製備3－異苯並二氫吡喃－4－酮的方法
2023-09-15 22:11:05 4
專利名稱：製備3－異苯並二氫吡喃－4－酮的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備3-異苯並二氫吡喃-4-酮的化學方法，更具體地涉及一種製備用於生產某些農產品的3-異苯並二氫吡喃-4-酮的方法。
3-異苯並二氫吡喃-4-酮是眾所周知的化合物，其許多製備方法都描述於化學文獻中。尤其，在WO 97/00850中敘述了一種包括在有機溶劑中在催化劑及滷化氫捕獲劑存在下用一氧化碳及水與α,α』-二滷代鄰二甲苯的衍生物進行反應並接著用酸加以處理的方法。在該方法中，滷化氫捕獲劑優選是一種無機鹼。「有機化學雜誌」(J.Org.Chem.)58,1538-45的文章和US 4,713,484專利討論了鈀催化羰基化反應中胺的應用。然而這些參考文獻都涉及烯丙基磷酸酯與醋酸酯的烷氧基羰基化和涉及羧酸鹽的製備。
因此，本發明提供一種製備3-異苯並二氫吡喃-4-酮的改良方法，包括在包括水及叔醇的液體介質中，在催化劑及受阻胺鹼的存在下，將一氧化碳與一種α,α』-二滷代鄰二甲苯接觸。
α,α』-二滷代鄰二甲苯的起始材料的通式為 (Ⅰ)其中X為滷素原子，諸如氯、溴或碘，尤其是氯或溴。α,α』-二氯代鄰二甲苯是一種特別方便的起始材料。
本發明方法在包括水及一種叔醇的液體介質中實施。適宜的叔醇是通式如(Ⅱ)的一元、二元或多元醇 (Ⅱ)其中R1、R2及R3獨自為C1-8烷基(適宜為C1-6烷基和一般為C1-4烷基)，R1、R2及R3中的一個或多個是任選被苯環或羥基所取代的，羥基連接在其本身直接連接3個其它碳原子的碳原子上。
令人特別感興趣的是通式為(Ⅱ)的一元、二元脂肪叔醇，其中R1、R2及R3獨自為C1-4烷基，該C1-4烷基包括甲基、乙基、正-、異-丙基和正-、異-、仲-及叔-丁基，R1、R2及R3中的一個任選由連接在其本身直接連接3個其它碳原子的碳原子上的羥基所取代。實例為2-甲基丙-2-醇(叔丁醇)、2-甲基丁-2-醇(叔戊醇)、2,3-二甲基丁-2-醇、2-甲基戊-2-醇、2-甲基己-2-醇和3-甲基己-3-醇、2,3-二甲基丁-2,3-二醇(頗哪醇)和2,4-二甲基戊-2,4-二醇。最令人感興趣的是通式為(Ⅱ)的一元醇，其中R1、R2及R3獨自為C1-4烷基。優選叔丁醇和叔戊醇，只要它們是市售的。
液體介質至少對於部分反應通常包括兩相，這取決於叔醇的水中溶解度。當有兩相存在時，需要劇烈攪拌。
水對叔醇適宜的摩爾比為1∶50-50∶1，優選為1∶1-20∶1，一般為1∶1-10∶1，例如約2∶1-7∶1。
通常與α,α』-二滷代鄰二甲苯起始材料量相關的用水摩爾比過剩。優選水對α,α』-二滷代鄰二甲苯的摩爾比會為100∶1-1∶1，一般為50∶1-4∶1，例如約30∶1-5∶1。
通常要在常壓或高至100大氣壓下，例如1-10大氣壓下使一氧化碳分散於液體介質中。所選壓力將取決於進行反應的設備和所要求的反應速率及產率。
本發明方法可採用任何適宜的羰基化催化劑，尤其第Ⅷ族(三單元組的第一、第二和第三組)的金屬催化劑，例如鈀、鈷或鐵催化劑。特別適宜的是鈀催化劑，例如，鈀(0)和鈀(Ⅱ)催化劑，它可以是可溶於水或不溶於水的，負載在諸如碳、氧化矽或碳酸鈣載體上，或負載於聚合物或其它惰性固體上，或為非負載型的。負載型的催化劑有利於催化劑回收及循環的優點。配位體諸如三苯基膦可用於與某些鈀催化劑結合，或它可有利於用氫或其他適宜還原劑進行預還原。
