新方法與流程

2023-09-16 08:51:25

本申請要求2014年11月13日提交的美國臨時申請號62/079,541和2014年11月14日提交的美國臨時申請號62/080,241的優先權和權益，將上述文獻各自的內容以其完整的形式併入本文作為參考。

領域

提供了選擇性水通道蛋白抑制劑，例如水通道蛋白-4或水通道蛋白-2抑制劑，例如某些苯基苯甲醯胺化合物在治療或預防移植排斥中的用途。

背景

水通道蛋白是作為介導水流進出細胞的分子水通道起作用的細胞膜蛋白質。儘管存在一定程度的水被動擴散或滲透通過細胞膜，但是水快速和選擇性轉運進出細胞涉及水通道蛋白。這些水通道選擇性地引導水分子進出細胞，同時阻斷離子和其它溶質通過，由此保護細胞的膜電位。水通道蛋白實際上在所有生命形式中被發現，從細菌到植物，再到動物。在人體中，它們在遍在體內的細胞中被發現。

移植是從供體到受體的細胞、組織或器官的轉移(植入)。移植受體面臨一生的免疫抑制治療和由於排斥而損失新器官的風險。此外，免疫抑制劑抑制所有免疫應答，並且促成移植後併發症，包括由於爆發性感染導致的死亡。雖然在移植過程中已經進行了改進，但移植後排斥仍然是常見的併發症。移植排斥發生在移植受體的免疫系統攻擊移植器官或組織時。

器官保存(例如在儲存和運輸期間)是血運重建後移植物結果的主要決定因素。器官移植在從供體切除後立即進行時成功的頻率更高。

仍然需要促進患者中的細胞、組織和器官移植耐受的方法。此外，仍然需要組織和器官的保存方法。

簡述

提供了選擇性水通道蛋白抑制劑，例如水通道蛋白-4(aqp4)或水通道蛋白-2(aqp2)抑制劑在治療或預防移植排斥和在心臟手術期間保護心臟中的用途。

還提供了用於治療或預防移植排斥和心臟手術期間保護心臟的方法，該方法對有此需要的患者施用有效量的水通道蛋白抑制劑，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物：

其中r1、r2、r3、r4和r5選自h、滷素、滷代c1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；並且

r6是h；

或其藥學上可接受的鹽、前藥{例如，其中r6是生理學上可水解和可接受的醯基(例如乙醯基)或是生理學上可水解和可接受的膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)}或其藥學上可接受的鹽前藥(例如-po32-q+q+或-po32-q2+，其中q是藥學上可接受的陽離子)。

還提供了選擇性水通道蛋白抑制劑，例如水通道蛋白-4或水通道蛋白-2抑制劑在細胞、組織或器官保存中的用途。

還提供了細胞、組織或器官保存的方法，該方法包括使細胞、組織或器官接觸水通道蛋白抑制劑，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物：

其中r1、r2、r3、r4和r5選自h、滷素、滷代c1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；並且

r6是h；

或其藥學上可接受的鹽、前藥{例如，其中r6是生理學上可水解和可接受的醯基(例如乙醯基)或是生理學上可水解和可接受的膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)}或其藥學上可接受的鹽前藥(例如-po32-q+q+或-po32-q2+，其中q是藥學上可接受的陽離子)。

本發明在另外領域中的可應用性從下文提供的詳細描述中顯而易見。應當理解，儘管詳細描述和具體實施例表示了本發明的優選實施方案，但是僅旨在示例的目的，而不旨在限制本發明的範圍。

附圖簡述

圖1描繪了心臟同種異體移植排斥模型的結果。

圖2顯示以冷儲存方式維持在林格溶液中8小時的心臟中的凋亡細胞與維持在apq4-抑制劑補充的林格溶液中的心臟中的凋亡細胞的比較。

圖3顯示維持在未補充的林格溶液中的心臟與維持在補充的林格溶液中的心臟的比較。

詳細描述

如下優選實施方案的描述本身僅為示例性的，並且絕不旨在限定本發明、其應用或用途。

據報導水通道蛋白-4(aqp4)在哺乳動物心臟中以mrna和蛋白質水平上被發現。水通道蛋白-2(aqp2)是腎收集管處水運動的主要途徑。據報導，幾種aqp在肺和氣道中表達：微血管內皮中的aqp1，氣道上皮中的aqp3和aqp4，和i型肺泡上皮細胞、黏膜下腺腺泡和氣道上皮細胞亞組中的aqp5。據報導，aqp0、aqp1、aqp4、aqp8和aqp9均在肝細胞中以mrna和蛋白質水平表達。

某些水通道蛋白酶抑制劑描述於國際申請號pct/us2013/040194中，其全部內容併入本文作為參考。

移植期間器官的損傷發生在兩個階段。

第一是熱缺血期，其包括從循環到供體器官中斷到器官用低溫保存溶液衝洗的時間。第二是冷缺血期，其發生在器官在移植到受體之前被保存在低溫狀態時。

細胞膜對化學和水的滲透性的穩定性取決於脂雙層的完整性和溫度、ph和摩爾滲透壓濃度的控制。器官缺血和保存可能破壞這些關係。降低溫度可能導致膜穩定性改變，並且可能改變膜結合酶的功能。低溫誘導的膜結構變化可能增加滲透性，這有助於細胞膨脹。高滲器官保存溶液可以使這些改變最小化。

鈉-鉀腺苷三磷酸酶(na-katpase)維持細胞的離子組成。由於缺乏三磷酸腺苷(atp)產生和由於缺血期間的厭氧代謝而過度產生氫離子，泵可能被破壞。當鈉-鉀atpase泵癱瘓時，鉀離開細胞並且將其濃度梯度向下擴散到胞外空間，而通常在細胞中保持低濃度的鈉進入。如果未經檢查，這種離子移位可能導致細胞膨脹和細胞破裂。具有類似於細胞內部環境的電解質組成的保存溶液可使滲透梯度最小化。

移植物可以是患者自身的組織(自體移植物，例如骨、骨髓和皮膚移植物)、遺傳上相同的(同系的(syngeneic)[單卵孿生之間])供體組織(同基因移植物(isografts))、遺傳上不同的供體組織(同種異體移植物(allografts)或同種移植物(homografts))或來自不同物種的移植物(異種移植物(xenografts)或異種移植物(heterografts))。移植的組織可以是細胞(如造血幹細胞[hsc]、淋巴細胞和胰島細胞移植物)、器官的部分或節段(如肝或肺葉移植物和皮膚移植物)或整個器官(如心臟或腎移植物)。

同種異體移植受體具有移植排斥的風險；受體的免疫系統將移植物識別為異物並試圖破壞它。排斥可能是超急性的、加速性的、急性的和/或慢性的。

超急性排斥包括在移植48小時內發生的排斥，並且可能由預先存在的針對移植物抗原的補體固定抗體(預敏化)引起，例如在異種移植物的情況下。超急性排斥可能的特徵在於小血管血栓形成和移植物梗死。

加速排斥包括在移植後3至5天發生的排斥，並且由預先存在的對移植物抗原的非補體固定抗體引起。加速排斥可以通過有或無血管變化的細胞浸潤在組織病理學上表徵。

急性排斥包括移植後的移植物破壞，其可能由t細胞介導的對同種異體移植組織相容性抗原的遲發性超敏反應引起。急性排斥可能由新生抗移植物t細胞應答介導，而不是預先存在的抗體介導。移植後約5天可能發生急性排斥。急性排斥的特徵可能是具有不同程度的出血、水腫和壞死的單核細胞浸潤。血管完整性可以維持，儘管血管內皮可能是主要靶點。

慢性排斥包括移植物功能障礙，通常沒有發熱，典型地發生在移植後的幾個月到幾年，但有時在數周內。可能有多種原因，包括早期抗體介導的排斥、手術附近的缺血和再灌注損傷、藥物毒性、感染和血管因素(例如高血壓、高脂血症)。由平滑肌細胞和胞外基質組成的新內膜的增殖(移植動脈粥樣硬化)可能會逐漸並最終阻塞血管腔，導致移植物的斑塊缺血和纖維化。

不旨在受理論的約束，推定如果在移植時對移植器官的損傷可以最小化，則這降低了後續排斥的風險，包括急性和/或慢性排斥。因此，預防急性或慢性排斥將包括在移植期間採取的行動，以及隨後施用對於特異性控制淋巴細胞應答施用的免疫抑制劑和/或抗炎劑。

心臟手術，例如心臟直視手術，是另一種情況，其中組織經歷缺氧和缺血的風險。典型的心臟直視手術過程涉及心臟的延長停跳以及患者與心肺機的連接，從而為血液進行人工泵送和氣體交換。此外，手術過程本身也可能暫時破壞用氧氣供應心肌(例如冠狀動脈)的小血管中的血液流動。因此，心臟直視手術期間心肌易受缺氧損傷的影響。這類損傷可能會影響患者完全恢復的機會。不受理論約束，推定心臟直視手術期間缺血損傷的最小化將改善患者的結果和生存。因此，認為水通道蛋白抑制劑，例如式i的苯基苯甲醯胺的應用改善接受心臟手術的患者的存活。

水腫是多餘流體在流體隔室中的積聚。細胞(細胞水腫)、組織內細胞間(間質性水腫)或體內潛在的空間可能發生積聚。細胞水腫可能是由於水進入細胞引起的，導致它們膨脹。這可能是因為細胞周圍流體的重量克分子滲透濃度降低而引起的，如低滲流體超負荷或胞內流體的重量克分子滲透濃度增加，如降低細胞膜鈉泵活性的條件，從而允許細胞內鈉離子濃度增加。在本文公開的方法的具體實施方案中，水腫是指細胞水腫。

在本文公開的方法的具體實施方案中，「有效抑制水通道蛋白的量」或「有效抑制所述水通道蛋白的量」不是具有對nf-κb活化的抑制作用的量。

本文所用的「同時」是指活性劑同時或在同一組合物中施用。在一些實施方案中，同時施用所述化合物。在一些實施方案中，在同一組合物中施用所述化合物。

在一個實施方案中，提供了用於治療或預防移植排斥、抑制移植的生物材料排斥或者預防、治療或控制由於移植而發生的水腫的方法(方法1)，該方法包括在移植之前和/或之後對有此需要的患者施用有效量的苯基苯甲醯胺，例如有效量的式i化合物：

其中r1、r2、r3、r4和r5選自h、滷素、滷代c1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；並且

r6是h；

或其藥學上可接受的鹽、前藥{例如，其中r6是生理學上可水解和可接受的醯基(例如乙醯基)或是生理學上可水解和可接受的膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)}或其藥學上可接受的鹽前藥(例如-po32-q+q+或-po32-q2+，其中q是藥學上可接受的陽離子)，

例如，

1.1.方法1，包括治療或預防移植排斥。

1.2.方法1，包括抑制移植的生物材料排斥。

1.3.方法1，包括預防、治療或控制由於移植而發生的水腫。

1.4.方法1以及以下的任一項，其中苯基苯甲醯胺如美國專利公開號2010/0274051中所述，其以完整的形式併入本文作為參考。

1.5.方法1以及以下的任一項，其中苯基苯甲醯胺如美國專利號7,626,042或7,700,655中所述，這兩篇文獻以其完整的形式併入本文作為參考。

1.6.方法1或1.1-1.3的任一項，其中r1選自三氟甲基、氯、氟和溴；r3和r5是相同的或不同的並且選自三氟甲基、氯、氟和溴；並且r2和r4均為h。

1.7.方法1.6，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2、r4和r6均為h，例如，其中式i化合物選自：

1.8.方法1、1.1-1.3或1.6的任一項，其中r6是h或乙醯基，例如h，例如乙醯基。

1.9.方法1、1.1-1.3或1.6的任一項，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2和r4是h，並且r6是乙醯基，例如，其中式i化合物選自：

1.10.方法1.7，其中式i化合物是：

1.11.方法1.6，其中r1、r3和r5各自是氯，並且r2、r4和r6各自是h。

1.12.方法1.6，其中r1、r3和r5各自是三氟甲基，並且r2、r4和r6各自是h。

1.13.方法1、1.1-1.3或1.6的任一項，其中r6是c1-4醯基(例如乙醯基)。

1.14.方法1、1.1-1.3或1.6的任一項，其中r6是胺基酸殘基。

1.15.方法1、1.1-1.3或1.6的任一項，其中r6是5-6-元非芳族雜環-羰基，例如5-6-元非芳族雜環-羰基，其包含至少一個作為所述雜環的環構成原子(環形成原子)的氮原子並且在氮原子處與羰基結合，例如，其中所述5-6-元非芳族雜環選自1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基團和1-哌嗪基，並且所述雜環可以被一個或多個取代基取代，所述的取代基例如獨立地選自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

1.16.方法1、1.1-1.3或1.6的任一項，其中r6是n,n-二取代的氨基甲醯基，其中所述氨基甲醯基的2個取代基可以彼此與所連接的氮原子一起合併成可以被取代的含氮的雜環基。

1.17.方法1、1.1-1.3或1.6的任一項，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

1.18.方法1、1.1-1.3或1.6的任一項，其中r6是膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)。

1.19.方法1.18，其中r6是,,p(＝o)(oh)2。

1.20.方法1.19，其中式i的前藥是二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯：

或其藥學上可接受的鹽。

1.21.方法1.20，包括施用藥學上可接受的溶液，其包含溶於其中的二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯的藥學上可接受的鹽，例如，其中藥學上可接受的溶液包括無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液。

1.22.方法1.18，其中式i的前藥是：

1.23.方法1.18，其中式i的藥學上可接受的鹽前藥是式ia化合物：

其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+，或者r7和r8均為o-q+，其中q+各自獨立地是藥學上可接受的陽離子。

1.24.方法1.23，其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+。

1.25.方法1.23，其中r7和r8均為o-q+。

1.26.方法1.23-1.25的任一項，其中q+各自獨立地是na+或k+。

1.27.方法1.26，其中q+各自是na+。

1.28.方法1.27，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

1.29.方法1.27，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

1.30.方法1.23-1.25的任一項，其中q+各自獨立地是任選取代的銨或亞胺例如質子化嗎啉、單-或二-質子化哌嗪、質子化苯乙苄胺(benethamine)、單-或二-質子化苄星青黴素(benzathine)、三甲基甘氨酸、單或二-質子化氯普魯卡因、單或二-質子化海巴明(hydrabamine)、單或二-質子化胺基酸(例如單-或二-質子化精氨酸或者單-或二-質子化賴氨酸)或質子化單-和/或多-羥基烷基胺，例如(ho)nr9nh3+、[(ho)nr9]2nh2+或[(ho)nr9]3nh+，其中r9各自獨立地是c1-8-烷基(例如c1-6-烷基，例如c1-4-烷基，例如-ch2ch3，例如-ch3)，並且n是0；或r9各自獨立地是c1-8-亞烷基(例如c1-6-亞烷基，例如c1-4-亞烷基，例如,,ch2,,ch2,,，例如,,c(ch2)3,,，例如一個r9是,,ch3，並且另一個r9是,,(ch2)6,,)，並且n各自獨立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如質子化三(羥基甲基)氨基甲烷、質子化葡甲胺、質子化二甲基乙醇胺、質子化二乙胺、質子化二乙基乙醇胺和/或質子化二乙醇胺)，例如上述的任一項，其中任選取代的銨或亞胺具有6、7、8、9或10與11、例如6、7、8或9與10、例如7與9，例如8與9之間的pka。

1.31.方法1.30，其中q+各自是質子化三(羥基甲基)氨基甲烷。

1.32.方法1.23-1.31的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，該溶液包含溶於其中的式ia，例如，其中藥學上可接受的溶液包括無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液。

1.33.方法1.21或1.32，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

1.34.方法1.21或1.32，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

1.35.方法1或1.1-1.3的任一項，其中式i化合物是：

1.36.方法1或1.1-1.3的任一項，其中苯基苯甲醯胺是：

1.37.方法1以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

1.38.方法1以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

1.39.方法1以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的

或其藥學上可接受的鹽，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用

或其藥學上可接受的鹽，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

1.40.方法1以及以下的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，例如無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液，所述溶液包含溶於其中的

或其藥學上可接受的鹽。

1.41.方法1以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的如方法1.23-1.31的任一項中所述的式ia化合物

例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用如方法1.23-1.31的任一項中所述的式ia化合物

其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

1.42.方法1以及以下的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，例如無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液，所述溶液包含溶於其中的如方法1.23-1.31的任一項中所述的式ia

1.43.方法1.39-1.42的任一項，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

1.44.方法1.39-1.42的任一項，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

1.45.方法1以及以下的任一項，包括施用劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的苯基苯甲醯胺、例如式i化合物、例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

1.46.方法1以及以下的任一項，包括施用式i、例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的式i化合物、例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

1.47.方法1以及以下的任一項，包括施用劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥(例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯)或其藥學上可接受的鹽前藥(例如方法1.23-1.31任一項中所述的式ia)，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

1.48.方法1以及以下的任一項，包括施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯或方法1.23-1.31任一項中所述的式ia，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05-1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

