蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法
2023-09-16 02:43:30 1
專利名稱:蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法
技術領域:
本發明涉及製藥領域,具體涉及蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法。
背景技術:
蚓激酶是從露天紅赤子愛勝蚓中提取純化的一種多組分酶製劑,具有激酶和纖溶酶雙重特性,既能直接降解纖維蛋白原,又能增高體內t-PA活性,激活纖溶酶原,使纖溶酶增高,溶解血栓,並能降低血黏度、改善微循環、改善血液流變性,從而達到治療的目的。主要用於腦血栓性疾病以及內分泌,呼吸系統等疾病的預防和治療,療效明顯。蚓激酶在胃酸中易破壞,受熱溫度達40°C以上能使其療效明顯降低,目前蚓激酶 腸溶膠囊是將蚓激酶與輔料混勻後直接灌裝普通腸溶膠囊。但是,目前普通蚓激酶腸溶膠囊普遍存在以下問題①蚓激酶原料生產得率低,酸、鹼、水使用量大,生產成本高。②胃酸可以通過膠囊的接口處及破損處滲入膠囊內部,破壞有效成份,顯著降低藥效。③空白腸溶膠囊質量不穩定,存放易變脆,上機率低(有時低於70%),從鋁鉬取出膠囊時易破碎,影響服用劑量的準確性和患者的順應性。④粘附在膠囊表面的蚓激酶經拋光處理後很難清除,不但造成藥粉大量浪費,增加了染菌的機會,而且明顯影響美觀。⑤藥粉灌裝時有粉塵飛揚,明顯影響操作人員身體健康,給車間清潔帶來困難。這些問題嚴重影響了蚓激酶腸溶膠囊的質量和療效,並且給環境造成一定的汙染。因此,迫切需要運用現代科學技術,改進蚓激酶腸溶膠囊的生產工藝,完善產品質量標準,生產出安全、有效、穩定的產品,充分發揮蚓激酶的療效,更好為患者服務。微丸常用製備方法有擠出滾圓法、流化床切線噴法和離心造粒法等。採用擠出滾圓法或者流化床切線噴法製備微丸,都使藥物長時間置於高溫高溼環境中,容易降低藥物療效。離心造粒法製備微丸是在密閉的系統內起母、成丸、包衣全過程,造出圓而均勻的球粒,微丸圓整度高,釋藥均勻性好,容易控制操作溫度和水分。常用的腸溶包衣材料大多以有機溶劑為溶媒,成膜溫度高,不適合蚓激酶微丸腸溶包衣。丙烯酸樹脂水分散體包衣材料具有成膜溫度低,以水為分散介質,有利於保存蚓激酶的生物活性。
發明內容
本發明在於提供蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法,運用離心造粒技術,將蚓激酶製成微丸,採用低溫成膜腸溶包衣配方將微丸包衣,灌裝於胃溶膠囊中。其可快速成丸,工藝生產溫度便於控制,成品質量穩定,生物利用度高,釋放效果佳。本發明的目的是通過以下技術方案實現的
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法,其中
含藥微丸的製備
I)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I :2的質量比混合均勻製成混合粉,投入離心包衣造粒
機;2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中;
其中,果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司;
3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為200轉/分鐘;噴眾泵轉速為15-30轉/分鐘;供粉速度為15-25轉/分鐘;滾圓時間為4分鐘;
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 25-35份、增塑劑35-45份、抗粘劑20-30份、蒸懼水45-60份;
將上述組分充分溶解,攪拌均勻;
其中,聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50:50比例共聚而得,為陰離子型聚合物;增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯的一種或幾種;抗粘劑為滑石粉、氫氧化鋁、硬脂酸鎂的一種或幾種。低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣,製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6,霧化壓力設置為O. 3-0. 4 Mpa ;噴液流速為O. 1-1. OmL/min ;包衣進風溫度為32-36°C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中,最後製得腸溶微丸膠囊。本發明運用離心造粒技術,將蚓激酶製成微丸,採用自行研究的低溫成膜腸溶包衣配方包衣,將腸溶微丸灌裝於胃溶膠囊中製得蚓激酶腸溶微丸膠囊,具有如下優點
1、利用離心造粒工藝技術製備球形蚓激酶微丸,其粒徑分布在20-30目之間的較為集中,不再發生聚結,目標微丸的微丸收率可達95%以上,且微丸灌裝得率提高8% ;
2、篩選出低溫成膜腸溶包衣水分散體配方,蚓激酶腸溶微丸酶活性保持率可達90%以上,活性效價和釋放度明顯優於原腸溶膠囊;
3、首次以酶活性效價單位為檢測指標,建立了以釋放度作為蚓激酶腸溶微丸的質量評價方法,增加了產品質量可控性;
4、微丸成型和包衣在同一設備中進行,無粉塵飛揚,有利於環保;
5、建立了能高效保留蚓激酶生物活性的腸溶微丸的生產技術平臺,填補了蚓激酶同類製劑的空白;
6、優化原料工藝,蚓激酶腸溶微丸膠囊生產成本降低12%以上;每年減少酸排放3646L、鹼排放708kg。另外,與原製劑相比,蚓激酶腸溶微丸膠囊具有下列明顯優點
I、微丸在胃中不溶,而在小腸溶解、吸收,能夠有效避免蚓激酶受胃酸破壞,最大程度保證其療效。2、與普通膠囊相比,微丸填充於膠囊,沒有藥粉飛揚和粘附於膠囊的缺點,顯著提高了上機率,明顯提高了產品質量和產量,降低了生產成本。3、與片劑相比,微丸粒徑小,不易受消化道輸送食物節律影響,具有較高的生物利用度。4、建立了製劑的釋放度測定方法,顯著增加了產品質量的可控性。具體實施例實施例I、
