新的1,3－二氫－2h－吲哚－2－酮衍生物,它們的製備方法以及含有它們的藥物組合物的製作方法

2023-09-15 20:51:40 4

專利名稱：新的1,3－二氫－2h－吲哚－2－酮衍生物,它們的製備方法以及含有它們的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明的目的是新的1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮衍生物，它們的製備方法以及含有它們的藥物組合物。
本發明的化合物對精氨酸-加壓素(AVP)的受體V1b或其受體的V1a和V1b兩者同時具有親合性與選擇性。
AVP是一種已知具有抗利尿作用與調節動脈血壓作用的激素。它刺激多種受體V1(V1a，V1b)，V2。這些受體具體地位於肝、血管(冠狀的、腎臟的、腦的)、血小板、腎臟、子宮、腎上腺、胰腺、中樞神經系統、腦下垂體中。因此，AVP發揮心臟血管、肝、胰腺、抗利尿、血小板聚集的作用，對中樞神經系統和周圍神經系統與子宮腔也施加影響。
S.JARD等人，後葉加壓素與催產素受體綜述，在《內分泌學進展》(Progress in Endocrinology)，H.IMURA和K.SHIZURNE編輯，Experta Medica，阿姆斯特丹，1988，1183-1188中，以及在下述文章《J.Lab.Clin.Med.》，1989，114(6)，617-632和《Pharmacol.Rev.》，1991，43(1)，73-108中描述過不同受體的定位情況。
更具體地，AVP受體V1a定位於許多周圍的器官中與定位於腦中。這些受體已在老鼠和人體中克隆過，它們調節大多數已知的AVP作用血小板擴增；子宮收縮；血管收縮；分泌醛甾酮，考的索，CRF(英語縮寫，促腎上腺皮質激素釋放因子)和促腎上腺皮質激素(ACTH，為英語縮寫)；肝糖原分解、細胞增生和AVP的中心基本作用(低體溫，記憶力……)。
開始在不同種動物(鼠、豬、牛、綿羊)的腺垂體中鑑定出這些受體V1b，其中包括人體中(S.JARD等人，《Mol Pharmacol.》，1986，30，171-177；Y.ARSENIJEVIC等人，《內分泌學》(Endocrinol.)，1994，141，383-391；J.SCHWARTZ等人，《內分泌學》，1991，129(2)，1107-1109；Y.DE KEYSER等人，《FEBS Letters》，1994，356，215-220)，它們用AVP刺激釋放促腎上腺皮質激素，與增強CRF對釋放ACTH的影響(G.E.GILLIES等人，《自然》(Nature)，1982，299，355)。在丘腦下部，受體V1b也誘導直接釋放CRT(《神經內分泌學》(Neuroendocrinology)，1994，60，503-508)，並且在應激的情況下涉及這些不同效價的受體V1b。
在老鼠、人和小家鼠上克隆過這些受體V1b(Y.DE KEYSER，《FEBSLetters》，1994，356，215-220；T.SUGIMOTO等人，《J.Biol.Chem.》，1994，269(43)，27088-27092；M.SAITO等人，《Biochem.Biophys.Res.Commun.》，1995，212(3)，751-757；S.J.LOLAIT等人，《神經生物學》(Neurobiology)，1996，92，6783-6787；M.A.VENTURA等人，《分子內分泌學雜誌》(Journal of MolecularEndocrinology)，1999，22，251-260)，不同的研究(在原處雜交，PCR，英語縮寫，聚合酶鏈反應)揭示了這些受體普遍定位在不同的中心組織中(特別是神經、丘腦下部和腺垂體)，和在不同的末梢組織中(腎臟、胰臟、腎上腺、心臟、肺、腸、胃、肝臟、腸繫膜、膀胱、胸腺、脾、子宮、視網膜、甲狀腺)，以及在某些腫瘤中(垂體的，肺的)，提出這些受體的廣泛生物學和病理學作用與在各種疾病中可能的指徵。
作為實例，用老鼠進行的研究工作表明，AVP通過受體V1b調節內分泌的胰腺，同時刺激分泌胰島素和胰高血糖素(B.LEE等人《Am.J.Physiol.》，269(Endocrinol.Metab.32)E1095-E1100，1995)，或在局部合成AVP部位的腎上腺髓質中產生兒茶酚胺(E.GRAZZINI等人，《內分泌學》，1996，137(a)，3906-3914)。因此，在這後一組織中，AVP通過這些受體在某些類型的AVP分泌腎上腺嗜鉻細胞瘤中具有關鍵作用，因此誘導持續產生高血壓之源的兒茶酚胺，這些兒茶酚胺具有抗II型血管緊張素受體拮抗劑和抗轉化酶抑制劑的能力。腎上腺皮質也富有在產生葡萄糖-和鹽-皮質激素時涉及的受體V1a(醛固酮和考的素)。通過這些受體，AVP(循環或局部合成的)可以誘導產生醛固酮，其效率可與II型血管緊張素的效率相當(G.GUILLON等人，《內分泌學》，1995，136(3)，1285-1295)。考的素(cortisol)是產生ACTH的強調節劑，應激激素。
近來研究還表明，通過激活髓質細胞所攜帶的受體V1a和/或V1b，腎上腺能直接釋放CRF和/或ACTH(G.MAZZOCCHI等人，《肽》，1997，18(2)，191-195；E.GRAZZINI等人，《J.Clin.Endocrinol.Metab.》，1999，84(6)，2195-2203)。
受體V1b也被認為是ACTH分泌腫瘤的標記物，這些腫瘤是某些垂體腫瘤，某些支氣管癌(小細胞肺癌，即SCLC，為英語小細胞肺癌縮寫)，胰腺癌、腎上腺癌和甲狀腺癌，因此在某些情況下誘導Cushing綜合症(J.BERTHERAT等人，《Eur.J.Endocrinol.》，1996，135，173；G.A.WITTERT等人，《Lancet》，1990，335，991-994；G.DICKSTEIN等人，《J.Clin.Endocrinol.Metab.》，1996，81(8)，2934-2941)。受體V1a，至於它們，是小細胞肺癌(SCLC)更特異性的標記物(P.J.WOLL等人，《Biochem.Biophys.Res.Commun.》，1989，164(1)，66-73)。因此，本發明的化合物是很明顯的診斷工具，提供一種用於這些腫瘤(甚至在早期階段)增生與檢測時新的治療方法(放射標記；SPECT，為英語單光子發射計數斷層照相法縮寫；PET掃描，為英語正電子發射斷層照相掃描儀縮寫)。
在胃和腸部位存在大量的受體V1b信使，這暗示AVP參與通過這種受體影響釋放胃腸激素，如腸促胰酶肽、胃泌素或胰泌素(T.SUGIMOTO等人，神經垂體中的分子克隆與V1b受體基因的功能性表達加壓素與催產素研究新進展；T.SAITO，K.KUROKAWA和S.YOSHIDA編輯，《Elvesier Science》，1995，409-413)。
在某些專利申請中曾描述1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮衍生物作為精氨酸-加壓素和/或催產素受體的配位體可以列舉專利申請WO93/15051、EP636608、EP636609、WO95/18105、WO97/15556和WO98/25901。
直到今天，還不知道任何對精氨酸-加壓素受體V1b或受體V1a和V1b兩者同時具有親合力和選擇性的非肽化合物。
現在發現對精氨酸-加壓素受體V1b或受體V1a和V1b兩者同時具有親合力和選擇性的1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮新衍生物。
這些化合物可以用來製備在治療或預防涉及精氨酸-加壓素和/或受體V1b或受體V1a和V1b兩者的任何疾病都有效的藥物，特別地，在治療或預防心血管系統疾病，例如高血壓；中樞神經系統，例如應激、憂慮、沮喪、強迫性-強制性的紊亂，驚恐發作；腎系統；胃系統以及在治療小細胞肺癌中；肥胖症；II型糖尿病；抗胰島素；血甘油三酯過多；動脈硬化症；Cushing綜合症；因應激和慢性應激狀態所引起的任何疾病中都有效的藥物。
因此，根據本發明的一個方面，本發明的目的是下式化合物 式中-R1代表滷素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-R2代表氫原子；滷素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；-或R2是在吲哚-2-酮環的-6-位，R1和R2一起代表二價三亞甲基；-R3代表滷素原子；羥基；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；三氟甲氧基；-R4代表氫原子；滷素原子；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；-或R4是在苯基的-3-位，R3和R4一起代表亞甲基二氧基；-R5代表乙基氨基；二甲基氨基；氮雜環丁-1-基；(C1-C2)烷氧基；-R6代表氫原子；(C1-C4)烷基；-(CH2)n-CO-R9基；-CO-(CH2)n-NR10R11基；-R7代表(C1-C4)烷氧基；-R8代表(C1-C4)烷氧基；-R9代表羥基；(C1-C4)烷氧基；-NR12R13基；-R10和R11每個各自代表(C1-C4)烷基；-或R10和R11與連接它們的氮原子一起構成雜環基，其選自氮雜環丁-1-基；吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；哌嗪-1-基；嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基；-R12代表氫或(C1-C4)烷基；-R13代表(C1-C4)烷基；-C(CH3)2CH2OH基；-C(CH3)(CH2OH)2基；C(CH2OH)3基；-或R12和R13與連接它們的氮原子一起構成雜環基，其選自氮雜環丁-1-基；吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；哌嗪-1-基；嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基；-n是1或2；以及它們的溶劑化物和/或水合物以及它們與無機酸或有機酸的任選鹽。
關於滷素原子，應當理解是氯、溴、氟或碘原子。
關於烷基或烷氧基，應當分別理解是直鏈或支鏈烷基或烷氧基。
式(I)化合物含有至少3個非對稱碳原子，帶有COR5取代基的碳原子具有構型(S)，帶有OR6取代基的碳原子或者具有構型(R)，或者具有構型(S)。式(I)化合物的光學純異構體及其任何比例的混合物都是本發明的一部分。
這些鹽一般是用藥學上可接受的酸製備的，但對於純化或分離式(I)化合物有效的其他酸的鹽也是本發明的一部分。藥學上可接受的式(I)化合物鹽例如是鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、葡萄糖酸鹽、草酸鹽。
根據本發明，優選式(I)化合物，式中-R1代表滷素原子；(C1-C4)烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-R2代表氫原子；滷素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；-或R2是在吲哚-2-酮環的-6-位，R1和R2一起代表二價三亞甲基；-R3代表滷素原子；羥基；(C1-C2)烷氧基；-R4代表氫原子；滷素原子；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；-或R4是在苯基的-3-位，R3和R4一起代表亞甲基二氧基；-R5代表乙基氨基；二甲基氨基；氮雜環丁-1-基；(C1-C2)烷氧基；-R6代表氫原子；(C1-C4)烷基；-R7代表(C1-C4)烷氧基；
-R8代表(C1-C4)烷氧基；以及它們的溶劑化物和/或水合物以及它們與無機酸或有機酸的任選鹽。
根據本發明，優選其式中R1代表氯原子、甲基或三氟甲氧基的式(I)化合物。
根據本發明，優選其式中R2代表氫原子，或是在吲哚-2-酮環的-6-位，代表氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基的式(I)化合物。
根據本發明，優選其式中R3代表氯原子、氟原子、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基的式(I)化合物。
根據本發明，優選其式中R4代表氫原子或在苯基的-3-或-4-位，代表氟原子或甲氧基；或R4是在苯基的-3-位，與R3一起代表亞甲基二氧基的式(I)化合物。
根據本發明，優選其式中R5代表二甲基氨基、氮雜環丁-1-基或甲氧基的式(I)化合物。
根據本發明，優選式(I)化合物，其式中R6代表氫原子、甲基、乙基、叔丁氧基羰基甲基、羧甲基、[[2-羥基-1-(羥甲基)-1-甲乙基]氨基]羰基甲基、(1-哌嗪基)羰基甲基、(4-嗎啉基)羰基甲基或3-(4-嗎啉基)丙醯基。
根據本發明，優選其式中R7是苯基的-2-或-3-位，代表甲氧基的式(I)化合物。
根據本發明，優選其式中R8代表甲氧基的式(I)化合物。
根據本發明，優選呈光學純異構體形式的式(I)化合物。
特別地，優選下式化合物的光學純異構體 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)化合物中所定義，帶OR6取代基的碳原子具有構型(R)，和在吲哚-2-酮3位的碳原子或者具有構型(R)，或者具有構型(S)。
更特別地，優選式(Ia)化合物的左旋異構體。
非常特別地，優選式(Ia)化合物，左旋異構體，式中-R1代表氯原子；甲基或三氟甲氧基；-R2代表氫原子，或是在吲哚-2-酮環的-6-位，代表氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基；-R3代表氯原子、氟原子、甲氧基或乙氧基；-R4代表氫原子，或是在苯基的-3-或-4-位，代表氟原子或甲氧基；-或R4是在苯基的-3-位，與R3一起代表亞甲基二氧基；-R5代表二甲基氨基或甲氧基；-R6代表氫原子、甲基、乙基、叔丁氧基羰基甲基、羧甲基、[[2-羥基-1-(羥甲基)-1-甲乙基]氨基]羰基甲基、(1-哌嗪基)羰基甲基、(4-嗎啉基)羰基甲基或3-(4-嗎啉基)丙醯基；-R7是在苯基的-2-位，代表甲氧基；-R8代表甲氧基；以及它們與無機酸或有機酸的鹽，它們的溶劑化物和/或水合物。
下述的化合物以及它們與無機酸或有機酸的任選鹽，它們的溶劑化物和/或水合物是更特別優選的-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-2-吡咯烷甲酸甲酯，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-甲基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(氮雜環丁-1-基羰基)-4-羥基吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-三氟甲氧基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-5，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[6-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5，6-二氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-2-吡咯烷甲酸甲酯，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-2-吡咯烷甲酸甲酯，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5，6-二氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-2-[[(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯，左旋異構體；-2-[[(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-[2-[[2-羥基-1-(羥甲基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙氧基]-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2-氧代-2-(4-嗎啉基)乙氧基]-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-3-(4-嗎啉基)丙酸-(3R，5S)-1-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基酯，左旋異構體；根據本發明的另一方面，本發明的目的是一種式(I)化合物，它們與無機酸或有機酸的任選鹽，它們的溶劑化物和/或水合物的製備方法，其特徵在於在鹼存在下，下式(II)化合物 式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)化合物所定義，與下式(III)滷化物反應 式中R7和R8如式(I)化合物所定義，Hal代表滷素原子。
任選地，將式(I)化合物轉化成其與無機酸或有機酸的鹽。
在如N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃的無水溶劑中，在-70℃至+60℃溫度下，在例如像氫化鈉的金屬氫化物或像叔丁醇鉀的鹼金屬醇化物強鹼存在下，進行上述反應。優選地，使用式(III)滷化物，式中Hal＝Cl，進行上述反應。
根據通常的方法，在如N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃的惰性溶劑中，在如金屬氫化物的鹼存在下，其中R6代表氫的式(I)化合物與(C1-C4)烷基滷化物反應，也可以製備其中R6代表(C1-C4)烷基的式(I)化合物。
優選地，在如二氯甲烷或二噁烷的溶劑中，在0℃至室溫的溫度下，使用如三氟乙酸或鹽酸的強酸，在酸性介質中水解式(I)化合物，其中R6代表-(CH2)n-CO-R9基團，而R9代表叔-丁氧基，可以製備式(I)化合物，其中R6代表-(CH2)n-CO-R9基團，而R9代表羥基。