對於適宜的呈膦絡合物型的水溶性鈀催化劑，例如J.基吉(Kiji)等人在「化學通訊」(Chem Lett.,)957-960(1988)有所描述。適宜的水不溶性鈀絡合物包括雙(三苯基膦)二氯化鈀及四(三苯基膦)鈀(0)，對這些L.凱薩(Cassar)等人在「有機金屬化學雜誌」，121(176),C55-56，在DE-A-2526046中以及X.黃等人在「化學與工業」，9月3日，1990,548中均有描述。對於鈀(Ⅱ)催化的羰基化反應，V.格魯辛(Grushin)等人在「有機金屬」12(5),1890-1901(1993)中也討論過。對於鈀黑型的負載型羰基化催化劑的應用，T.伊託(Ito)等人在「日本化學科學通報」(Bull.Chem.Soc.Japan)48(7),2091-2094(1975)的文章中描述過。D.貝爾布雷特爾(Berbreiter)等人在「分子催化」74(1992),409-419文章中描述過可溶性三苯基膦配位體對活化鈀催化劑的應用。適宜催化劑的典型實例為氯化鈀(作為固體或在鹽酸的溶液中，或作為氯化鈉的水溶液)、二氫四氯化鈀、四氯化鈀二鈉、四(三苯基膦)鈀(0)、二氯代雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)、鈀/碳、碳酸鈣上的鈀和蒙脫土TM上的鈀。其它適宜的催化劑及配位體，包括水溶性的，在WO 97/00850均有描述。配位體的用量可高達1000鈀摩爾當量，適宜範圍為1-200鈀摩爾當量，例如10-30摩爾當量。所用鈀催化劑量可在範圍0．000001-0.5的α,α』-二滷代鄰二甲苯摩爾當量。
凡使用諸如三苯基膦配位體與鈀催化劑結合之場合，可將配位體與催化劑一起加至反應混合物中，或將催化劑配位體的混合物預製用於反應。例如，可將三苯基膦及氯化鈀(PdCl2)或鈀亞氯酸鈉(Na2PdCl4)的熔融物加以固化，並加以研碎成粉用於反應。現已發現，預製的催化劑-配位體的混合物可加快反應時對一氧化碳的吸收，達到提高收率的效果。一般鈀對磷的摩爾比為1∶10-1∶30，例如1∶11或1∶22。
受阻胺鹼通常是至少兩個脂肪基團，優選分支的或環脂肪基團的一種受阻胺鹼，或其中N原子是在環脂環或芳環中以誘導N原子周圍空間群的方式被取代的一種受阻胺鹼。一般，它的水溶解度低，並有pKa約10的共軛酸。因此，它可以是一種雜芳族的鹼，諸如吡啶、或取代吡啶，例如2,6-二甲基吡啶。或它可以是仲胺，對其提供足夠空間位阻。適宜的仲胺實例為2,2,6,6-四甲基-哌啶。但優選為通式為R1R2R3N的叔胺，其中R1、R2及R3獨自為C1-10烷基(尤其C1-6烷基)、C3-6環烷基、芳基(尤其苯基、但也可為哌啶基)或芳基(C1-4)烷基(尤其苄基)，或其中兩個或三個R1、R2及R3的基團與N原子結合一起，與它們連接一起，構成任選熔融的和任選包含一個仲環N原子的一、二或三個5-、6-或7-員的脂環族環。
烷基基團是直鏈或支鏈的，和除非加以說明否則均含1-10個，尤其1-6個，具體1-4個碳原子。實例為甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基及叔丁基。環烷基基團包括3-6個碳原子，並任選為C1-6烷基取代的。實例有環己基、2-甲基環己基和2-乙基環己基。
通式為R1R2R3N的適宜叔胺為例如N,N-二異丙基乙胺(Hnig鹼)、N,N-二甲基苯胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、N,N-二異丙基甲胺、N,N-二異丙基異丁胺、N,N-二異丙基-2-乙基丁胺、三正丁胺、N,N-二環己基甲胺、N,N-二環己基乙胺、N-特-丁基環己胺、N,N-二甲基環己胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷或2-或4-二甲基氨基吡啶。
用於與α,α』-二滷代鄰二甲苯起始材料數量相關的受阻胺鹼通常摩爾量過剩。優選胺∶α,α』-二滷代鄰二甲苯的摩爾比在10∶1-1∶1範圍，一般為5∶1-2∶1，例如4∶1-2.5∶1。但是，有將胺∶α,α』-二滷代鄰二甲苯的比例降至1∶1以下，只要另外採用一種無機鹼，諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，甚至可降至如約1∶100。應該保持每一摩爾α,α』-二滷代鄰二甲苯有1摩爾，優選2或更多摩爾的鹼總量。
