蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法
2023-09-16 02:43:30 1
專利名稱：蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法
技術領域：
本發明涉及製藥領域，具體涉及蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法。
背景技術：
蚓激酶是從露天紅赤子愛勝蚓中提取純化的一種多組分酶製劑，具有激酶和纖溶酶雙重特性，既能直接降解纖維蛋白原，又能增高體內t-PA活性，激活纖溶酶原，使纖溶酶增高，溶解血栓，並能降低血黏度、改善微循環、改善血液流變性，從而達到治療的目的。主要用於腦血栓性疾病以及內分泌，呼吸系統等疾病的預防和治療，療效明顯。蚓激酶在胃酸中易破壞，受熱溫度達40°C以上能使其療效明顯降低，目前蚓激酶 腸溶膠囊是將蚓激酶與輔料混勻後直接灌裝普通腸溶膠囊。但是，目前普通蚓激酶腸溶膠囊普遍存在以下問題①蚓激酶原料生產得率低，酸、鹼、水使用量大，生產成本高。②胃酸可以通過膠囊的接口處及破損處滲入膠囊內部，破壞有效成份，顯著降低藥效。③空白腸溶膠囊質量不穩定，存放易變脆，上機率低(有時低於70%)，從鋁鉬取出膠囊時易破碎，影響服用劑量的準確性和患者的順應性。④粘附在膠囊表面的蚓激酶經拋光處理後很難清除，不但造成藥粉大量浪費，增加了染菌的機會，而且明顯影響美觀。⑤藥粉灌裝時有粉塵飛揚，明顯影響操作人員身體健康，給車間清潔帶來困難。這些問題嚴重影響了蚓激酶腸溶膠囊的質量和療效，並且給環境造成一定的汙染。因此，迫切需要運用現代科學技術，改進蚓激酶腸溶膠囊的生產工藝，完善產品質量標準，生產出安全、有效、穩定的產品，充分發揮蚓激酶的療效，更好為患者服務。微丸常用製備方法有擠出滾圓法、流化床切線噴法和離心造粒法等。採用擠出滾圓法或者流化床切線噴法製備微丸，都使藥物長時間置於高溫高溼環境中，容易降低藥物療效。離心造粒法製備微丸是在密閉的系統內起母、成丸、包衣全過程，造出圓而均勻的球粒，微丸圓整度高，釋藥均勻性好，容易控制操作溫度和水分。常用的腸溶包衣材料大多以有機溶劑為溶媒，成膜溫度高，不適合蚓激酶微丸腸溶包衣。丙烯酸樹脂水分散體包衣材料具有成膜溫度低，以水為分散介質，有利於保存蚓激酶的生物活性。
發明內容
本發明在於提供蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法，運用離心造粒技術，將蚓激酶製成微丸，採用低溫成膜腸溶包衣配方將微丸包衣，灌裝於胃溶膠囊中。其可快速成丸，工藝生產溫度便於控制，成品質量穩定，生物利用度高，釋放效果佳。本發明的目的是通過以下技術方案實現的
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法，其中
含藥微丸的製備
I)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I :2的質量比混合均勻製成混合粉，投入離心包衣造粒
機；2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中；
其中，果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司；
3)在離心包衣造粒機中，進行含藥微丸的造粒，主機的轉盤轉速為200轉/分鐘；噴眾泵轉速為15-30轉/分鐘；供粉速度為15-25轉/分鐘；滾圓時間為4分鐘；
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 25-35份、增塑劑35-45份、抗粘劑20-30份、蒸懼水45-60份；
將上述組分充分溶解，攪拌均勻；
其中，聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50:50比例共聚而得，為陰離子型聚合物；增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯的一種或幾種；抗粘劑為滑石粉、氫氧化鋁、硬脂酸鎂的一種或幾種。低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣，製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6，霧化壓力設置為O. 3-0. 4 Mpa ;噴液流速為O. 1-1. OmL/min ；包衣進風溫度為32-36°C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中，最後製得腸溶微丸膠囊。本發明運用離心造粒技術，將蚓激酶製成微丸，採用自行研究的低溫成膜腸溶包衣配方包衣，將腸溶微丸灌裝於胃溶膠囊中製得蚓激酶腸溶微丸膠囊，具有如下優點
1、利用離心造粒工藝技術製備球形蚓激酶微丸，其粒徑分布在20-30目之間的較為集中，不再發生聚結，目標微丸的微丸收率可達95%以上，且微丸灌裝得率提高8% ；
2、篩選出低溫成膜腸溶包衣水分散體配方，蚓激酶腸溶微丸酶活性保持率可達90%以上，活性效價和釋放度明顯優於原腸溶膠囊；
3、首次以酶活性效價單位為檢測指標，建立了以釋放度作為蚓激酶腸溶微丸的質量評價方法，增加了產品質量可控性；
4、微丸成型和包衣在同一設備中進行，無粉塵飛揚，有利於環保；
5、建立了能高效保留蚓激酶生物活性的腸溶微丸的生產技術平臺，填補了蚓激酶同類製劑的空白；
6、優化原料工藝，蚓激酶腸溶微丸膠囊生產成本降低12%以上；每年減少酸排放3646L、鹼排放708kg。另外，與原製劑相比，蚓激酶腸溶微丸膠囊具有下列明顯優點
I、微丸在胃中不溶，而在小腸溶解、吸收，能夠有效避免蚓激酶受胃酸破壞，最大程度保證其療效。2、與普通膠囊相比，微丸填充於膠囊，沒有藥粉飛揚和粘附於膠囊的缺點，顯著提高了上機率，明顯提高了產品質量和產量,降低了生產成本。3、與片劑相比，微丸粒徑小，不易受消化道輸送食物節律影響，具有較高的生物利用度。4、建立了製劑的釋放度測定方法，顯著增加了產品質量的可控性。具體實施例實施例I、