優選地，根據通常的肽偶合方法，通過式(I)化合物，其中R9代表羥基，與式H-NR12R13胺進行反應，可以製備式(I)化合物，其中R6代表-(CH2)n-CO-R9基團，而R9代表-NR12R13基團。
然後，如此得到的式(I)化合物可以從反應介質分離出來，再根據通常的方法，例如採用結晶或色譜方法進行純化。
根據通常的技術，以游離鹼或鹽的形式分離如此得到的式(I)化合物。
得到游離鹼形式的式(I)化合物時，可在有機溶劑中，使用所選擇的酸處理進行鹽化作用。例如溶於像乙醚的醚中，像丙-2-醇的醇中，丙酮中，二氯甲烷中，醋酸乙酯中或乙腈中的游離鹼，使用所選擇的酸在上述其中一種溶劑中的溶液處理，得到相應的鹽，再根據通常的技術分離這種鹽。
因此，例如製備鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、三氟醋酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲烷磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽。
在反應結束後，式(I)化合物可以其鹽形式分離，例如鹽酸鹽或草酸鹽；在這種情況下，如果必需的話，用無機或有機鹼，例如氫氧化鈉或三乙胺，或用鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鉀或碳酸氫鉀，中和所述的鹽，可以製備該游離鹼。
下式(IV)3-滷素-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物 式中R1、R2、R3和R4如式(I)化合物所定義，Hal代表滷素原子，優選地氯或溴，與下式(V)化合物反應 式中R5和R6如式(I)化合物所定義，可以製備式(II)化合物。在例如二氯甲烷或四氫呋喃，或這些溶劑混合物的惰性溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，在例如二異丙基乙胺或三乙胺的鹼存在下進行上述反應。
式(III)化合物是已知的，或可採用如在EP-0 469 984 B和WO95/18105中描述的已知方法製備。例如，通過滷化相應的苯磺酸或它們的鹽，例如它們的鈉鹽或鉀鹽，可以製備式(III)化合物。該反應在如下條件下進行在例如氯氧化磷、亞硫醯氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷的滷化劑存在下，無溶劑或在例如滷代烴或N，N-二甲基甲醯胺的惰性溶劑中，溫度-10℃至200℃。
根據《美國化學學會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)，1952，74，2008製備2，4-二甲氧基苯磺醯氯。3，4-二甲氧基苯磺醯氯是商品，或可以根據《J.Med.Chem.》，1977，20(10)，1235-1239製備該化合物。
式(IV)化合物是已知的，可根據例如在WO95/18105中所述的已知方法進行製備。
例如，在例如二氯甲烷的惰性溶劑中和在0℃至室溫的溫度下，在例如吡啶的鹼存在下，通過亞硫醯氯的作用，將下式(VI)化合物轉化成式(IV)化合物，其中Hal＝Cl 式中R1、R2、R3和R4如式(I)化合物所定義。
根據另-個製備式(IV)化合物的實施例，根據在《Farm.Zh.(Kiev)》，1976，5，30-33中描述的方法，使用如溴的滷化劑，將下式(VII)化合物轉化成式(IV)化合物 式中R1、R2、R3和R4如式(I)化合物所定義。
式(VI)化合物是已知的，可根據在WO95/18105中所述的已知方法進行製備。
例如，在像四氫呋喃或乙醚的惰性溶劑中，通過下式(VIII)1H-吲哚-2，3-二酮衍生物 式中R1和R2如式(I)化合物所定義，與下式(IX)有機鎂衍生物反應製備式(VI)化合物 式中R3和R4如式(I)化合物所定義，Hal代表滷素原子，優選地溴或碘。
通過下式(XVII)化合物 式中R3是如式(I)化合物所定義，R4是在苯基的-2-或-5-位，與像正-丁基鋰的鋰衍生物反應，然後如此得到的含鋰中間產物再與式(VIII)化合物反應，也可以製備式(VI)化合物，其中R3是如式(I)化合物所定義，R4不同於氫，是在苯基的-3-或-6-位。該反應是在例如乙醚、四氫呋喃、己烷或這些溶劑混合物的溶劑中，在-70℃至室溫的溫度下進行的。
1H-吲哚-2，3-二酮衍生物(VIII)是商品，或採用在下述文獻中描述的方法進行製備《四面體通訊》(Tetrahedron Letters)，1998，39，7679-7682；《四面體通訊》，1994，35，7303-7306；《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)，1977，42(8)，1344-1348；《有機化學雜誌》，1952，17，149-156；《美國化學學會雜誌》，1946，68，2697-2703；《有機合成》，1925，V，71-74和《雜環化學進展》(Advancesin Heterocyclic Chemistry)，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，學術出版社，紐約，1975，18，2-58。
可以根據本技術領域的技術人員熟知的一般方法製備有機鎂衍生物(IX)。
式(XVII)化合物是已知的，或可根據已知的方法進行製備。
在例如氫化鈉的鹼存在下和在二甲二硫醚存在下，用空氣氧化式(VII)化合物，也可以製備式(VI)化合物。
特別地，根據在方案1中描述的方法，可以製備式(VI)化合物，其中R3＝(C1-C2)烷氧基和R4＝H，或R3＝R4＝(C1-C2)烷氧基，而R4在苯基的-3-或-6-位，R2不同於滷素原子和R1如式(I)化合物所定義。
方案1 在方案1的步驟a1，首先在有或沒有例如N，N，N′，N′-四亞甲基二胺的鹼的情況下，讓式(X)化合物與像正-丁基鋰的鋰衍生物進行反應，然後如此得到的含鋰中間產物與草酸二乙酯進行反應，得到式(XI)化合物。該反應是在例如乙醚、四氫呋喃、己烷或這些溶劑混合物的惰性溶劑中，在-70℃至室溫的溫度下進行的。
在步驟b1，首先式(XII)化合物與兩當量例如叔-丁基鋰的鋰衍生物進行反應，然後如此得到的含鋰中間產物與式(XI)化合物進行反應，得到所期望的式(VI)化合物。該反應是在例如乙醚、四氫呋喃、戊烷或這些溶劑混合物的惰性溶劑中，在-70℃至室溫的溫度下進行的。
式(X)化合物是商品或以通常的方式合成得到。
根據通常的方法，通過相應的苯胺衍生物與二碳酸二叔丁酯的反應可以製備式(XII)化合物。
式(VII)化合物是已知的，並可根據在WO95/18105或在《有機化學雜誌》，1968，33，1640-1643中所述的已知方法製備得到。
其中R5代表(C1-C2)烷氧基和R6＝H的式(V)化合物是商品。
其中R5代表(C1-C2)烷氧基和R6代表(C1-C4)烷基的式(V)化合物是已知的，或根據例如在《J.Med.Chem.》，1988，31，875-885中所述的已知方法，使用吡咯烷氮原子保護的(2S，4R)-或(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸製備得到。
其中R5是乙基氨基、二甲基氨基或氮雜環丁-1-基和R6＝H或(C1-C4)烷基的式(V)化合物，可根據下面方案2製備得到，其中Pr代表N-保護基團，特別是苯甲氧基羰基或叔-丁氧基羰基。
方案2 在方案2的步驟2a中，根據通常的方法保護4(R)-或4(S)-羥基-(S)-脯氨酸的氮原子，得到式(XIII)化合物。
在步驟2b中，根據通常的肽偶合方法，酸(XIII)與乙胺、二甲胺或氮雜環丁烷(azétidine)進行反應，得到式(XIV)化合物，根據已知的方法，將式(XIV)化合物去保護，得到R6＝H的式(V)化合物。
在步驟2d中，在例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺的惰性溶劑中，在0℃至溶劑回流溫度的溫度下，在例如金屬氫化物或像K2CO3或Cs2CO3一類鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬碳酸鹽的鹼存在下，(XIV)化合物可以與(C1-C4)烷基滷化物進行反應，得到式(XV)化合物。
在例如與水混合的二氯甲烷或苯的惰性溶劑中，在例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉的鹼存在下，在例如取代季銨鹽，例如四丁基硫酸氫銨的相轉移催化劑存在下，在通過相轉移的催化條件下，還可以讓式(XIV)化合物與(C1-C4)烷基滷化物進行反應。
通過使式(XV)化合物的N-保護基團去保護，在步驟e2可得到R6＝(C1-C4)烷基的式(V)化合物。
任選地，在步驟f2中，在步驟d2的條件下，通過與(C1-C4)烷基滷化物的反應可使式(XIII)化合物的羥基進行烷基化，根據通常的肽偶合方法，讓如此得到的式(XVI)酸與乙胺、二甲胺或氮雜環丁烷進行步驟g2的反應，得到式(XV)化合物。
(2S，4R)-或(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸是商品。
其中R5是乙基氨基、二甲基氨基、氮雜環丁-1-基或(C1-C2)烷氧基和R6＝-(CH2)n-CO-R9，其中n是1或2，而R9代表(C1-C4)烷氧基的式(V)化合物，可根據下面方案3製備得到，其中Pr代表N-保護基團，特別是苯甲氧基羰基或叔-丁氧基羰基。
方案3 在方案3步驟a3，如前面所述製備的式(XVIII)化合物與式Hal-(CH2)n-COR9化合物進行反應，式中Hal代表滷素原子，優選地氯或溴，n是1或2，而R9代表(C1-C4)烷氧基。該反應是在前面所描述方案2的步驟d2的條件下進行的，得到(XIX)化合物。
通過式(XIX)化合物的N-保護基團去保護，在步驟b3得到所期望的化合物(V)。
其中R5如式(I)化合物所定義，R6＝-(CH2)n-CO-R9，其中n是1或2，而R9代表羥基的式(V)化合物，可通過酸解式(XIX)化合物製備得到，式中R9代表叔-丁氧基，Pr代表苯甲氧基羰基。在例如二氯甲烷或二噁烷的溶劑中，在0℃至室溫的溫度下，使用例如三氟醋酸或鹽酸的強酸進行該反應。根據通常的方法使N-保護基團去保護，可得到所期望的式(V)化合物。
其中R5如式(I)化合物所定義，R6＝-(CH2)n-CO-R9，其中n是1或2，而R9代表-NR12R13的式(V)化合物，可以根據通常的肽偶合方法，讓其中R9代表羥基並被吡咯烷的氮原子保護的相應化合物，與HNR12R13胺反應製備得到。
根據通常的方法使N-保護基團去保護，可得到所期望的(V)化合物。
其中R5代表乙基氨基、二甲基氨基、氮雜環丁-1-基或(C1-C2)烷氧基和R6＝-CO-(CH2)n-NR10R11，其中n是1或2，而R10和R11如前面式(I)化合物所定義的式(V)化合物，可根據下面方案4製備得到，其中Pr代表N-保護基團，特別是苯甲氧基羰基或叔-丁氧基羰基。
方案4
在方案4的步驟a4中，式(XVIII)化合物與式Hal-CO-(CH2)n-Hal′化合物進行反應，其中Hal和Hal′每個各自代表滷素原子，優選地氯或溴，n是1或2。該反應在下述條件下進行在例如二氯甲烷或四氫呋喃的溶劑中，在0℃至溶劑回流溫度的溫度下，在例如三乙胺或二異丙基乙胺的鹼存在下。
在步驟b4，如此得到的式(XX)化合物與式HNR10R11化合物反應能夠得到式(XXI)化合物。該反應在下述條件下進行在例如二氯甲烷或四氫呋喃的溶劑中，在0℃至溶劑回流溫度的溫度下，在例如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的鹼存在下，或使用過量的HNR10R11化合物。
通過使式(XXI)化合物的N-保護基團去保護，可在步驟c4得到所期望的式(V)化合物。
特別地，可根據下面方案5製備R6＝-CO-(CH2)n-NR10R11，其中n是2的式(V)化合物，其中Pr代表N-保護基團，特別是苯甲氧基羰基或叔-丁氧基羰基。
方案5 在方案5的步驟a5中，式(XVIII)化合物與丙烯醯氯在前面方案4的步驟a4中描述的條件下進行反應，得到式(XXII)化合物。
在步驟b5中，式(XXII)化合物與式HNR10R11化合物反應能夠得到式(XXIII)化合物。該反應可在例如二氯甲烷的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，在氯化鐵存在下進行。
通過使(XXIII)化合物的N-保護基團去保護，可在步驟c5得到所期望的式(V)化合物。
希望製備光學純的式(I)化合物時，根據本發明的方法，優選地，讓光學純的式(II)化合物與式(III)化合物進行反應。
光學純的式(II)化合物，可以通過。外消旋的式(IV)化合物與光學純的式(V)化合物反應，然後根據通常的方法，例如採用結晶或色譜方法分離非對映異構體混合物製備得到。
任選地，可以讓式(II)化合物的非對映異構體混合物與式(III)化合物進行反應，再將非對映異構體混合物同如此得到的式(I)化合物分離。
在式(I)化合物或式(II)、(IV)、(V)或(VI)中間化合物製備步驟中的任何一個步驟過程中，必需和/或希望保護有關分子中的某些分子存在的活性或敏感官能團，例如胺基體、羥基或羧基基團。可以使用合適的保護基團進行這種保護，例如在《有機化學中的保護基團》(Protective Groups in Organic Chemistry)，J.F.W.McOmie編輯，Plenum出版社，1973中，在《有機合成中的保護基團》，T.W.Greene和P.G.M.Wutts編輯，John Wiley et sons，1991中，或在《保護基團》，Kocienski P.J.，1994，Geog Thieme Verlag中描述的保護基團。在後面適當步驟中，可以採用本技術領域的技術人員已知的，不影響相關分子(其餘)基團的方法，除去保護基團。
任選使用的N-保護基團是本技術領域的技術人員熟知的常規N-保護基團，例如叔丁氧基羰基、芴基甲氧基羰基、苯甲基、二苯亞甲基或苯甲氧基羰基。
式(II)化合物是新的，是本發明的一部分。
因此，根據本發明的另一方面，本發明的目的是下式(II)化合物 式中-R1代表滷素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-R2代表氫原子；滷素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；-或R2是在吲哚-2-酮環的-6-位，R1和R2一起代表二價三亞甲基；-R3代表滷素原子；羥基；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；三氟甲氧基；-R4代表氫原子；滷素原子；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；-或R4是在苯基的-3-位，且R3和R4一起代表亞甲基二氧基；-R5代表乙基氨基；二甲基氨基；氮雜環丁-1-基；(C1-C2)烷氧基；-R6代表氫原子；(C1-C4)烷基；-(CH2)n-CO-R9基團；-CO-(CH2)n-NR10R11基團；-R9代表羥基；(C1-C4)烷氧基；-NR12R13基團；-R10和R11每個各自代表(C1-C4)烷基；-或R10和R11與它們連接的氮原子一起構成雜環基，這些雜環基選自氮雜環丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基；-R12代表氫或(C1-C4)烷基；-R13代表(C1-C4)烷基；-C(CH3)2CH2OH基團；-C(CH3)(CH2OH)2基團；-C(CH2OH)3基團；-或R12或R13與其連接的氮原子一起構成雜環基，這些雜環基選自氮雜環丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基；-n是1或2；以及它們與無機酸或有機酸的鹽，呈光學純異構體形式或非對映異構體混合物形式。
式(II)化合物的鹽包括與無機酸或有機酸的鹽，這些鹽能與式(II)化合物分離，或從其化合物適當結晶出來，這些鹽例如鹽酸鹽、氫溴化物、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽。
上述式(I)化合物還包括其中一個或多個氫原子或碳原子被放射性同位素，例如氚或碳-14取代的式(I)化合物。這樣一些標記化合物在代謝或藥效研究工作中，在作為受體配位體的生物化學試驗中都是有用的。
本發明的化合物構成生物化學研究的主題。
採用Y.DE KEYSER等人在《Febs Letter》，1994，356，215-220中描述的方法，活體外測定了本發明式(I)化合物對精氨酸-加壓素的受體V1b的親合性。這種方法在於活體外研究氚化的精氨酸-加壓素([3H]-AVP)從攜帶鼠或人的受體V1b的腺垂體或細胞膜製劑上存在的受體V1b上移動的情況。本發明化合物固定氚化精氨酸-加壓素的抑制濃度50％(CI50)是低的，可以是10-6至10-9M，更特別地，10-7至10-9M。
採用M.THIBONNIER等人在《生物化學雜誌》(J.Biol.Chem.)，1994，269，3304-3310中描述的方法，活體外研究了本發明式(I)化合物對精氨酸-加壓素的受體V1a的親合性。這種方法在於活體外研究氚化的精氨酸-加壓素([3H]-AVP)從攜帶鼠或人受體V1a的膜或細胞製劑上存在的受體V1a上移動的情況。在式(I)化合物中，某些化合物也具有對精氨酸-加壓素受體V1a的親合性，其CI50是10-6至10-9M，更特別地，10-7至10-8M。
曾研究過本發明式(I)化合物對加壓素的受體V2的親合性(M.Birnbaumer等人，在《自然》(倫敦)，1992，357，333-335中描述的方法)。研究的化合物對受體V2幾乎沒有或沒有親合性。
本發明的化合物特別是藥物組合物的活性組分，其組合物毒性與它們作為藥物的應用是相容的。
根據本發明其中另一方面，本發明涉及式(I)化合物或它們在藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑化物和/或水合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療涉及精氨酸-加壓素和/或它們的受體V1b，或它們的受體V1b和受體V1a兩者的任何疾病。