當該過程在兩相體系中進行時，加入一種相轉移催化劑可能會有利。所謂術語「相轉移催化劑」指的是一種它至少部分存在於第一相或被第一相(通常有機相)潤溼的，可促進第一相反應物與從第二相(通常含水但是有時為固體)轉移至第一相的反應物之間反應的物質。反應後該相轉移催化劑被釋放又再轉移反應物。F.V.德莫洛夫(Dehmlow)在「應用化學」(Angewante Chemie)(國際版)13(3),170(1974)中綜述過相轉移催化劑。約塞夫多克斯(Jozef Dockx)在「合成」(1973),441-456中和C.M.斯塔克思(Starks)在「美國化學會志」(JACS.,)(93)1，元月13日，1971,195-199中都有另外綜述。
適當地是，該相轉移催化劑是一種季銨鹽或季鏻鹽，優選為含有大塊有機基基團的，通常為烷基或芳烷基基團，使其可溶於有機相。優選的是，相催化劑是一種四烷基或芳烷基(例如苄基)三烷基銨或鏻鹽，其中連接在各氮或磷原子上的總碳原子數至少為4。數目多於70幾乎沒有好處。尤其應優選數目為16-40。
季銨鹽的實例有四甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、雙十六烷基二甲基氯化銨、辛基三丁基氯化銨，三辛基甲基氯化銨(可按AliquatTM 336得到)、苄基二甲基月桂基氯化銨，苄基三乙基氯化銨，二月桂基-二甲氯化銨，四丁基溴化胺和雙二十烷基二甲氯化銨。季膦鹽的實例有十六烷基三丙基溴化鏻和三苯基乙基溴化鏻。可適用的其它相轉移催化劑包括冠醚和聚乙二醇的變體。如果採用，該相轉移催化劑量可為0.001-0.5的α,α』-二滷代鄰二甲苯摩爾當量。
該過程可在20℃至120℃範圍，優選在60-100℃的任何適宜溫度下進行，一般70-90℃，例如約70℃。
反應完成後，可加入含水鹼液萃取3-異苯並二氫吡喃-4-酮，形成相應羥基酸的鹽。可通過蒸餾從剩餘有機相中回收叔醇和胺，殘餘物用作為回收催化劑源。通過適當調整pH，用例如鹽酸進行酸化，可使水相層中3-異苯並二氫吡喃-4-酮再生，並將其萃取入適宜溶劑諸如二甲苯中。在惰性氣體諸如氮氣或一氧化碳保護下用脫氣鹼液進行鹼化，可降低焦油狀物的形成。再生3-異苯並二氫吡喃-4-酮之前，可經過例如蒸餾從含水鹼液層回收再利用叔醇及胺。該催化劑也可回收再利用。
反應完結可通過蒸餾回收3-異苯並二氫吡喃-4-酮。因此，如上所述，第一種方法利用一種鹼諸如鹼金屬氫氧化物，處理反應混合物，分離水相層，調節pH再生3-異苯並二氫吡喃-4-酮，並將其萃取入適當溶劑諸如二甲苯中。然後蒸餾有機萃取物，脫出溶劑，回收3-異苯並二氫吡喃-4-酮。或者，在第二種方法中，對反應終止的混合物進行酸化，使胺轉入水相。然後蒸餾所得含3-異苯並二氫吡喃-4-酮、叔醇及催化劑的有機相，分別回收叔醇及3-異苯並二氫吡喃-4-酮。可從蒸餾殘渣中回收催化劑，或可能在酸化期間沉澱析出催化劑的一種鹽，例如鈀鹽，並在蒸餾前將其過濾回收。
3-異苯並二氫吡喃-4-酮是有用的，尤其作為製造農產品的一種中間體，尤其strobilurin類型的殺菌劑，如EP A 278595中所述那些。
本發明以下述實施例說明，其中g=克 gc=氣相色譜法mmol=毫摩爾 ℃=攝氏度psi=磅/平方英寸 JRV=夾套式反應器。
以「巴表壓」單位記錄的壓力是用壓力計測定的，而非絕對壓力。因此，例如，對於4巴表壓相當於5個巴的絕對壓力。
實施例1將α,α』-二氯代鄰二甲苯(7.0克，39.9毫摩爾)、N,N-二異丙基乙胺(15.63克，119.7毫摩爾)、氯化鈀(PdCl2)催化劑(0.021克，0.1197毫摩爾)、水(7.18克，399毫摩爾)和三苯基膦(0.47克，1.76毫摩爾)及叔丁醇(11.9克，159.6毫摩爾)加至100毫升圓底燒瓶中，並通過注射器針用一氧化碳鼓泡。將該反應混合物快速攪拌加熱至70℃同時對其進行一氧化碳鼓泡。氣相色譜定量分析檢測3小時後的試樣表明反應完全。