1.49.方法1以及以下的任一項，包括施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯或方法1.23-1.31任一項中所述的式ia，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

1.50.方法1以及以下的任一項，包括施用

或其藥學上可接受的鹽，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

1.51.方法1以及以下的任一項，包括施用方法1.23-1.31任一項中所述的

其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

1.52.方法1以及以下的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於自體移植而發生的。

1.53.方法1或1.1-1.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於同系移植(syngeneicgraft)而發生的。

1.54.方法1或1.1-1.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於同基因移植(isograft)而發生的。

1.55.方法1或1.1-1.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於同種異體移植而發生的。

1.56.方法1或1.1-1.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於異種移植而發生的。

1.57.方法1以及以下的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於細胞移植而發生的，例如造血幹細胞移植、淋巴細胞移植或胰島細胞移植，例如造血幹細胞移植，例如淋巴細胞移植，例如胰島細胞移植。

1.58.方法1或1.1-1.56的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於組織移植而發生的。

1.59.方法1.58，其中組織是骨、腱、軟骨、結締組織、皮膚、角膜、鞏膜、心臟瓣膜、神經或血管。

1.60.方法1或1.1-1.56的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於器官或其部分移植而發生的。

1.61.方法1.60，其中器官是腎。

1.62.方法1.60，其中器官是肝。

1.63.方法1.60，其中器官是胰腺。

1.64.方法1.60，其中器官是肺。

1.65.方法1.60，其中器官是心臟。

1.66.方法1.60，其中器官是胸腺。

1.67.方法1.60，其中器官是腸。

1.68.方法1.60，其中器官是子宮。

1.69.方法1或1.1-1.56的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於面部、四肢(例如手)、眼、氣管、肌肉或食道移植而發生的。

1.70.方法1以及以下的任一項，其中移植排斥是超急性或加速排斥，例如超急性排斥，例如加速排斥。

1.71.方法1或1.1-1.69的任一項，其中移植排斥是急性排斥。

1.72.方法1或1.1-1.69的任一項，其中移植排斥是慢性排斥。

1.73.方法1以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp4。

1.74.方法1以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp2。

1.75.方法1以及以下的任一項，其中通過口服施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物、例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如通過片劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑等。

1.76.方法1.75，其中通過口服施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一項中所述的。

1.77.方法1或1.1-1.74的任一項，其中通過非腸道施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

1.78.方法1.77，其中通過非腸道施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一項中所述的。

1.79.方法1.77或1.78，其中通過注射，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內，例如通過肌內或靜脈內，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內推注施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

1.80.方法1.77-1.79的任一項，其中通過注射，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內，例如通過肌內或靜脈內，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內推注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一項中所述的。

1.81.方法1.77-1.80的任一項，其中通過靜脈內，例如iv推注和/或iv輸注，例如iv推注，然後iv輸注施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

1.82.方法1.77-1.81的任一項，其中通過靜脈內，例如iv推注和/或iv輸注，例如iv推注，然後iv輸注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一項中所述的。

1.83.方法1.77-1.80的任一項，其中通過肌內，例如im推注和/或im輸注，例如im推注，然後im輸注施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

1.84.方法1.77-1.80或1.83的任一項，其中通過肌內，例如im推注和/或im輸注，例如im推注，然後im輸注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一項中所述的。

1.85.方法1.77-1.84的任一項，其中輸注例如iv或im歷經10或30分鐘至72小時施用，例如30分鐘至24小時，例如30分鐘至12小時，例如30分鐘至8小時，例如30分鐘至6小時，例如30分鐘至4小時，例如30分鐘至2小時，例如30分鐘至1小時。

1.86.方法1以及以下的任一項，包括同時或依次施用另外的針對移植排斥的治療。

1.87.方法1以及以下的任一項，包括同時或依次施用免疫抑制劑(例如皮質類固醇(例如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化可的松、地塞米松)、神經鈣蛋白抑制劑(例如環孢素、他克莫司)、嘌呤代謝抑制劑(例如硫唑嘌呤、麥考酚酸嗎乙酯)、雷帕黴素(例如西羅莫司、依維莫司)、免疫抑制性ig(例如抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、抗-tac抗體)、單克隆抗體(mab)(例如okt3、抗-il-2受體單克隆抗體(例如巴利昔單抗、達克珠單抗))或抑制t-細胞共刺激途徑的活性劑(例如細胞毒性t淋巴細胞相關抗原4(ctla-4)-igg1融合蛋白，貝拉西普)或其組合。

1.88.方法1以及以下的任一項，還包括使用非骨髓根除移植前處理(例如使用環磷醯胺、胸腺輻射、抗胸腺細胞球蛋白(antithymocteglobulin)或環孢素或其組合)誘導嵌合狀態。

1.89.方法1以及以下的任一項，還包括全身輻射。

1.90.方法1以及以下的任一項，其中患者是人。

1.91.方法1以及以下的任一項，其中方法1、1.6-1.20或1.22-1.31任一項中鑑定的任意化合物的起效是相當快速的。

1.92.方法1以及以下的任一項，包括在移植前，例如移植前12小時或以下、例如8小時或以下、例如6小時或以下、例如3小時或以下、例如2小時或以下、例如1小時或以下、例如30分鐘或以下、例如10或5分鐘或以下施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一項中所述的。

1.93.方法1以及以下的任一項，包括在移植的同時施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一項中所述的。

1.94.方法1以及以下的任一項，包括在移植後施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一項中所述的。

1.95.方法1.94，其中在移植後施用aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一項中所述的，例如包括施用通過溶解二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯和三(羥基甲基)氨基甲烷來製備的藥學上可接受的溶液6個月或以下，例如5個月或以下，例如4個月或以下，例如3個月或以下，例如2個月或以下，例如1個月或以下，例如3周或以下，例如2周或以下，例如1周或以下。

1.96.方法1以及以下的任一項，其中患者是移植物供體。

1.97.方法1或1.1-1.95的任一項，其中患者是移植物受體。

在另一個實施方案中，提供了用於治療或預防移植排斥、抑制移植的生物材料排斥或者預防、治療或控制由於移植而發生的水腫的方法(方法2)，包括對有此需要的患者施用有效量的水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其中水通道蛋白抑制劑是苯基苯甲醯胺，例如式i化合物：

其中r1、r2、r3、r4和r5選自h、滷素、滷代c1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；並且

r6是h；

或其藥學上可接受的鹽、前藥{例如，其中r6是生理學上可水解和可接受的醯基(例如乙醯基)或是生理學上可水解和可接受的膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)}或其藥學上可接受的鹽前藥(例如-po32-q+q+或-po32-q2+，其中q是藥學上可接受的陽離子)，例如，

2.1.方法2，包括治療或預防移植排斥。

2.2.方法2，包括抑制移植的生物材料排斥。

2.3.方法2，包括預防、治療或控制由於移植而發生的水腫。

2.4.方法2或以下的任一項，其中苯基苯甲醯胺如美國專利公開號2010/0274051中所述。

2.5.方法2以及以下的任一項，其中苯基苯甲醯胺如美國專利號7,626,042或7,700,655中所述。

2.6.方法2或2.1-2.3的任一項，其中r1選自三氟甲基、氯、氟和溴；r3和r5是相同的或不同的並且選自三氟甲基、氯、氟和溴；並且r2和r4均為h.

2.7.方法2.6，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2、r4和r6均為h，例如，其中式i化合物選自：

2.8.方法2、2.1-2.3或2.6的任一項，其中r6是h或乙醯基，例如h，例如乙醯基。

2.9.方法2、2.1-2.3或2.6的任一項，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2和r4是h，並且r6是乙醯基，例如，其中式i化合物選自：

2.10.方法2.7，其中式i化合物是：

2.11.方法2.6，其中r1、r3和r5各自是氯，並且r2、r4和r6各自是h。

2.12.方法2.6，其中r1、r3和r5各自是三氟甲基，並且r2、r4和r6各自是h。

2.13.方法2、2.1-2.3或2.6的任一項，其中r6是c1-4醯基(例如乙醯基)。

2.14.方法2、2.1-2.3或2.6的任一項，其中r6是胺基酸殘基。

2.15.方法2、2.1-2.3或2.6的任一項，其中r6是5-6-元非芳族雜環-羰基，例如5-6-元非芳族雜環-羰基，其包含至少一個作為所述雜環的環構成原子(環形成原子)的氮原子並且在氮原子處與羰基結合，例如，其中所述5-6-元非芳族雜環選自1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基團和1-哌嗪基，並且所述雜環可以被一個或多個取代基取代，例如所述取代基獨立地選自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

2.16.方法2、2.1-2.3或2.6的任一項，其中r6是n,n-二取代的氨基甲醯基，其中所述氨基甲醯基的2個取代基可以彼此與所連接的氮原子一起合併成可以被取代的含氮的雜環基。

2.17.方法2、2.1-2.3或2.6的任一項，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

2.18.方法2、2.1-2.3或2.6的任一項，其中r6是膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)。

2.19.方法2.18，其中r6是,,p(＝o)(oh)2。

2.20.方法2.19，其中式i的前藥是二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯：

或其藥學上可接受的鹽。

2.21.方法2.20，包括施用藥學上可接受的溶液，該溶液包含溶於其中的二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯的藥學上可接受的鹽，例如，其中藥學上可接受的溶液包括無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液。

2.22.方法2.18，其中式i的前藥是：

2.23.方法2.18，其中式i的藥學上可接受的鹽前藥是式ia化合物：

其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+，或者r7和r8均為o-q+，其中q+各自獨立地是藥學上可接受的陽離子。

2.24.方法2.23，其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+。

2.25.方法2.23，其中r7和r8均為o-q+。

2.26.方法2.23-2.25的任一項，其中q+各自獨立地是na+或k+。

2.27.方法2.26，其中q+各自是na+。

2.28.方法2.27，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

2.29.方法2.27，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

2.30.方法2.23-2.25的任一項，其中q+各自獨立地是任選取代的銨或亞胺例如質子化嗎啉、單-或二-質子化哌嗪、質子化苯乙苄胺、單-或二-質子化苄星青黴素、三甲基甘氨酸、單或二-質子化氯普魯卡因、單或二-質子化海巴明、單或二-質子化胺基酸(例如單-或二-質子化精氨酸或單-或二-質子化賴氨酸)或質子化單-和/或多-羥基烷基胺，例如(ho)nr9nh3+、[(ho)nr9]2nh2+或[(ho)nr9]3nh+，其中r9各自獨立地是c1-8-烷基(例如c1-6-烷基，例如c1-4-烷基，例如-ch2ch3，例如-ch3)，並且n是0或r9各自獨立地是c1-8-亞烷基(例如c1-6-亞烷基，例如c1-4-亞烷基，例如,,ch2,,ch2,,，例如,,c(ch2)3,,，例如一個r9是,,ch3，並且另一個r9是,,(ch2)6,,)，並且n各自獨立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如質子化三(羥基甲基)氨基甲烷、質子化葡甲胺、質子化二甲基乙醇胺、質子化二乙胺、質子化二乙基乙醇胺和/或質子化二乙醇胺)，例如上述的任一項，其中任選取代的銨或亞胺具有6、7、8、9或10與11、例如6、7、8或9與10、例如7與9、例如8與9之間的pka。

2.31.方法2.30，其中q+各自是質子化三(羥基甲基)氨基甲烷。

2.32.方法2.23-2.31的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，該溶液包含溶於其中的式ia，例如，其中藥學上可接受的溶液包括無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液。

2.33.方法2.21或2.32，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

2.34.方法2.21或2.32，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

2.35.方法2或2.1-2.3的任一項，其中式i化合物是：

2.36.方法2或2.1-2.3的任一項，其中苯基苯甲醯胺是：

2.37.方法2以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

2.38.方法2以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

2.39.方法2以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的

或其藥學上可接受的鹽，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用

或其藥學上可接受的鹽，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

2.40.方法2以及以下的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，例如無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液，所述溶液包含溶於其中的

或其藥學上可接受的鹽。

2.41.方法2以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的如方法2.23-2.31的任一項中所述的式ia化合物

例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用如方法2.23-2.31的任一項中所述的式ia化合物

其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

2.42.方法2以及以下的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，例如無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液，所述溶液包含溶於其中的如方法2.23-2.31的任一項中所述的式ia

2.43.方法2.39-2.42的任一項，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2-250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

2.44.方法2.39-2.42的任一項，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

2.45.方法2以及以下的任一項，包括施用劑量為0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

2.46.方法2以及以下的任一項，包括施用式i的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

2.47.方法2以及以下的任一項，包括施用劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥(例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯)或藥學上可接受的鹽前藥(例如如方法2.23-2.31的任一項中所述的式ia)，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

2.48.方法2以及以下的任一項，包括施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯或如方法2.23-2.31的任一項中所述的式ia，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

2.49.方法2以及以下的任一項，包括施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯或如方法2.23-2.31的任一項中所述的式ia，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

2.50.方法2以及以下的任一項，包括施用

或其藥學上可接受的鹽，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的劑量，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

2.51.方法2以及以下的任一項，包括施用如方法2.23-2.31的任一項中所述的

其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

2.52.方法2以及以下的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於自體移植而發生的。

2.53.方法2或2.1-2.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於同系移植而發生的。

2.54.方法2或2.1-2.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於同基因移植而發生的。

2.55.方法2或2.1-2.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於同種異體移植而發生的。

2.56.方法2或2.1-2.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於異種移植而發生的。

2.57.方法2以及以下的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於細胞移植，例如造血幹細胞移植、淋巴細胞移植或胰島細胞移植，例如造血幹細胞移植，例如淋巴細胞移植，例如胰島細胞移植而發生的。

2.58.方法2或2.1-2.56的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於組織移植而發生的。

2.59.方法2.58，其中組織是骨、腱、軟骨、結締組織、皮膚、角膜、鞏膜、心臟瓣膜、神經或血管。

2.60.方法2或2.1-2.56的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於器官或其部分移植而發生的。

2.61.方法2.60，其中器官是腎。

2.62.方法2.60，其中器官是肝。

2.63.方法2.60，其中器官是胰腺。

2.64.方法2.60，其中器官是肺。

2.65.方法2.60，其中器官是心臟。

2.66.方法2.60，其中器官是胸腺。

2.67.方法2.60，其中器官是腸。

2.68.方法2.60，其中器官是子宮。

2.69.方法2或2.1-2.56的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於面部、四肢(例如手)、眼、氣管、肌肉或食道移植而發生的。

2.70.方法2以及以下的任一項，其中移植排斥是超急性或加速排斥，例如超急性排斥，例如加速排斥。

2.71.方法2或2.1-2.69的任一項，其中移植排斥是急性排斥。

2.72.方法2或2.1-2.69的任一項，其中移植排斥是慢性排斥。

2.73.方法2以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp4。

2.74.方法2以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp2。

2.75.方法2以及以下的任一項，其中通過口服，例如片劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑等施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

2.76.方法2.75，其中通過口服施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一項中所述。

2.77.方法2或2.1-2.74的任一項，其中通過非腸道施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

2.78.方法2.77，其中通過非腸道施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一項中所述。

2.79.方法2.77或2.78，其中通過注射，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內，例如通過肌內或靜脈內，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內推注施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

2.80.方法2.77-2.79的任一項，其中通過注射，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內，例如通過肌內或靜脈內，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內推注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一項中所述。

2.81.方法2.77-2.80的任一項，其中通過靜脈內，例如iv推注和/或iv輸注，例如iv推注，然後iv輸注施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

2.82.方法2.77-2.81的任一項，其中通過靜脈內，例如iv推注和/或iv輸注，例如iv推注，然後iv輸注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一項中所述。

2.83.方法2.77-2.80的任一項，其中通過肌內，例如im推注和/或im輸注，例如im推注，然後im輸注施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

2.84.方法2.77-2.81或2.83的任一項，其中通過肌內，例如im推注和/或im輸注，例如im推注，然後im輸注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一項中所述。

2.85.方法2.77-2.84的任一項，其中輸注，例如iv或im歷經10或30分鐘至72小時，例如30分鐘至24小時，例如30分鐘至12小時，例如30分鐘至8小時，例如30分鐘至6小時，例如30分鐘至4小時，例如30分鐘至2小時，例如30分鐘至1小時施用。

2.86.方法2以及以下的任一項，包括同時或依次施用另外的用於移植排斥的治療。

2.87.方法2以及以下的任一項，包括同時或依次施用免疫抑制劑(例如皮質類固醇(例如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化可的松、地塞米松)、神經鈣蛋白抑制劑(例如環孢素、他克莫司)、嘌呤代謝抑制劑(例如硫唑嘌呤、麥考酚酸嗎乙酯)、雷帕黴素(例如西羅莫司、依維莫司)、免疫抑制性ig(例如抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、抗-tac抗體)、單克隆抗體(mab)(例如okt3、抗-il-2受體單克隆抗體(例如巴利昔單抗、達克珠單抗))或抑制t-細胞共刺激途徑的活性劑(例如細胞毒性t淋巴細胞相關抗原4(ctla-4)-igg1融合蛋白，貝拉西普)或其組合。