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法，其中
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉，投入離心包衣造粒
機；
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7_的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 :1的質量比,添加入離心包衣造粒機中；
其中，果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司；
3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為200轉/分鐘；噴眾泵轉速為20轉/分鐘；供粉速度為20轉/分鐘；滾圓時間為4分鐘；
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 30份、增塑劑40份、抗粘劑25份、蒸餾水50
份；
將上述組分充分溶解，攪拌均勻；
其中，聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得，為陰離子型聚合物；增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯，且質量比為6. 3:2. 5:1.2 ;抗粘劑為滑石粉、氫氧化鋁、硬脂酸鎂，且質量比為5.8:1.7:2. 5。低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣，製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6，霧化壓力設置為O. 32 Mpa ;噴液流速為O. 3mL/min ;包衣進風溫度為35°C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中，最後製得腸溶微丸膠囊。實施例2、
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法，其中
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉，投入離心包衣造粒
機；
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比，添加入離心包衣造粒機中；
其中，果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司；
3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為200轉/分鐘；噴眾泵轉速為15轉/分鐘；供粉速度為15轉/分鐘；滾圓時間為4分鐘；
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 25份、增塑劑35份、抗粘劑20份、蒸餾水45
份；
將上述組分充分溶解，攪拌均勻；其中，聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50:50比例共聚而得，為陰離子型聚合物；增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯，且質量比為
6.0:3. O: I. O ;抗粘劑為滑石粉、氫氧化招、硬脂酸鎂,且質量比為6. 0:2. 0:2. O。低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣，製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6，霧化壓力設置為O. 3 Mpa ;噴液流速為O. lmL/min ;包衣進風溫度為32°C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中，最後製得腸溶微丸膠囊。實施例3、
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法，其中
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉，投入離心包衣造粒
機；
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中；
其中，果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司；
3)在離心包衣造粒機中，進行含藥微丸的造粒，主機的轉盤轉速為200轉/分鐘；噴眾泵轉速為30轉/分鐘；供粉速度為25轉/分鐘；滾圓時間為4分鐘；
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 35份、增塑劑45份、抗粘劑30份、蒸餾水60
份；
將上述組分充分溶解，攪拌均勻；
其中，聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得，為陰離子型聚合物；增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯，且質量比為6.5:2.0:1.5 ;抗粘劑為滑石粉、氫氧化鋁、硬脂酸鎂，且質量比為5. 5:2. 0:2. 5。低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣，製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6，霧化壓力設置為O. 4 Mpa ;噴液流速為I. OmL/min ;包衣進風溫度為36 °C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中，最後製得腸溶微丸膠囊。實施例4、