將氫氧化鈉(6.38克，100％濃度)和水(16.5克)加至反應化合物中，在60℃下對其攪拌約1小時，然後分離有機相層A(26.66克)及水相層。將濃鹽酸(12.31克，35.5％濃度)及鄰二甲苯(21克)加至水相層中，在60℃下對其攪拌約1小時，然後分離二甲苯溶液B(26.94克)及水相層C(40.35克)。氣相色譜定量分析表明3-異苯並二氫吡喃-4-酮含量如下有機相層A 0.04％(0.18％收率)二甲苯溶液B 15.01％(68.48％收率)水相層C 0.2％(1.4％收率)3-異苯並二氫吡喃-4-酮總收率 70.06％。
實施例2將氯化鈀(0.043克，0.24毫摩爾)、三苯基膦(0.93克，4毫摩爾)、N,N-二異丙基乙胺(31克，240毫摩爾)、水(14.4克，800毫摩爾)、α,α』-二氯代鄰二甲苯(14克，80毫摩爾)及叔戊醇(33.8克，384毫摩爾)加至310毫升的PARR反應器中，裝上攪拌器和一氧化碳進料系統。在溫度調節至70℃及壓力升至4巴表壓(60psig)後啟動攪拌機。用一氧化碳使容器壓力維持60psig並通過冷卻/加熱使溫度保持在70-75℃之間。在停止吸收一氧化碳時，向大氣釋放壓力，用氫氧化鈉水溶液(12.8克，100％濃度，320毫摩爾)萃取有機相中的3-異苯並二氫吡喃-4-酮產物。加入鹽酸(7.3克，35.5％濃度，200毫摩爾)，再生3-異苯並二氫吡喃-4-酮，並使之萃取進入鄰二甲苯(42.5克，400毫摩爾)中。分析所得溶液中的3-異苯並二氫吡喃-4-酮，其含量為16.8重量％。這表示由α,α』-二氯代二甲苯得出的3-異苯並二氫吡喃-4-酮收率為75.4％。
實施例3將α,α』-二氯代鄰二甲苯(14.7克，95％濃度，80毫摩爾)、N,N-二異丙基乙胺(31.4克，99％濃度，250毫摩爾)、二氫四氯化鈀(H2PdCl4)催化劑的水溶液(0.1271克，53.8％濃度，0.27毫摩爾)、叔戊醇(28.2克，95％濃度，300毫摩爾)、水(14.4克，800毫摩爾)和三苯基膦(0.93克，99％濃度，3.5毫摩爾)裝入300毫升的InconelTM的壓力釜中。該壓力釜在最後加壓至4巴表壓前在5巴表壓下用一氧化碳氣體吹掃3次。對該反應化合物進行約900轉/分的劇烈攪拌，並加熱至70℃。達到該溫度後，將該反應混合物在70℃下攪拌約4小時，並保持在約4巴表壓下，注意一氧化碳氣體的吸收速率。在觀察到不再消耗一氧化碳時，即判斷反應完成。接著將該反應混合物迅速冷卻至40℃以下，取樣用氣相色譜檢驗其起始材料的存在。將水(33克)和氫氧化鈉(27.4克，47％濃度)加一部分至敞口壓力釜中，然後封閉壓力釜，用5巴表壓的一氧化碳吹掃三次後，使其最後加壓至1巴表壓。然後在1-2巴(CO壓力)表壓及60℃下攪拌該反應混合物約1小時。然後將兩相轉移至熱分離器中(敞口)，在60℃下進行分離，再抽出水相待進一步處理。
在60℃下(敞口)，將水相小心地加至存放的鄰二甲苯(41.4克)與濃鹽酸(19.8克，36％濃度)的溶液中。於60℃下攪拌該混合物1小時，然後進行分離，得到含水廢液流和含產物3-異苯並二氫吡喃-4-酮的二甲苯溶液；收率83.7％。
重複試驗得收率83.9％。