根據本發明其中另一方面，本發明涉及式(I)化合物或它們在藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑化物和/或水合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療心血管、中樞神經系統、腎臟系統、胃系統的疾病，以及小細胞肺癌、肥胖症、II型糖尿病、抗胰島素、血甘油三酯過多、動脈粥樣硬化、Cushing綜合症、因應激或慢性應激狀態引起的任何疾病。
因此，本發明的化合物可以在人體或動物上使用，治療或預防各種不同的與加壓素相關的疾病，例如心血管病，像高血壓，肺部高血壓、心臟供血不足、心肌梗塞、冠狀血管痙攣，特別是對於吸菸的人，Raynaud病，不穩定的咽峽炎和PTCA(為經皮的經腔的冠狀血管成形術的英語縮寫)，心肌缺血，止血失常；中樞神經系統疾病，例如像偏頭痛，腦血管痙攣，腦出血，腦水腫，抑鬱，憂慮，應激，強迫性-強制性的紊亂，驚恐發作，精神病態，記憶障礙；腎臟系統疾病，例如腎臟血管痙攣，腎皮層壞死，腎原性尿崩症；胃系統疾病，例如像胃血管痙攣，肝硬化，潰瘍，嘔吐病理學，例如噁心，其中包括因化療引起的嘔吐，暈車；糖尿病的腎病。本發明的化合物還可以用於治療性功能障礙；對於女人，本發明的化合物可以用於治療痛經或早產分娩痛。還可以將本發明的化合物用於治療小細胞肺癌；血鈉過低腦病；肺綜合症，Menière病症；青光眼；白內障；肥胖病；II型糖尿病；動脈硬化症；Cushing綜合症；抗胰島素；血甘油三酯過多；手術後的治療，特別是在腹部外科手術後的治療。
本發明的化合物還可以用於治療或預防由於應激引起的任何病理，像疲勞及其綜合症，依賴型ACTH失調，心臟病，疼痛，改善胃排空、糞便排洩(結腸炎，結腸過敏綜合症，節段性迴腸炎)、酸性分泌物，高血糖，免疫抑制，炎性過程(類風溼性關節炎和骨關節炎)，多發性感染，癌，哮喘，牛皮癬，變態反應性和各種神經精神病學的生理失調，例如神經性厭食，貪食症，體液障礙，抑鬱，憂慮，睡眠障礙，恐慌狀態，恐怖症，強迫性思維，疼痛知覺障礙(纖維肌疼痛)，神經退化疾病(阿爾茨海默(Alzheimer)病，帕金森(Parkinson)病，Huntington病)，對一種物質的依賴性，出血性應激反應，肌肉痙攣，低血糖症。本發明的化合物也可以用於治療或預防慢性應激反應，例如免疫抑鬱，育齡婦女生育障礙，下丘腦-垂體腎上腺(hypophysorurrénalien)軸功能紊亂。
本發明的化合物還可以作為心理學刺激劑使用，導致睡眠增加，面對環境的激情反應，有利於適應環境。
上述式(I)化合物，或它們其中一種藥學上可接受的鹽，溶劑化物和/或水合物，可以按照每千克待治療哺乳動物體重0.01-100毫克日劑量使用，優選地日劑量為0.1-50毫克/千克。對於人，根據待治療者的年齡或治療類型(預防藥或治療藥)，該劑量優選地是0.1-4000毫克/天，更特別地0.5-1000毫克。
它們作為藥物使用時，一般按劑量單位服用式(I)化合物。優選地在藥物組合物中配製所述的劑量單位，其中活性組分與一種或多種藥物賦形劑混合配製。
因此，根據本發明另一方面，本發明涉及藥物組合物，該組合物含有式(I)化合物，或它們其中一種藥學上可接受的鹽，溶劑化物和/或水合物作為活性組分。
在採用口服、舌下、吸入、皮下、肌肉內、靜脈內、經皮膚、局部或直腸用藥的本發明藥物組合物中，活性組分與通常的藥用載體混合，可以以單位服用形式給動物或人服用。適當的單位服用形式包括口服形式，例如片劑，膠囊，粉劑，顆粒劑和口服液或懸劑，舌下和經頰用藥形式，氣霧劑，局部用藥形式，移植物，皮下，肌肉內，靜脈內，鼻內或眼內用藥形式和直腸用藥形式。
製備片劑或膠囊形式固體組合物時，往微粉化或未微粉化的活性組分添加藥用賦形劑混合物，該混合物可以包括例如像乳糖，微晶纖維素，澱粉，磷酸二鈣的稀釋劑，例如像聚乙烯基吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素的粘合劑，例如像交聯聚乙烯基吡咯烷酮，交聯羧甲基纖維素的崩解劑，例如二氧化矽，滑石的流動劑，像硬脂酸鎂，硬脂酸，三山嵛酸甘油酯，硬脂基延胡索酸鈉鹽的潤滑劑。
往該配方可以添加潤溼劑或表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉，聚山梨醇酯80，泊洛沙姆(poloxamer)188。
可以採用不同的技術，直接壓制，幹制粒，溼制粒，熱熔化，製造這些片劑。
這些片劑可以是裸露的，或有糖衣(例如使用蔗糖)或用各種聚合物或其他合適物質包裹的。
這些片劑可迅速釋放，或通過製備聚合物基體或在薄膜處使用特定的聚合物延遲或延緩釋放。
這些膠囊可以是軟的或硬的，有薄膜或沒有薄膜，以便它們具有迅速的，延遲或延緩的活性(例如採用腸的形式)。
它們不僅包括如前面片劑配製的固體配方，而且還包括液體或半固體配方。
呈糖漿或酏劑形式的製劑可以含有活性組分與甜味劑，優選無熱值甜味劑，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，以及賦予味道的試劑和合適的著色劑。
可分散在水中的粉劑或顆粒劑含有與分散劑、潤溼劑或如聚乙烯劑吡咯烷酮成懸浮液的試劑混合的活性組分，以及還有甜味劑或味道調節劑。
對於直腸用藥，使用拴劑，該拴劑是使用在直腸溫度下熔化的粘合劑製備的，例如椰子脂或聚乙二醇。
對於腸胃外，鼻內或眼內用藥，使用含水懸劑、等滲鹽溶液或滅菌液和注射液，它們含有分散劑和/或藥學上可接受的增溶劑，例如聚乙二醇。
因此，為了製備採用靜脈注射的水溶液，可以使用共溶劑，例如像醇，如乙醇，或二醇，如聚乙二醇或聚丙二醇，和親水表面活性劑，例如聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188。為了製備採用肌內注射的油溶液，可以用甘油三酸酯或甘油酯溶解活性組分。
對於局部用藥，可以使用乳脂、軟膏、凝膠、眼藥水、噴灑劑。
對於經皮膚用藥，可以使用呈多層形式的膏藥(patche)或帶容器的形式，其中活性組分可以是酒精溶液，噴灑劑。
對於吸入用藥，使用含有例如三油酸山梨糖醇酐酯或油酸以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟裡昂替代物或任何其他生物學可接受的氣體推進劑的氣霧劑；還可以使用含有只是活性組分的系統，或使用活性組分與粉狀賦形劑結合使用的系統。
活性組分還可以與環糊精的配合物形式存在，例如α，β，γ-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精。
活性組分還可配製成微膠囊或微球形式，任選地與一種或多種載體或添加劑一起配製。
在慢性治療情況下有效持續釋放的形式中，可以使用植入物。這些植入物可以製成在等滲介質中油狀懸液形式或微球懸液形式。
在每個單位劑量中，式(I)活性組分的量與所要求的每日劑量相適應。一般地，根據服藥量和考慮的給藥方式，例如片劑、膠囊等，藥袋、安瓿劑、糖漿等，滴劑，適當地調節每個單位劑量，以便這樣的劑量單位含有每天1-4次應服0.1-1000毫克活性組分，優選地0.5-250毫克。
儘管這些劑量是一般情況實例，但可能有具體情況，這時劑量或者更高些或更低些都是合適的，這樣的劑量也屬於本發明內。按照一般的實踐，醫生根據用藥方式，年齡、體重和所述病人的反應確定每個病人的合適劑量。
除了式(I)化合物或其中一種它們在藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物外，本發明的組合物還含有其他的活性組分，這些活性組分在治療上述病症或疾病時也是有效的。
因此，本發明還有一個目的是含有多種活性組分組合的藥物組合物，其中一種是本發明的化合物。
於是，根據本發明，可以製備含有本發明化合物與對CRF受體起作用的化合物組合的藥物組合物。
本發明的化合物還能用於製備獸用組合物。
下面的製備例與實施例說明本發明，而完全沒有限制本發明。
在製備例中和在實施例中，使用下述縮寫醚乙醚異醚異丙醚DMFN，N-二甲基甲醯胺THF四氫呋喃DMC二氯甲烷AcOEt醋酸乙酯DIPEA二異丙基乙胺TFA三氟醋酸Boc叔-丁氧基羰基Cbz苯甲氧基羰基BOP苯並三唑-1-氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸DCC1，3-二環己基碳化二亞胺HOBT1-羥基苯並三唑水合物PS-三胺由Argonaut Technlogie銷售的1％交聯三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯，按照每克樹脂3.62毫摩爾胺官能團與二乙烯苯交聯。
F熔點TA室溫
Eb沸點CLHP高效液相色譜。
使用DMSO-d6的峰作為參比，在DMSO-d6中於200MHz記錄質子磁共振譜(RNM1H)。化學位移δ用ppm表示。觀測信號表示如下s單峰；se增寬的單峰；d雙峰；dd分裂的雙峰；t三重峰；q四重峰；m未分辨峰(massif)；mt多重峰。
質譜表明MH+價態。
製備例式(IV)化合物的製備製備1.13，5-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)5-氯-3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮根據在WO95/18105中描述的操作方式製備這種化合物。使用在35毫升醚中的16克鎂和124克1-溴-2-甲氧基苯在175毫升醚中的溶液，製備2-甲氧基苯基溴化鎂溶液。在氬氣氣氛下，往30克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在250毫升THF中的混合物滴加這種溶液，所述混合物預先用冰浴進行冷卻，然後保持攪拌，同時將溫度升到TA。在TA下攪拌1小時後，緩慢地將該反應混合物倒入飽和NH4Cl溶液，再在真空下蒸去THF。生成的沉澱經脫水，再用異醚洗滌其沉澱。得到42剋期望的產物，該沉澱可原樣用於下面的步驟。
B)3，5-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮根據在WO95/18105中描述的操作方式製備這種化合物。將12.71克前述步驟得到的化合物在105毫升DCM中的混合物冷卻到0℃，添加5.3毫升吡啶，然後添加4.9毫升亞硫醯氯。在攪拌30分鐘後，往反應混合物添加水，在真空下蒸去DCM。生成的沉澱經脫水，再用水洗滌其沉澱三次，然後用異醚洗滌三次，再乾燥。得到13.66剋期望的產物，該沉澱可原樣使用。
製備1.23-溴-5-氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝Cl；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H；Hal＝Br。
根據在WO95/18105中描述的在製備2步驟A)、B)和C)的操作方式製備這種化合物。
製備1.33-氯-5-甲基-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝CH3；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)5-甲基-3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使用在15毫升THF中的6.8克鎂和52.5克1-溴-2-甲氧基苯在75毫升THF中的溶液，製備2-甲氧基苯基溴化鎂溶液。在TA與氬氣氣氛下，將這種溶液滴加到8.9克5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮在80毫升THF的混合物中，然後，加熱回流3小時。在冷卻到TA後，往反應混合物添加飽和NH4Cl溶液，用AcOEt提取三次，合併的有機相用水，用飽和NaCl溶液洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，再部分濃縮溶劑。生成的沉澱脫水後，可得到9剋期望的產物。
B)3-氯-5-甲基3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將2克前述步驟得到的化合物在15毫升DCM中的混合物冷卻到0℃，添加0.82毫升吡啶，然後0.76毫升亞硫醯氯。在攪拌20分鐘後，往反應混合物添加水，在真空下蒸去DCM。用AoOEt提取含水相，用水，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。在DCM/異醚混合物中結晶後，可得到1.5剋期望的產物。
製備1.43-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-三氟甲氧基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝OCF3；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-5-三氟甲氧基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使用在4毫升醚中的1.9克鎂和14.54克1-溴-2-甲氧基苯在21毫升醚中的溶液，製備2-甲氧基苯基溴化鎂溶液。在氬氣氣氛下，將這種溶液滴加到5克5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮在26毫升THF的混合物中，該混合物預先用冰浴進行冷卻，然後加熱到醚回流1小時30分鐘，接著降低到TA。緩慢地將該反應混合物倒入飽和NH4Cl溶液中，用AcOEt提取，用5％K2CO3溶液，用水，再用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。得到2.8剋期望的產物。
B)3-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-三氟甲氧基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將2克前述步驟得到的化合物在20毫升DCM中的混合物冷卻到0℃，添加0.7克吡啶，然後添加1.05克亞硫醯氯，保持攪拌15分鐘。該反應混合物濃縮直到體積為10毫升。這種溶液原樣用於製備3.9和3.10。
製備1.53，5-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代醋酸乙酯在氬氣氣氛下，27克1-溴-2-甲氧基苯在270毫升醚中的溶液冷卻到-70℃，滴加90毫升1.6M正-丁基鋰在戊烷中的溶液，然後繼續攪拌45分鐘。快速加入78毫升草酸二乙酯，繼續攪拌，同時將溫度再升到TA。在TA攪拌1小時後，往反應混合物添加飽和NH4Cl溶液，傾析，用醚提取含水相，用水，用飽和NaCl溶液洗滌合併的有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。通過真空蒸餾(在2000帕下Eb＝87℃)除去過量的草酸二乙酯。得到的產物用矽膠色譜分離，先用DCM/己烷(50/50；體積/體積)混合物，然後用DCM洗脫。得到的產物再通過真空蒸餾進行純化。得到13剋期望的產物，在3帕下Eb＝110℃。
B)5-氯-3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮a)4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯10克4-氯-3-甲基苯胺和15.26克二碳酸二叔丁酯在50毫升二噁烷中的混合物在TA下攪拌24小時。在真空下濃縮該反應混合物，其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/己烷混合物(50/50；體積/體積)至(70/30；體積/體積)梯度洗脫。得到5.6剋期望的產物，它可原樣使用。
b)在氬氣氣氛下，5克4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在45毫升醚中的溶液冷卻到-70℃，滴加30毫升1.5M叔丁基鋰在戊烷中的溶液，繼續攪拌1小時，同時將溫度升到-10℃，在-10℃繼續攪拌1小時45分鐘。將該反應混合物冷卻到-70℃，滴加5克步驟A得到的化合物在25毫升THF中的溶液，保持攪拌1小時，同時將溫度再升到-30℃，經過一夜，再將溫度升到TA。往反應混合物添加飽和NH4Cl溶液，蒸去THF，得到的含水相用AcOEt提取三次，有機相用水，用飽和NaCl溶液進行洗滌，用Na2SO4乾燥，蒸去部分溶劑，結晶產物脫水。得到2.6剋期望的產物，F＝254-256℃。
C)3，5-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮1.25克步驟B得到的化合物在20毫升DCM中的混合物冷卻到0℃，添加0.51毫升吡啶，然後添加0.47毫升亞硫醯氯，再讓該溫度升到TA後保持攪拌1小時。往反應混合物添加水和DCM，傾析後有機相用水洗滌四次，用Na2SO4乾燥，再在真空下濃縮直到體積為20毫升，這種溶液原樣用於製備3.11和3.12或3.31。
製備1.63-氯-3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝CH3；R2＝6-CH3；R3＝Cl；R4＝H；Hal＝Cl。
A)N-(3，4-二甲基苯基)-DL-2-氯扁桃醯胺50克3，4-二甲基苯胺和76.5克DL-2氯扁桃酸在250毫升1，2-二氯苯中的混合物在227℃加熱7小時，同時使用Dean-Stark設備除去生成的水。在真空下將反應體積濃縮一半，再在TA進行結晶。生成的結晶產物脫水後用異醚洗滌。得到89.42剋期望的產物，讓其試樣在DCM/異醚混合物中重結晶，F＝172-173℃。
B)3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮100毫升95％硫酸冷卻到-10℃，在30分鐘內滴加12毫升發煙硫酸(65％發煙硫酸)，繼續攪拌，同時將溫度再升到+10℃。重新冷卻到0℃，在10分鐘內分份添加23.8克在前面步驟得到的混合物，繼續攪拌，同時將溫度再升高，讓溫度穩定在29℃。在TA攪拌2小時後，把反應混合物倒入冰中，再將生成的沉澱脫水。將該沉澱溶於1000毫升DCM和200毫升THF中，加入固體K2CO3將pH調到2，過濾，然後在真空下濃縮濾液。殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/AcOEt/THF混合物(90/10/5；體積/體積/體積)至(80/20/5；體積/體積/體積)梯度洗脫。得到7.72剋期望的產物，F＝231℃。