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法，其中
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉，投入離心包衣造粒
機；
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中；其中，果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司；
3)在離心包衣造粒機中，進行含藥微丸的造粒，主機的轉盤轉速為200轉/分鐘；噴眾泵轉速為12轉/分鐘；供粉速度為12轉/分鐘；滾圓時間為4分鐘；
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 20份、增塑劑30份、抗粘劑15份、蒸餾水40
份；
將上述組分充分溶解，攪拌均勻；
其中，聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得，為陰離子型聚合物；增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇，且質量比為6. 3:3. 7 ;抗粘劑為滑石粉、氫氧化招，且質量比為5. 8:4. 2。 低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣，製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6，霧化壓力設置為O. 2Mpa ;噴液流速為O. lmL/min ;包衣進風溫度為28 °C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中，最後製得腸溶微丸膠囊。實施例5、
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法，其中
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉，投入離心包衣造粒
機；
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中；
其中，果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司；
3)在離心包衣造粒機中，進行含藥微丸的造粒，主機的轉盤轉速為200轉/分鐘；噴眾泵轉速為40轉/分鐘；供粉速度為30轉/分鐘；滾圓時間為4分鐘；
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 45份、增塑劑50份、抗粘劑32份、蒸餾水70
份；
將上述組分充分溶解，攪拌均勻；
其中，聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50:50比例共聚而得，為陰離子型聚合物；增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯，且質量比為6. 5:3.5 ;抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂，且質量比為6. 2:3. 8。低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣，製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6，霧化壓力設置為O. 5Mpa ;噴液流速為I. 5mL/min ;包衣進風溫度為40°C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中，最後製得腸溶微丸膠囊。
實施例6、
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:0. 5的質量比混合均勻製成混合粉，投入離心包衣造粒機；
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比，添加入離心包衣造粒機中；
其中，果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司；
3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為100轉/分鐘；噴眾泵轉速為20轉/分鐘；供粉速度為20轉/分鐘；滾圓時間為2分鐘；
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 30份、增塑劑40份、抗粘劑25份、蒸餾水50
份；
將上述組分充分溶解，攪拌均勻；
其中，聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得，為陰離子型聚合物；增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯，且質量比為
6.3:2. 5:1.2 ;抗粘劑為滑石粉。低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣，製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6，霧化壓力設置為O. 3 Mpa ;噴液流速為O. 3mL/min ;包衣進風溫度為35°C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中，最後製得腸溶微丸膠囊。實施例7、
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法，其中
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與微晶纖維素按照I:1的質量比混合均勻製成混合粉，投入離心包衣造粒機；
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比，添加入離心包衣造粒機中；
