(2-苯基乙基氨基)腺苷，2』-脫氧-8-(3-苯基丙基氨基)腺苷，8-苄基氨基-2』-脫氧腺苷，2』-脫氧-8-(4-苯基丁基氨基)腺苷，2』-脫氧-8-(6-苯基己基氨基)腺苷，8-(4-嗎啉基)肌苷，8-(甲硫基)腺苷，8-(苄硫基)腺苷，8-(苄氧基)腺苷，8-乙氧基腺苷，8-[(1-羥基-1-甲基)乙基]腺苷，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(3-噻吩基)嘌呤，6-苯基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-氟苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-氯苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-甲基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-甲氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1-噻蒽基)嘌呤，6-(4-聯苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-甲硫基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-甲基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(9-菲基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(3-三氟甲基苯基)嘌呤，6-(2-苯氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-叔丁基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2-三氟甲氧基苯基)嘌呤，6-(4-苯氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-甲氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-萘基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-聯苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[4-(2-甲基丙基)苯基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-氟苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘌呤，6-(3-乙氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[3-(1-甲基)乙基苯基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘌呤，6-(4-乙基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-苯基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-乙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，或6-丙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤。
12.權利要求1-4中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的氧化嘌呤鹼B2 其中R4是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素或SH；R5是氫、羥基、烷基、滷代烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R6是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素、SH或氰基；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基；R9是氫、烷基或芳基。
13.權利要求1-4或12中任一項所述的式I化合物的用途，其中R4是氫；R5是氫、烷基、雜環基或NR7R8；R6是氫；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基。
14.權利要求1-4或12-13中任一項所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是腺苷-1-氧化物或6-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-1-氧化物。
15.權利要求1-4中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B3 其中R4是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素或SH；R6是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、雜環基、NR7R8、滷素、SH或氰基；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基；R9是氫、烷基或芳基；R10是氫、烷基或芳基；Y是O、S或NR11；R11是氫、羥基、烷基、OR9、雜環基或NR7R8。
16.權利要求1-4或15中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B3 其中R4是氫、NR7R8或羥基；R6是氫、滷素或NR7R8；R7和R8各自獨立地為氫或烷基；R10是氫或烷基；Y是O、S、NH或N-烷基。
17.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是3』-脫氧鳥苷，6-硫代鳥苷，肌苷，L-肌苷，8-溴肌苷，1-苄基-6-亞氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，1-甲基-6-(2-苯基乙基亞氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-(乙醯氨基)肌苷，或8-(苄基氨基)肌苷。
18.權利要求1、3或4中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O或S；R12是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷代烷基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R13是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷代烷基、環烷基或滷素；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基；R9是氫、烷基或芳基。
19.權利要求1、3、4或18中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O；R12是羥基、烷基、雜環基、NR7R8、NHOR9、雜環基氨基、NHNR7R8或SH；R13是氫、烷基或滷素；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基；R9是氫、烷基或芳基。
20.權利要求1、3、4、18或19中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O；R12是羥基、烷基或NR7R8；R13是氫；R7和R8各自獨立地為氫或烷基。
21.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中R1是氫、滷素、羥基、烷基、烷氧基、氰基或疊氮基；R2是氫或羥基；或R2和R3表示氟；X是O或CH2；a、b、c、d表示各自被4個不同的取代基取代的不對稱碳原子；並且B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O；R12是NR7R8；R13是氫、烷基或滷素；R7和R8各自獨立地為氫或烷基。