C)3-(2-氯苯基)-3-羥基-5，6-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮往4克前面步驟得到的化合物在70毫升THF中的溶液中，在TA與氬氣氣氛下加入0.65克60％氫化鈉在油中的混合物。然後，在停止釋放氣體後，添加1.7毫升二甲二硫醚，往反應混合物鼓TA空氣流4小時。將反應混合物倒入水中，在真空下濃縮THF，用AcOEt提取含水相，有機相用水、飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，在真空下部分濃縮溶劑，生成的結晶產物脫水。得到3.3剋期望產物，F＝251-253℃。
D)3-氯-3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮1克前面步驟得到的化合物在7毫升DCM中的懸浮液冷卻到0℃，加入0.4毫升吡啶，然後加入0.37毫升亞硫醯氯，攪拌30分鐘。加入30毫升DCM稀釋該反應混合物，有機相用20毫升水洗滌，用Na2SO4乾燥，在溫度低於40℃的真空下部分濃縮溶劑。這種溶液原樣用於製備3.13和3.14中。
製備1.73，5-二氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝3-OCH3；Hal＝Cl。
A)2-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代醋酸乙酯27.6克1，2-二甲氧基苯在160毫升醚中的混合物冷卻到-40℃，滴加250毫升1.6M正-丁基鋰在己烷中的溶液，然後攪拌24小時，同時將溫度升到TA。反應混合物冷卻到-20℃，快速添加136毫升草酸二乙酯，繼續進行攪拌，同時將溫度再升到TA。在TA下攪拌30分鐘後，把反應混合物倒入飽和NH4Cl溶液中，傾析，用醚提取含水相，合併的有機相用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。通過真空蒸餾(在2400帕下Eb＝90℃)除去過量的草酸二乙酯。得到的粗製產物用矽膠色譜分離，用己烷/異醚混合物(90/10，體積/體積)洗脫。得到25剋期望的產物，它可原樣用於後面的步驟。
B)5-氯-3-羥基-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮a)4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯12.7克4-氯苯胺和22克二碳酸二叔丁酯在60毫升二噁烷中的混合物在TA下攪拌24小時。在真空下濃縮反應混合物，其殘留物用戊烷溶解，生成的沉澱脫水和乾燥。得到22.5剋期望的產物。
b)11.4克4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯在100毫升醚中的混合物，在乾燥氮氣氣氛下冷卻到-40℃，滴加80毫升1.5M叔丁基鋰在戊烷中的溶液，在-20℃繼續攪拌3小時。該反應混合物冷卻到-40℃，在1小時內添加14克在步驟A得到的化合物在50毫升THF中的溶液，繼續在TA下攪拌4天。把反應混合物倒入飽和NH4Cl溶液中，生成的沉澱脫水和乾燥。得到10.2剋期望的產物，它原樣用於後面的步驟。
C)3，5-二氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在TA下，往2克步驟B得到的化合物在50毫升DCM中的混合物中，添加0.8毫升吡啶，然後添加1.2毫升亞硫醯氯，繼續攪拌直到溶解。反應混合物用1NHCl溶液洗滌，用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/AcOEt混合物(95/5；體積/體積)洗脫。得到1.2剋期望的產物，它可原樣使用。
製備1.83，5-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝Cl；R2＝6-CF3；R3＝OCH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)5-氯-3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮a)4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁酯根據製備1.5的步驟Ba)所描述的操作方式，使用在二噁烷中的4-氯-3-三氟甲基苯胺和二碳酸二叔丁酯製備這種化合物。得到呈油狀的期望產物，它在F＝90℃固化。
b)在氬氣氣氛下，4克4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在30毫升醚中的溶液冷卻到-70℃，滴加22毫升1.5M叔丁基鋰在戊烷中的溶液，保持攪拌1小時，同時將溫度再升到-10℃，在-10℃下繼續攪拌2小時30分鐘。將反應混合物冷卻到-70℃，滴加3.05克製備1.5的步驟A得到的化合物在15毫升THF中的溶液，保持攪拌1小時，同時將溫度再升到-30℃，然後保持攪拌16小時，同時將溫度再升到TA。往反應混合物添加飽和NH4Cl溶液，蒸去醚和THF，用AcOEt提取得到的含水溶液，有機相用水，用飽和NaCl溶液洗滌，再用Na2SO4乾燥，在真空下蒸去溶劑。殘留物用矽膠色譜分離，先用DCM，然後用DCM/AcOEt混合物(90/10，體積/體積)洗脫。在異醚/己烷混合物中結晶後得到1.48剋期望的產物，F＝230-231℃。
B)3，5-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮1.3克步驟A得到的化合物在8毫升DCM中的懸浮液冷卻到0℃，添加0.43毫升吡啶，然後添加0.4毫升亞硫醯氯，保持攪拌15分鐘。反應混合物用水洗滌三次，有機相用Na2SO4乾燥，再在真空下部分蒸去溶劑，直到體積為10毫升。這種溶液原樣用於製備3.17和3.18。
製備1.93，5-二氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝Cl；R2＝6-OCH3；R3＝Cl；R4＝H；Hal＝Cl。
A)4-氯-3-甲氧基苯胺在Parr設備中，36克2-氯-5-硝基苯甲醚和Raney_鎳在150毫升MeOH和200毫升THF中的混合物，在35℃與壓力1.3巴下氫化4小時。用Célite_過濾催化劑，再在真空下濃縮濾液。得到28剋期望的產物，它可原樣使用。
B)N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-DL-2-氯扁桃醯胺28克前面步驟得到的化合物和33.13克DL-2-氯扁桃酸在128毫升1，2-二氯苯中的混合物在230℃加熱4小時，同時用Dean-Stark設備除去生成的水。在真空下部分濃縮反應混合物，讓其進行結晶。生成的結晶產物脫水後，用異醚洗滌。得到40剋期望的產物。
C)5-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮往550克聚磷酸中快速加入40克前面步驟得到的化合物，然後在60℃加熱8小時，保持攪拌一夜，同時將溫度降到TA。往反應混合物加入冰水，生成的沉澱脫水後用水洗滌。該沉澱溶於AcOEt中，得到的白色產物在研磨後脫水，用異醚洗滌。得到17.2剋期望的產物，F＝243-247℃。
D)5-氯-3-(2-氯苯基)-3-羥基-6-甲氧基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在TA與氬氣氣氛下，往17.2克前面步驟得到的化合物在220毫升THF中的溶液中，添加60％2.56克氫化鈉在油中的混合物。在停止放出氣體後，加入6.85克二甲二硫醚，往反應混合物鼓空氣，在TA下保持攪拌72小時。往反應混合物添加水，在真空下蒸去THF，餘下的含水相用AcOEt提取，有機相用水，用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。將得到的產物溶於DCM中，部分濃縮溶劑，保持結晶，生成的結晶產物進行脫水。得到6剋期望的產物，F＝237-240℃。
E)3，5-二氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮1.5克前面步驟得到的化合物在20毫升DCM中的懸浮液用冰浴冷卻，添加0.375毫升吡啶，然後添加0.33毫升亞硫醯氯，保持攪拌30分鐘。在反應結束後，得到期望產物的懸浮液，它在DCM中進行沉澱，並且這種懸浮液可直接用於製備3.19和3.20。
製備1.103，6-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝CH3；R2＝6-Cl；R3＝O-CH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)6-氯-5-甲基-3-甲硫基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和4-氯-5-甲基-3-甲硫基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在320毫升冷卻到-70℃的DCM中，加入8.5毫升氯，然後於-70℃在20分鐘內添加24毫升甲硫基醋酸乙酯在60毫升DCM中的溶液，在-70℃保持攪拌15分鐘。然後於-70℃在30分鐘內添加52.64克3-氯-4-甲基苯胺在100毫升DCM中的溶液，在-70℃保持攪拌1小時45分鐘。最後，在-70℃加入41.3毫升三乙胺，保持攪拌1小時，同時將溫度再升到TA。反應混合物用水洗滌兩次，每次250毫升，有機相用MgSO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。殘留物溶於600毫升醚和130毫升2N HCl的混合物中，在TA下保持攪拌72小時。過濾不溶物，傾析濾液，用水洗滌有機相兩次，用MgSO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。殘留物用矽膠色譜分離，再先用DCM，然後用DCM/AcOEt混合物(85/15，體積/體積)洗脫。得到的混合物再用矽膠色譜分離，再先用DCM，然後用DCM/AcOEt混合物(95/5，體積/體積)洗脫。分離兩種異構體-極性最差的異構體，它是6-氯-5-甲基-3-甲硫基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，得到1.16克。
-極性最強的異構體，它是4-氯-5-甲基-3-甲硫基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，得到0.72克。
B)6-氯-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮
1.16克前面步驟得到的6-氯-5-甲基-3-甲硫基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和0.681克N-氯琥珀醯亞胺在100毫升四氯化碳中的混合物加熱回流1小時。在真空下濃縮反應混合物，其殘留物溶於80毫升THF和20毫升水的混合物中，然後加熱回流16小時。在真空下蒸去THF，用AcOEt提取餘下的含水相，用水，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，先用DCM，後用DCM/AcOEt混合物梯度直到(85/15，體積/體積)洗脫。得到0.793剋期望產物，F＝264℃。
C)6-氯-3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使用0.687克在1.5毫升醚中的鎂和5.35克1-溴-2-甲氧基苯在7.55毫升醚中的溶液，製備2-甲氧基苯基溴化鎂溶液。在氬氣氣氛下，往1.4克前面步驟得到的化合物在14毫升THF中的混合物滴加這種溶液，該混合物預先用冰浴冷卻，然後保持攪拌，同時將溫度再升到TA。在TA下攪拌1小時後，緩慢地把反應混合物倒入飽和NH4Cl溶液中，在真空下蒸去THF，用AcOEt提取，用水，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去AcOEt。其殘留物用矽膠色譜分離，先用DCM，後用DCM/MeOH混合物(98/2，體積/體積)洗脫。在THF/MeOH混合物中結晶後得到1.6剋期望產物，F＝266℃。
D)3，6-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮2.5克前面步驟得到的化合物在15毫升DCM中的懸浮液在冰浴中冷卻，添加1毫升吡啶，然後添加1.09毫升亞硫醯氯，保持攪拌2小時。在真空下部分濃縮反應混合物，直到體積10毫升，這種溶液再原樣用於製備3.21和3.22。
製備1.113-溴-5，6-二氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝Cl；R2＝6-Cl；R3＝Cl；R4＝H；Hal＝Br。
根據WO95/18105製備72的步驟A)、B)和C)所描述的操作方式，製備這種化合物。
製備1.123，5-二氯-3-(2-乙氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮
(IV)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH2CH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)1-溴-2-乙氧基苯17.5克2-溴苯酚、66毫升硫酸二乙酯和170毫升10％NaOH溶液的混合物加熱回流2小時。反應混合物再冷卻到TA後，用AcOEt提取，用2N NaOH溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。得到19.6剋期望的產物。
B)5-氯-3-(2-乙氧基苯基)-3-羥基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使用2.2克在10毫升醚中的鎂和16.5克前面步驟得到的化合物在40毫升醚中的溶液，製備2-乙氧基苯基溴化鎂溶液。在氮氣氣氛下，將這種溶液滴加到5克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在20毫升THF中的混合物裡，同時將反應介質的溫度保持低於35℃。在TA下攪拌2小時後，把反應混合物倒入200毫升2N HCl，用AcOEt提取，用Na2SO4乾燥有機相，再在真空下蒸去溶劑。該殘留物趁熱溶於醚中，並讓其結晶。使生成的結晶產物脫水，其產物用異醚洗滌，再乾燥。得到5.7剋期望的產物，F＝251℃。
C)3，5-二氯-3-(2-乙氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮往3克前面步驟得到的化合物和2毫升吡啶在50毫升DCM中的混合物裡，在TA下添加1毫升亞硫醯氯，並在TA下保持攪拌1小時。反應混合物用矽膠色譜分離，用DCM洗脫。在異醚中結晶後得到2.4剋期望的產物，F＝198℃。
製備1.133，5-二氯-3-(2-三氟甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCF3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)5-氯-3-羥基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮往2.8克在20毫升醚中鎂的混合物裡，滴加25克1-溴-2-三氟甲氧基苯在130毫升醚中的溶液，同時開始回流時保持其回流。在加完後，加熱回流一小時。然後，在低於40℃的溫度下，加入7.5克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在100毫升THF中的混合物，然後加熱回流一小時。在冷卻到TA後，把反應混合物倒入冰/濃HCl混合物，用AcOEt提取，用水，用1N NaOH溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。在DCM/異醚混合物(20/80，體積/體積)中結晶後得到6.5剋期望的產物，F＝214℃。
B)3，5-二氯-3-(2-三氟甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮往2.7克前面步驟得到的化合物和1毫升吡啶在20毫升DCM中的混合物裡，在低於20℃的溫度下，添加0.7毫升亞硫醯氯，並保持攪拌一小時。反應混合物用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥有機相，再在真空下蒸去溶劑。在異醚中結晶後得到1.8剋期望的產物，F＝185℃。
製備1.143，5-二氯-3-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝Cl；R2＝H；R3＝F；R4＝3-F；Hal＝Cl。
A)5-氯-3-(2，3-二氟苯基)-3-羥基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮5.6克1，2-二氟苯在50毫升醚中的溶液冷卻到-10℃，滴加31毫升1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液，保持在-10℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻到-50℃，添加4克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在40毫升THF中的溶液，繼續攪拌12小時，同時將溫度再升到TA。把該反應混合物倒入濃HCl/冰/水混合物中，用AcOEt提取，用1N NaOH溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。在異醚中結晶後得到2.8剋期望的產物，F＝248℃。
B)3，5-二氯-3-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮往2.8克前面步驟得到的化合物和1毫升吡啶在30毫升DCM中的混合物，添加0.9毫升亞硫醯氯，並在TA下保持攪拌1小時。反應混合物用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM洗脫。得到0.9剋期望的產物。