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法,其中
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉,投入離心包衣造粒
機;
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7_的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 :1的質量比,添加入離心包衣造粒機中;
其中,果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司;
3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為200轉/分鐘;噴眾泵轉速為20轉/分鐘;供粉速度為20轉/分鐘;滾圓時間為4分鐘;
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 30份、增塑劑40份、抗粘劑25份、蒸餾水50
份;
將上述組分充分溶解,攪拌均勻;
其中,聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得,為陰離子型聚合物;增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯,且質量比為6. 3:2. 5:1.2 ;抗粘劑為滑石粉、氫氧化鋁、硬脂酸鎂,且質量比為5.8:1.7:2. 5。低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣,製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6,霧化壓力設置為O. 32 Mpa ;噴液流速為O. 3mL/min ;包衣進風溫度為35°C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中,最後製得腸溶微丸膠囊。實施例2、
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法,其中
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉,投入離心包衣造粒
機;
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中;
其中,果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司;
3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為200轉/分鐘;噴眾泵轉速為15轉/分鐘;供粉速度為15轉/分鐘;滾圓時間為4分鐘;
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 25份、增塑劑35份、抗粘劑20份、蒸餾水45
份;
將上述組分充分溶解,攪拌均勻;其中,聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50:50比例共聚而得,為陰離子型聚合物;增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯,且質量比為
6.0:3. O: I. O ;抗粘劑為滑石粉、氫氧化招、硬脂酸鎂,且質量比為6. 0:2. 0:2. O。低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣,製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6,霧化壓力設置為O. 3 Mpa ;噴液流速為O. lmL/min ;包衣進風溫度為32°C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中,最後製得腸溶微丸膠囊。實施例3、
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法,其中
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉,投入離心包衣造粒
機;
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中;
其中,果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司;
3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為200轉/分鐘;噴眾泵轉速為30轉/分鐘;供粉速度為25轉/分鐘;滾圓時間為4分鐘;
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 35份、增塑劑45份、抗粘劑30份、蒸餾水60
份;
將上述組分充分溶解,攪拌均勻;
其中,聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得,為陰離子型聚合物;增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯,且質量比為6.5:2.0:1.5 ;抗粘劑為滑石粉、氫氧化鋁、硬脂酸鎂,且質量比為5. 5:2. 0:2. 5。低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣,製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6,霧化壓力設置為O. 4 Mpa ;噴液流速為I. OmL/min ;包衣進風溫度為36 °C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中,最後製得腸溶微丸膠囊。實施例4、