2.88.方法2以及以下的任一項，還包括使用非骨髓根除移植前治療誘導嵌合狀態(例如使用環磷醯胺、胸腺輻射、抗胸腺細胞球蛋白或環孢素或其組合)。

2.89.方法2以及以下的任一項，還包括全身輻射。

2.90.方法2以及以下的任一項，其中患者是人。

2.91.方法2以及以下的任一項，其中方法2、2.6-2.20或2.22-2.31任一項中鑑定的任意化合物的起效是相當快速的。

2.92.方法2以及以下的任一項，包括在移植前，例如在移植前12小時或以下，例如8小時或以下，例如6小時或以下，例如3小時或以下，例如2小時或以下，例如1小時或以下，例如30分鐘或以下，例如10或5分鐘或以下施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一項中所述。

2.93.方法2以及以下的任一項，包括在移植的同時施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一項中所述。

2.94.方法2以及以下的任一項，包括在移植後施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一項中所述。

2.95.方法2.94，其中在移植後施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一項中所述，例如包括施用通過溶解二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯和三(羥基甲基)氨基甲烷製備的藥學上可接受的溶液6個月或以下，例如5個月或以下，例如4個月或以下，例如3個月或以下，例如2個月或以下，例如1個月或以下，例如3周或以下，例如2周或以下，例如1周或以下。

2.96.方法2以及以下的任一項，其中患者是移植供體。

2.94.方法2以及以下的任一項，其中患者是移植受體。

2.98.方法2以及以下的任一項，其中例如在移植之前和/或之後施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一項中所述。

在一個實施方案中，提供了用於治療或預防移植排斥、抑制移植的生物材料排斥或者預防、治療或控制由於移植而發生的水腫的方法(方法3)，包括對有此需要的患者施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其用量有效抑制水通道蛋白，例如aqp4，其中水通道蛋白抑制劑是苯基苯甲醯胺，例如式i化合物：

其中r1、r2、r3、r4和r5選自h、滷素、滷代c1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；並且

r6是h；

或藥學上可接受的鹽、前藥{例如，其中r6是生理學上可水解和可接受的醯基(例如乙醯基)或是生理學上可水解和可接受的膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)}或其藥學上可接受的鹽前藥(例如-po32-q+q+或-po32-q2+，其中q是藥學上可接受的陽離子)，

例如，

3.1.方法3，包括治療或預防移植排斥。

3.2.方法3，包括抑制移植的生物材料排斥。

3.3.方法3，包括預防、治療或控制由於移植而發生的水腫。

3.4.方法3以及以下的任一項，其中苯基苯甲醯胺如美國專利公開號2010/0274051中所述。

3.5.方法3以及以下的任一項，其中苯基苯甲醯胺如美國專利號7,626,042或7,700,655中所述。

3.6.方法3或3.1-3.3的任一項，其中r1選自三氟甲基、氯、氟和溴；r3和r5是相同的或不同的並且選自三氟甲基、氯、氟和溴；並且r2和r4均為h。

3.7.方法3.6，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2、r4和r6均為h，例如，其中式i化合物選自：

3.8.方法3、3.1-3.3或3.6的任一項，其中r6是h或乙醯基，例如h，例如乙醯基。

3.9.方法3、3.1-3.3或3.6的任一項，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2和r4是h，並且r6是乙醯基，例如，其中式i化合物選自：

3.10.方法3.7，其中式i化合物是：

3.11.方法3.6，其中r1、r3和r5各自是氯，並且r2、r4和r6各自是h。

3.12.方法3.6，其中r1、r3和r5各自是三氟甲基，並且r2、r4和r6各自是h。

3.13.方法3、3.1-3.3或3.6的任一項，其中r6是c1-4醯基(例如乙醯基)。

3.14.方法3、3.1-3.3或3.6的任一項，其中r6是胺基酸殘基。

3.15.方法3、3.1-3.3或3.6的任一項，其中r6是5-6-元非芳族雜環-羰基，例如5-6-元非芳族雜環-羰基，其包含至少一個作為所述雜環的環構成原子(環形成原子)的氮原子並且在氮原子處與羰基結合，例如，其中所述5-6-元非芳族雜環選自1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基團和1-哌嗪基，並且所述雜環可以被一個或多個取代基取代，所述的取代基例如獨立地選自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

3.16.方法3、3.1-3.3或3.6的任一項，其中r6是n,n-二取代的氨基甲醯基，其中所述氨基甲醯基的2個取代基可以彼此與所連接的氮原子一起合併成可以被取代的含氮的雜環基。

3.17.方法3、3.1-3.3或3.6的任一項，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

3.18.方法3、3.1-3.3或3.6的任一項，其中r6是膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)。

3.19.方法3.18，其中r6是,,p(＝o)(oh)2。

3.20.方法3.19，其中式i的前藥是二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯：

或其藥學上可接受的鹽。

3.21.方法3.20，包括施用藥學上可接受的溶液，該溶液包含溶於其中的二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯的藥學上可接受的鹽，例如，其中藥學上可接受的溶液包括無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液。

3.22.方法3.18，其中式i的前藥是：

3.23.方法3.18，其中式i的藥學上可接受的鹽前藥是式ia化合物：

其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+，或者r7和r8均為o-q+，其中q+各自獨立地是藥學上可接受的陽離子。

3.24.方法3.23，其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+。

3.25.方法3.23，其中r7和r8均為o-q+。

3.26.方法3.23-3.25的任一項，其中q+各自獨立地是na+或k+。

3.27.方法3.26，其中q+各自是na+。

3.28.方法3.27，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

3.29.方法3.27，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

3.30.方法3.23-3.25的任一項，其中q+各自獨立地是任選取代的銨或亞胺例如質子化嗎啉、單-或二-質子化哌嗪、質子化苯乙苄胺、單-或二-質子化苄星青黴素、三甲基甘氨酸、單或二-質子化氯普魯卡因、單或二-質子化海巴明、單或二-質子化胺基酸(例如單-或二-質子化精氨酸或單-或二-質子化賴氨酸)或質子化單-和/或多-羥基烷基胺，例如(ho)nr9nh3+、[(ho)nr9]2nh2+或[(ho)nr9]3nh+，其中r9各自獨立地是c1-8-烷基(例如c1-6-烷基，例如c1-4-烷基，例如-ch2ch3，例如-ch3)，並且n是0或r9各自獨立地是c1-8-亞烷基(例如c1-6-亞烷基，例如c1-4-亞烷基，例如,,ch2,,ch2,,，例如,,c(ch2)3,,，例如一個r9是,,ch3，並且另一個r9是,,(ch2)6,,)，並且n各自獨立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如質子化三(羥基甲基)氨基甲烷、質子化葡甲胺、質子化二甲基乙醇胺、質子化二乙胺、質子化二乙基乙醇胺和/或質子化二乙醇胺)，例如上述的任一項，其中任選取代的銨或亞胺具有6、7、8、9或10與11、例如6、7、8或9與10、例如7與9、例如8與9之間的pka。

3.31.方法3.30，其中q+各自是質子化三(羥基甲基)氨基甲烷。

3.32.方法3.23-3.31的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，該溶液包含溶於其中的式ia，例如，其中藥學上可接受的溶液包括無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液。

3.33.方法3.21或3.32，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

3.34.方法3.21或3.32，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

3.35.方法3或3.1-3.3的任一項，其中式i化合物是：

3.36.方法3或3.1-3.3的任一項，其中苯基苯甲醯胺是：

3.37.方法3以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用藥學上可接受的鹽、前藥或其藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

3.38.方法3以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

3.39.方法3以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的

或其藥學上可接受的鹽，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用

或其藥學上可接受的鹽，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

3.40.方法3以及以下的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，例如無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液，所述溶液包括溶於其中的

或其藥學上可接受的鹽。

3.41.方法3以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的如方法3.23-3.31的任一項中所述的式ia化合物

例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用如方法3.23-3.31的任一項中所述的式ia化合物

其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

3.42.方法3以及以下的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，例如無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液，所述溶液包含溶於其中的如方法3.23-3.31的任一項中所述的式ia

3.43.方法3.39-3.42的任一項，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

3.44.方法3.39-3.42的任一項，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

3.45.方法3以及以下的任一項，包括施用劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

3.46.方法3以及以下的任一項，包括施用式i的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的劑量，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

3.47.方法3以及以下的任一項，包括施用劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或藥學上可接受的鹽、前藥(例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯)或其藥學上可接受的鹽前藥(例如如方法3.23-3.31的任一項中所述的式ia)，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

3.48.方法3以及以下的任一項，包括施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯或如方法3.23-3.31的任一項中所述的式ia，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

3.49.方法3以及以下的任一項，包括施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯或如方法3.23-3.31的任一項中所述的式ia，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

3.50.方法3以及以下的任一項，包括施用

或其藥學上可接受的鹽，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

3.51.方法3以及以下的任一項，包括施用如方法3.23-3.31的任一項中所述的

其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

3.52.方法3以及以下的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於自體移植而發生的。

3.53.方法3或3.1-3.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於同系移植而發生的。

3.54.方法3或3.1-3.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於同基因移植而發生的。

3.55.方法3或3.1-3.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於同種異體移植而發生的。

3.56.方法3或3.1-3.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於異種移植而發生的。

3.57.方法3以及以下的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於細胞移植，例如造血幹細胞移植、淋巴細胞移植或胰島細胞移植，例如造血幹細胞移植，例如淋巴細胞移植，例如胰島細胞移植而發生的。

3.58.方法3或3.1-3.56的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於組織移植而發生的。

3.59.方法3.58，其中所述組織是骨、腱、軟骨、結締組織、皮膚、角膜、鞏膜、心臟瓣膜、神經或血管。

3.60.方法3或3.1-3.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於器官或其部分移植而發生的。

3.61.方法3.60，其中器官是腎。

3.62.方法3.60，其中器官是肝。

3.63.方法3.60，其中器官是胰腺。

3.64.方法3.60，其中器官是肺。

3.65.方法3.60，其中器官是心臟。

3.66.方法3.60，其中器官是胸腺。

3.67.方法3.60，其中器官是腸。

3.68.方法3.60，其中器官是子宮。

3.69.方法3或3.1-3.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於面部、四肢(例如手)、眼、氣管、肌肉或食道移植而發生的。

3.70.方法3以及以下的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是超急性或加速排斥，例如超急性排斥，例如加速排斥。

3.71.方法3或3.1-3.69的任一項，其中移植排斥是急性排斥。

3.72.方法3或3.1-3.69的任一項，其中移植排斥是慢性排斥。

3.73.方法3以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp4。

3.74.方法3以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp2。

3.75.方法3以及以下的任一項，其中通過口服，例如片劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑等施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

3.76.方法3.75，其中通過口服施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一項中所述。

3.77.方法3或3.1-3.74的任一項，其中通過非腸道施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

3.78.方法3.77，其中通過非腸道施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一項中所述。

3.79.方法3.77或3.78，其中通過注射，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內，例如通過肌內或靜脈內，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內推注施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

3.80.方法3.77-3.79的任一項，其中通過注射，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內，例如通過肌內或靜脈內，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內推注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一項中所述。

3.81.方法3.77-3.80的任一項，其中通過靜脈內，例如iv推注和/或iv輸注，例如iv推注，然後iv輸注施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

3.82.方法3.77-3.81的任一項，其中通過靜脈內，例如iv推注和/或iv輸注，例如iv推注，然後iv輸注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一項中所述。

3.83.方法3.77-3.80的任一項，其中通過肌內，例如im推注和/或im輸注，例如im推注，然後im輸注施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

3.84.方法3.77-3.81或3.83的任一項，其中通過肌內，例如im推注和/或im輸注，例如im推注，然後ims輸注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一項中所述。

3.85.方法3.77-3.84的任一項，其中輸注，例如iv或im歷經10或30分鐘至72小時，例如30分鐘至24小時，例如30分鐘至12小時，例如30分鐘至8小時，例如30分鐘至6小時，例如30分鐘至4小時，例如30分鐘至2小時，例如30分鐘至1小時施用。

3.86.方法3以及以下的任一項，包括同時或依次施用另外的用於移植排斥的治療。

3.87.方法3以及以下的任一項，包括同時或依次施用免疫抑制劑(例如皮質類固醇(例如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化可的松、地塞米松)、神經鈣蛋白抑制劑(例如環孢素、他克莫司)、嘌呤代謝抑制劑(例如硫唑嘌呤、麥考酚酸嗎乙酯)、雷帕黴素(例如西羅莫司、依維莫司)、免疫抑制性ig(例如抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、抗-tac抗體)、單克隆抗體(mab)(例如okt3、抗-il-2受體單克隆抗體(例如巴利昔單抗、達克珠單抗))或抑制t-細胞共刺激途徑的活性劑(例如細胞毒性t淋巴細胞相關抗原4(ctla-4)-igg1融合蛋白，貝拉西普)或其組合。

3.88.方法3以及以下的任一項，還包括使用非骨髓根除的移植前治療(例如使用環磷醯胺、胸腺輻射、抗胸腺細胞球蛋白或環孢素或其組合)誘導嵌合狀態。

3.89.方法3以及以下的任一項，還包括全身輻射。

3.90.方法3以及以下的任一項，其中患者是人。

3.91.方法3以及以下的任一項，其中方法3、3.6-3.20或3.22-3.31任一項中鑑定的任意化合物的起效是相當快速的。

3.92.方法3以及以下的任一項，包括在移植前，例如在移植前12小時或以下，例如8小時或以下，例如6小時或以下，例如3小時或以下，例如2小時或以下，例如1小時或以下，例如30分鐘或以下，例如10或5分鐘或以下施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一項中所述。

3.93.方法3以及以下的任一項，包括在移植的同時施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一項中所述。

3.94.方法3以及以下的任一項，包括在移植後施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一項中所述。

3.95.方法3.94，其中在移植後施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一項中所述，例如包括施用通過溶解二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯和三(羥基甲基)氨基甲烷製備的藥學上可接受的溶液6個月或以下，例如5個月或以下，例如4個月或以下，例如3個月或以下，例如2個月或以下，例如1個月或以下，例如3周或以下，例如2周或以下，例如1周或以下。

3.96.方法3以及以下的任一項，其中患者是移植供體。

3.97.方法3以及以下的任一項，其中患者是移植受體。

3.98.方法3以及以下的任一項，其中例如在移植之前和/或之後施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一項中所述。

在另一個實施方案中，提供了抑制患有移植排斥的患者的水通道蛋白、抑制水通道蛋白以抑制移植的生物材料排斥，或抑制水通道蛋白用於預防、治療或控制由於移植而發生的水腫的方法(方法4)，包括對有此需要的患者施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其用量有效抑制水通道蛋白，例如aqp4，其中水通道蛋白抑制劑是苯基苯甲醯胺，例如式i化合物：

其中r1、r2、r3、r4和r5選自h、滷素、滷代c1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；並且

r6是h；

或其藥學上可接受的鹽、前藥{例如，其中r6是生理學上可水解和可接受的醯基(例如乙醯基)或是生理學上可水解和可接受的膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)}或其藥學上可接受的鹽前藥(例如-po32-q+q+或-po32-q2+，其中q是藥學上可接受的陽離子)，

例如，

4.1.方法4，包括抑制患有移植排斥的患者的水通道蛋白。

4.2.方法4，包括抑制水通道蛋白以抑制移植的生物材料的排斥。

4.3.方法4，包括抑制水通道蛋白用於預防、治療或控制由於移植而發生的水腫。

4.4.方法4以及以下的任一項，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利公開號2010/0274051中所述。

4.5.方法4以及以下的任一項，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利號7,626,042或7,700,655中所述。

4.6.方法4或4.1-4.3的任一項，其中r1選自三氟甲基、氯、氟和溴；r3和r5是相同的或不同的並且選自三氟甲基、氯、氟和溴；並且r2和r4均為h。

4.7.方法4.6，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2、r4和r6均為h，例如，其中式i化合物選自：

4.8.方法4、4.1-4.3或4.6的任一項，其中r6是h或乙醯基，例如h，例如乙醯基。

4.9.方法4、4.1-4.3或4.6的任一項，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2和r4是h，並且r6是乙醯基，例如，其中式i化合物選自：

4.10.方法4.7，其中式i化合物是：

4.11.方法4、4.1-4.3或4.6的任一項，其中r1、r3和r5各自是氯，並且r2、r4和r6各自是h。

4.12.方法4、4.1-4.3或4.6的任一項，其中r1、r3和r5各自是三氟甲基，並且r2、r4和r6各自是h。

4.13.方法4、4.1-4.3或4.6的任一項，其中r6是c1-4醯基(例如乙醯基)。

4.14.方法4、4.1-4.3或4.6的任一項，其中r6是胺基酸殘基。

4.15.方法4、4.1-4.3或4.6的任一項，其中r6是5-6-元非芳族雜環-羰基，例如5-6-元非芳族雜環-羰基，其包括至少一個作為所述雜環的環構成原子(環形成原子)的氮原子並且在氮原子處與羰基結合，例如，其中所述5-6-元非芳族雜環選自1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基團和1-哌嗪基，並且所述雜環可以被一個或多個取代基取代，所述的取代基例如獨立地選自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