製備1.153，5-二氯-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝4-OCH3；Hal＝Cl。
A)5-氯-3-羥基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使用2.2克在10毫升THF中的鎂和18克1-溴-2，4-二甲氧基苯在40毫升THF中的溶液，製備2，4-二甲氧基苯基溴化鎂溶液。在溫度30℃下，將這種溶液滴加到5克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在50毫升THF中的混合物裡，然後加熱回流兩小時。反應混合物冷卻到TA，再將其混合物倒入飽和NH4Cl溶液中，用AcOEt提取，用水洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。趁熱在異醚中結晶後得到7.2剋期望的產物。
B)3，5-二氯-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮2.5克前面步驟得到的化合物和0.6毫升吡啶在20毫升DCM中的混合物，冷卻到低於10℃的溫度，滴加0.6毫升亞硫醯氯，並保持攪拌15分鐘。反應混合物用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。得到期望的產物，它可原樣用於製備3.38和3.39。
製備1.163，5-二氯-3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝Cl；R2＝H；R3+R4＝2，3-OCH2-O-；Hal＝Cl。
A)4-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯根據在《四面體通訊》，1995，36，6413-6414中描述的方法製備這種化合物。
B)5-氯-3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-3-羥基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使用0.85克在10毫升THF中的鎂和6.7克前面步驟得到的化合物在40毫升THF中的溶液，製備1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基溴化鎂溶液。在低於40℃的溫度下，將這種溶液滴加到3克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在50毫升THF的混合物中，然後保持攪拌1小時。把反應混合物倒入飽和NH4Cl溶液中，用AcOEt提取，用水洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。在DCM中結晶後得到1.12剋期望的產物，F＝271℃。
C)3，5-二氯-3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在低於25℃的溫度下，往1.1克前面步驟得到的化合物和0.4毫升吡啶在20毫升DCM中的混合物裡，加入0.3毫升亞硫醯氯，並保持攪拌30分鐘。反應混合物用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。在DCM中結晶後得到0.62剋期望的產物，F＝241℃。
製備1.173，5，6-三氯-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(IV)R1＝Cl；R2＝6-Cl；R3＝OCH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)5，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮根據在《美國化學學會雜誌》，1946，68，2697-2703中描述的操作方式，或根據在《有機化學雜誌》，1952，17，149-156中描述的操作方式製備這種化合物。
B)5，6-二氯-3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮往0.72克在15毫升醚中鎂的懸浮液，該懸浮液含有幾粒碘晶體，滴加5.57克1-溴-2-甲氧基苯，同時回流開始時保持其回流。在加完後，加熱回流兩小時。然後加入2.7克5，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮在30毫升THF中的懸浮液，再加熱回流30分鐘。在冷卻到TA後，把反應混合物倒入水/冰/HCl混合物中，用AcOEt提取，用Na2SO4乾燥有機相，再在真空下蒸去溶劑。殘留物趁熱在異醚中研磨，使生成的沉澱脫水並用醚洗滌。得到3剋期望的產物。
C)3，5，6-三氯-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮用冰浴冷卻1.5克前面步驟得到的化合物在30毫升DCM中的懸浮液，加入0.56毫升吡啶，然後加入0.5毫升亞硫醯氯。在TA下攪拌1小時後，反應混合物加DCM稀釋，用水洗滌有機相，直到中性pH，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。得到1.5克泡沫狀的期望產物，它可原樣使用。
製備式(V)化合物。
製備2.1a)(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺鹽酸鹽(V)，HClR5＝N(CH3)2；R6＝H。
A)(2S，4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺11.2克(2S，4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸在50毫升DCM中的混合物冷卻到0℃，添加8.45毫升DIPEA，然後添加21.2克BOP，再繼續攪拌10分鐘。然後通過鼓泡加入二甲胺氣體，再在TA下攪拌3小時。在真空下部分濃縮反應混合物，直到體積20毫升，過濾不溶物。該濾液用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(94/6，體積/體積)洗脫，得到的產物再用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(96/4，體積/體積)洗脫。得到11.1剋期望的產物。
B)(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺鹽酸鹽6.9克前面步驟得到的化合物在69毫升4N HCl醚溶液的混合物，在TA下保持攪拌2小時。在真空下濃縮反應混合物。殘留物溶於醚中，再在真空下蒸去溶劑，這種操作重複幾次。得到4剋期望的產物。
製備2.1b)(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺三氟醋酸鹽(V)，CF3COOHR5＝N(CH3)2；R6＝H。
2.1克製備2.1a)的步驟A得到的化合物在5毫升DCM中的溶液冷卻到0℃，加入10毫升三氟乙酸，並在TA下攪拌2小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘留物溶於DCM中，在真空下蒸去溶劑，這個操作重複進行幾次。得到的期望產物可直接用於製備3.1和3.2。
製備2.2(2S，4R)-2-(氮雜環丁-1-基羰基)-4-羥基-吡咯烷(V) ；R6＝H。
A)(2S，4R)-1-(苯甲氧基羰基)-2-(氮雜環丁-1-基羰基)-4-羥基-吡咯烷製備5克(2S，4R)-1-(苯甲氧基羰基)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸在50毫升DCM和10毫升DMF中的溶液，添加2.7克HOBT，然後添加4.15克DCC，並保持在TA下攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻到0℃，加入2克氮雜環丁烷，繼續攪拌12小時，同時將溫度再升到TA。過濾生成的沉澱，濾液用飽和Na2CO3溶液洗滌兩次，用Na2SO4乾燥有機相，再在真空下蒸去溶劑。得到的油用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(95/5，體積/體積)洗脫。得到2.1剋期望的產物。
B)(2S，4R)-2-(氮雜環丁-1-基羰基)-4-羥基吡咯烷在TA與大氣壓下，1.8克前面步驟得到的化合物和0.58克10％炭載鈀在80毫升EtOH中的混合物進行氫化一夜。在Célite_上過濾催化劑，並在真空下濃縮濾液。得到0.9剋期望的產物。
製備2.3(2S，4R)-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺鹽酸鹽(V)，HClR5＝N(CH3)2；R6＝CH3。
A)(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺6.5克製備2.1a)的步驟A得到的化合物在70毫升THF中的溶液冷卻到0℃，分小份加入1.2克60％在油中的氫化鈉，並在0℃保持攪拌30分鐘。然後滴加2.35毫升碘甲烷在10毫升THF中的溶液，保持攪拌2小時，同時將溫度再升到TA。添加5滴水，加入濃HCl中和反應混合物，再在真空下濃縮。加入苯使殘留的水共沸，再在真空下濃縮。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(96/4，體積/體積)洗脫。得到6.1剋期望的產物。
B)(2S，4R)-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺鹽酸鹽6.1克前面步驟得到的化合物和65毫升4N HCl溶液在醚中的混合物保持攪拌2小時。反應混合物在真空下濃縮，殘留物溶於DCM中，再在真空下蒸去溶劑，該操作重複進行幾次。得到4.45剋期望的產物。
製備2.4(2S，4R)-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺三氟醋酸酯(V)，CF3COOHR5＝N(CH3)2；R6＝CH2CH3。
A)(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙氧基-2-吡咯烷甲酸往5克(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸在100毫升THF中的溶液，在氮氣氣氛下添加1.72克60％在油中的氫化鈉，保持在TA下攪拌45分鐘。然後添加3.27克碘乙烷，加熱回流3小時，並保持攪拌18小時，同時將溫度再返回到TA。反應混合物在真空下濃縮，殘留物用5％KHSO4溶液溶解，用AcOEt提取，用Na2SO4乾燥有機相，再在真空下蒸去溶劑。得到4.5克油狀的期望產物。
B)(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺往4.5克前面步驟得到的化合物在100毫升DCM中的溶液，添加3.5克三乙胺，然後添加7.6克BOP，保持在TA下攪拌15分鐘。然後通過鼓泡添加二甲胺氣體，並保持在TA下攪拌3小時。在真空下濃縮反應混合物，殘留物用AcOEt提取，有機相用5％Na2CO3溶液，用5％KHSO4溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(95/5，體積/體積)洗脫。得到2克油狀的期望產物。
C)(2S，4R)-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺三氟醋酸鹽
2克前面步驟得到的化合物在10毫升DCM中的溶液冷卻到0℃，添加10毫升三氟醋酸，並保持在TA下攪拌2小時。在真空下濃縮，殘留物溶於DCM中，在真空下蒸去溶劑，這種操作重複幾次。得到2剋期望的產物。
製備2.5(2S，4S)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺鹽酸鹽(V)，HClR5＝N(CH3)2；R6＝H。
A)(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸往4克(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸在50毫升甲醇中的10％三乙胺的溶液混合物中，添加13.2克二碳酸二叔丁酯，然後加熱回流45分鐘。在真空下濃縮反應混合物，殘留物溶於40毫升水中，通過添加濃HCl溶液酸化到pH＝2，用AcOEt提取，用Na2SO4乾燥有機相，再在真空下蒸去溶劑。得到7.5剋期望的產物。
B)(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺7.5克前面步驟得到的化合物在100毫升DCM中的混合物冷卻到4℃，添加5.7毫升DIPEA，然後添加1.44克BOP，在4℃下保持攪拌30分鐘。然後通過鼓泡添加二甲胺氣體達10分鐘，並在TA下保持攪拌3小時。在真空下濃縮反應混合物，殘留物用AcOEt提取，有機相用5％KHSO4溶液，用5％Na2CO3溶液，用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(93/7，體積/體積)洗脫。得到2.4剋期望的產物。
C)(2S，4S)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺鹽酸鹽2.4克前面步驟得到的化合物在15毫升4N HCl溶液中的二噁烷混合物在4℃保持攪拌2小時。在真空和在冷的情況下濃縮反應混合物，其殘留物溶於醚中，生成的沉澱進行脫水。得到0.9剋期望的產物。
製備2.62-[[(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯(V)R5＝N(CH3)2；R6＝-CH2COO-C(CH3)3。
A)(2S，4R)-1-(苯甲氧基羰基)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺
15克(2S，4R)-1-(苯甲氧基羰基)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸、7.64克HOBT和11.65克DCC在250毫升DCM中的混合物在TA下攪拌1小時。反應混合物用冰浴冷卻，採用鼓泡添加二甲胺氣體達10分鐘，並在TA下攪拌3小時。過濾不溶物，濾液在真空下濃縮。殘留物用飽和Na2CO3溶液溶解，用DCM提取，用Na2SO4乾燥有機相，再在真空下蒸去溶劑。得到13克油狀的期望產物。
B)2-[[(3S，5S)-1-[(苯甲氧基羰基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯5克前面步驟得到的化合物和3克四丁基硫酸氫銨在100毫升苯中的混合物冷卻到0℃，添加50毫升50％NaOH水溶液，然後滴加5克溴代醋酸叔丁酯，再保持強烈攪拌30分鐘。用苯/DCM混合物稀釋反應混合物，傾析，用Na2SO4乾燥，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用AcOEt洗脫。得到6.3克油狀的期望產物。
C)2-[[(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯6.3克前面步驟得到的化合物和0.7克10％炭載鈀在200毫升AcOEt中的混合物，在TA和大氣壓下氫化3小時。用Célite過濾催化劑，在真空下將濾液濃縮一半。得到期望產物的溶液，它可用於製備3.43和3.44。
製備2.73-(4-嗎啉基)丙酸-(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷酯(V)R5＝-N(CH3)2； A)(2S，4R)-4-(丙烯醯氧基)-2-[(二甲基氨基)羰基]-1-吡咯烷甲酸苯甲酯5克在製備2.6步驟A得到的化合物和2.31克三乙胺在100毫升DCM中的混合物冷卻到0℃，滴加1.6毫升丙烯醯氯，並在0℃攪拌2小時。用水洗滌反應混合物，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。得到5.5克油狀的期望產物。
B)(2S，4R)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-[[3-(4-嗎啉基)丙醯基]氧]-1-吡咯烷甲酸苯甲酯往5.5克在前面步驟得到的化合物在100毫升DCM中的溶液中，添加0.265克氯化鐵，然後添加2.13克嗎啉，在TA下攪拌18小時。再用飽和Na2CO3溶液洗滌，傾析，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，先用DCM，後用DCM/MeOH混合物(94/6，體積/體積)洗脫。得到4.5克油狀的期望產物。
C)3-(4-嗎啉基)丙酸-(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷酯4.2克前面步驟得到的化合物和0.45克10％炭載鈀在200毫升AcOEt中的混合物，在TA和大氣壓下氫化3小時。用Célite過濾催化劑，在真空下將濾液濃縮一半。得到期望產物的溶液，它可原樣用於製備3.45。
製備式(II)化合物。
製備3.1和3.2(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
將製備2.1b)得到的化合物溶於5毫升DCM中，添加1.62克三乙胺，然後添加2.2克製備1.1得到的化合物在2毫升THF中的懸浮液，並在TA下攪拌6小時。然後在24小時期間內添加3×0.8克三乙胺，同時進行攪拌。在反應後觀察到生成大量的沉澱。生成的沉澱脫水後，溶於由5％K2CO3溶液和100毫升含有10毫升MeOH的AcOEt構成的混合物中，用5％K2CO3溶液，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下部分蒸去溶劑。生成的沉澱脫水後得到0.875克異構體A。將所有脫水母液合併，再用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(96/4，體積/體積)至(95/5，體積/體積)梯度洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的，異構體A製備3.1的化合物，得到增加的0.359克，F＝265-268℃。