22.權利要求1或21所述的式I化合物的用途，其中R1是氫、氟、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或疊氮基；R2是氫或羥基；或R2和R3表示氟；X是O或CH2；a、b、c、d表示各自被4個不同的取代基取代的不對稱碳原子；並且B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O；R12是NR7R8；R13是氫、C1-4-烷基或氟；R7和R8各自獨立地為氫或C1-4-烷基。
23.權利要求2所述的式I化合物的用途，其中B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O或S；R12是氫、烷基、滷代烷基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環基氨基、滷素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R13是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷代烷基、環烷基或滷素；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基；R9是氫、烷基或芳基；條件是R12不是N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2並且R13不是羥基烷基、氯或溴。
24.權利要求2或23中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O；R12是烷基、雜環基、NR7R8、NHOR9、雜環基氨基、NHNR7R8或SH；R13是氫、烷基或滷素；R7和R8各自獨立地為氫、烷基、芳基、羥基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環烷基或醯基；R9是氫、烷基或芳基；條件是R12不是N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2並且R13不是羥基烷基、氯或溴。
25.權利要求2、23或24中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O；R12是烷基或NR7R8；R13是氫；R7和R8各自獨立地為氫或烷基；條件是R12不是N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2。
26.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是4-硫代尿苷，5-氟胞苷，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟胞嘧啶，5-甲基胞苷，2』，3』-二脫氧胞苷，N4-乙醯胞苷，3』-脫氧胞苷，4-甲氧基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，5-氟-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，5-甲基-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，3』-疊氮基-2』，3』-二脫氧-5-甲基胞苷，1-(3-脫氧-β-L-蘇-呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶，4-甲基氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，5-氟-4-甲基氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，4-(1-吡咯基)-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，1-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-赤-呋喃戊糖基)胞嘧啶，4-氨基-1(R)-(2(S)，3(R)-二羥基-4(R)-羥基甲基-環戊基)-1H-嘧啶-2-酮，1-(β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶，1-(3-脫氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶，或3』-脫氧-3』-羥基甲基胞苷。
27.權利要求2所述的式I化合物的用途，其中R1是氫、滷素、羥基、烷基、烷氧基、氰基或疊氮基；R2是氫或羥基；或者R2和R3表示氟；X是O或CH2；a、b、c、d表示各自被4個不同的取代基取代的不對稱碳原子；並且B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O；R12是NR7R8；R13是氫、C1-4-烷基或滷素；R7和R8各自獨立地為氫或烷基；條件是R12不是N(CH3)2並且R13不是氯或溴。
28.權利要求2或27所述的式I化合物的用途，其中R1是氫、氟、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或疊氮基；R2是氫或羥基；或者R2和R3表示氟；X是O或CH2；a、b、c、d表示各自被4個不同的取代基取代的不對稱碳原子；並且B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4 其中Z是O；R12是NR7R8；R13是氫、C1-4-烷基或氟；R7和R8各自獨立地為氫或C1-4-烷基；條件是R12不是N(CH3)2。
29.權利要求1、21、22、27或28中任一項所述的式I化合物的用途，其中所述化合物為L-胞苷或4-氨基-1-(2，2-二氟-3-羥基-4-羥基甲基-環戊基)-1H-嘧啶-2-酮。
30.權利要求1、3或4中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5 其中Y是O、S或NR11；Z是O或S；R10是氫、烷基或芳基；R13是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷代烷基、環烷基或滷素。
31.權利要求1-4或30中任一項所述的式I化合物的用途，其中B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5 其中Y是O或NR11；Z是O；R10是氫；R13是氫、烷基或滷素。
32.權利要求2所述的式I化合物的用途，其中B是通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5 其中Y是O、S或NR11；Z是O或S；R10是氫、烷基或芳基；R13是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷代烷基、環烷基或滷素；條件是R10不是甲基或羥乙基。
33.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中所述化合物為2』-脫氧-5-氟尿苷，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶，5-氟尿苷，5-溴尿苷，3-甲基尿苷，5-甲基尿苷，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘尿嘧啶，3』-脫氧-5-甲基尿苷，5-乙基尿苷，5-[(1-甲基)乙基]尿苷，5-甲氧基甲基尿苷，5-乙氧基甲基尿苷，5-氯尿苷，5-甲基-1-(β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-溴尿嘧啶，5-甲基-4-硫代尿苷，5-氟-4-硫代尿苷，1-(2-脫氧-α-D-赤-呋喃戊糖基)-5-氟尿嘧啶，2』-脫氧-5-氟-3-甲基尿苷，1-(α-D-赤-2-脫氧呋喃戊糖基)-5-氟-3-甲基尿嘧啶，2』-氯-2』-脫氧尿苷，2』-溴-2』-脫氧尿苷，1-(2-脫氧-β-D-呋喃來蘇糖基)-5-甲基尿嘧啶，3』-脫氧-3』-氟-5-甲基尿苷，2』，3』-二脫氧-5-乙基-3』-甲氧基尿苷，5』-苄氧基-2』，3』-二脫氧-5-甲基尿苷，2』，3』-二脫氧-5-乙基-3』-碘尿苷，3』-疊氮基-2』，3』-二脫氧-5-乙基尿苷，4-肟基-1-(β-L-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，4-肟基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，4-肟基-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘧啶-2(1H)-酮，5-氟-4-肟基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，1-(2-脫氧-2，2-二氟-α-D-赤-呋喃戊糖基)尿嘧啶，1-(3-脫氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶，或2』-脫氧-2』-甲氧基尿苷。