4.16.方法4、4.1-4.3或4.6的任一項，其中r6是n,n-二取代的氨基甲醯基，其中所述氨基甲醯基的2個取代基可以彼此與所連接的氮原子一起合併成可以被取代的含氮的雜環基。

4.17.方法4、4.1-4.3或4.6的任一項，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

4.18.方法4、4.1-4.3或4.6的任一項，其中r6是膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)。

4.19.方法4.18，其中r6是,,p(＝o)(oh)2。

4.20.方法4.19，其中式i的前藥是二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯：

或其藥學上可接受的鹽。

4.21.方法4.20，包括施用藥學上可接受的溶液，該溶液包含溶於其中的二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯的藥學上可接受的鹽，例如，其中藥學上可接受的溶液包括無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液。

4.22.方法4.18，其中式i的前藥是：

4.23.方法4.18，其中式i的藥學上可接受的鹽前藥是式ia化合物：

其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+，或者r7和r8均為o-q+，其中q+各自獨立地是藥學上可接受的陽離子。

4.24.方法4.23，其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+。

4.25.方法4.23，其中r7和r8均為o-q+。

4.26.方法4.23-4.25的任一項，其中q+各自獨立地是na+或k+。

4.27.方法4.26，其中q+各自是na+。

4.28.方法4.27，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

4.29.方法4.27，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

4.30.方法4.23-4.25的任一項，其中q+各自獨立地是任選取代的銨或亞胺例如質子化嗎啉、單-或二-質子化哌嗪、質子化苯乙苄胺、單-或二-質子化苄星青黴素、三甲基甘氨酸、單或二-質子化氯普魯卡因、單或二-質子化海巴明、單或二-質子化胺基酸(例如單-或二-質子化精氨酸或單-或二-質子化賴氨酸)或質子化單-和/或多-羥基烷基胺，例如(ho)nr9nh3+、[(ho)nr9]2nh2+或[(ho)nr9]3nh+，其中r9各自獨立地是c1-8-烷基(例如c1-6-烷基，例如c1-4-烷基，例如-ch2ch3，例如-ch3)，並且n是0或r9各自獨立地是c1-8-亞烷基(例如c1-6-亞烷基，例如c1-4-亞烷基，例如,,ch2,,ch2,,，例如,,c(ch2)3,,，例如一個r9是,,ch3，並且另一個r9是,,(ch2)6,,)，並且n各自獨立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如質子化三(羥基甲基)氨基甲烷、質子化葡甲胺、質子化二甲基乙醇胺、質子化二乙胺、質子化二乙基乙醇胺和/或質子化二乙醇胺)，例如上述的任一項，其中任選取代的銨或亞胺具有6、7、8、9或10與11、例如6、7、8或9與10、例如7與9、例如8與9之間的pka。

4.31.方法4.30，其中q+各自是質子化三(羥基甲基)氨基甲烷。

4.32.方法4.23-4.31的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，該溶液包含溶於其中的式ia，例如，其中藥學上可接受的溶液包括無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液。

4.33.方法4.21或4.32，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

4.34.方法4.21或4.32，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

4.35.方法4或4.1-4.3的任一項，其中式i化合物是：

4.36.方法4或4.1-4.3的任一項，其中苯基苯甲醯胺是：

4.37.方法4以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用藥學上可接受的鹽、前藥或其藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

4.38.方法4以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

4.39.方法4以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的

或其藥學上可接受的鹽，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用

或其藥學上可接受的鹽，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

4.40.方法4以及以下的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，例如無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液，所述溶液包含溶於其中的

或其藥學上可接受的鹽。

4.41.方法4以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的如方法4.23-4.31的任一項中所述的式ia化合物

例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用如方法4.23-4.31的任一項中所述的式ia化合物

其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

4.42.方法4以及以下的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，例如無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液，所述溶液包含溶於其中的如方法4.23-4.31的任一項中所述的式ia

4.43.方法4.39-4.42的任一項，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

4.44.方法4.39-4.42的任一項，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

4.45.方法4以及以下的任一項，包括施用劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

4.46.方法4以及以下的任一項，包括施用式i的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

4.47.方法4以及以下的任一項，包括施用劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或藥學上可接受的鹽、前藥(例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯)或其藥學上可接受的鹽前藥(例如如方法4.23-4.31的任一項中所述的式ia)，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

4.48.方法4以及以下的任一項，包括施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯或如方法4.23-4.31的任一項中所述的式ia，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

4.49.方法4以及以下的任一項，包括施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯或如方法4.23-4.31的任一項中所述的式ia，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

4.50.方法4以及以下的任一項，包括施用

或其藥學上可接受的鹽，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的劑量，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

4.51.方法4以及以下的任一項，包括施用如方法4.23-4.31的任一項中所述的

其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

4.52.方法4以及以下的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於自體移植而發生的。

4.53.方法4或4.1-4.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於同系移植而發生的。

4.54.方法4或4.1-4.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於同基因移植而發生的。

4.55.方法4或4.1-4.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於同種異體移植而發生的。

4.56.方法4或4.1-4.51的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於異種移植而發生的。

4.57.方法4以及以下的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於細胞移植而發生的，例如造血幹細胞移植、淋巴細胞移植或胰島細胞移植，例如造血幹細胞移植，例如淋巴細胞移植，例如胰島細胞移植。

4.58.方法4或4.1-4.56的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於組織移植而發生的。

4.59.方法4.58，其中組織是骨、腱、軟骨、結締組織、皮膚、角膜、鞏膜、心臟瓣膜、神經或血管。

4.60.方法4或4.1-4.56的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於器官或其部分移植而發生的。

4.61.方法4.60，其中器官是腎。

4.62.方法4.60，其中器官是肝。

4.63.方法4.60，其中器官是胰腺。

4.64.方法4.60，其中器官是肺。

4.65.方法4.60，其中器官是心臟。

4.66.方法4.60，其中器官是胸腺。

4.67.方法4.60，其中器官是腸。

4.68.方法4.60，其中器官是子宮。

4.69.方法4或4.1-4.56的任一項，其中排斥或水腫，例如移植排斥，例如水腫是由於面部、四肢(例如手)、眼、氣管、肌肉或食道移植而發生的。

4.70.方法4以及以下的任一項，其中移植排斥是超急性或加速排斥，例如超急性排斥，例如加速排斥。

4.71.方法4或4.1-4.69的任一項，其中移植排斥是急性排斥。

4.72.方法4或4.1-4.69的任一項，其中移植排斥是慢性排斥。

4.73.方法4以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp4。

4.74.方法4以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp2。

4.75.方法4以及以下的任一項，其中通過口服，例如片劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑等施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

4.76.方法4.75，其中通過口服施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一項中所述。

4.77.方法4或4.1-4.74的任一項，其中通過非腸道施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

4.78.方法4.77，其中通過非腸道施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一項中所述。

4.79.方法4.77或4.78，其中通過注射，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內，例如通過肌內或靜脈內，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內推注施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

4.80.方法4.77-4.79的任一項，其中通過注射，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內，例如通過肌內或靜脈內，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內推注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一項中所述。

4.81.方法4.77-4.80的任一項，其中通過靜脈內，例如iv推注和/或iv輸注，例如iv推注，然後iv輸注施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

4.82.方法4.77-4.81的任一項，其中通過靜脈內，例如iv推注和/或iv輸注，例如iv推注，然後iv輸注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一項中所述。

4.83.方法4.77-4.80的任一項，其中通過肌內，例如im推注和/或im輸注，例如im推注，然後im輸注施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

4.84.方法4.77-4.81或4.83的任一項，其中通過肌內，例如im推注和/或im輸注，例如im推注，然後im輸注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一項中所述。

4.85.方法4.77-4.84的任一項，其中輸注，例如iv或im歷經10或30分鐘至72小時，例如30分鐘至24小時，例如30分鐘至12小時，例如30分鐘至8小時，例如30分鐘至6小時，例如30分鐘至4小時，例如30分鐘至2小時，例如30分鐘至1小時施用。

4.86.方法4以及以下的任一項，包括同時或依次施用另外的用於移植排斥的治療。

4.87.方法4以及以下的任一項，包括同時或依次施用免疫抑制劑(例如皮質類固醇(例如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化可的松、地塞米松)、神經鈣蛋白抑制劑(例如環孢素、他克莫司)、嘌呤代謝抑制劑(例如硫唑嘌呤、麥考酚酸嗎乙酯)、雷帕黴素(例如西羅莫司、依維莫司)、免疫抑制性ig(例如抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、抗-tac抗體)、單克隆抗體(mab)(例如okt3、抗-il-2受體單克隆抗體(例如巴利昔單抗、達克珠單抗))或抑制t-細胞共刺激途徑的活性劑(例如細胞毒性t淋巴細胞相關抗原4(ctla-4)-igg1融合蛋白，貝拉西普)或其組合。

4.88.方法4以及以下的任一項，還包括使用非骨髓根除的移植前治療(例如使用環磷醯胺、胸腺輻射、抗胸腺細胞球蛋白或環孢素或其組合)誘導嵌合狀態。

4.89.方法4以及以下的任一項，還包括全身輻射。

4.90.方法4以及以下的任一項，其中患者是人。

4.91.方法4以及以下的任一項，其中方法4、4.6-4.20或4.22-4.31任一項中鑑定的任意化合物的起效是相當快速的。

4.92.方法4以及以下的任一項，包括在移植前，例如在移植前12小時或以下，例如8小時或以下，例如6小時或以下，例如3小時或以下，例如2小時或以下，例如1小時或以下，30分鐘或以下，例如10或5分鐘或以下施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一項中所述。

4.93.方法4以及以下的任一項，包括在移植的同時施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一項中所述。

4.94.方法4以及以下的任一項，包括在移植後施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一項中所述。

4.95.方法4.94，其中在移植物後施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一項中所述，例如包括施用通過溶解二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯和三(羥基甲基)氨基甲烷製備的藥學上可接受的溶液6個月或以下，例如5個月或以下，例如4個月或以下，例如3個月或以下，例如2個月或以下，例如1個月或以下，例如3周或以下，例如2周或以下，例如1周或以下。

4.96.方法2或3或2.1-2.95的任一項，其中患者是移植供體。

4.97.方法2或3或2.1-2.95的任一項，其中患者是移植受體。

4.98.方法4以及以下的任一項，其中例如在移植之前和/或之後施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一項中所述。

還提供了如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯，其用於治療或預防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者預防、治療或控制由於移植而發生的水腫，例如，用於方法1、1.1以及以下任一項中。

還提供了如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯，其用於製備治療或預防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者預防、治療或控制由於移植而發生的水腫，例如用於方法1、1.1以及以下任一項中的藥物。

還提供了藥物組合物，其包含如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合，該藥物組合物用於治療或預防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者預防、治療或控制由於移植而發生的水腫，例如用於方法1、1.1以及以下任一項中。

還提供了水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其中水通道蛋白抑制劑是如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯，其用於治療或預防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者預防、治療或控制由於移植而發生的水腫，例如用於方法2、2.1以及以下任一項中。

還提供了水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其中水通道蛋白抑制劑是如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯，其用於製備治療或預防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者預防、治療或控制由於移植而發生的水腫，例如用於方法2、2.1以及以下任一項中的藥物。

還提供了藥物組合物，其包含水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其中水通道蛋白抑制劑是如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合，該藥物組合物用於治療或預防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者預防、治療或控制由於移植而發生的水腫，例如用於方法2、2.1以及以下任一項中。

還提供了以有效抑制水通道蛋白的量的如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯在治療或預防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者預防、治療或控制由於移植而發生的水腫，例如用於方法3、3.1以及以下任一項中的用途。

還提供了以有效抑制水通道蛋白的量的如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯在製備用於治療或預防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者預防、治療或控制由於移植而發生的水腫，例如用於方法3、3.1以及以下任一項中的藥物中的用途。

還提供了藥物組合物，其包含有效抑制水通道蛋白的量的如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合，該藥物組合物用於治療或預防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者預防、治療或控制由於移植而發生的水腫，例如用於方法3、3.1以及以下任一項中的用途。

還提供了使用如上所述的方法，例如方法1、1.1以及以下、方法2、2.1以及以下、方法3、3.1以及以下、方法4、4.1以及以下的方法，用如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯處理細胞、組織或器官供體的方法，例如，提供了用於處理細胞、組織或器官供體的方法(方法a)，包括在取出細胞、組織或器官之前和/或之後對供體施用有效量的苯基苯甲醯胺，例如有效量的式i化合物：

其中r1、r2、r3、r4和r5選自h、滷素、滷代c1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；並且

r6是h；

或其藥學上可接受的鹽、前藥{例如，其中r6是生理學上可水解和可接受的醯基(例如乙醯基)或是生理學上可水解和可接受的膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)}或其藥學上可接受的鹽前藥(例如-po32-q+q+或-po32-q2+，其中q是藥學上可接受的陽離子)，

例如，

a.1.方法a以及以下，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利公開號2010/0274051中所述。

a.2.方法a或a.1，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利號7,626,042或7,700,655中所述。

a.3.方法a，其中r1選自三氟甲基、氯、氟和溴；r3和r5是相同的或不同的並且選自三氟甲基、氯、氟和溴；並且r2和r4均為h.

a.4.方法a.3，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2、r4和r6均為h，例如，其中式i化合物選自：

a.5.方法a或a.3，其中r6是h或乙醯基，例如h，例如乙醯基。

a.6.方法a或a.3，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2和r4是h，並且r6是乙醯基，例如，其中式i化合物選自：

a.7.方法a.4，其中式i化合物是：

a.8.方法a.3，其中r1、r3和r5各自是氯，並且r2、r4和r6各自是h。

a.9.方法a.3，其中r1、r3和r5各自是三氟甲基，並且r2、r4和r6各自是h。

a.10.方法a或a.3，其中r6是c1-4醯基(例如乙醯基)。

a.11.方法a或a.3，其中r6是胺基酸殘基。

a.12.方法a或a.3，其中r6是5-6-元非芳族雜環-羰基，例如5-6-元非芳族雜環-羰基，其包含至少一個作為所述雜環的環構成原子(環形成原子)的氮原子並且在氮原子處與羰基結合，例如，其中所述5-6-元非芳族雜環選自1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基團和1-哌嗪基，並且所述雜環可以被一個或多個取代基取代，所述的取代基例如獨立地選自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

a.13.方法a或a.3，其中r6是n,n-二取代的氨基甲醯基，其中所述氨基甲醯基的2個取代基可以彼此與所連接的氮原子一起合併成可以被取代的含氮的雜環基。

a.14.方法a或a.3，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

a.15.方法a或a.3，其中r6是膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)。

a.16.方法a.15，其中r6是,,p(＝o)(oh)2。

a.17.方法a.16，其中式i的前藥是二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯：

或其藥學上可接受的鹽。

a.18.方法a.17，包括施用藥學上可接受的溶液，該溶液包含溶於其中的二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯的藥學上可接受的鹽，例如，其中所述藥學上可接受的溶液包括無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液。

a.19.方法a.15，其中式i的前藥是：

a.20.方法a.15，其中式i的藥學上可接受的鹽前藥是式ia化合物：

其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+，或者r7和r8均為o-q+，其中q+各自獨立地是藥學上可接受的陽離子。

a.21.方法a.20，其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+。

a.22.方法a.20，其中r7和r8均為o-q+。

a.23.方法a.20-a.22的任一項，其中q+各自獨立地是na+或k+。

a.24.方法a.23，其中q+各自是na+。

a.25.方法a.24，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

a.26.方法a.24，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

a.27.方法a.20-a.22的任一項，其中q+各自獨立地是任選取代的銨或亞胺例如質子化嗎啉、單-或二-質子化哌嗪、質子化苯乙苄胺、單-或二-質子化苄星青黴素、三甲基甘氨酸、單或二-質子化氯普魯卡因、單或二-質子化海巴明、單或二-質子化胺基酸(例如單-或二-質子化精氨酸或單-或二-質子化賴氨酸)或質子化單-和/或多-羥基烷基胺，例如(ho)nr9nh3+、[(ho)nr9]2nh2+或[(ho)nr9]3nh+，其中r9各自獨立地是c1-8-烷基(例如c1-6-烷基，例如c1-4-烷基，例如-ch2ch3，例如-ch3)，並且n是0，或者r9各自獨立地是c1-8-亞烷基(例如c1-6-亞烷基，例如c1-4-亞烷基，例如,,ch2,,ch2,,，例如,,c(ch2)3,,，例如一個r9是,,ch3，並且另一個r9是,,(ch2)6,,)，並且n各自獨立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如質子化三(羥基甲基)氨基甲烷、質子化葡甲胺、質子化二甲基乙醇胺、質子化二乙胺、質子化二乙基乙醇胺和/或質子化二乙醇胺)，例如上述的任一項，其中任選取代的銨或亞胺具有6、7、8、9或10與11、例如6、7、8或9與10、例如7與9、例如8與9之間的pka。

a.28.方法a.27，其中q+各自是質子化三(羥基甲基)氨基甲烷。

a.29.方法a.20-a.28的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，該溶液包含溶於其中的式ia，例如，其中藥學上可接受的溶液包括無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液。

a.30.方法a.18或a.29，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

a.31.方法a.18或a.29，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

a.32.方法a，其中式i化合物是：

a.33.方法a，其中苯基苯甲醯胺是：

a.34.方法a以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用藥學上可接受的鹽、前藥或其藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

a.35.方法a以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

a.36.方法a以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的

或其藥學上可接受的鹽，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用

或其藥學上可接受的鹽，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

a.37.方法a以及以下的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，例如無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液，所述溶液包含溶於其中的