＝+180°(c＝0.16；氯仿)。
-最高極性的，異構體B製備3.2的化合物，它在DCM/異醚混合物中重結晶，得到0.72克，含有0.15摩爾異醚。
＝-193.7°(c＝0.16；氯仿)。
製備3.3和3.4(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往3克製備1.2得到的化合物在50毫升DCM中的混合物，在TA下添加0.8克製備2.1a)得到的化合物，然後添加3.5毫升DIPEA，在TA下攪拌12小時。在真空下濃縮反應混合物，用AcOEt提取殘留物，用5％K2CO3溶液，用水三次，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(95/5，體積/體積)洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的，異構體A製備3.3的化合物，它再用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(95/5，體積/體積)洗脫，得到0.182克。
＝+235.3°(c＝0.15；氯仿)。
-最高極性的，異構體B製備3.4的化合物，它再用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(95/5，體積/體積)洗脫。在DCM/異醚混合物中重結晶後得到0.68克。F＝266-267℃。
＝-225.6°(c＝0.117；氯仿)。
製備3.5和3.6(2S，4R)-1-[5-甲基-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝CH3；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往1.5克製備1.3得到的化合物在15毫升DCM和3毫升THF中的混合物中，在TA下添加3.5毫升DIPEA，然後添加1克製備2.1a)得到的化合物，在TA下攪拌5小時。在真空下濃縮反應混合物，用AcOEt提取殘留物，用5％K2CO3溶液，用水三次，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(96/4，體積/體積)洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的，異構體A製備3.5的化合物，它在DCM/異醚混合物中結晶。得到0.183克，F＝257-258℃。
＝+151.6°(c＝0.122；氯仿)。
-最高極性的，異構體B製備3.6的化合物，它再用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(97/3，體積/體積)洗脫。得到0.498克，可原樣使用。
製備3.7和3.8(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(氮雜環丁-1-基羰基)-4-羥基吡咯烷，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H； ；R6＝H。
往0.9克製備2.2得到的化合物在15毫升DCM中的溶液，在TA下添加1.82克製備1.1得到的化合物，然後添加2毫升DIPEA，在40℃下加熱3小時。在真空下濃縮反應混合物，用5％K2CO3溶液溶解殘留物，用AcOEt提取三次，用水，用飽和NaCl溶液洗滌合併的有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(96/4，體積/體積)洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的，異構體A製備3.7的化合物，它在異醚中結晶，得到0.243克，F＝270-271℃。
＝+169.5°(c＝0.115；氯仿)。
-最高極性的，異構體B製備3.8的化合物，得到0.716克，可原樣使用。
製備3.9和3.10(2S，4R)-1-[3-(2-甲氧基苯基)-5-三氟甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝OCF3；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往製備1.4得到的化合物在DCM中的溶液中，添加4毫升DIPEA，然後添加1.26克製備2.1a)得到的化合物，在TA下攪拌4小時。在真空下濃縮反應混合物，用AcOEt提取殘留物，用5％K2CO3溶液，用水兩次，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用氧化鋁色譜分離，用DCM洗脫，然後用DCM/MeOH混合物直到(95.5/4.5，體積/體積)梯度洗脫。分離出兩種異構體
-最低極性的，異構體A製備3.9的化合物，它在異醚中結晶。得到0.09克，F＝231-233℃。
＝+152°(c＝0.123；氯仿)。
-最高極性的，異構體B製備3.10的化合物，得到0.323克，F＝219-220℃。
＝-220°(c＝0.11；氯仿)。
製備3.11和3.12(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
將製備1.5得到的化合物在DCM中的溶液冷卻到0℃，添加2.25毫升DIPEA，然後添加0.83克製備2.1a)得到的化合物，攪拌12小時，同時將溫度升到TA。在真空下濃縮反應混合物，用AcOEt提取殘留物，用5％K2CO3溶液，用水，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(95/5，體積/體積)洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的，異構體A製備3.11的化合物，它在異醚中結晶。得到0.139克，F＝260-261℃。
＝+162.5°(c＝0.144；氯仿)。
-最高極性的，異構體B製備3.12的化合物，得到0.606克，可原樣使用。
製備3.13和3.14(2S，4R)-1-[3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝CH3；R2＝6-CH3；R3＝Cl；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
將製備1.6得到的化合物在DCM中的溶液冷卻到0℃，添加0.6毫升DIPEA，然後添加0.7克製備2.1a)得到的化合物，攪拌一夜，同時將溫度升到TA。在真空下濃縮反應混合物，用5％K2CO3溶液溶解，用AcOEt提取，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(95/5，體積/體積)洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的，異構體A製備3.13的化合物。
-最高極性的，異構體B製備3.14的化合物，得到0.363克，呈可原樣使用的油狀。
製備3.15和3.16(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝3-OCH3；R5＝N(CH3)2；R6＝CH3。
往1.1克製備1.7得到的化合物在20毫升DCM中的溶液，在TA下添加1.71毫升DIPEA，然後添加0.75克製備2.3得到的化合物，在TA下攪拌3小時。在真空下濃縮反應混合物，用AcOEt提取殘留物，用5％K2CO3溶液，用水兩次，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(98.5/1.5，體積/體積)至(98/2，體積/體積)梯度洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的，異構體A製備3.15的化合物，得到0.32克。
-最高極性的，異構體B製備3.16的化合物，它在異醚中重結晶，得到0.49克，F＝235-237℃。
＝-160.7°(c＝0.102；氯仿)。
製備3.17和3.18(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝6-CF3；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝CH3。
往製備1.8得到的化合物在10毫升DCM中的溶液，添加2.5毫升DIPEA和0.870克製備2.3得到的化合物，在TA下攪拌10小時。在真空下濃縮反應混合物，用AcOEt提取殘留物，用5％K2CO3溶液，用水兩次，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(98.5/1.5，體積/體積)洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的，異構體A製備3.17的化合物，它在DCM中結晶，得到0.23克，F＝291-293℃。
＝+131.6°(c＝0.12；氯仿)。
-最高極性的，異構體B製備3.18的化合物，它在己烷中沉澱，得到0.44克，F＝138-140℃。
＝-157.1°(c＝0.098；氯仿)。
製備3.19和3.20(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝6-OCH3；R3＝Cl；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝CH3。
往製備1.9得到的化合物在DCM中的懸浮液，在氬氣氣氛下添加1.5克製備2.3得到的化合物，然後滴加1.8克DIPEA在2毫升DCM中的溶液，在TA下攪拌2小時。在真空下濃縮反應混合物，用5％K2CO3溶液溶解殘留物，用AcOEt提取，用水，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，部分濃縮AcOEt，進行結晶並使生成的沉澱脫水。分離出兩種異構體-異構體A製備3.19的化合物，得到0.581克，F＝249-250℃。
＝+202.5°(c＝0.12；氯仿)。
脫水液用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(98/2，體積/體積)洗脫。分離出另外一種異構體-最高極性的，異構體B製備3.20的化合物，它在DCM/AcOEt混合物中結晶後得到0.519克，F＝243-244℃。
＝-221.8°(c＝0.13；氯仿)。
製備3.21和3.22(2S，4R)-1-[6-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝CH3；R2＝6-Cl；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝CH3。
往製備1.10得到的化合物在DCM中的溶液，添加5.5毫升DIPEA，然後添加1.85克製備2.3得到的化合物，在TA下攪拌12小時。在真空下濃縮反應混合物，用AcOEt提取殘留物，用5％K2SO4溶液，用水兩次，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(99/1，體積/體積)至(98/2，體積/體積)梯度洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的，異構體A製備3.21的化合物，在異醚中結晶後得到0.7克，F＝264℃。
＝+183°(c＝0.1；氯仿)。
-最高極性的，異構體B製備3.22的化合物，它異醚中結晶後得到1.275克，F＝245℃。
＝-195.1°(c＝0.12；氯仿)。
製備3.23和3.24(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝-CH2CH3。
2.15克製備1.1得到的化合物、2克製備2.4得到的化合物和1.4克三乙胺在50毫升THF中的混合物在TA下攪拌48小時。在真空下濃縮反應混合物，用水溶解殘留物，用DCM提取，用Na2SO4乾燥有機相，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用DCM/AcOEt混合物(50/50，體積/體積)溶解，加熱回流，再放置。生成的沉澱脫水，分離得到-異構體A製備3.23的化合物，得到1.1克，F＝236℃。
＝+109°(c＝0.22；氯仿)。
用矽膠色譜分離脫水液，用AcOEt/MeOH混合物(97/3，體積/體積)洗脫，分離另一個異構體-最高極性的，異構體B製備3.24的化合物，得到1克。
＝-164°(c＝0.25；氯仿)。
製備3.25和3.26(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝3-OCH3；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往1.6克製備1.7得到的化合物在10毫升DCM中的溶液，在TA下添加2.5毫升DIPEA，然後添加1克製備2.1a)得到的化合物，在TA下攪拌48小時。使所生成的相應於異構體A的沉澱脫水。在真空下濃縮濾液，用AcOEt提取殘留物，用5％K2SO4溶液，用水，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(99/1，體積/體積)至(93/7，體積/體積)梯度洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的，異構體A製備3.25的化合物，在DCM/異醚混合物中與上述第一次脫水液一起重結晶，F＝261-263℃。
＝+119.3°(c＝0.135；氯仿)。
-最高極性的，異構體B製備3.26的化合物，它在DCM/異醚混合物中重結晶得到0.94克，F＝167-169℃。
＝-168.6°(c＝0.172；氯仿)。
製備3.27和3.28(2S，4R)-1-[5，6-二氯-3-(2-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝6-Cl；R3＝Cl；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往0.8克製備2.1a)得到的化合物在15毫升DCM中的溶液，在TA下添加1.6克製備1.11得到的化合物，然後添加2.13毫升DIPEA，在TA下攪拌15分鐘。在真空下濃縮反應混合物，用AcOEt提取殘留物，用5％K2SO4溶液，用水，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(95/5，體積/體積)洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的，異構體A製備3.27的化合物，在異醚中結晶得到0.08克，F＞260℃。
＝+219.4°(c＝0.103；氯仿)。
-最高極性的，異構體B製備3.28的化合物，得到0.661克，可原樣使用。
製備3.29和3.30(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-2-吡咯烷甲酸甲酯，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝OCH3；R6＝H。
往1.4克製備1.1得到的化合物在20毫升DCM中的混合物，在TA下添加4毫升DIPEA，然後添加1.64克(2S，4R)--4-羥基-2-吡咯烷甲酸甲酯鹽酸鹽，在TA下攪拌12小時。在真空下濃縮反應混合物，用AcOEt提取殘留物，用5％K2SO4溶液，用水，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(97/3，體積/體積)洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的異構體，異構體A製備3.29的化合物，得到0.3克，F＝234-235℃。
＝+143.3°(c＝0.136；氯仿)。
-最高極性的異構體，異構體B製備3.30的化合物，它在DCM/異醚/己烷混合物中重結晶得到1.1克。
＝-199.1°(c＝0.112；氯仿)。
製備3.31(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-2-吡咯烷甲酸甲酯，兩種非對映異構體的混合物。
(II)R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝OCH3；R6＝H。
製備1.5得到的化合物在DCM中的溶液在真空下進行濃縮，其殘留物用20毫升THF和10毫升DCM的混合物溶解，在TA下添加0.715克(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸甲酯鹽酸鹽，然後添加0.8克三乙胺，在TA下攪拌48小時。在真空下濃縮反應混合物，用DCM提取殘留物，用水洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/AcOEt混合物(50/50，體積/體積)洗脫。得到1.8克兩種非對映異構體的混合物。
製備3.32(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，兩種非對映異構體的混合物。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
4.6克製備2.5得到的化合物在50毫升DCM中的混合物冷卻到4℃下，添加2.7克製備1.1得到的化合物，然後添加5毫升三乙胺，在TA下攪拌48小時。在真空下濃縮反應混合物，用AcOEt提取殘留物，用5％Na2CO3溶液，，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(98/2，體積/體積)洗脫。得到1.6克兩種非對映異構體的混合物。