其中，果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司；
3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為300轉/分鐘；噴眾泵轉速為40轉/分鐘；供粉速度為5轉/分鐘；滾圓時間為6分鐘；
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 30份、增塑劑40份、抗粘劑25份、蒸餾水50
份；
將上述組分充分溶解，攪拌均勻；
其中，聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得，為陰離子型聚合物；增塑劑為檸檬酸三乙酯；抗粘劑為滑石粉。低溫腸溶微丸的製備向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣，製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6，霧化壓力設置為O. 3 Mpa ;噴液流速為O. 8mL/min ;包衣進風溫度為28 °C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中，最後製得腸溶微丸膠囊。試驗效果驗證
試驗例1、按上述各組實施例1-7的製備工藝流程，以離心包衣造粒機生產樣品七批，記錄投入產出並檢測樣品包衣增重率、效價、含量。釋放度，結果見表I :
表1生產放樣四批投入產出結果
權利要求
1.蚓激酶腸溶微丸膠囊，其特徵在於製備方法為， 含藥微丸的製備 1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉，投入離心包衣造粒機； 2)再將粒徑為OO.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中； 3)在離心包衣造粒機中，進行含藥微丸的造粒，主機的轉盤轉速為200轉/分鐘；噴眾泵轉速為15-30轉/分鐘；供粉速度為15-25轉/分鐘；滾圓時間為4分鐘； 包衣液的配製 包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 25-35份、增塑劑35-45份、抗粘劑20-30份、蒸懼水45-60份； 將上述組分充分溶解，攪拌均勻； 低溫腸溶微丸的製備 向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣，製得的腸溶微丸；包衣重量佔微丸總質量的1/6，霧化壓力設置為0. 3-0. 4 Mpa ;噴液流速為0. 1-1. OmL/min ；包衣進風溫度為32-36°C ； 腸溶微丸膠囊的製備 將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中，最後製得腸溶微丸膠囊。
2.根據權利要求I所述的蚓激酶腸溶微丸膠囊，其特徵在於增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯的一種或幾種；抗粘劑為滑石粉、氫氧化鋁、硬脂酸鎂的一種或幾種。
3.蚓激酶腸溶微丸膠囊，其特徵在於製備方法為， 含藥微丸的製備 1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉，投入離心包衣造粒機； 2)再將粒徑為OO.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比，添加入離心包衣造粒機中； 3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為200轉/分鐘；噴眾泵轉速為20轉/分鐘；供粉速度為20轉/分鐘；滾圓時間為4分鐘； 包衣液的配製 包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 30份、增塑劑40份、抗粘劑25份、蒸餾水50份； 將上述組分充分溶解，攪拌均勻； 低溫腸溶微丸的製備 向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣，製得的腸溶微丸；包衣重量佔微丸總質量的1/6，霧化壓力設置為0. 32 Mpa ;噴液流速為0. 3mL/min ;包衣進風溫度為35 C ； 腸溶微丸膠囊的製備 將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中，最後製得腸溶微丸膠囊。
4.根據權利要求3所述的蚓激酶腸溶微丸膠囊，其特徵在於增塑劑為檸檬酸三乙酯、 丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯，且質量比為6. 3:2. 5:1. 2 ;抗粘劑為滑石粉、氫氧化鋁、硬脂酸鎂，且質量比為5. 8:1.7:2. 5。
全文摘要
本發明提供的是蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法。本發明運用離心造粒技術，將蚓激酶製成微丸，採用低溫成膜腸溶包衣配方將微丸包衣，灌裝於胃溶膠囊中。同時，本發明還採用乾粉包敷法，該方法具有製備時間短、載藥量高和目標微丸(20-30目)，收率大，外觀光滑圓整等優點。本發明可使微丸在小腸溶解、吸收，有效避免蚓激酶受胃酸破壞，保證其療效；與普通膠囊相比，微丸填充於胃溶膠囊，沒有藥粉飛揚和粘附於膠囊的缺陷，顯著提高了上機率，明顯提高了產品質量和產量，降低了生產成本；與片劑相比，微丸粒徑小，不易受消化道輸送食物節律影響，具有較高的生物利用度；增加了產品質量的可控性。
文檔編號A61K9/48GK102961359SQ20121055066
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月18日 優先權日2012年12月18日
發明者劉旭海, 李立新, 陳小榮, 董巋, 樂渝寧, 張俐偉, 萬雪貝 申請人:江中藥業股份有限公司