實施例4將α,α』-二氯代鄰二甲苯(14.7克，95％濃度，80毫摩爾)，N,N-二異丙基乙胺(25.5克，99％濃度，200毫摩爾)，二氫四氯化鈀(H2PdCl4)催化劑的水溶液(0.0586克，53.8％濃度，0.126毫摩爾)、叔戊醇(14.1克，163毫摩爾)、水(28.8克，1600毫摩爾)和三苯基膦(2.1克，95％濃度，8.0毫摩爾)裝入300毫升的InconelTM的壓力釜中。對該壓力釜在最後加壓至4巴表壓前用5巴表壓的一氧化碳氣體吹掃3次。對該反應混合物進行劇烈攪拌(約900轉/分)並加熱至70℃。達到該溫度後，70℃下攪拌反應混合物約4小時，並保持4巴表壓和注意一氧化碳氣體的吸入速率。觀察到不再消耗一氧化碳時，即判斷為反應完成。接著迅速冷卻該反應混合物至40℃以下，取樣用色譜檢驗起始材料的存在。加一部分水(33克)和氫氧化鈉(27.4克，47％濃度)至敞口壓力釜中，然後封閉壓力釜，並在最後加壓至1巴表壓之前，用5巴表壓的一氧化碳氣體吹掃三次。然後在1-2巴(CO壓力)表壓及60℃下攪拌該反應混合物約1小時。將此兩相轉移至熱分離器中(敞口)，在60℃下進行分離，再抽出水相作進一步處理。
在60℃下(敞口)，將該水相小心地加至攪拌的鄰二甲苯(41.4克)和濃鹽酸(19.8克，36％濃度)的溶液中。於60℃下攪拌該混合物1小時，然後進行分離，得到含水廢液流和含產物3-異苯並二氫吡喃-4-酮的二甲苯溶液；收率75.8％。
實施例5將α,α』-二氯代鄰二甲苯(14.7克，95％濃度，80毫摩爾)，N,N-二異丙基乙胺(29.24克，99％濃度，224毫摩爾)，二氫四氯化鈀(H2PdCl4)催化劑的水溶液(0.075克，53.8％濃度，0.16毫摩爾)、叔戊醇(21.37克，99％濃度，240毫摩爾)、水(25.2克，1400毫摩爾)和三苯基膦(2.11克，99％濃度，8毫摩爾)裝入310毫升的裝有攪拌器和一氧化碳加料系統的PARR壓力釜中。對該壓力釜用一氧化碳增壓至60psi，並使在70℃下進行的整個反應過程保持該壓力。在觀察到沒有進一步消耗一氧化碳時，即判斷反應完成。
將壓力釜內的物料轉移至燒杯中，取出反應混合物試樣。對該壓力釜抽真空，用真空置換法將反應混合物再加至該壓力釜中。在同一燒杯中用粒狀氫氧化鈉(12.8克，100％濃度)及水(22.32克)製備氫氧化鈉溶液。也將其用真空置換法轉移至壓力釜中。在60℃及15psi下攪拌該混合物1小時，然後將物料轉移至分離漏鬥。分離兩相，得到水相層，送去進行酸處理，並得到有機相層46.99克。將水相層加至60℃下的二甲苯(42.46克)與濃鹽酸(20.56，濃度35.5％)的攪拌混合物中。於60℃下攪拌該混合物1小時，然後進行分離，得到水相層(77.56克)和二甲苯溶液(53.25克)。定量分析表明，有機層中0.03％的3-異苯並二氫吡喃-4-酮，46.99克(收率0.12％)；水相層中0.19％的3-異苯並二氫吡喃-4-酮，77.56克(收率0.25％)和在二甲苯溶液中18.04％的3-異苯並二氫吡喃-4-酮，53.25克(收率81.13％)；總化學收率82.5％。
實施例6將α,α』-二氯代鄰二甲苯(14.7克，95％濃度，80毫摩爾)，N,N-二異丙基乙胺(31.4克，99％濃度，240毫摩爾，脫氮氣)、叔戊醇(33.8克，100％濃度，384毫摩爾，脫氮氣)、氯化鈀(PdCl2)催化劑(0.043克，99％濃度，0.24毫摩爾)、三苯基膦(2.12克，99％濃度，8毫摩爾)和水(14.4克，800毫摩爾，脫氮氣)裝入310毫升的InconelTM的壓力釜。在最後增壓至4巴表壓前，對該壓力釜用5巴表壓一氧化碳(工業級)吹掃3次。以1000轉/分的速度攪拌該反應液，並加熱至70℃。保持該反應溫度70℃約4小時，整個反應期間保持一氧化碳壓力約4巴表壓，注意一氧化碳的吸收速率。在觀察到沒有進一步消耗一氧化碳時，即認為反應完成。從壓力釜中取出反應液的攪拌樣品，用氣相色譜檢測α,α』-二氯代鄰二甲苯的存在。
冷卻壓力釜至60℃，停止攪拌，放空壓力至約1巴表壓。利用餘壓放出反應液(透明，琥珀色，單相)至已達到60℃並用氮氣吹掃過的夾套式反應器中(JRV)。在JRV整個處理過程保持正壓的氮氣流，以防止氧侵入。通過一個已用氮氣吹掃的平衡滴加漏鬥將氫氧化鈉(60.9克，21％濃度，脫氮氣)的水溶液加至攪拌反應液中。攪拌所得溶液約1小時，然後令其沉降，達到可進行相分離的程度。相分離包括上層透明紅色有機相、下層透明紅色的含水鹼液相和在界面處的略黑分散相。稱量取出下層的鹼液相併儲存起來用於後處理。在放出下層相後可見黏附於JRV上的黑色分散相。然後用空氣吹上層有機相令空氣進入。1-2分鐘內有機相出現劇烈形成焦油狀物，證明在處理過程中需要防氧以免焦油形成。然後放出有機相。將鹼液相敞口再引至已加熱60℃並以400轉/分進行攪拌的乾淨JVR中。