或其藥學上可接受的鹽。

a.38.方法a以及以下的任一項，包括施用從0.1或0.25mg至2.0g的如方法a.20-a.28的任一項中所述的式ia化合物

例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括施用如方法a.20-a.28的任一項中所述的式ia化合物

其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

a.39.方法a以及以下的任一項，包括施用藥學上可接受的溶液，例如無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液，所述溶液包含溶於其中的如方法a.20-a.28的任一項中所述的式ia

a.40.方法a.36-a.39的任一項，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

a.41.方法a.36-a.39的任一項，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

a.42.方法a以及以下的任一項，包括施用劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

a.43.方法a以及以下的任一項，包括施用式i的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供劑量為0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

a.44.方法a以及以下的任一項，包括施用劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或藥學上可接受的鹽、前藥(例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯)或其藥學上可接受的鹽前藥(例如如方法a.20-a.28的任一項中所述的式ia)，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

a.45.方法a以及以下的任一項，包括施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯或方法a.20-a.28的任一項中所述的式ia，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

a.46.方法a以及以下的任一項，包括施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯或方法a.20-a.28的任一項中所述的式ia，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

a.47.方法a以及以下的任一項，包括施用

或藥學上可接受的鹽，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

a.48.方法a以及以下的任一項，包括施用如方法a.20-a.28的任一項中所述的

其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

a.49.方法a或a.1-a.48的任一項，其中供體是組織供體。

a.50.方法a.49，其中組織是骨、腱、軟骨、結締組織、皮膚、角膜、鞏膜、心臟瓣膜、神經和血管。

a.51.方法a或a.1-a.48的任一項，其中供體是器官或其部分。

a.52.方法a.51，其中器官是腎。

a.53.方法a.51，其中器官是肝。

a.54.方法a.51，其中器官是胰腺。

a.55.方法a.51，其中器官是肺。

a.56.方法a.51，其中器官是心臟。

a.57.方法a.51，其中器官是胸腺。

a.58.方法a.51，其中器官是腸。

a.59.方法a.51，其中器官是子宮。

a.60.方法a或a.1-a.48的任一項，其中供體是面部、四肢(例如手)、眼、氣管、肌肉或食道供體。

a.61.方法a以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp4。

a.62.方法a以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp2。

a.63.方法a以及以下的任一項，其中通過口服，例如片劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑等施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

a.64.方法a.63，其中通過口服施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法a.17、a.18或a.20-a.31的任一項中所述。

a.65.方法a或a.1-1.62的任一項，其中通過非腸道施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

a.66.方法a.65，其中通過非腸道施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法a.17、a.18或a.20-a.31的任一項中所述。

a.67.方法a.65或a.66，其中通過注射，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內，例如通過肌內或靜脈內，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內推注施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

a.68.方法a.65-1.67的任一項，其中通過注射，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內，例如通過肌內或靜脈內，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內推注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法a.17、a.18或a.20-a.31的任一項中所述。

a.69.方法a.65-a.68的任一項，其中通過靜脈內，例如iv推注和/或iv輸注，例如iv推注，然後iv輸注施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

a.70.方法a.65-a.69的任一項，其中通過靜脈內，例如iv推注和/或iv輸注，例如iv推注，然後iv輸注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法a.17、a.18或a.20-a.31的任一項中所述。

a.71.方法a.65-a.68的任一項，其中通過肌內，例如im推注和/或im輸注，例如im推注，然後im輸注施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

a.72.方法a.65-a.68或a.71的任一項，其中通過肌內，例如im推注和/或im輸注，例如im推注，然後im輸注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法a.17、a.18或a.20-a.31的任一項中所述。

a.73.方法a.65-a.72的任一項，其中輸注，例如iv或im歷經10或30分鐘至72小時，例如30分鐘至24小時，例如30分鐘至12小時，例如30分鐘至8小時，例如30分鐘至6小時，例如30分鐘至4小時，例如30分鐘至2小時，例如30分鐘至1小時施用。

a.74.方法a以及以下的任一項，包括同時或依次施用另外的用於移植排斥的治療。

a.75.方法a以及以下的任一項，包括同時或依次施用免疫抑制劑(例如皮質類固醇(例如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化可的松、地塞米松)、神經鈣蛋白抑制劑(例如環孢素、他克莫司)、嘌呤代謝抑制劑(例如硫唑嘌呤、麥考酚酸嗎乙酯)、雷帕黴素(例如西羅莫司、依維莫司)、免疫抑制性ig(例如抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、抗-tac抗體)、單克隆抗體(mab)(例如okt3、抗-il-2受體單克隆抗體(例如巴利昔單抗、達克珠單抗))或抑制t-細胞共刺激途徑的活性劑(例如細胞毒性t淋巴細胞相關抗原4(ctla-4)-igg1融合蛋白，貝拉西普)或其組合。

a.76.方法a以及以下的任一項，還包括使用非骨髓根除的移植前治療(例如使用環磷醯胺、胸腺輻射、抗胸腺細胞球蛋白或環孢素或其組合)誘導嵌合狀態。

a.77.方法a以及以下的任一項，還包括全身輻射。

a.78.方法a以及以下的任一項，其中患者是人。

a.79.方法a以及以下的任一項，其中方法a、a.3-a.17或a.19-a.28的任一項中鑑定的任意化合物的起效是相當快速的。

a.80.方法a以及以下的任一項，包括在取出細胞、組織或器官之前，例如12小時或以下，例如8小時或以下，例如6小時或以下，例如3小時或以下，例如2小時或以下，例如1小時或以下，例如30分鐘或以下，例如10或5分鐘或以下施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法a.17、a.18或a.20-a.31的任一項中所述，例如，包括施用通過溶解二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯和三(羥基甲基)氨基甲烷製備的藥學上可接受的溶液。

a.81.方法a以及以下的任一項，包括在取出細胞、組織或器官的同時施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法a.17、a.18或a.20-a.31的任一項中所述。

a.82.方法a以及以下的任一項，包括在取出細胞、組織後施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法a.17、a.18或a.20-a.31的任一項中所述。

a.83.方法a.82，其中在取出細胞、組織或器官後施用aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法a.17、a.18或a.20-a.31的任一項中所述6個月或以下，例如5個月或以下，例如4個月或以下，例如3個月或以下，例如2個月或以下，例如1個月或以下，例如3周或以下，例如2周或以下，例如1周或以下。

a.84.方法a.80，其中給供體灌注苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法a.17、a.18或a.20-a.31的任一項中所述。

a.85.方法a.80或a.84，其中苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法a.17、a.18或a.20-a.31的任一項中所述的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

a.86.方法a.80、a.84或a.85的任一項，包括同時或依次施用保存溶液，例如保存溶液還包含苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法a.17、a.18或a.20-a.31的任一項中所述。

a.87.方法a.86，其中保存溶液包含滲透活性劑(例如乳糖酸鹽(lactogionate)、棉子糖、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽)、電解質(na+、k+、ca2+、mg2+)、h+離子緩衝劑(磷酸鹽、組氨酸、n-(2-羥基乙基)-哌嗪-n』-2-乙磺酸(hepes)緩衝液)、膠體(例如白蛋白、羥乙基澱粉)、代謝抑制劑(例如別嘌呤醇、抗蛋白酶、氯丙嗪)、代謝物(例如腺苷、穀胱甘肽)或抗氧化劑(例如氨基類固醇、維生素e、去鐵胺(得斯芬)或其組合。

a.88.方法a.86或a.87，其中保存溶液包含甘露醇。

a.89.方法a.86-a.88的任一項，其中保存溶液是collins溶液、euro-collins溶液、ross-marshall檸檬酸鹽溶液、組氨酸色氨酸酮戊二酸溶液、磷酸鹽緩衝蔗糖溶液、威斯康星大學溶液、celsior溶液、kyotoet溶液或igl-1溶液，例如威斯康星大學溶液。

a.90.方法a.86-a.88的任一項，其中保存溶液是林格溶液。

a.91.方法8以及以下的任一項，其中例如在取出細胞、組織或器官之前和/或與之同時，給所述供體的細胞、組織或器官灌注苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法a.17、a.18或a.20-a.31的任一項中所述。

還提供了如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯，其用於處理細胞、組織或器官供體，例如用於方法a、a.1以及以下任一項中。

還提供了如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯，其用於製備處理細胞、組織或器官供體，例如用於方法a、a.1以及以下任一項中的藥物。

還提供了藥物組合物，其包含如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合，該藥物組合物用於處理細胞、組織或器官供體，例如用於方法a、a.1以及以下任一項中。

如上所述的苯基苯甲醯胺或其前藥，例如式i或其前藥、式ia或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯可以以游離或鹽形式存在，例如作為酸或鹼加成鹽存在。在本說明書中，除非另有指示，否則語言，例如「式i化合物」或「式ia化合物」或「式i或式ia化合物」或「式i或式ia化合物」應當被理解為涵蓋任意形式的化合物，例如游離酸或鹼加成鹽形式。藥學上可接受的鹽是本領域公知的並且包括在施用劑量和形式上為生理學可接受的鹽，例如三(羥基甲基)氨基甲烷鹽。

術語「前藥」在本領域中是指這樣一種化合物，其自身作為藥物活性劑可以是有活性的或無活性的，但在生理學條件下變為轉化成具有所需活性的藥物化合物，例如式i化合物。典型地，這種前藥轉化成其活性藥物涉及化學鍵的水解(通過化學或酶方式)，使得前藥解離成活性藥物和副產物。藥學上可接受的前藥是這樣一種前藥，其在期望的生物組織中以可接受的速率發生生理水解並且釋放為藥學上可接受的作為副產物的化合物，例如其在施用的前藥時在預期劑量下無毒性。式i化合物的適合的前藥包括、但不限於式i化合物，其中r6基團是生理學上可水解的和可接受的醯基或膦醯基部分。使用前藥而不是活性藥物的有益性可能有許多。例如，前藥可能是在代謝方面更穩定的，具有改善的藥代動力學(例如較低的清除率、更期望的分布體積、更期望的膜滲透性)，更期望的組織定位，更好的患者耐受性(例如副作用)，更好的藥物組合物中的貯存期限或改善的製備便利性(例如成本、純度或分析)。如果生理學可水解的前藥部分自身對於電離和成鹽敏感，則該前藥自身可以形成鹽並且這種鹽可以是藥學上可接受的前藥鹽。

術語「患者」包括人或非人(即動物)的患者。在特別的實施方案中，本發明包括人和非人。在另一個實施方案中，本發明包括非人。在另一個實施方案中，該術語包括人。

術語在起效方面「相當快速」是指在施用化合物後觀察到響應所花費的時間為30分鐘或以下，例如20分鐘或以下，例如或15分鐘或以下，例如10分鐘或以下，例如5分鐘或以下，例如1分鐘或以下。

「烷基」是飽和烴部分，優選具有1-6個碳原子，優選具有1-4個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的。「c1-4-烷基」是具有1-4個碳原子的烷基。

「亞烷基」是飽和烴部分，優選具有1-6個碳原子，優選具有1-4個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的並且具有2個連接點。「c1-4-亞烷基」是具有1-4個碳原子的亞烷基。例如，c1-亞烷基是亞甲基(-ch2-)。

「羧基」是-cooh。

「羥基」是-oh。

國際申請號pct/us14/64441中描述了包含二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯的藥物組合物(例如組合物i和1.1-1.124)、鹽溶液(例如鹽溶液i和1.1-1.45)和二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯的施用方法，其可以用於本文所述的方法中，例如方法1、1.1以及以下、方法2、2.1以及以下、方法3、3.1以及以下、方法4、4.1以及以下、方法a、a.1以及以下、方法5、5.1以及以下、方法6、6.1以及以下、方法7、7.1以及以下、方法8、8.1以及以下、方法9、9.1以及以下、方法10、9.1以及以下、方法11、9.1以及以下、方法12、9.1以及以下，該文獻以其完整的形式併入本文作為參考。

本文所述化合物的製備和配製方法在美國專利公開號2010/0274051a1、美國專利號7,700,655和7,626,042和國際申請號pct/us14/64441和pct/us14/64447中舉出，這些文獻各自以其完整的形式併入本文作為參考。

例如在美國專利公開號2010/0274051和美國專利號7,700,655和7,626,042中，提供了醯化化合物的實例及其製備方法，這些文獻各自以其完整的形式併入本文作為參考。

對本發明的劑量或該劑量的施用方法沒有具體限定。用於實施本發明的劑量當然取決於例如待治療的具體疾病或病症、所用的具體化合物、施用模式和所需的療法而不同。可以通過任意適合的途徑施用化合物，包括口服、非腸道、透皮或吸入。在一些情況中，可以優選iv輸注或iv推注。通常，顯示在口服施用約0.01-15.0mg/kg數量級的劑量時得到令人滿意的結果，例如在治療如上所述舉出的疾病方面。在更大的哺乳動物、例如人中，指示的每日口服施用劑量將相應地在約0.75至1000mg/天的範圍，便利地每日施用1次或每天分2-3次劑量或以緩釋形式施用。用於口服施用的單位劑型由此例如可以包括約0.2至75或150mg，例如約0.2或2.0至50、75、100、125、150或200mg的如上所述的苯基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式i化合物，式ia或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯，與其藥學上可接受的稀釋劑或載體一起。當通過注射(通過皮下、肌內或靜脈內)使用藥物時，劑量可以為0.25至500mg/天，通過推注或如果iv，則通過推注或輸注。

還提供了保存生物材料，例如細胞、組織或器官的方法(方法5)，包括使生物材料，例如細胞、組織或器官，例如細胞，例如組織，例如器官，接觸苯基苯甲醯胺，例如式i化合物：

其中r1、r2、r3、r4和r5選自h、滷素、滷代c1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；並且

r6是h；

或其藥學上可接受的鹽、前藥{例如，其中r6是生理學上可水解和可接受的醯基(例如乙醯基)或是生理學上可水解和可接受的膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)}或其藥學上可接受的鹽前藥(例如-po32-q+q+或-po32-q2+，其中q是藥學上可接受的陽離子)，

例如，

5.1.方法5，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利公開號2010/0274051中所述。

5.2.方法5，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利號7,626,042或7,700,655中所述。

5.3.方法5，其中r1選自三氟甲基、氯、氟和溴；r3和r5是相同的或不同的並且選自三氟甲基、氯、氟和溴；並且r2和r4均為h。

5.4.方法5.3，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2、r4和r6均為h，例如，其中式i化合物選自：

5.5.方法5或5.3，其中r6是h或乙醯基，例如h，例如乙醯基。

5.6.方法5或5.3，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2和r4是h，並且r6是乙醯基，例如，其中式i化合物選自：

5.7.方法5.4，其中式i化合物是：

5.8.方法5.3，其中r1、r3和r5各自是氯，並且r2、r4和r6各自是h。

5.9.方法5.3，其中r1、r3和r5各自是三氟甲基，並且r2、r4和r6各自是h。

5.10.方法5或5.3，其中r6是c1-4醯基(例如乙醯基)。

5.11.方法5或5.3，其中r6是胺基酸殘基。

5.12.方法5或5.3，其中r6是5-6-元非芳族雜環-羰基，例如5-6-元非芳族雜環-羰基，其包括至少一個作為所述雜環的環構成原子(環形成原子)的氮原子並且在氮原子處與羰基結合，例如，其中所述5-6-元非芳族雜環選自1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基團和1-哌嗪基，並且所述雜環可以被一個或多個取代基取代，所述的取代基例如獨立地選自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

5.13.方法5或5.3，其中r6是n,n-二取代的氨基甲醯基，其中所述氨基甲醯基的2個取代基可以彼此與所連接的氮原子一起合併成可以被取代的含氮的雜環基。

5.14.方法5或5.3，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

5.15.方法5或5.3，其中r6是膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)。

5.16.方法5.15，其中r6是,,p(＝o)(oh)2。

5.17.方法5.16，其中式i的前藥是二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯：

或其藥學上可接受的鹽。

5.18.方法5.15，其中式i的前藥是：

5.19.方法5.15，其中式i的藥學上可接受的鹽前藥是式ia化合物：

其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+，或者r7和r8均為o-q+，其中q+各自獨立地是藥學上可接受的陽離子。