製備3.33(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH2CH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往2克製備1.12得到的化合物在20毫升DCM中的溶液，添加1.38克製備2.1a)得到的化合物，然後添加1.46克DIPEA，在TA下攪拌12小時。在真空下濃縮反應混合物，用AcOBt提取殘留物，用5％K2CO3溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(95/5，體積/體積)洗脫。分離兩種非對映異構體，回收最極性的化合物，它再用矽膠色譜分離，用DCM/AcOEt混合物(60/40，體積/體積)洗脫，然後用DCM/MeOH混合物(94/6，體積/體積)洗脫。得到0.726剋期望的產物。
製備3.34和3.35(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-三氟甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCF3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
1.6克製備1.13得到的化合物、0.8克製備2.1a)得到的化合物和1毫升DIPEA在20毫升DCM中的混合物，在TA下攪拌24小時。使所生成的相應於異構體A的沉澱脫水，該異構體即在矽膠，DCM/MeOH混合物(98/2，體積/體積)上最低極性的化合物(製備3.34的化合物)。把脫水液放在0℃下達48小時，使總是相應於異構體A的所生成沉澱脫水。脫水液用水洗滌，用Na2SO4乾燥有機相，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(98/2，體積/體積)洗脫。分離出另一種異構體-最高極性的異構體，異構體B製備3.35的化合物，得到0.2克。
製備3.36和3.37(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝F；R4＝3-F；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
0.4克製備1.14得到的化合物、0.3克製備2.1a)得到的化合物和0.45克DIPEA在20毫升DCM中的混合物，在TA下攪拌2小時。所生成的相應於異構體A的沉澱進行脫水，該異構體即在氧化鋁，DCM/MeOH混合物(98/2，體積/體積)上最低極性的化合物(製備3.36的化合物)。在真空下濃縮脫水液，殘留物用AcOEt/丙酮混合物溶解，在冷的條件下放置12小時，讓總是相應於異構體A的沉澱脫水。脫水液用水洗滌，用Na2SO4乾燥有機相，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(98/2，體積/體積)洗脫。分離出另一種異構體-最高極性的異構體，異構體B製備3.37的化合物，得到0.1克。
＝-231°(c＝0.16；氯仿)。
製備3.38和3.39(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝4-OCH3；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往製備1.15得到的化合物和1毫升三乙胺在20毫升DCM中的溶液、添加1.5克製備2.1a)得到的化合物，在TA下攪拌1小時。反應混合物用水洗滌兩次。用Na2SO4乾燥有機相，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用氧化鋁色譜分離，先用DCM，然後用DCM/MeOH混合物(98/2，體積/體積)洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的，異構體A製備3.38的化合物-最高極性的，異構體B製備3.39的化合物，得到0.26克。
＝-157°(c＝0.15；氯仿)。
製備3.40(2S，4R)-1-[5-氯-3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3+R4＝2，3-O-CH2-O-；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
1.7克製備1.16得到的化合物、0.9克製備2.1a)得到的化合物和1毫升DIPEA在20毫升DCM中的混合物，在TA下攪拌2小時。反應混合物用水洗滌，用Na2SO4乾燥有機相，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(97/3，體積/體積)洗脫。分離兩種非對映異構體，回收最極性的化合物。得到0.42剋期望的產物。
＝-108°(c＝0.12；氯仿)。
製備3.41和3.42(2S，4R)-1-[5，6-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝6-Cl；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
1.57克製備1.17得到的化合物、1.45克製備2.1a)得到的化合物和0.8毫升DIPEA在15毫升DCM中的混合物，在TA下攪拌1小時30分鐘。使所生成的相應於異構體A的沉澱脫水，該異構體即在矽膠，DCM/MeOH(94/6，體積/體積)上最低極性的化合物。在真空下濃縮脫水液，用AcOEt提取殘留物，有機相用5％K2CO3溶液，用水，用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4乾燥有機相，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(94/6，體積/體積)洗脫。分離出兩種異構體-最低極性的，異構體A製備3.41的化合物，它在異醚/MeOH混合物中結晶，得到0.295克，F＝261-262℃ ＝+113.8°(c＝0.12；氯仿)。
-最高極性的，異構體B製備3.42的化合物，得到0.74克。
製備3.43和3.442-[[(3R，5S)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基)-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯，異構體A和異構體B。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝-CH2COOC(CH3)3。
往製備2.6得到的化合物溶液添加200毫升THF，1.87克三乙胺，然後添加4.5克製備1.1得到的化合物，加熱回流48小時。在真空下濃縮，其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(96/4，體積/體積)洗脫。分離出異構體
-最低極性的，異構體A製備3.43的化合物，得到1克。
-最高極性的，異構體B製備3.44的化合物，得到3克油狀化合物。
＝-154°(c＝0.37；氯仿)。
製備3.453-(4-嗎啉基)丙酸-(3R，5S)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷酯，兩種非對映異構體混合物。
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2； 往製備2.7得到的化合物在AcOEt中的溶液，添加3克製備1.1得到的化合物在100毫升THF中的溶液，在TA下攪拌4天。在真空下濃縮，用水洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(92/8，體積/體積)洗脫。得到4.2克泡沫狀的期望產物。
實施例1(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體，0.25異醚。
(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
0.67克製備3.2得到的化合物(異構體B)在10毫升DMF中的混合物，在氬氣氣氛下冷卻到0℃，添加0.069克60％在油中的氫化鈉，保持攪拌直到停止放出氣體。然後添加0.404克2，4-二甲氧基苯磺醯氯，並在TA下攪拌3小時。把反應混合物倒入5％K2CO3溶液，用AcOEt提取，用水，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(99/1，體積/體積)洗脫。在DCM/異醚混合物中結晶後得到0.565剋期望的產物。
＝-200°(c＝0.26；氯仿)。
RMN1HDMSO＝d6+TFA，360°Kδ(ppm)1.6mt2H；2.1-3.1m8H；3.35s3H；3.7s3H；3.9s3H；4.4mt1H；4.6mt1H；6.6-8.1m10H。
實施例2(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體。
(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝CH3；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
往0.559克實施例1得到的化合物在6毫升DMF中的溶液，在TA與氬氣氣氛下添加0.04克60％在油中的氫化鈉，保持攪拌直到停止放出氣體。然後添加0.11毫升碘甲烷，並在TA下攪拌24小時。再重新添加0.04克60％在油中的氫化鈉，然後添加0.33毫升碘甲烷，並在TA下攪拌3天。把反應混合物倒入水中，用AcOEt提取，用水，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(98/2，體積/體積)洗脫。在DCM/異醚混合物中結晶後得到0.082剋期望的產物，F＝189-191℃。
實施例3(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體。
(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
0.567克製備3.4得到的化合物(異構體B)在5.5毫升DMF中的混合物，在氬氣氣氛下冷卻到0℃，添加0.062克60％在油中的氫化鈉，保持攪拌10分鐘。然後添加0.338克2，4-二甲氧基苯磺醯氯，並在TA下攪拌3小時。往反應混合物添加水，用AcOEt提取三次，用飽和NaCl溶液洗滌合併的有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(98/2，體積/體積)洗脫。在異醚中結晶後得到0.647剋期望的產物，F＝254-256℃。
＝-250°(c＝0.142；氯仿)。
實施例4(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體。
(I)R1＝Cl；R2＝6-OCH3；R3＝Cl；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝CH3；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
往0.719克製備3.20得到的化合物(異構體B)在7毫升DMF中的懸浮液中，在TA和氬氣氣氛下，添加0.072克60％在油中的氫化鈉，保持攪拌直到停止放出氣體。然後添加0.390克2，4-二甲氧基苯磺醯氯，並在TA下攪拌3小時。將反應混合物倒入5％K2CO3溶液中，先用AcOEt提取，然後用DCM提取，分開用水洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，合併並在真空下部分濃縮溶劑，直到結晶。生成的沉澱脫水後得到0.735剋期望的產物，F＝283-288℃。
＝-266.3°(c＝0.11；氯仿)。
實施例5(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體。
(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H；R7＝3-OCH3；R8＝OCH3。
0.043克製備3.2得到的化合物(異構體B)在1毫升THF中的溶液，在氮氣氣氛下冷卻到-30℃，添加0.22克叔丁醇化鉀在1毫升THF中的溶液，保持攪拌15分鐘，同時將溫度再升到0℃。然後添加0.035克3，4-二甲氧基苯磺醯氯在1毫升THF中的溶液，並保持攪拌，同時將溫度再升到TA，然後在30℃加熱2小時15分鐘。添加0.1克PS-三胺，在TA下攪拌1小時15分鐘。添加1毫升DCM和1毫升水，攪拌，然後用Whatman FT 5.0μPTFE過濾器過濾除去含水相，再在真空下濃縮有機相。其殘留物用矽膠色譜分離，先用DCM，然後用DCM/AcOEt混合物(90/10，體積/體積)至(70/30，體積/體積)洗脫，最後用DCM/MeOH混合物(99/1，體積/體積)至(96/4，體積/體積)洗脫。得到0.026剋期望的產物。
MH+＝629。
實施例6(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-2-吡咯烷甲酸甲酯，左旋異構體。
(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝OCH3；R6＝H；R7＝3-OCH3；R8＝OCH3。
0.477克製備3.30得到的化合物(異構體B)在4.7毫升DMF中的混合物，冷卻到0℃，添加0.055克60％在油中的氫化鈉，保持攪拌10分鐘。然後添加0.297克3，4-二甲氧基苯磺醯氯，並在TA下攪拌3小時30分鐘。將水加到反應混合物中，用AcOEt提取三次，用水，用飽和NaCl溶液洗滌合併的有機相，用Na2SO4乾燥，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(97/3，體積/體積)洗脫。在DCM/異醚混合物中結晶後得到0.3剋期望的產物。
＝-139.1°(c＝0.115；氯仿)。
實施例7和8(2S，4S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體和右旋異構體。
(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
0.82克製備3.32得到的化合物(非對映異構體混合物)在5毫升DMF中的混合物，在氮氣氣氛下冷卻到4℃，添加0.076克60％在油中的氫化鈉，在4℃攪拌30分鐘。然後添加0.451克2，4-二甲氧基苯磺醯氯，並在TA下攪拌3小時。將50毫升水加到反應混合物中，用AcOEt提取，用5％Na2CO3溶液，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，在真空下蒸去溶劑。其殘留物用氧化鋁色譜分離，用DCM/MeOH混合物(99.2/0.8，體積/體積)洗脫。分離出兩種非對映異構體-最低極性的，實施例7的化合物，在己烷中結晶後得到0.122克該化合物，F＝151℃。
＝-154°(c＝0.1；氯仿)。
-最高極性的，實施例8的化合物，在DCM/異醚混合物中結晶後得到該化合物，F＝283℃。
＝+140°(c＝0.1；氯仿)。
根據上述實施例中描述的操作方式進行，使用在製備3中描述的式(II)化合物和2，4-二甲氧基苯磺醯氯，製備本發明的化合物，這些化合物匯集於下表I中。
表I
(a)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.6得到的化合物異構體B製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(97/3；體積/體積)洗脫。
(b)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.8得到的化合物異構體B製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(96/4；體積/體積)洗脫。
(c)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.10得到的化合物異構體B製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(96/4；體積/體積)洗脫。
(d)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.12得到的化合物異構體B製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(96/4；體積/體積)洗脫。
(e)根據實施例1中描述的操作方式，使用製備3.14得到的化合物異構體B製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(98.5/1.5；體積/體積)洗脫。
(f)根據實施例1中描述的操作方式，使用製備3.16得到的化合物異構體B製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(98.5/1.5；體積/體積)洗脫。
(g)根據實施例1中描述的操作方式，使用製備3.18得到的化合物異構體B製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(98/2；體積/體積)洗脫。
(h)根據實施例1中描述的操作方式，使用製備3.22得到的化合物異構體B製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(98.5/1.5；體積/體積)洗脫。
(i)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.24得到的化合物異構體B製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/AcOEt混合物(80/20；體積/體積)洗脫。
(j)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.26得到的化合物異構體B製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(91/9；體積/體積)洗脫。