34.式I-a化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1』是羥基；R2』是羥基；X』是O；a』、b』、c』、d』表示不對稱碳原子並形成D-呋喃核糖環；並且B』表示通過9位的氮連接的下式的氧化嘌呤鹼B2-a 其中R4』是氫；R5』是NHR8』；R6』是氫；R8』是烷基。
35.權利要求34所述的化合物，該化合物為6-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-1-氧化物。
36.式I-b化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1」是羥基；R2」是羥基；X」是O；a」、b」、c」、d」表示不對稱碳原子並形成D-呋喃核糖環；並且B」表示通過9位的氮連接的下式的嘌呤鹼B3-a 其中R4」是氫；R6」是氫；R10」是烷基，Y」是NR11」；R11」是烷基。
37.權利要求36所述的化合物，該化合物為1-甲基-6-(2-苯基乙基亞氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤。
38.式I-c化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1是羥基；R2是羥基；X是O；a、b、c、d表示不對稱碳原子並形成D-呋喃核糖環；並且B表示通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4-a 其中R12是烷硫基或雜環基；R13是氫、烷基或滷素；Z是O。
39.權利要求38所述的化合物，該化合物為5-氟-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，5-甲基-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，或4-(1-吡咯基)-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮。
40.式I-d化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1」」是氫、滷素、羥基、烷基、烷氧基、氰基或疊氮基；R2」」和R3」」表示氟；X」」為O或CH2；a」」、b」」、c」」、d」」表示各自被4個不同的取代基取代的不對稱碳原子；並且B」」表示通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4-b 其中Z」」是O；R12」」是NR7」」R8」」；R13」」是氫、烷基或滷素；R7」」和R8」」各自獨立地為氫或烷基。
41.權利要求40所述的式I-d化合物其中R1」」是氫、氟、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或疊氮基；X」」為CH2；並且B」」表示通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B4-b 其中R12」」是氫、C1-4烷基或氟；R7」」和R8」」各自獨立地為氫或C1-4烷基。
42.權利要求40或41所述的化合物，該化合物為4-氨基-1-(2，2-二氟-3-羥基-4-羥甲基-環戊基)-1H-嘧啶-2-酮。
43.式I-e化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1」」』是烷氧基；R2」」』是氫；X」」』是O；a」」』、b」」』、c」」』、d」」』表示不對稱碳原子並形成D-呋喃核糖環；並且B」」』表示通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5-a 其中R110」」』是氫；R13」」』是烷基；Y」」』是O；Z」」』是O。
44.權利要求43所述的化合物，該化合物為2』，3』-二脫氧-5-乙基-3』-甲氧基尿苷。
45.式I-f化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1」」」是羥基；R2」」」是羥基；X」」」是O；a」」」、b」」」、c」」」、d」」」表示不對稱碳原子並形成D-呋喃核糖環；並且B」」」表示通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5-b 其中R10」」」是氫；R13」」」是滷素；Y」」」是NR11」」」R11」」」是羥基；Z」」」是O。
46.權利要求45所述的化合物，該化合物為5-氟-4-肟基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮。
47.式I-g化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1」」」』是羥基；R2」」」』是羥基；X」」」』是O；a」」」』、b」」」』、c」」」』、d」」」』表示不對稱碳原子並形成L-呋喃核糖環；並且B」」」』表示通過1位的氮連接的下式的嘧啶鹼B5-c 其中R10」」」』是氫；R13」」」』是氫；Y」」」』是NR11」」」』；R11」」」』是羥基；Z」」」』是O。
48.權利要求47所述的化合物，該化合物為4-肟基-1-(β-L-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮。
49.權利要求1所述的式I化合物，該化合物為6-(N-甲基丙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-硫代嗎啉基)嘌呤，6-(N-(2-丙烯基)甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-甲基-2-丙炔基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[4-(4-氟苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-甲基苯基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4，5-四氫-3H-苯並氮雜環庚三烯-3-基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，3，4，5-四氫-2H-苯並氮雜環庚三烯-2-基)嘌呤，6-[2-(4-氰基甲基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2，3-二氫-1-吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2，3，4，5-四氫-1，4-苯並硫氮雜環庚三烯-4-基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2，3，4，5-四氫-1，4-苯並氧氮雜環庚三烯-4-基)嘌呤，6-(8-氨基磺醯基-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯並氮雜環庚三烯-2-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-異二氫吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(7-氨基磺醯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並氮雜環庚三烯3-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[N-(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[N-(5-氨基戊基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-乙基甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