5.20.方法5.19，其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+。

5.21.方法5.19，其中r7和r8均為o-q+。

5.22.方法5.19-5.21的任一項，其中q+各自獨立地是na+或k+。

5.23.方法5.22，其中q+各自是na+。

5.24.方法5.23，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

5.25.方法5.23，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

5.26.方法5.19-5.21的任一項，其中q+各自獨立地是任選取代的銨或亞胺例如質子化嗎啉、單-或二-質子化哌嗪、質子化苯乙苄胺、單-或二-質子化苄星青黴素、三甲基甘氨酸、單或二-質子化氯普魯卡因、單或二-質子化海巴明、單或二-質子化胺基酸(例如單-或二-質子化精氨酸或單-或二-質子化賴氨酸)或質子化單-和/或多-羥基烷基胺，例如(ho)nr9nh3+、[(ho)nr9]2nh2+或[(ho)nr9]3nh+，其中r9各自獨立地是c1-8-烷基(例如c1-6-烷基，例如c1-4-烷基，例如-ch2ch3，例如-ch3)，並且n是0或r9各自獨立地是c1-8-亞烷基(例如c1-6-亞烷基，例如c1-4-亞烷基，例如,,ch2,,ch2,,，例如,,c(ch2)3,,，例如一個r9是,,ch3，並且另一個r9是,,(ch2)6,,)，並且n各自獨立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如質子化三(羥基甲基)氨基甲烷、質子化葡甲胺、質子化二甲基乙醇胺、質子化二乙胺、質子化二乙基乙醇胺和/或質子化二乙醇胺)，例如上述的任一項，其中任選取代的銨或亞胺具有6、7、8、9或10與11、例如6、7、8或9與10、例如7與9、例如8與9之間的pka。

5.27.方法5.26，其中q+各自是質子化三(羥基甲基)氨基甲烷。

5.28.方法5.19-5.27的任一項，其中式ia被溶於溶液中。

5.29.方法5.28，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

5.30.方法5.28，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

5.31.方法5，其中式i化合物是：

5.32.方法5，其中苯基苯甲醯胺是：

5.33.方法5以及以下的任一項，其中式i化合物是

或其藥學上可接受的鹽。

5.34.方法5以及以下的任一項，其中

或其藥學上可接受的鹽的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

5.35.方法5以及以下的任一項，其中細胞是造血幹細胞、淋巴細胞或胰島細胞，例如造血幹細胞，例如淋巴細胞，例如胰島細胞。

5.36.方法5或5.1-5.34的任一項，其中組織是骨、腱、軟骨、結締組織、皮膚、角膜、鞏膜、心臟瓣膜、神經和血管。

5.37.方法5或5.1-5.34的任一項，其中器官是腎。

5.38.方法5或5.1-5.34的任一項，其中器官是肝。

5.39.方法5或5.1-5.34的任一項，其中器官是胰腺。

5.40.方法5或5.1-5.34的任一項，其中器官是肺。

5.41.方法5或5.1-5.34的任一項，其中器官是心臟。

5.42.方法5或5.1-5.34的任一項，其中器官是胸腺。

5.43.方法5或5.1-5.34的任一項，其中器官是腸。

5.44.方法5或5.1-5.34的任一項，其中器官是子宮。

5.45.方法5或5.1-5.34的任一項，其中生物材料是面部、四肢(例如手)、眼、氣管、肌肉或食道。

5.46.方法5以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp4。

5.47.方法5以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp2。

5.48.方法5以及以下的任一項，其中給生物材料，例如細胞、組織或器官灌注苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

5.49.方法5以及以下的任一項，還包括冷卻，例如冷藏儲存，例如冷卻至10℃或以下，例如4℃或以下，例如3℃或以下，例如2，例如1℃或以下，例如0℃或以下，例如-6℃或以下，例如0-10℃。

5.50.方法5以及以下的任一項，還包括低溫灌注。

5.51.方法5以及以下的任一項，包括將苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥溶於水溶液中。

5.52.方法5.51，其中溶液還包含滲透活性劑(例如乳糖酸鹽、棉子糖、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽)、電解質(na+、k+、ca2+、mg2+)、h+離子緩衝劑(磷酸鹽、組氨酸、n-(2-羥基乙基)-哌嗪-n』-2-乙磺酸(hepes)緩衝劑)、膠體(例如白蛋白、羥乙基澱粉)、代謝抑制劑(例如別嘌呤醇、抗蛋白酶、氯丙嗪)、代謝物(例如腺苷、穀胱甘肽)或抗氧化劑(例如氨基類固醇、維生素e、去鐵胺(得斯芬)或其組合。

5.53.方法5.52，其中溶液還包含甘露醇。

5.54.方法5.52或5.53，其中溶液是collins溶液、euro-collins溶液、ross-marshall檸檬酸鹽溶液、組氨酸色氨酸酮戊二酸溶液、磷酸鹽緩衝蔗糖溶液、威斯康星大學溶液、celsior溶液、kyotoet溶液或igl-1溶液，例如威斯康星大學溶液。

5.55.方法5.51或5.52，其中溶液是林格溶液。

5.56.方法5以及以下的任一項，其中苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

5.57.方法5以及以下的任一項，其中n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

5.58.方法5以及以下，其中生物材料，例如細胞、組織或器官保持存活至少72小時，例如至少48小時，例如至少36小時，例如至少30小時，例如至少24小時，例如至少18小時，例如至少16小時，例如至少12小時，例如至少8小時，例如至少6小時。

還提供了保存生物材料，例如細胞、組織或器官保存的方法(方法6)，包括使生物材料，例如細胞、組織或器官，例如細胞，例如組織，例如器官，接觸有效量的水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其中水通道蛋白抑制劑是苯基苯甲醯胺，例如式i化合物：

其中r1、r2、r3、r4和r5選自h、滷素、滷代c1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；並且

r6是h；

或其藥學上可接受的鹽、前藥{例如，其中r6是生理學上可水解和可接受的醯基(例如乙醯基)或是生理學上可水解和可接受的膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)}或其藥學上可接受的鹽前藥(例如-po32-q+q+或-po32-q2+，其中q是藥學上可接受的陽離子)，

例如，

6.1.方法6，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利公開號2010/0274051中所述。

6.2.方法6，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利號7,626,042或7,700,655中所述。

6.3.方法6，其中r1選自三氟甲基、氯、氟和溴；r3和r5是相同的或不同的並且選自三氟甲基、氯、氟和溴；並且r2和r4均為h。

6.4.方法6.3，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2、r4和r6均為h，例如，其中式i化合物選自：

6.5.方法6或6.3，其中r6是h或乙醯基，例如h，例如乙醯基。

6.6.方法6或6.3，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2和r4是h，並且是r6是乙醯基，例如，其中式i化合物選自：

6.7.方法6.4，其中式i化合物是：

6.8.方法6.3，其中r1、r3和r5各自是氯，並且r2、r4和r6各自是h。

6.9.方法6.3，其中r1、r3和r5各自是三氟甲基，並且r2、r4和r6各自是h。

6.10.方法6或6.3，其中r6是c1-4醯基(例如乙醯基)。

6.11.方法6或6.3，其中r6是胺基酸殘基。

6.12.方法6或6.3，其中r6是5-6-元非芳族雜環-羰基，例如5-6-元非芳族雜環-羰基，其包括至少一個作為所述雜環的環構成原子(環形成原子)的氮原子並且在氮原子處與羰基結合，例如，其中所述5-6-元非芳族雜環選自1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基團和1-哌嗪基，並且所述雜環可以被一個或多個取代基取代，所述的取代基例如獨立地選自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

6.13.方法6或6.3，其中r6是n,n-二取代的氨基甲醯基，其中所述氨基甲醯基的2個取代基可以彼此與所連接的氮原子一起合併成可以被取代的含氮的雜環基。

6.14.方法6或6.3，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

6.15.方法6或6.3，其中r6是膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)。

6.16.方法6.15，其中r6是,,p(＝o)(oh)2.

6.17.方法6.16，其中式i的前藥是二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯：

或其藥學上可接受的鹽。

6.18.方法6.15，其中式i的前藥是：

6.19.方法6.15，其中式i的藥學上可接受的鹽前藥是式ia化合物：

其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+，或者r7和r8均為o-q+，其中q+各自獨立地是藥學上可接受的陽離子。

6.20.方法6.19，其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+。

6.21.方法6.19，其中r7和r8均為o-q+。

6.22.方法6.19-6.21的任一項，其中q+各自獨立地是na+或k+。

6.23.方法6.22，其中q+各自是na+。

6.24.方法6.23，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

6.25.方法6.23，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

6.26.方法6.19-6.21的任一項，其中q+各自獨立地是任選取代的銨或亞胺例如質子化嗎啉、單-或二-質子化哌嗪、質子化苯乙苄胺、單-或二-質子化苄星青黴素、三甲基甘氨酸、單或二-質子化氯普魯卡因、單或二-質子化海巴明、單或二-質子化胺基酸(例如單-或二-質子化精氨酸或單-或二-質子化賴氨酸)或質子化單-和/或多-羥基烷基胺，例如(ho)nr9nh3+、[(ho)nr9]2nh2+或[(ho)nr9]3nh+，其中r9各自獨立地是c1-8-烷基(例如c1-6-烷基，例如c1-4-烷基，例如-ch2ch3，例如-ch3)，並且n是0或r9各自獨立地是c1-8-亞烷基(例如c1-6-亞烷基，例如c1-4-亞烷基，例如,,ch2,,ch2,,，例如,,c(ch2)3,,，例如一個r9是,,ch3，並且另一個r9是,,(ch2)6,,)，並且n各自獨立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如質子化三(羥基甲基)氨基甲烷、質子化葡甲胺、質子化二甲基乙醇胺、質子化二乙胺、質子化二乙基乙醇胺和/或質子化二乙醇胺)，例如上述的任一項，其中任選取代的銨或亞胺具有6、7、8、9或10與11，例如6、7、8或9與10，例如7與9，例如8與9之間的pka。

6.27.方法6.26，其中q+各自是質子化三(羥基甲基)氨基甲烷。

6.28.方法6.19-6.27的任一項，其中式ia被溶於溶液中。

6.29.方法6.28，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

6.30.方法6.28，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

6.31.方法6，其中式i化合物是：

6.32.方法6，其中苯基苯甲醯胺是：

6.33.方法6以及以下的任一項，其中式i化合物是

或其藥學上可接受的鹽。

6.34.方法6以及以下的任一項，其中

或其藥學上可接受的鹽的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

6.35.方法6以及以下的任一項，其中細胞是造血幹細胞、淋巴細胞或胰島細胞，例如造血幹細胞，例如淋巴細胞，例如胰島細胞。

6.36.方法6或6.1-6.34的任一項，其中組織是骨、腱、軟骨、結締組織、皮膚、角膜、鞏膜、心臟瓣膜、神經和血管。

6.37.方法6或6.1-6.34的任一項，其中器官是腎。

6.38.方法6或6.1-6.34的任一項，其中器官是肝。

6.39.方法6或6.1-6.34的任一項，其中器官是胰腺。

6.40.方法6或6.1-6.34的任一項，其中器官是肺。

6.41.方法6或6.1-6.34的任一項，其中器官是心臟。

6.42.方法6或6.1-6.34的任一項，其中器官是胸腺。

6.43.方法6或6.1-6.34的任一項，其中器官是腸。

6.44.方法6或6.1-6.34的任一項，其中器官是子宮。

6.45.方法6或6.1-6.34的任一項，其中生物材料是面部、四肢(例如手)、眼、氣管、肌肉或食道。

6.46.方法6以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp4。

6.47.方法6以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp2。

6.48.方法6以及以下的任一項，其中給生物材料，例如細胞、組織或器官灌注苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

6.49.方法6以及以下的任一項，還包括冷卻，例如冷藏儲存，例如冷卻至10℃或以下，例如4℃或以下，例如3℃或以下，例如2，例如1℃或以下，例如0℃或以下，例如-6℃或以下，例如0-10℃。

6.50.方法6以及以下的任一項，還包括低溫灌注。

6.51.方法6以及以下的任一項，包括將苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥溶於水溶液中。

6.52.方法6.51，其中溶液還包含滲透活性劑(例如乳糖酸鹽、棉子糖、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽)、電解質(na+、k+、ca2+、mg2+)、h+離子緩衝劑(磷酸鹽、組氨酸、n-(2-羥基乙基)-哌嗪-n』-2-乙磺酸(hepes)緩衝劑)、膠體(例如白蛋白、羥乙基澱粉)、代謝抑制劑(例如別嘌呤醇、抗蛋白酶、氯丙嗪)、代謝物(例如腺苷、穀胱甘肽)或抗氧化劑(例如氨基類固醇、維生素e、去鐵胺(得斯芬)或其組合。

6.53.方法6.52，其中溶液還包含甘露醇。

6.54.方法6.52，其中溶液是collins溶液、euro-collins溶液、ross-marshall檸檬酸鹽溶液、組氨酸色氨酸酮戊二酸溶液、磷酸鹽緩衝蔗糖溶液、威斯康星大學溶液、celsior溶液、kyotoet溶液或igl-1溶液，例如威斯康星大學溶液。

6.55.方法6.51或6.52，其中溶液是林格溶液。

6.56.方法6以及以下的任一項，其中苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

6.57.方法6以及以下的任一項，其中n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

6.58.方法6以及以下，其中生物材料，例如細胞、組織或器官保持存活至少72小時，例如至少48小時，例如至少36小時，例如至少30小時，例如至少24小時，例如至少18小時，例如至少16小時，例如至少12小時，例如至少8小時，例如至少6小時。

還提供了保存生物材料，例如細胞、組織或器官保存的方法(方法7)，，包括使生物材料，例如細胞、組織或器官，例如細胞，例如組織，例如器官，接觸水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其用量有效抑制水通道蛋白，其中水通道蛋白抑制劑是苯基苯甲醯胺，例如式i化合物：

其中r1、r2、r3、r4和r5選自h、滷素、滷代c1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；並且

r6是h；

或其藥學上可接受的鹽、前藥{例如，其中r6是生理學上可水解和可接受的醯基(例如乙醯基)或是生理學上可水解和可接受的膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)}或其藥學上可接受的鹽前藥(例如-po32-q+q+或-po32-q2+，其中q是藥學上可接受的陽離子)，

例如，

7.1.方法7，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利公開號2010/0274051中所述。

7.2.方法7，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利號7,626,042或7,700,655中所述。

7.3.方法7，其中r1選自三氟甲基、氯、氟和溴；r3和r5是相同的或不同的並且選自三氟甲基、氯、氟和溴；並且r2和r4均為h。

7.4.方法7.3，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2、r4和r6均為h，例如，其中式i化合物選自：

7.5.方法7或7.3，其中r6是h或乙醯基，例如h，例如乙醯基。

7.6.方法7或7.3，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2和r4是h，並且r6是乙醯基，例如，其中式i化合物選自：

7.7.方法7.4，其中式i化合物是：

7.8.方法7.3，其中r1、r3和r5各自是氯，並且r2、r4和r6各自是h。

7.9.方法7.3，其中r1、r3和r5各自是三氟甲基，並且r2、r4和r6各自是h。

7.10.方法7或7.3，其中r6是c1-4醯基(例如乙醯基)。

7.11.方法7或7.3，其中r6是胺基酸殘基。

7.12.方法7或7.3，其中r6是5-6-元非芳族雜環-羰基，例如5-6-元非芳族雜環-羰基，其包括至少一個作為所述雜環的環構成原子(環形成原子)的氮原子並且在氮原子處與羰基結合，例如，其中所述5-6-元非芳族雜環選自1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基團和1-哌嗪基，並且所述雜環可以被一個或多個取代基取代，所述的取代基例如獨立地選自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

7.13.方法7或7.3，其中r6是n,n-二取代的氨基甲醯基，其中所述氨基甲醯基的2個取代基可以彼此與所連接的氮原子一起合併成可以被取代的含氮的雜環基。

7.14.方法7或7.3，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

7.15.方法7或7.3，其中r6是膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)。

7.16.方法7.15，其中r6是,,p(＝o)(oh)2。

7.17.方法7.16，其中式i的前藥是二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯：

或其藥學上可接受的鹽。

7.18.方法7.15，其中式i的前藥是：

7.19.方法7.15，其中式i的藥學上可接受的鹽前藥是式ia化合物：

其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+，或者r7和r8均為o-q+，其中q+各自獨立地是藥學上可接受的陽離子。

7.20.方法7.19，其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+。

7.21.方法7.19，其中r7和r8均為o-q+。

7.22.方法7.19-7.21的任一項，其中q+各自獨立地是na+或k+。

7.23.方法7.22，其中q+各自是na+。

7.24.方法7.23，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

7.25.方法7.23，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

7.26.方法7.19-7.21的任一項，其中q+各自獨立地是任選取代的銨或亞胺例如質子化嗎啉、單-或二-質子化哌嗪、質子化苯乙苄胺、單-或二-質子化苄星青黴素、三甲基甘氨酸、單或二-質子化氯普魯卡因、單或二-質子化海巴明、單或二-質子化胺基酸(例如單-或二-質子化精氨酸或單-或二-質子化賴氨酸)或質子化單-和/或多-羥基烷基胺，例如(ho)nr9nh3+、[(ho)nr9]2nh2+或[(ho)nr9]3nh+，其中r9各自獨立地是c1-8-烷基(例如c1-6-烷基，例如c1-4-烷基，例如-ch2ch3，例如-ch3)，並且n是0或r9各自獨立地是c1-8-亞烷基(例如c1-6-亞烷基，例如c1-4-亞烷基，例如,,ch2,,ch2,,，例如,,c(ch2)3,,，例如一個r9是,,ch3，並且另一個r9是,,(ch2)6,,)，並且n各自獨立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如質子化三(羥基甲基)氨基甲烷、質子化葡甲胺、質子化二甲基乙醇胺、質子化二乙胺、質子化二乙基乙醇胺和/或質子化二乙醇胺)，例如上述的任一項，其中任選取代的銨或亞胺具有6、7、8、9或10與11，例如6、7、8或9與10，例如7與9，例如8與9之間的pka。

7.27.方法7.26，其中q+各自是質子化三(羥基甲基)氨基甲烷。

7.28.方法7.19-7.27的任一項，其中式ia被溶於溶液中。

7.29.方法7.28，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

7.30.方法7.28，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

7.31.方法7，其中式i化合物是：

7.32.方法7，其中苯基苯甲醯胺是：

7.33.方法7以及以下的任一項，其中式i化合物是

或其藥學上可接受的鹽。

7.34.方法7以及以下的任一項，其中

或其藥學上可接受的鹽的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

7.35.方法7以及以下的任一項，其中細胞是造血幹細胞、淋巴細胞或胰島細胞，例如造血幹細胞，例如淋巴細胞，例如胰島細胞。

7.36.方法7或7.1-7.34的任一項，其中組織是骨、腱、軟骨、結締組織、皮膚、角膜、鞏膜、心臟瓣膜、神經和血管。

7.37.方法7或7.1-7.34的任一項，其中器官是腎。

7.38.方法7或7.1-7.34的任一項，其中器官是肝。

7.39.方法7或7.1-7.34的任一項，其中器官是胰腺。

7.40.方法7或7.1-7.34的任一項，其中器官是肺。

7.41.方法7或7.1-7.34的任一項，其中器官是心臟.