將鄰二甲苯(42.5克，100％濃度，400毫摩爾)加至JRV中，接著小心添加鹽酸(20.3克，36％濃度，0.2毫摩爾)。冒煙明顯，對該液攪拌約1小時。然後將該液靜置於60℃下使之能分離兩相。稱量取出下層透明酸性液相，然後分出上層含3-異苯並二氫吡喃-4-酮(約18.8重量％)的透明紅/琥珀色鄰二甲苯溶液。用氣相色譜分析以前回收的有機相、酸液相和鄰二甲苯溶液中的3-異苯並二氫吡喃-4-酮；收率有機相中0.37％、酸液相中1.56％、鄰二甲苯溶液中73.9％總收率75.8％。
實施例7將α,α』-二氯代鄰二甲苯(7.35克，95％濃度，40毫摩爾)，N,N-二異丙基乙胺(15.7克，99％濃度，120毫摩爾)，二氫四氯化鈀(H2PdCl4)催化劑的水溶液(0.0651克，53.8％濃度，0.14毫摩爾)、叔戊醇(14.1克，95％濃度，150毫摩爾)、水(14.4克，800毫摩爾)和三苯基膦(1.1克，99％濃度，4毫摩爾)裝入100毫升圓底燒瓶中。封閉該容器，並用一氧化碳氣真空吹掃3次。劇烈攪拌(約900轉/分)反應器內物料並加熱至70℃，並通過一氧化碳穩定鼓泡通入混合物。達到該溫度後，在70℃下攪拌反應混合物約2.25小時，保持穩定鼓泡。對反應化合物取樣，用色譜檢驗起始材料的存在。
加入部分氫氧化鈉溶液(30.2克，21％濃度)至封閉的燒瓶中，然後再鼓泡一氧化碳通入該混合物。在60℃下攪拌該反應混合物，同時穩定鼓泡約1小時。將此兩相轉移至熱分離器中(敞口)，於60℃下進行分離，再抽出水相作進一步處理。有機相保留，用於反應循環(見循環1)。
在60℃下(敞口)，將水相小心地加至的二甲苯(20.7克)和濃鹽酸(9.9克，36％濃度)的溶液中。於60℃下攪拌該混合物1小時，然後進行分離，得到含水廢液流和含產物3-異苯並二氫吡喃-4-酮的二甲苯溶液。
循環1將上述所得的有機相加至100毫升的圓底燒瓶中。將如上同樣量的α,α』-二氯代鄰二甲苯、三苯基膦、水及鈀催化劑加至同一燒瓶中。封閉容器，用一氧化碳真空吹掃三次。劇烈攪拌(約900轉/分)反應器內物料並加熱至70℃，同時將一氧化碳穩定鼓泡通入該混合物。達到該溫度後，在70℃下攪拌反應混合物約2小時，保持穩定鼓泡。對反應混合物取樣，用氣相色譜檢驗起始材料的存在。
添加一部分氫氧化鈉溶液(30.2克，21％濃度)至封閉的燒瓶中。再將一氧化碳鼓泡通入該混合物。在60℃下攪拌該反應混合物並穩定鼓泡約1小時。將該兩相轉移至熱分離器中(敞口)，60℃下加以分離，再抽出水相去待進一步處理。保留有機相，用於反應循環(見循環2)。
在60℃下(敞口)，將水相小心地加至二甲苯(20.7克)和濃鹽酸(9.9克，36％濃度)的攪拌溶液中。於60℃下攪拌該混合物1小時，然後進行分離，得到含水廢液流和含產物3-異苯並二氫吡喃-4-酮的二甲苯溶液。
循環2將上述循環1所得的有機相加至100毫升的圓底燒瓶中。將如上同樣量的α,α』-二氯代鄰二甲苯、三苯基膦及水加至同一燒瓶中。封閉該容器，並用一氧化碳氣真空吹掃三次。劇烈攪拌(約900轉/分)反應器內物料，並加熱至70℃，穩定鼓泡一氧化碳通入該混合物。達到該溫度後，在70℃下攪拌該反應混合物約2小時，保持穩定鼓泡。對反應混合物取樣，用氣相色譜檢驗起始材料的存在。
加一部分氫氧化鈉溶液至燒瓶中，封閉燒瓶，然後再將一氧化碳氣體鼓泡通入該混合物。在60℃下攪拌該反應混合物並穩定鼓泡約1小時。將兩相轉移至熱分離器中(敞口)，於60℃下進行分離，再抽出水相待進一步處理(注在此處觀察到形成焦油)。