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法,其中
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉,投入離心包衣造粒
機;
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中;其中,果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司;
3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為200轉/分鐘;噴眾泵轉速為12轉/分鐘;供粉速度為12轉/分鐘;滾圓時間為4分鐘;
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 20份、增塑劑30份、抗粘劑15份、蒸餾水40
份;
將上述組分充分溶解,攪拌均勻;
其中,聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得,為陰離子型聚合物;增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇,且質量比為6. 3:3. 7 ;抗粘劑為滑石粉、氫氧化招,且質量比為5. 8:4. 2。 低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣,製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6,霧化壓力設置為O. 2Mpa ;噴液流速為O. lmL/min ;包衣進風溫度為28 °C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中,最後製得腸溶微丸膠囊。實施例5、
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法,其中
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉,投入離心包衣造粒
機;
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中;
其中,果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司;
3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為200轉/分鐘;噴眾泵轉速為40轉/分鐘;供粉速度為30轉/分鐘;滾圓時間為4分鐘;
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 45份、增塑劑50份、抗粘劑32份、蒸餾水70
份;
將上述組分充分溶解,攪拌均勻;
其中,聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50:50比例共聚而得,為陰離子型聚合物;增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯,且質量比為6. 5:3.5 ;抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂,且質量比為6. 2:3. 8。低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣,製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6,霧化壓力設置為O. 5Mpa ;噴液流速為I. 5mL/min ;包衣進風溫度為40°C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中,最後製得腸溶微丸膠囊。
實施例6、
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:0. 5的質量比混合均勻製成混合粉,投入離心包衣造粒機;
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中;
其中,果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司;
3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為100轉/分鐘;噴眾泵轉速為20轉/分鐘;供粉速度為20轉/分鐘;滾圓時間為2分鐘;
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 30份、增塑劑40份、抗粘劑25份、蒸餾水50
份;
將上述組分充分溶解,攪拌均勻;
其中,聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得,為陰離子型聚合物;增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯,且質量比為
6.3:2. 5:1.2 ;抗粘劑為滑石粉。低溫腸溶微丸的製備
向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣,製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6,霧化壓力設置為O. 3 Mpa ;噴液流速為O. 3mL/min ;包衣進風溫度為35°C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中,最後製得腸溶微丸膠囊。實施例7、
蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法,其中
含藥微丸的製備
1)將蚓激酶乾粉與微晶纖維素按照I:1的質量比混合均勻製成混合粉,投入離心包衣造粒機;
2)再將粒徑為Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中;
其中,果葡糖漿購於柳州市順意來糖業貿易有限責任公司;
3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為300轉/分鐘;噴眾泵轉速為40轉/分鐘;供粉速度為5轉/分鐘;滾圓時間為6分鐘;
包衣液的配製
包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 30份、增塑劑40份、抗粘劑25份、蒸餾水50
份;
將上述組分充分溶解,攪拌均勻;
其中,聚丙烯酸樹脂II由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得,為陰離子型聚合物;增塑劑為檸檬酸三乙酯;抗粘劑為滑石粉。低溫腸溶微丸的製備向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣,製得的腸溶微丸。包衣重量佔微丸總質量的1/6,霧化壓力設置為O. 3 Mpa ;噴液流速為O. 8mL/min ;包衣進風溫度為28 °C。腸溶微丸膠囊的製備
將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中,最後製得腸溶微丸膠囊。試驗效果驗證
試驗例1、按上述各組實施例1-7的製備工藝流程,以離心包衣造粒機生產樣品七批,記錄投入產出並檢測樣品包衣增重率、效價、含量。釋放度,結果見表I :
表1生產放樣四批投入產出結果
權利要求
1.蚓激酶腸溶微丸膠囊,其特徵在於製備方法為, 含藥微丸的製備 1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉,投入離心包衣造粒機; 2)再將粒徑為OO.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中; 3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為200轉/分鐘;噴眾泵轉速為15-30轉/分鐘;供粉速度為15-25轉/分鐘;滾圓時間為4分鐘; 包衣液的配製 包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 25-35份、增塑劑35-45份、抗粘劑20-30份、蒸懼水45-60份; 將上述組分充分溶解,攪拌均勻; 低溫腸溶微丸的製備 向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣,製得的腸溶微丸;包衣重量佔微丸總質量的1/6,霧化壓力設置為0. 3-0. 4 Mpa ;噴液流速為0. 1-1. OmL/min ;包衣進風溫度為32-36°C ; 腸溶微丸膠囊的製備 將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中,最後製得腸溶微丸膠囊。
2.根據權利要求I所述的蚓激酶腸溶微丸膠囊,其特徵在於增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯的一種或幾種;抗粘劑為滑石粉、氫氧化鋁、硬脂酸鎂的一種或幾種。
3.蚓激酶腸溶微丸膠囊,其特徵在於製備方法為, 含藥微丸的製備 1)將蚓激酶乾粉與澱粉按照I:2的質量比混合均勻製成混合粉,投入離心包衣造粒機; 2)再將粒徑為OO.6-0. 7mm的空白丸芯與質量分數為50%的果葡糖漿粘合劑以6 1的質量比,添加入離心包衣造粒機中; 3)在離心包衣造粒機中,進行含藥微丸的造粒,主機的轉盤轉速為200轉/分鐘;噴眾泵轉速為20轉/分鐘;供粉速度為20轉/分鐘;滾圓時間為4分鐘; 包衣液的配製 包衣液各組分質量配比聚丙烯酸樹脂II 30份、增塑劑40份、抗粘劑25份、蒸餾水50份; 將上述組分充分溶解,攪拌均勻; 低溫腸溶微丸的製備 向離心包衣造粒機中投入500g上述製得的含藥微丸進行腸溶包衣,製得的腸溶微丸;包衣重量佔微丸總質量的1/6,霧化壓力設置為0. 32 Mpa ;噴液流速為0. 3mL/min ;包衣進風溫度為35 C ; 腸溶微丸膠囊的製備 將上述製得的腸溶微丸填充到胃溶膠囊中,最後製得腸溶微丸膠囊。
4.根據權利要求3所述的蚓激酶腸溶微丸膠囊,其特徵在於增塑劑為檸檬酸三乙酯、 丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯,且質量比為6. 3:2. 5:1. 2 ;抗粘劑為滑石粉、氫氧化鋁、硬脂酸鎂,且質量比為5. 8:1.7:2. 5。
全文摘要
本發明提供的是蚓激酶腸溶微丸膠囊及其製備方法。本發明運用離心造粒技術,將蚓激酶製成微丸,採用低溫成膜腸溶包衣配方將微丸包衣,灌裝於胃溶膠囊中。同時,本發明還採用乾粉包敷法,該方法具有製備時間短、載藥量高和目標微丸(20-30目),收率大,外觀光滑圓整等優點。本發明可使微丸在小腸溶解、吸收,有效避免蚓激酶受胃酸破壞,保證其療效;與普通膠囊相比,微丸填充於胃溶膠囊,沒有藥粉飛揚和粘附於膠囊的缺陷,顯著提高了上機率,明顯提高了產品質量和產量,降低了生產成本;與片劑相比,微丸粒徑小,不易受消化道輸送食物節律影響,具有較高的生物利用度;增加了產品質量的可控性。
文檔編號A61K9/48GK102961359SQ20121055066
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月18日 優先權日2012年12月18日
發明者劉旭海, 李立新, 陳小榮, 董巋, 樂渝寧, 張俐偉, 萬雪貝 申請人:江中藥業股份有限公司