RMN1HDMSO-d6δ(ppm)1.4-3.3m10H；3.4-3.953s9H；4.2-5.0m3H；6.6-8.0m9H。
(k)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.28得到的化合物異構體B製備這種化合物。
(l)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.30得到的化合物異構體B製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(97/3；體積/體積)洗脫。
(m)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.31得到的化合物(非對映異構體混合物)製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/AcOEt混合物(50/50；體積/體積)洗脫並分離異構體(-)。
(n)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.33得到的化合物製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(95.5/4.5；體積/體積)洗脫。
(o)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.35得到的化合物異構體B製備這種化合物。
(p)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.37得到的化合物異構體B製備這種化合物。用氧化鋁色譜分離，用DCM/AcOEt混合物(97/3；體積/體積)洗脫。
(q)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.39得到的化合物異構體B製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM洗脫。
(r)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.40得到的化合物製備這種化合物。用矽膠色譜分離，先用DCM，然後用DCM/MeOH混合物(99/1；體積/體積)洗脫。
(s)根據實施例3中描述的操作方式，使用製備3.42得到的化合物製備這種化合物。用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(96/4；體積/體積)洗脫。
實施例282-[[(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二.氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯，左旋異構體。
(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝-CH2COOC(CH3)3；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
根據實施例3描述的操作方式，使用2.9克製備3.44得到的化合物(異構體B)、0.233克60％在油中的氫化鈉、15毫升DMF和1.25克2，4-二甲氧基苯磺醯氯。用矽膠色譜分離，用DCM/AcOEt混合物(80/20，體積/體積)洗脫。在己烷中結晶後得到3剋期望的產物。
＝-159°(c＝0.23；氯仿)。
實施例292-[[(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸三氟醋酸鹽，左旋異構體。
(I)，TFAR1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝-CH2COOH；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
3克實施例28得到的化合物和15毫升TFA在15毫升DCM中的混合物在TA下攪拌3小時。在真空下濃縮反應混合物，殘留物溶於異醚中，將生成的沉澱脫水。得到2.2剋期望的產物。
＝-179°(c＝0.31；氯仿)。
實施例30(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-[2-[[2-羥基-1-(羥甲基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體。
(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝-CH2CONHC(CH3)(CH2OH)2；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
0.5克實施例29得到的化合物、0.085克2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、0.290克BOP和0.187克三乙胺在20毫升DCM中的混合物在TA下攪拌3小時。加入DCM稀釋反應混合物，用水，用飽和Na2CO3溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(94/6，體積/體積)洗脫。在異醚中結晶後得到0.31剋期望產物，F＝154℃。
＝-142°(c＝0.19；氯仿)。
實施例31(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙氧基]-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體。
(I)，2TFAR1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝-N(CH3)2； ；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
A)0.7克實施例29得到的化合物、0.2克1-(叔丁氧基羰基)哌嗪、0.404克BOP和0.263克三乙胺在20毫升DCM中的混合物在TA下攪拌2小時。往反應混合物加水，用DCM提取，用飽和Na2CO3溶液洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(97/3，體積/體積)洗脫。將如此的產物溶於己烷中，生成的沉澱脫水，得到0.7克。
B)0.7克步驟A)得到的化合物和10毫升TFA在10毫升DCM中的混合物攪拌3小時。在真空下濃縮，殘留物溶於醚中，生成的沉澱脫水，得到0.6剋期望的產物，F＝166℃ ＝-133°(c＝0.27；氯仿)。
實施例32(2S，4R)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2-氧代-2-(4-嗎啉基)乙氧基]-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體。
(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝-N(CH3)2； ；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
0.6克實施例29得到的化合物、0.085克嗎啉、0.347克BOP和0.227克三乙胺在20毫升DCM中的混合物在TA下攪拌2小時。用DCM提取反應混合物，用水洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，再在真空下蒸去溶劑。其殘留物用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(95/5，體積/體積)洗脫。在異醚中結晶後得到0.53剋期望的產物，F＝210℃。
＝-153°(c＝0.28；氯仿)。
實施例33和343-(4-嗎啉基)丙酸(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷酯，左旋異構體和右旋異構體。
(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝-N(CH3)2； ；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
根據實施例3描述的操作方式，使用3.1克製備3.45得到的化合物、20毫升DMF、0.238克60％在油中的氫化鈉和1.27克2，4-二甲氧基苯磺醯氯。用矽膠色譜分離，用DCM/MeOH混合物(90/10，體積/體積)洗脫。分離出兩種非對映異構體-最低極性的實施例33的化合物，在己烷中凝固後得到2.8克。
＝-154°(c＝0.3；氯仿)。
-最大極性的實施例34的化合物，在己烷中凝固後得到1.3克。
＝+127°(c＝0.29；氯仿)。
權利要求
1.下式化合物 式中-R1代表滷素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-R2代表氫原子；滷素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；-或R2是在吲哚-2-酮環的-6-位，R1和R2一起代表二價三亞甲基；-R3代表滷素原子；羥基；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；三氟甲氧基；-R4代表氫原子；滷素原子；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；-或R4是在苯基的-3-位，R3和R4一起代表亞甲基二氧基；-R5代表乙基氨基；二甲基氨基；氮雜環丁-1-基；(C1-C2)烷氧基；-R6代表氫原子；(C1-C4)烷基；-(CH2)n-CO-R9基；-CO-(CH2)n-NR10R11基；-R7代表(C1-C4)烷氧基；-R8代表(C1-C4)烷氧基；-R9代表羥基；(C1-C4)烷氧基；-NR12R13基；-R10和R11每個各自代表(C1-C4)烷基；-或R10和R11與連接它們的氮原子一起構成雜環基，它選自氮雜環丁-1-基；吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；哌嗪-1-基；嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基；-R12代表氫或(C1-C4)烷基；-R13代表(C1-C4)烷基；-C(CH3)2CH2OH基；-C(CH3)(CH2OH)2基；C(CH2OH)3基；-或R12和R13與連接它們的氮原子一起構成雜環基，它選自氮雜環丁-1-基；吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；哌嗪-1-基；嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基；-n是1或2；以及它們的溶劑化物和/或水合物以及它們與無機酸或有機酸的任選鹽。
2.根據權利要求1所述的化合物，該化合物呈光學純的異構體形式。
3.根據權利要求2所述的化合物，該化合物的化學式如下 式中帶OR6取代基的碳原子具有構型(R)，和在吲哚-2-酮3位的碳原子或者具有構型(R)，或者具有構型(S)。
4.根據權利要求3所述的化合物，該化合物呈左旋異構體形式。
5.根據權利要求4所述的式(Ia)化合物，其中-R1代表氯原子、甲基或三氟甲氧基；-R2代表氫原子，或是在吲哚-2-酮的-6-位，代表氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基；-R3代表氯原子、氟原子、甲氧基或乙氧基；-R4代表氫原子或在苯基的-3-或-4-位，代表氟原子或甲氧基；-或R4是在苯基的-3-位，與R3一起代表亞甲基二氧基；-R5代表二甲基氨基或甲氧基；-R6代表氫原子、甲基、乙基、叔丁氧基羰基甲基、羧甲基、[[2-羥基-1-(羥甲基)-1-甲乙基]氨基]羰基甲基、(1-哌嗪基)羰基甲基、(4-嗎啉基)羰基甲基、3-(4-嗎啉基)丙醯基；-R7是苯基的-2-位，代表甲氧基；-R8代表甲氧基；以及它們與無機酸或有機酸的鹽，它們的溶劑化物和/或水合物。
6.根據權利要求5所述的化合物，它們選自-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-2-吡咯烷甲酸甲酯，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-甲基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋並構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(氮雜環丁-1-基羰基)-4-羥基吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-三氟甲氧基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-5，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[6-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5，6-二氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-2-吡咯烷甲酸甲酯，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-2-吡咯烷甲酸甲酯，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5，6-二氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-2-[[(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯，左旋異構體；-2-[[(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-[2-[[2-羥基-1-(羥甲基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙氧基]-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-(2S，4R)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2-氧代-2-(4-嗎啉基)乙氧基]-2-吡咯烷甲醯胺，左旋異構體；-3-(4-嗎啉基)丙酸-(3R，5S)-1-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基酯，左旋異構體；以及它們與無機酸或有機酸的任選鹽，它們的溶劑化物和/或水合物。
7.根據權利要求1所述的式(I)化合物，它們與無機酸或有機酸的任選鹽，它們的溶劑化物和/或水合物的製備方法，其特徵在於在鹼存在下，下式(II)化合物 式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如權利要求1中式(I)化合物所定義，與下式(III)滷化物反應 式中R7和R8如權利要求1中式(I)化合物所定義，Hal代表滷素原子。
8.下式(II)化合物 式中-R1代表滷素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-R2代表氫原子；滷素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；-或R2是在吲哚-2-酮環的-6-位，R1和R2一起代表二價三亞甲基；-R3代表滷素原子；羥基；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；三氟甲氧基；-R4代表氫原子；滷素原子；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；-或R4是在苯基的-3-位，與R3和R4一起代表亞甲基二氧基；-R5代表乙基氨基；二甲基氨基；氮雜環丁-1-基；(C1-C2)烷氧基；-R6代表氫原子；(C1-C4)烷基；-(CH2)n-CO-R9基團；-CO-(CH2)n-NR10R11基團；-R9代表羥基；(C1-C4)烷氧基；-NR12R13基團；-R10和R11每個各自代表(C1-C4)烷基；-或R10和R11與它們連接的氮原子一起構成雜環基，這些雜環基選自氮雜環丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基；-R12代表氫或(C1-C4)烷基；-R13代表(C1-C4)烷基；-C(CH3)2CH2OH基團；-C(CH3)(CH2OH)2基團；-C(CH2OH)3基團；-或R12或R13與其連接的氮原子一起構成雜環基，這些雜環基選自氮雜環丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基；-n是1或2；以及它們與無機酸或有機酸的鹽，呈光學純異構體形式或非對映異構體混合物形式。
9.藥物組合物，該組合物含有根據權利要求1-6中任一權利要求所述的化合物，它們在藥學上可接受的與無機酸或有機酸的鹽、它們的溶劑化物和/或水合物作為活性組分。
10.根據權利要求1-6中任一權利要求所述的化合物，它們在藥學上可接受的與無機酸或有機酸的鹽，它們的溶劑化物和/或水合物在製備用於治療涉及精氨酸-加壓素和/或其受體V1b或受體V1b和受體V1a兩者的任何疾病的藥物中的應用。
11.藥物，其特徵在於它含有根據權利要求1-6中任一權利要求所述的化合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物，以及它們與無機酸或有機酸的任選鹽，它們的溶劑化物和/或水合物，它們具有對精氨酸－加壓素的受體V
文檔編號C07D403/04GK1404479SQ0180411
公開日2003年3月19日 申請日期2001年1月24日 優先權日2000年1月25日
發明者R·羅克斯, C·塞拉戴爾－勒加爾, B·通納雷, J·瓦農 申請人:聖諾菲-合成實驗室公司