7.42.方法7或7.1-7.34的任一項，其中器官是胸腺。

7.43.方法7或7.1-7.34的任一項，其中器官是腸。

7.44.方法7或7.1-7.34的任一項，其中器官是子宮。

7.45.方法7或7.1-7.34的任一項，其中生物材料是面部、四肢(例如手)、眼、氣管、肌肉或食道。

7.46.方法7以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp4。

7.47.方法7以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp2。

7.48.方法7以及以下的任一項，其中給生物材料，例如細胞、組織或器官灌注苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

7.49.方法7以及以下的任一項，還包括冷卻，例如冷藏儲存，例如冷卻至10℃或以下，例如4℃或以下，例如3℃或以下，例如2，例如1℃或以下，例如0℃或以下，例如-6℃或以下，例如0-10℃。

7.50.方法7以及以下的任一項，還包括低溫灌注。

7.51.方法7以及以下的任一項，包括將苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥溶於水溶液中。

7.52.方法7.51，其中溶液還包含滲透活性劑(例如乳糖酸鹽、棉子糖、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽)、電解質(na+、k+、ca2+、mg2+)、h+離子緩衝劑(磷酸鹽、組氨酸、n-(2-羥基乙基)-哌嗪-n』-2-乙磺酸(hepes)緩衝劑)、膠體(例如白蛋白、羥乙基澱粉)、代謝抑制劑(例如別嘌呤醇、抗蛋白酶、氯丙嗪)、代謝物(例如腺苷、穀胱甘肽)或抗氧化劑(例如氨基類固醇、維生素e、去鐵胺(得斯芬)或其組合。

7.53.方法7.52，其中溶液還包含甘露醇。

7.54.方法7.52，其中溶液是collins溶液、euro-collins溶液、ross-marshall檸檬酸鹽溶液、組氨酸色氨酸酮戊二酸溶液、磷酸鹽緩衝蔗糖溶液、威斯康星大學溶液、celsior溶液、kyotoet溶液或igl-1溶液，例如威斯康星大學溶液。

7.55.方法7.51或7.52，其中溶液是林格溶液。

7.56.方法7以及以下的任一項，其中苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

7.57.方法7以及以下的任一項，其中n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

7.58.方法7以及以下，其中生物材料，例如細胞、組織或器官保持存活至少72小時，例如至少48小時，例如至少36小時，例如至少30小時，例如至少24小時，例如至少18小時，例如至少16小時，例如至少12小時，例如至少8小時，例如至少6小時。

還提供了抑制水通道蛋白以保存生物材料，例如細胞、組織或器官保存的方法(方法8)，包括使生物材料，例如細胞、組織或器官，例如細胞，例如組織，例如器官，接觸有效量的水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其用量有效抑制水通道蛋白，其中水通道蛋白抑制劑是苯基苯甲醯胺，例如式i化合物：

其中r1、r2、r3、r4和r5選自h、滷素、滷代c1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；並且

r6是h；

或藥學上可接受的鹽、前藥{例如，其中r6是生理學上可水解和可接受的醯基(例如乙醯基)或是生理學上可水解和可接受的膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)}或其藥學上可接受的鹽前藥(例如-po32-q+q+或-po32-q2+，其中q是藥學上可接受的陽離子)，

例如，

8.1.方法8，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利公開號2010/0274051中所述。

8.2.方法8，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利號7,626,042或7,700,655中所述。

8.3.方法8，其中r1選自三氟甲基、氯、氟和溴；r3和r5是相同的或不同的並且選自三氟甲基、氯、氟和溴；並且r2和r4均為h。

8.4.方法8.3，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2、r4和r6均為h，例如，其中式i化合物選自：

8.5.方法8或8.3，其中r6是h或乙醯基，例如h，例如乙醯基。

8.6.方法8或8.3，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2和r4是h，並且r6是乙醯基，例如，其中式i化合物選自：

8.7.方法8.4，其中式i化合物是：

8.8.方法8.3，其中r1、r3和r5各自是氯，並且r2、r4和r6各自是h。

8.9.方法8.3，其中r1、r3和r5各自是三氟甲基，並且r2、r4和r6各自是h。

8.10.方法8或8.3，其中r6是c1-4醯基(例如乙醯基)。

8.11.方法8或8.3，其中r6是胺基酸殘基。

8.12.方法8或8.3，其中r6是5-6-元非芳族雜環-羰基，例如5-6-元非芳族雜環-羰基，其包括至少一個作為所述雜環的環構成原子(環形成原子)的氮原子並且在氮原子處與羰基結合，例如，其中所述5-6-元非芳族雜環選自1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基團和1-哌嗪基，並且所述雜環可以被一個或多個取代基取代，所述的取代基例如獨立地選自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

8.13.方法8或8.3，其中r6是n,n-二取代的氨基甲醯基，其中所述氨基甲醯基的2個取代基可以彼此與所連接的氮原子一起合併成可以被取代的含氮的雜環基。

8.14.方法8或8.3，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

8.15.方法8或8.3，其中r6是膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)。

8.16.方法8.15，其中r6是,,p(＝o)(oh)2。

8.17.方法8.16，其中式i的前藥是二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯：

或其藥學上可接受的鹽。

8.18.方法8.15，其中式i的前藥是：

8.19.方法8.15，其中式i的藥學上可接受的鹽前藥是式ia化合物：

其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+，或者r7和r8均為o-q+，其中q+各自獨立地是藥學上可接受的陽離子。

8.20.方法8.19，其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+。

8.21.方法8.19，其中r7和r8均為o-q+。

8.22.方法8.19-8.21的任一項，其中q+各自獨立地是na+或k+。

8.23.方法8.22，其中q+各自是na+。

8.24.方法8.23，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

8.25.方法8.23，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

8.26.方法8.19-8.21的任一項，其中q+各自獨立地是任選取代的銨或亞胺例如質子化嗎啉、單-或二-質子化哌嗪、質子化苯乙苄胺、單-或二-質子化苄星青黴素、三甲基甘氨酸、單或二-質子化氯普魯卡因、單或二-質子化海巴明、單或二-質子化胺基酸(例如單-或二-質子化精氨酸或單-或二-質子化賴氨酸)或質子化單-和/或多-羥基烷基胺，例如(ho)nr9nh3+、[(ho)nr9]2nh2+或[(ho)nr9]3nh+，其中r9各自獨立地是c1-8-烷基(例如c1-6-烷基，例如c1-4-烷基，例如-ch2ch3，例如-ch3)，並且n是0或r9各自獨立地是c1-8-亞烷基(例如c1-6-亞烷基，例如c1-4-亞烷基，例如,,ch2,,ch2,,，例如,,c(ch2)3,,，例如一個r9是,,ch3，並且另一個r9是,,(ch2)6,,)，並且n各自獨立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如質子化三(羥基甲基)氨基甲烷、質子化葡甲胺、質子化二甲基乙醇胺、質子化二乙胺、質子化二乙基乙醇胺和/或質子化二乙醇胺)，例如上述的任一項，其中任選取代的銨或亞胺具有6、7、8、9或10與11、例如6、7、8或9與10、例如7與9、例如8與9之間的pka。

8.27.方法8.26，其中q+各自是質子化三(羥基甲基)氨基甲烷。

8.28.方法8.19-8.27的任一項，其中式ia被溶於溶液中。

8.29.方法8.28，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

8.30.方法8.28，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

8.31.方法8，其中式i化合物是：

8.32.方法8，其中苯基苯甲醯胺是：

8.33.方法8以及以下的任一項，其中式i化合物是

或其藥學上可接受的鹽。

8.34.方法8以及以下的任一項，其中

或其藥學上可接受的鹽的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

8.35.方法8以及以下的任一項，其中細胞是造血幹細胞、淋巴細胞或胰島細胞，例如造血幹細胞，例如淋巴細胞，例如胰島細胞。

8.36.方法8或8.1-8.34的任一項，其中組織是骨、腱、軟骨、結締組織、皮膚、角膜、鞏膜、心臟瓣膜、神經和血管。

8.37.方法8或8.1-8.34的任一項，其中器官是腎。

8.38.方法8或8.1-8.34的任一項，其中器官是肝。

8.39.方法8或8.1-8.34的任一項，其中器官是胰腺。

8.40.方法8或8.1-8.34的任一項，其中器官是肺。

8.41.方法8或8.1-8.34的任一項，其中器官是心臟.

8.42.方法8或8.1-8.34的任一項，其中器官是胸腺。

8.43.方法8或8.1-8.34的任一項，其中器官是腸。

8.44.方法8或8.1-8.34的任一項，其中器官是子宮。

8.45.方法8或8.1-8.34的任一項，其中生物材料是面部、四肢(例如手)、眼、氣管、肌肉或食道。

8.46.方法8以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp4。

8.47.方法8以及以下的任一項，其中水通道蛋白是aqp2。

8.48.方法8以及以下的任一項，其中給生物材料，例如細胞、組織或器官灌注苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

8.49.方法8以及以下的任一項，還包括冷卻，例如冷藏儲存，例如冷卻至10℃或以下，例如4℃或以下，例如3℃或以下，例如2，例如1℃或以下，例如0℃或以下，例如-6℃或以下，例如0-10℃。

8.50.方法8以及以下的任一項，還包括低溫灌注。

8.51.方法8以及以下的任一項，包括將苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥溶於水溶液中。

8.52.方法8.51，其中溶液還包含滲透活性劑(例如乳糖酸鹽、棉子糖、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽)、電解質(na+、k+、ca2+、mg2+)、h+離子緩衝劑(磷酸鹽、組氨酸、n-(2-羥基乙基)-哌嗪-n』-2-乙磺酸(hepes)緩衝劑)、膠體(例如白蛋白、羥乙基澱粉)、代謝抑制劑(例如別嘌呤醇、抗蛋白酶、氯丙嗪)、代謝物(例如腺苷、穀胱甘肽)或抗氧化劑(例如氨基類固醇、維生素e、去鐵胺(得斯芬)或其組合。

8.53.方法8.52，其中溶液還包含甘露醇。

8.54.方法8.52，其中溶液是collins溶液、euro-collins溶液、ross-marshall檸檬酸鹽溶液、組氨酸色氨酸酮戊二酸溶液、磷酸鹽緩衝蔗糖溶液、威斯康星大學溶液、celsior溶液、kyotoet溶液或igl-1溶液，例如威斯康星大學溶液。

8.55.方法8.51或8.52，其中溶液是林格溶液。

8.56.方法8以及以下的任一項，其中苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

8.57.方法8以及以下的任一項，其中n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

8.58.方法8以及以下，其中生物材料，例如細胞、組織或器官保持存活至少72小時，例如至少48小時，例如至少36小時，例如至少30小時，例如至少24小時，例如至少18小時，例如至少16小時，例如至少12小時，例如至少8小時，例如至少6小時。

在另一個實施方案中，本發明提供了用於治療或預防移植排斥、抑制移植的生物材料排斥或者預防、治療或控制由於移植而發生的水腫的方法(例如方法1以及以下、2以及以下、3以及以下或4以及以下的任一項的方法)，其中在移植前，根據方法5以及以下、6以及以下、7以及以下或8以及以下的任一項處理待移植的生物材料。

還提供了在心臟手術、例如心臟直視手術期間保護心臟的方法(方法9)，包括在手術之前、期間和/或之後使有此需要的患者心臟接觸苯基苯甲醯胺，例如式i化合物(如下所述)。本文所用的「保護」是指為預防或改善心臟手術期間對心臟組織發生的損害而採取的任何行為。其包括但不限於預防或改善細胞水腫、缺氧、凋亡、壞死或功能障礙，例如電傳導、收縮或代謝功能障礙。

還提供了在心臟手術、例如心臟直視手術期間保護心臟的方法(方法10)，包括在手術之前、期間和/或之後使有此需要的患者心臟接觸有效量的水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其中水通道蛋白抑制劑是苯基苯甲醯胺，例如式i化合物(如下所述)。

還提供了在心臟手術、例如心臟直視手術期間用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑保護心臟的方法(方法11)，包括在手術之前、期間和/或之後使有此需要的患者心臟接觸水通道蛋白抑制劑，其用量有效抑制水通道蛋白，其中水通道蛋白抑制劑是苯基苯甲醯胺，例如式i化合物(如下所述)。

還提供了在心臟手術、例如心臟直視手術期間抑制水通道蛋白以保護心臟的方法(方法12)，包括在手術之前、期間和/或之後對有此需要的患者施用水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其用量有效抑制水通道蛋白，例如aqp4，其中水通道蛋白抑制劑是苯基苯甲醯胺，例如式i化合物(如下所述)。

用於方法9、10、11或12任一項中的式i化合物如下：

其中r1、r2、r3、r4和r5選自h、滷素、滷代c1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；並且

r6是h；

或其藥學上可接受的鹽、前藥{例如，其中r6是生理學上可水解和可接受的醯基(例如乙醯基)或是生理學上可水解和可接受的膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)}或其藥學上可接受的鹽前藥(例如-po32-q+q+或-po32-q2+，其中q是藥學上可接受的陽離子)。

在另一個實施方案中，還提供了如下的方法9、10、11和12：

9.1.方法9、10、11或12的任一項，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利公開號2010/0274051中所述。

9.2.方法9、10、11或12的任一項，其中苯基苯甲醯胺是如美國專利號7,626,042或7,700,655中所述。

9.3.方法9、10、11或12的任一項，其中r1選自三氟甲基、氯、氟和溴；r3和r5是相同的或不同的並且選自三氟甲基、氯、氟和溴；並且r2和r4均為h。

9.4.方法9.3，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2、r4和r6均為h，例如，其中式i化合物選自：

9.5.方法9、10、11或12或9.3的任一項，其中r6是h或乙醯基，例如h，例如乙醯基。

9.6.方法9、10、11或12或9.3的任一項，其中r1選自氯和溴；r3和r5均為三氟甲基；並且r2和r4是h，並且r6是乙醯基，例如，其中式i化合物選自：

9.7.方法9.4，其中式i化合物是：

9.8.方法9.3，其中r1、r3和r5各自是氯，並且r2、r4和r6各自是h。

9.9.方法9.3，其中r1、r3和r5各自是三氟甲基，並且r2、r4和r6各自是h。

9.10.方法9、10、11或12或9.3的任一項，其中r6是c1-4醯基(例如乙醯基)。

9.11.方法9、10、11或12或9.3的任一項，其中r6是胺基酸殘基。

9.12.方法9、10、11或12或9.3的任一項，其中r6是5-6-元非芳族雜環-羰基，例如5-6-元非芳族雜環-羰基，其包括至少一個作為所述雜環的環構成原子(環形成原子)的氮原子並且在氮原子處與羰基結合，例如，其中所述5-6-元非芳族雜環選自1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基團和1-哌嗪基，並且所述雜環可以被一個或多個取代基取代，所述的取代基例如獨立地選自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