-雙-[(3-甲基)丁基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[2-苯基-(N-丙醯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-苯甲醯基-2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，1-甲基-6-(2-苯基乙基亞氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-甲基氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，6-[(N-環己基)甲基氨基]-2-甲硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-吡咯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-8-(7H)-酮，9-(3-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-6-(1-吡咯基)嘌呤，6-(1-吡咯基)-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-咪唑基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4-三唑-1-基)嘌呤，6-(1-吡唑基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-1-氧化物，8-(2-苯基乙基氨基)腺苷，8-(3-苯基丙基氨基)腺苷，8-(4-嗎啉基)腺苷，8-(N-甲基-2-苯基乙基氨基)腺苷，8-(3-吡啶基甲基氨基)腺苷，8-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)腺苷，8-[2-(4-嗎啉基)乙基氨基]腺苷，8-(2-環己基乙基氨基)腺苷，8-(2(R，S)-苯基丙基氨基)腺苷，8-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(1-甲基-2-吡咯基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(4-氨基磺醯基苯基)乙基氨基]腺苷，8-(4-苯基-1-哌嗪基)腺苷，8-(1-萘基甲基氨基)腺苷，8-[2-(4-羥基苯基)乙基氨基]腺苷，8-(4-苯基丁基氨基)腺苷，8-[2-(4-氯苯基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基]腺苷，8-(2-丙烯基氨基)腺苷，8-(1(R)-甲基-2-苯基乙基氨基)腺苷，8-(4-氟苄基氨基)腺苷，8-[(4-羥基羰基)苄基氨基]腺苷，8-(2-丙炔基氨基)腺苷，8-[(4-三氟甲基)苄基氨基]腺苷，8-[(2，5-二甲氧基)苄基氨基]腺苷，8-[2-(2-噻吩基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(4-氨基苯基)乙基氨基]腺苷，8-(2-苯氧基乙基氨基)腺苷，8-[(2-噻吩基)甲基氨基]腺苷，8-[(4-叔丁基)苄基氨基]腺苷，8-(1(R)-苯基乙基氨基)腺苷，8-(1(S)-苯基乙基氨基)腺苷，8-(6-苯基己基氨基)腺苷，8-[2-羥基-1(S)-苯基乙基-氨基]腺苷，2』-脫氧-8-(2-苯基乙基氨基)腺苷，2』-脫氧-8-(3-苯基丙基氨基)腺苷，8-苄基氨基-2』-脫氧腺苷，2』-脫氧-8-(4-苯基丁基氨基)腺苷，2』-脫氧-8-(6-苯基己基氨基)腺苷，8-乙氧基腺苷，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(3-噻吩基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1-噻蒽基)嘌呤，6-(4-聯苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-甲硫基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(9-菲基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(3-三氟甲基苯基)嘌呤，6-(2-苯氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-叔丁基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2-三氟甲氧基苯基)嘌呤，6-(4-苯氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-萘基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-聯苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[4-(2-甲基丙基)苯基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-氟苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘌呤，6-(3-乙氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[3-(1-甲基)乙基苯基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘌呤，6-(4-乙基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，5-氟-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，5-甲基-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，2』，3』-二脫氧-5-乙基-3』-甲氧基尿苷，4-(1-吡咯基)-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，4-肟基-1-(β-L-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，或5-氟-4-肟基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；其可水解的酯或醚及其可藥用鹽。
50.用於治療人或動物體的權利要求34-49中任一項所述的化合物或其可水解的酯、醚或其可藥用鹽。
51.用於治療C肝病毒(HCV)感染的權利要求50所述的化合物或其可水解的酯、醚或其可藥用鹽。
52.權利要求34-49中任一項所述的化合物或其可水解的酯、醚或其可藥用鹽在治療由C肝病毒(HCV)介導的疾病或製備用於所述治療的藥物中的應用。
53.藥物組合物，其包含藥用有效量的權利要求34-49中任一項所述的化合物或其可水解的酯、醚或其可藥用鹽和，如果需要的話，可藥用惰性載體，該藥物組合物尤其可用於治療C肝病毒(HCV)感染。
54.一種製備藥物的方法，它包括將權利要求34-49中任一項所述的化合物或其可水解的酯、醚或其可藥用鹽與可藥用惰性載體一起製成蓋侖製劑給藥形式。
55.一種在個體中治療C肝病毒(HCV)感染的方法，該方法包括給予所述個體治療有效量的權利要求1-33中任一項所定義的式I化合物，或權利要求34-49中任一項所要求的化合物或其可水解的酯、醚或其可藥用鹽。
56.權利要求1-33中任一項所定義的式I化合物，或權利要求34-49中任一項所要求的化合物或其可水解的酯、醚或其可藥用鹽在治療C肝病毒(HCV)感染中的應用。
57.如上所述的本發明。
全文摘要
式I化合物在治療由C肝病毒(HCV)介導的疾病或在製備用於所述治療的藥物中的應用，其中R
文檔編號A61P31/14GK1466591SQ01816498
公開日2004年1月7日 申請日期2001年8月21日 優先權日2000年8月30日
發明者R·德沃斯, B·W·迪莫克, C·J·霍布斯, W-R·蔣, J·A·馬丁, J·H·梅裡特, I·納傑拉, 真間信雄, 卓夫佃, R 德沃斯, 梅裡特, 芾, 迪莫克, 雄, 霍布斯, 馬丁 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司