小心地將水相加至在60℃(敞口)下的二甲苯(20.7克)和濃鹽酸(9.9克，36％濃度)的攪拌溶液中。於60℃下攪拌該混合物1小時，然後進行分離，得到含水廢液流和含產物3-異苯並二氫吡喃-4-酮的二甲苯溶液。
收率初期試驗為82.3％；循環1為69.9％；循環2為73.3％。
實施例8將α,α』-二氯代鄰二甲苯(14.24克，98.3％濃度，80毫摩爾)，N,N-二異丙基乙胺(31.33克，99％濃度，240毫摩爾)，叔戊醇(21.37克，99％濃度，240毫摩爾)、水(28.8克，1600毫摩爾)和如下所述預製的催化劑混合物(1.065克，得出3.52毫摩爾三苯基膦和0.16毫摩爾的催化劑)裝入310毫升哈氏合金(HastelloyTM)壓力釜中。在最後增壓至30psi前，將該壓力釜用75psi壓力的一氧化碳(優質級)吹掃3次。在1000轉/分轉速下攪拌該反應液，同時加熱至70℃。將反應溫度保持在70℃下，整個反應期間保持壓力30psj。在停止吸入一氧化碳時，即可認為反應完成。放空反應器壓力至約15psi，加熱混合物至100℃，以利於鈀的沉澱。在500轉/分攪拌及100℃下反應1小時，然後轉移至氮氣保護的JRV中。將氫氧化鈉水溶液(60.59克，21％濃度)加至該JRV中，並維持氮氣保護於60℃下攪拌1小時。然後進行分離，得到下層水相，留下待進一步處理，和上層有機相(48.32克)。將水相層與二甲苯(42.46克)和濃鹽酸(20.56克，35.5％濃度)一起再加至該反應容器中。在60℃下攪拌該混合物約1小時，然後進行分離，得到下層水相(97.0克；3-異苯並二氫吡喃-4-酮濃度0.22％；收率1.8％)和上層3-異苯並二氫吡喃-4-酮的二甲苯溶液(52.59克；3-異苯並二氫吡喃-4-酮濃度17.84％；收率79.15％)。氣相色譜定量分析的總化學收率，80.95％。
預製催化劑混合物的製備將三苯基膦(10.1010克，38.1毫摩爾)裝入100毫升三頸圓底燒瓶中，快速加熱攪拌至90℃，使之形成熔融體。將氯化亞鈀酸鈉(Na2PdCl4)溶液(1.4594克，1.732毫摩爾)滴加至熔融體中，攪拌該反應混合物直至形成黃色漿液狀催化劑混合物。冷卻該混合物，使催化劑固化。從燒瓶中取出該固體，用研缽及研杵加以粉碎。將該催化劑直接用於上述羰基化反應中。設定化學定量收率100％，催化劑鈀濃度達到1.60重量％(鈀對磷的摩爾比為1∶22)。
實施例9用1巴表壓氮氣吹掃放空反應容器4次。將叔戊醇(48公斤，0.55公斤摩爾)、去離子水(92公斤，5公斤摩爾)、α,α』-二氯代鄰二甲苯(45公斤，0.25公斤摩爾)加至反應器中，將叔戊醇(10公斤，0.11公斤摩爾)用於洗滌管線中殘餘α,α』-二氯代鄰二甲苯和按下述方法添加前形成的氯化鈀-三苯基膦催化劑物質。
催化劑製備將三苯基膦(1.50公斤，0.0057公斤摩爾)裝入2升反應容器中，快速攪拌加熱至90℃以形成熔融體。將氯化鈀的鹽酸溶液(0.125公斤，0.00025公斤摩爾)滴加至該熔融體中，攪拌該反應混合物直至形成黃色漿液狀催化劑。自加熱源移開該反應容器，將黃色漿液傾入耐熱玻璃皿上。該催化劑迅速固化，並用研缽及研杵加以粉碎，作為反應用的粉末。重複上述過程進行第二次三苯基膦的(1.5公斤，0.0057公斤摩爾)加料，並設定化學定量收率為100％，催化劑鈀濃度達1.66％。
用1巴表壓的氮氣吹掃並放空反應器4次。將N,N-二異丙基乙胺(99公斤，0.75公斤摩爾)加至反應器中，並將叔戊醇(10公斤，0.11公斤摩爾)用於洗滌管線中殘餘N,N-二異丙基乙胺。用1巴表壓氮氣吹掃並放空反應器4次，然後，用4巴表壓一氧化碳吹掃及放空2次。在3-3.5巴表壓的一氧化碳下加熱該反應器至40℃。反應放熱使浴溫升至70℃。然後用加壓熱水控制浴溫在70℃±5℃，直至一氧化碳吸收終止(約10公斤)。排放一氧化碳，將反應容器壓力降至大氣壓，並將反應容器溫度降至40℃。用1巴表壓的氮氣吹掃並放空反應容器4次。反應結束時用氣相色譜分析反應容器中的物料。