9.13.方法9、10、11或12或9.3的任一項，其中r6是n,n-二取代的氨基甲醯基，其中所述氨基甲醯基的2個取代基可以彼此與所連接的氮原子一起合併成可以被取代的含氮的雜環基。

9.14.方法9、10、11或12或9.3的任一項，其中r6是(嗎啉-4-基)羰基。

9.15.方法9、10、11或12或9.3的任一項，其中r6是膦醯基(-po3)，其可以被取代，例如二苄基膦醯基(-p(＝o)(och2c6h5)2)或未被取代(-p(＝o)(oh)2)。

9.16.方法9.15，其中r6是,,p(＝o)(oh)2。

9.17.方法9.16，其中式i的前藥是二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯：

或其藥學上可接受的鹽。

9.18.方法9.17，包括在手術之前、期間和/或之後施用藥學上可接受的溶液，該溶液包含溶於其中的二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯的藥學上可接受的鹽，例如，其中藥學上可接受的溶液包括無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液。

9.19.方法9.15，其中式i的前藥是：

9.20.方法9.15，其中式i的藥學上可接受的鹽前藥是式ia化合物：

其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+，或者r7和r8均為o-q+，其中q+各自獨立地是藥學上可接受的陽離子。

9.21.方法9.20，其中r7和r8之一是oh，並且另一個是o-q+。

9.22.方法9.20，其中r7和r8均為o-q+。

9.23.方法9.20-9.22的任一項，其中q+各自獨立地是na+或k+。

9.24.方法9.23，其中q+各自是na+。

9.25.方法9.24，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

9.26.方法9.24，其中式ia的藥學上可接受的鹽前藥是：

9.27.方法9.20-9.22的任一項，其中q+各自獨立地是任選取代的銨或亞胺例如質子化嗎啉、單-或二-質子化哌嗪、質子化苯乙苄胺、單-或二-質子化苄星青黴素、三甲基甘氨酸、單或二-質子化氯普魯卡因、單或二-質子化海巴明、單或二-質子化胺基酸(例如單-或二-質子化精氨酸或單-或二-質子化賴氨酸)或質子化單-和/或多-羥基烷基胺，例如(ho)nr9nh3+、[(ho)nr9]2nh2+或[(ho)nr9]3nh+，其中r9各自獨立地是c1-8-烷基(例如c1-6-烷基，例如c1-4-烷基，例如-ch2ch3，例如-ch3)，並且n是0或r9各自獨立地是c1-8-亞烷基(例如c1-6-亞烷基，例如c1-4-亞烷基，例如,,ch2,,ch2,,，例如,,c(ch2)3,,，例如一個r9是,,ch3，並且另一個r9是,,(ch2)6,,)，並且n各自獨立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如質子化三(羥基甲基)氨基甲烷、質子化葡甲胺、質子化二甲基乙醇胺、質子化二乙胺、質子化二乙基乙醇胺和/或質子化二乙醇胺)，例如上述的任一項，其中任選取代的銨或亞胺具有6、7、8、9或10與11，例如6、7、8或9與10，例如7與9，例如8與9之間的pka。

9.28.方法9.27，其中q+各自是質子化三(羥基甲基)氨基甲烷。

9.29.方法9.20-9.28的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用藥學上可接受的溶液，該溶液包含溶於其中的式ia，例如，其中藥學上可接受的溶液包括無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液。

9.30.方法9.18或9.29，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

9.31.方法9.18或9.29，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

9.32.方法9、10、11或12的任一項，其中式i化合物是：

9.33.方法9的任一項，其中苯基苯甲醯胺是：

9.34.方法9、10、11或12或9.1-9.33的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括在手術之前、期間和/或之後施用其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

9.35.方法9、10、11或12或9.1-9.34的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括在手術之前、期間和/或之後施用藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

9.36.方法9、10、11或12或9.1-9.35的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用0.1或0.25mg至2.0g的

或其藥學上可接受的鹽，例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括在手術之前、期間和/或之後施用

或其藥學上可接受的鹽，其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

9.37.方法9、10、11或12或9.1-9.36的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用藥學上可接受的溶液，例如無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液，所述溶液包含溶於其中的

或其藥學上可接受的鹽。

9.38.方法9、10、11或12或9.1-9.37的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用0.1或0.25mg至2.0g的如方法9.20-9.28的任一項中所述的式ia化合物

例如從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg；或包括在手術之前、期間和/或之後施用如方法9.20-9.28的任一項中所述的式ia化合物

其用量足以提供從0.1或0.25mg至2.0g的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如其用量足以提供從0.1或0.25mg至75或600mg，例如從0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如從5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如從5至500mg，例如從5至300或350mg，例如從5至200mg，例如從25至500mg，例如從25至300或350mg，例如從25至200mg，例如從15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如從0.5或1mg至50mg，例如從0.5或1mg至20mg，例如從0.5或1mg至10mg，例如從1或2或5mg至10或20mg，例如從1或2或3或4至5mg，例如約35mg，例如約350mg。

9.39.方法9、10、11或12或9.1-9.38的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用藥學上可接受的溶液，例如無菌注射用水、包含葡萄糖的無菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化鈉的無菌溶液(例如0.9％氯化鈉注射液)、包含苄醇的無菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化鈉)或乳酸鹽林格溶液，例如無菌注射用水，例如包含氯化鈉的無菌溶液，所述溶液包含溶於其中的如方法9.20-9.28的任一項中所述的式ia

9.40.方法9.36-9.39的任一項，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

9.41.方法9.36-9.39的任一項，其中

的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

9.42.方法9、10、11或12或9.1-9.41的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用劑量為0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

9.43.方法9、10、11或12或9.1-9.42的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用式i的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

9.44.方法9、10、11或12或9.1-9.43的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用劑量為0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥(例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯)或其藥學上可接受的鹽前藥(例如方法1.23-1.31任一項中所述的式ia)，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

9.45.方法9、10、11或12或9.1-9.44的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯或如方法9.20-9.28的任一項中所述的式ia，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

9.46.方法9、10、11或12或9.1-9.45的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯或如方法9.20-9.28的任一項中所述的式ia，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

9.47.方法9、10、11或12或9.1-9.46的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用

或其藥學上可接受的鹽，其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的劑量，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

9.48.方法9、10、11或12或9.1-9.47的任一項，包括在手術之前、期間和/或之後施用如方法9.20-9.28的任一項中所述的

其用量足以提供劑量為從0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如劑量為從0.05至1或5mg/kg，例如劑量為從0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如劑量為從0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如劑量為從1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

9.49.方法9、10、11或12或9.1-9.48的任一項，其中水通道蛋白是aqp4。

9.50.方法9、10、11或12或9.1-9.49的任一項，其中水通道蛋白是aqp2。

9.51.方法9、10、11或12或9.1-9.50的任一項，其中通過口服，例如片劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑等施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

9.52.方法9.51，其中通過口服施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或其藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一項中所述。

9.53.方法9、10、11或12或9.1-9.51的任一項，其中通過非腸道施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

9.54.方法9.53，其中通過非腸道施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或其藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一項中所述。

9.55.方法9.53或9.54，其中通過注射，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內，例如通過肌內或靜脈內，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內推注施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

9.56.方法9.53-9.55的任一項，其中通過注射，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內，例如通過肌內或靜脈內，例如通過皮下、肌內、靜脈內或鞘內推注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或其藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一項中所述。

9.57.方法9.53-9.56的任一項，其中通過靜脈內，例如iv推注和/或iv輸注，例如iv推注，然後iv輸注施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

9.58.方法9.53-9.57的任一項，其中通過靜脈內，例如iv推注和/或iv輸注，例如iv推注，然後iv輸注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或其藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一項中所述。

9.59.方法9.53-9.56的任一項，其中通過肌內，例如im推注和/或im輸注，例如im推注，然後im輸注施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥。

9.60.方法9.53-9.56或9.59的任一項，其中通過肌內，例如im推注和/或im輸注，例如im推注，然後im輸注施用n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或其藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一項中所述。

9.61.方法9.53-9.60的任一項，其中輸注，例如iv或im歷經10或30分鐘至72小時，例如30分鐘至24小時，例如30分鐘至12小時，例如30分鐘至8小時，例如30分鐘至6小時，例如30分鐘至4小時，例如30分鐘至2小時，例如30分鐘至1小時施用。

9.62.方法9、10、11或12或9.1-9.61的任一項，其中患者是人。

9.63.方法9、10、11或12或9.1-9.62的任一項，其中方法9、9.3-9.17或9.19-9.28任一項中鑑定的任意化合物的起效是相當快速的。

9.64.方法9、10、11或12或9.1-9.63的任一項，包括在手術前，例如在手術前12小時或以下，例如8小時或以下，例如6小時或以下，例如3小時或以下，例如2小時或以下，例如1小時或以下，例如30分鐘或以下，例如10或5分鐘或以下施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一項中所述。

9.65.方法9、10、11或12或9.1-9.64的任一項，包括在手術期間施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一項中所述。

9.66.方法9、10、11或12或9.1-9.64的任一項，包括在手術後施用苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一項中所述。

9.67.方法9.66，其中在手術後施用aqp2或aqp4抑制劑，例如苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一項中所述，例如，包括施用通過溶解二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯和三(羥基甲基)氨基甲烷製備的藥學上可接受的溶液6個月或以下，例如5個月或以下，例如4個月或以下，例如3個月或以下，例如2個月或以下，例如1個月或以下，例如3周或以下，例如2周或以下，例如1周或以下。

9.68.方法9、10、11或12或9.1-9.67的任一項，還包括冷卻心臟，例如通過在浴中灌注，例如冷卻至37℃或以下，例如35℃或以下，例如33℃或以下，例如32℃或以下，例如30℃或以下。

9.69.方法9、10、11或12或9.1-9.68的任一項，包括將苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥溶於水溶液中，將該溶液施用於患者。

9.70.方法9.69，其中溶液還包含滲透活性劑(例如乳糖酸鹽、棉子糖、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽)、電解質(na+、k+、ca2+、mg2+)、h+離子緩衝劑(磷酸鹽、組氨酸、n-(2-羥基乙基)-哌嗪-n』-2-乙磺酸(hepes)緩衝劑)、膠體(例如白蛋白、羥乙基澱粉)、代謝抑制劑(例如別嘌呤醇、抗蛋白酶、氯丙嗪)、代謝物(例如腺苷、穀胱甘肽)或抗氧化劑(例如氨基類固醇、維生素e、去鐵胺(得斯芬)或其組合。

9.71.方法9.70，其中溶液還包含甘露醇。

9.72.方法9、10、11或12或9.1-9.71的任一項，其中苯基苯甲醯胺，例如式i化合物，例如n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

9.73.方法9、10、11或12或9.1-9.72的任一項，其中n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的濃度為從0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mm，例如從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mm或1000mm，例如從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mm，例如從5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mm，例如約2、20或200mm，例如約5、10、50、500、500或1000mm。

9.74.方法9、10、11或12或9.1-9.73，其中在手術開始前或手術之前和期間或在手術之前、期間和之後將溶液施用於患者(例如作為推注或連續輸注)。

9.75.方法9、10、11或12或9.1-9.74，其中在手術期間將心臟浸於溶液中。

9.76.方法9、10、11或12或9.1-9.75，其中在手術期間給心臟灌注溶液。

「在手術之間、期間和/或之後」包括各自單獨的及其任意的組合。例如，可以在手術之前或手術期間或手術之後施用苯基苯甲醯胺。此外，例如，可以在手術之前和期間，或者手術之前、期間和之後，或者手術期間和之後施用苯基苯甲醯胺。

還提供了如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或其藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯，其用於在心臟手術、例如心臟直視手術期間保護心臟，例如用於方法9、9.1以及以下任一項中。

還提供了如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或其藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯，其用於製備用於在心臟手術、例如心臟直視手術期間保護心臟，例如用於方法9、9.1以及以下任一項中的藥物。

還提供了藥物組合物，其包含如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合，該藥物組合物用於在心臟手術、例如心臟直視手術期間保護心臟，例如用於方法9、9.1以及以下任一項中。

還提供了水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其中水通道蛋白抑制劑是如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯，它們用於在心臟手術、例如心臟直視手術期間保護心臟，例如用於方法10、9.1以及以下任一項中。

還提供了水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其中水通道蛋白抑制劑是如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯，其用於製備用於在心臟手術、例如心臟直視手術期間保護心臟，例如用於方法10、9.1以及以下任一項中的藥物。

還提供了藥物組合物，其包括水通道蛋白抑制劑，例如結合水通道蛋白、例如aqp4的化合物，例如aqp2或aqp4抑制劑，例如aqp4抑制劑，其中水通道蛋白抑制劑是如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合，該藥物組合物用於在心臟手術、例如心臟直視手術期間保護心臟，例如用於方法10、9.1以及以下任一項中。

還提供了如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯，其用量有效抑制水通道蛋白，用於在心臟手術、例如心臟直視手術期間保護心臟，例如用於方法11、9.1以及以下任一項中的用途。

還提供了如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯，其用量有效抑制水通道蛋白，用於製備用於在心臟手術、例如心臟直視手術期間保護心臟，例如用於方法11、9.1以及以下任一項中的藥物中的用途。

還提供了藥物組合物，其包含如上所述的苯基苯甲醯胺，例如式i化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或藥學上可接受的鹽前藥，例如式ia，n-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺或二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合，該藥物組合物用於在心臟手術、例如心臟直視手術期間保護心臟，例如用於方法11、9.1以及以下任一項中。

作為上下文中使用的，範圍用作描述該範圍內的每個和所有數值的速記。可以將該範圍內的任意值選作範圍的端點。此外，本文引用的全部參考文獻以其完整的形式併入本文作為參考。在本公開的定義與引用的參考文獻中的定義出現爭議的情況下，以本公開為主。

除非另有指定，否則本文中和本說明書另外部分中表示的所有百分比和用量均應當被理解為重量百分比。指定的用量基於該材料的有效重量。

實施例1：心臟同種異體移植排斥模型

本公開的apq抑制劑防止移植排斥的能力是在遺傳失配的小鼠之間的腹內異位血管化心臟移植模型中確定的。比較四個條件：單獨使用apq4抑制劑、單獨使用ctla4ig、apq4抑制劑與ctla4ig的組合和對照。

apq4抑制劑方案

在手術前30分鐘，給予供體小鼠(相對於是b6-c57bl/6的受體小鼠完全遺傳錯配的balbc)10mg/kgip推注的在trisbase中的二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯。

在取出心臟之前，用包含10μmn-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的林格溶液灌注供體。從供體中取出後，將心臟在包含10μmn-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺的林格溶液中在0-4℃下儲存8小時(coldischemicstorage)。

在手術前30分鐘，給予受體小鼠10mg/kgip推注的在trisbase中的二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯。然後使用血管化異位心臟移植模型將心臟移植到受體小鼠(b6小鼠)中。封閉後，受體小鼠每6小時接受10mg/kgip注射的二氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯酯5天。

ctla4ig方案

受體小鼠(b6)在移植手術當天以10mg/kg施用單劑量的貝拉西普ip，以及手術後24小時的單劑量的貝拉西普ip(10mg/kg)。

作為陰性對照，供體和受體小鼠都接受不含apq4抑制劑和ctla4ig的trisbase的ip施用。

結果

監測受體小鼠，直到其心臟停止跳動。結果(圖1)表明除了ctla4ig治療之外，apq4的阻斷也導致存活率顯著改善。該組合顯示出超過任一單獨治療方案獲得的益處的協同作用。對於對照組小鼠，所有小鼠在手術後7天內死亡。使用ctla4ig單獨治療導致20天後約60％的存活率，50天後約40％的存活率，以及從約60天至150天監測結束時13％的存活率。單獨使用apq4抑制劑的治療導致20天後約30％的存活率，50天後約10％的存活率，從約60天至120天監測結束時5％的存活率。apq4方案與ctla4ig方案的組合導致約30天100％的存活率，50天後約60％的存活率，以及從約70天到150天監測結束時約45％的存活率。

實施例2：心臟外植體試驗

本試驗是用於確定來自balb/c小鼠的外植心臟中發生的細胞凋亡程度的模型。使用補充有10μmn-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺(化合物1)或無這類補充的林格溶液灌注心臟。然後將外植的心臟放置在coldischemicstorage(0-4℃)中，在其相應的緩衝液中8小時。然後給心臟拍照並且研磨以使用膜聯蛋白v流式細胞術分析凋亡。膜聯蛋白v用於在細胞表面標記磷脂醯絲氨酸，並且這是經歷凋亡的細胞的常規標記。據發現，維持在冷藏中8小時的林格溶液中的心臟顯示約46％的凋亡細胞。相反，維持在apq4-抑制劑補充的林格溶液中的心臟僅顯示出約8％的凋亡細胞。參見圖2。此外，圖3顯示，維持在未補充的林格溶液中的心臟與維持在補充的溶液中的心臟相比顯示出相當大的膨脹。