用4巴表壓一氧化碳吹掃及放空反應容器2次，並用一氧化碳保持1巴的壓力。將反應容器加熱至100℃，並維持該溫度1小時，後排放一氧化碳，將反應容器的壓力降至常壓。冷卻反應容器至55-60℃，用1巴表壓的氮氣吹掃及放空4次。將去離子水(108公斤，6公斤摩爾)及47％的氫氧化鈉(87公斤，1.025公斤摩爾)加至該反應容器中。將反應容器溫度在55-60℃維持30分鐘，攪拌停止後，將物料沉降1小時。分離下層水相，並用Pall篩瓶過濾，有機相攪拌後排出至接地的桶中。
在真空50毫米汞柱55℃溫度下蒸餾水相直至餾出物外觀出現變化。然後將餾出物放至接地的桶中。將鄰二甲苯(130公斤，1.28公斤摩爾)和鹽酸(65公斤，0.64公斤摩爾)加至保留的水相中，整個添加過程要保持反應容器溫度在55-60℃。在55-60℃下攪拌該反應容器1小時，然後分析pH(＜2)。停止攪拌後，沉降該物料1小時，分離水相及鄰二甲苯相至各自的接地桶中。經分析，鄰二甲苯溶液(166.5公斤)中3-異苯並二氫吡喃-4-酮濃度為18.37重量％(按100重量％計30.5公斤)。這表示分離收率82.58％。該方法化學收率分析為84.53％。
權利要求
1．一種製備3-異苯並二氫吡喃-4-酮的方法，包括在催化劑及受阻胺鹼的存在下，在包括水與叔醇的液體介質中，使α,α』-二滷代鄰二甲苯與一氧化碳接觸。
2．按照權利要求1的方法，其中α,α』-二滷代鄰二甲苯是α,α』-二氯代鄰二甲苯。
3．按照權利要求1或2的方法，其中的叔醇是通式為(Ⅱ)的一種醇 (Ⅱ)其中R1、R2及R3獨自為C1-8烷基，R1、R2及R3中的一個或多個是任選為由苯環或羥基所取代過的，羥基連接在其本身直接與3個其它碳原子相連接的碳原子上。
4．按照權利要求3的方法，其中的叔醇是叔戊醇或叔丁醇。
5．按照權利要求3或4的方法，其中水對叔醇的摩爾比在1∶50-50∶1的範圍。
6．按照權利要求3或4的方法，其中水對α,α』-二滷代鄰二甲苯的摩爾比為100∶1-1∶1。
7．按照前述權利要求任一項的方法，其中的胺鹼為一種通式為R1R2R3N的胺，其中R1、R2及R3獨自為C1-10烷基、C3-6環烷基、芳基或芳(C1-4)烷基，或其中R1、R2及R3中兩個或三個與連接它們的氮原子結合一起，構成一個、二個或三個任選熔融及任選包含仲環N原子的5-、6-或7-員脂環族環。
8．按照前述權利要求任一項的方法，其中胺鹼對α,α』-二滷代鄰二甲苯的摩爾比為10∶1-1∶1。
9．按照權利要求1-7任一項的方法，其中無機鹼用於與胺鹼結合，所用總胺鹼量為每摩爾α,α』-二滷代鄰二甲苯至少用1摩爾。
10．按照前述權利要求任一項的方法，其中的催化劑為一種鈀催化劑。
11．按照前述權利要求任一項的方法，其中的催化劑用量為0.000001-0.5α,α』-二滷代鄰二甲苯的摩爾當量。
12．按照權利要求10的方法，其中與鈀催化劑結合使用的三苯基膦配位體的量以磷對鈀的摩爾當量計為1-200。
13．按照權利要求12的方法，其中採用三苯基膦配位體和鈀催化劑的預製混合物。
14．按照前述權利要求任一項的方法，其中有相轉移催化劑存在。
15．按照前述權利要求任一項的方法，其在20-200℃的溫度下實施。
全文摘要
一種製備3－異苯並二氫吡喃－4－酮的方法,包括將α,α』－二滷代鄰二甲苯在催化劑和受阻胺鹼存在下,在包括水及叔碳醇的液體介質中,與一氧化碳進行接觸。
文檔編號C07B61/00GK1314902SQ9981019
公開日2001年9月26日 申請日期1999年8月23日 優先權日1998年9月18日
發明者R·V·H·瓊斯, A·J·懷頓, J·A·懷特, D·J·利特赤, R·菲爾德豪澤, K·麥科爾米克, L·T·尼斯貝特, P·R·埃文斯, C·J·本尼 申請人:曾尼卡有限公司